TW200407147A - Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) / prostatic hypertrophy - Google Patents

Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) / prostatic hypertrophy Download PDF

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TW200407147A
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methoxy
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Thomas Singer
Stefan Platz
Florian Colbatzky
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Boehringer Ingelheim Pharma
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Description

200407147 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於選自（A)組、（B)組及（C)組之EGF-受體拮抗 劑於製備供預防及/或治療良性前列腺增生（BPH)及/或前列 腺肥大之醫藥組合物之用途；一種治療或預防良性前列腺 增生/前列腺肥大之方法，其包含投與（A)組、（B)組或（C)組 之EGF-受體拮抗劑，視情況與治療良性前列腺增生/前列腺 肥大之已知化合物聯合使用；以及醫藥組合物，其包含（A) 組、（B)組或（C)組之EGF-觉體拮抗劑及一治療良性前列腺 增生/前例腺肥大之已知化合物，其係選自由奥沙特隆 (osaterone)、αΐ-腎上腺素受體拮抗劑、非選擇性及選擇性 毒蕈鹼拮抗劑、LHRH_/GnRH-拮抗劑或睾固酮-5 α-還原酶抑 制劑。其中： (Α)組由具下列通式之化合物組成··
其中，Ra、Rb及Re係如申請專利範圍第1項中之定義； (B)組由以下化合物組成： (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-[3-(嗎啉-4-基）_丙氧基卜7-甲 氧基-峻吹琳， (2) 4-[(3-乙炔基苯基）_胺基]_6,7-雙_(2_甲氧基_乙氧基）_喹 84927 200407147 咬淋， (3) 4-[(3-氯-4-氣苯基）-胺基]-7-[3-(嗎淋-4-基）-丙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]吐淋， (4) 4-[(R)-(l-苯基乙基）胺基]-6-(4 -經基-苯基）7H-p比洛并 [2,3-d]嘧啶， (5) 3-氰基-4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]_6-{[4-(N，N_二甲胺 基）-1-氧代-2 -丁婦-1-基]胺基}-7 -乙氧基-峻琳’或 (6) 4-{[3-氯-4-(3-氟苄氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺醯 基-乙基）胺基]甲基}-咬喃-2 -基）-峻唆淋，以及 (C)組由抗體西土西單抗（Cetuximab)、曲司佐單抗 (Trastuzumab)、ABX-EGF及Mab ICR-62組成； 並且，若為（A)組及（B)組之化合物，則視情況包含其互變 異構體、立體異構體或鹽，尤其其與無機或有機酸或鹼形 成之生理上可接受之鹽。 與本發明之活性物質聯合使用之αΐ-腎上腺素受體拮抗 劑較佳為以下活性物質：KMD-3231(絲羅多辛（silodosin))、 AIO-8507L、UK-338003、RBX-2258(帕沃辛（parvosm))、 SNAP-6383(L 771688)、GYKI-16084、UK-294315、（S)·多沙 哇嗪（（S)-doxazosin)、坦索羅辛（tamsulosin)、| 吐嗓 (prazosin)、莕旅地爾（naftopidil)、特拉口全口秦 （terazosin)、 阿夫 口圭嗓（alfuzosin)或 W 嗓拉明（indoramin)。 可與本發明之活性物質聯合使用之非選擇性及選擇性毒 蕈驗拮抗劑之實例較佳為達非那新（darifenacin)或托特羅 定（tolterodine) 〇 200407147 可與本發明之活性物質聯合使用之LHRH_/GnRH•拮抗劑 之貪例車父佳為戈舍瑞林（g〇serelin)、得索林（des〇relin)、西 曲瑞克（cetrorel㈤或戈那瑞林（g〇nad〇relln)。 可與根據本發明之活性物質聯合使用之睾固酮-5α-還原 酶抑制劑之實例較佳為GI_198745(杜他固醇（dutastende))、 LY-320236(依佐利德（izonstende))、TF5〇5、AS-6〇1811、非 那雄胺（finasteride)、FK-687或 CS-891。 【先前技術】 良性前列腺增生（BP.H)/前列腺肥大（前列腺之良性增大） 係男性中較為常見之症狀，一般而言，自5〇歲起其即開始 又到I學關主。所有年齡超過5〇歲之男性中約有及所有 年齡超過70歲之男性中約有95%均受到該症狀之困擾。一般 而言，良性前列腺增生/前列腺肥大係一漸進性狀況，嚴重 時可危及月功此，且需貫施外科手術治療。全世界未受到 治療之患者數量超過3700萬。前列腺增生可壓迫或延長尿 道’導致尿道阻塞之症狀且可能引起尿瀦留。 前列腺由埋植於纖維肌基質中之上皮腺管構成。在約3〇 歲時，位於尿道周之前列腺腺體部分（所謂過渡區）開始增 生。除了受到衰老 < 影響外，雄激素於調節腺體體積在青 春期後之增長之刺激作用亦十分關鍵。在正常前列腺中， 上皮細胞中之酵素5α-還原酶將雄激素睾固酮（τ)轉變為二 氫睾固酮（DHT)。DHT係一活性促雄性前列腺代謝產物，其 與胞質受體結合並轉運至細胞核中，繼而在細胞核中啟動 RNA及蛋白質合成及細胞複製。已假定βρΗ之產生與〇^丁 84927 200407147 對衰老前列腺之影響以及基質與上皮細胞中之變化有關 (Steers, Zorn，Dis· Mon” 41(7): 437-497 (1995))。作為一整 體之激素調節回路（LH、FSH、SHGB、T及DHT)與年齡相關 之血清濃度變化及其它可能影響該調節回路之激素（雌激 素、催乳素、睾固酮衍生物）與年齡相關之血清濃度變化已 作為可能之誘因受到研究。然而，血清中與年齡相關之激 素變化與前列腺内激素濃度間無相關性。因此，很明顯， 前列腺自身負有調節激素環境之責。控制前列腺内激素環 境之可能攻擊點為5α-還原酶（即雄激素代謝）、上皮及基質 中之激素受體表現、雌激素及其它激素。另外，許多肽生 長因子對腺體在不同部分之局部代謝具有旁分泌和自分泌 效應，藉此使細胞增生與程序性細胞死亡之間保持細胞動 力學平衡。 ΒΡΗ之5¾床症狀包含因增生之前列腺壓迫膀胱頸及前列 腺尿道而直接導致之阻塞症狀（例如，尿流阻滯、尿流細弱 或斷績及尿赌留）及受到刺激之下尿道之症狀（例如，尿頻、 夜尿症、排尿障礙、排尿欲、尿失禁）兩者。若不加治療， 則BPH可導致尿道及腎之嚴重併發症，例如，急性尿赌留 及腎盂積水（腎積水）。 【發明内容】 根據本發明之目的係發現預防及/或治療良性前列腺增 生/前列腺肥大之新颖活性物質。 意外地發現，上述（A)至（C)組之EGF-受體桔抗劑尤其適 用於預防及/或治療良性前列腺增生/前列腺肥大。 84927 200407147 在上述通式⑴中：
Ra代表苯基、苄基或卜苯基乙基，其中各苯環經r1aR2 基取代，其中： R及R2可相同或不同且在各狀況下代表： 氣、氟、氯或溴原子； 甲基、三氟甲基、乙炔基或甲氧基；
Rb代表二-(Ci-4_垸基胺基，其中烷基部分可相同或不 同； N-(Cwk基）-Ν-((：2_4_燒基）-胺基，其中在相對胺基氮原 子之β、γ或δ位置之C2_4_燒基部分經r4基取代，其中： R代表Ci—3-烷氧基或二_(cU3_烷基>胺基； 峨咯烷基、六氫吡啶基或嗎啉基； 二-(C：2,垸基）-胺基，其中在相對胺基氮原子之0、^或5 位置之兩個C2t烷基部分經r4基取代，而該取代基可相同 或不同，且R4係如上文定義； C!·4·垸基胺基，其中氮原子經四氫呋喃基、四氫吡喃 -3-基、四氫吡喃-4-基、四氫呋喃基甲基、i-(Cl_2_烷基吡 洛燒基、l^Cu-烷基）-六氫吡啶-3-基或烷基）-六 氫峨淀-4-基取代； C3_5_環烷基胺基或c3-5-環烷基-CU3-烷基胺基，其中在各 狀況下氮原子係經Cw垸基取代； 視情況經1或2個甲基取代之5至7-員伸烷亞胺基，其可在 環碳原子上或甲基上經R4基取代，其中R4係如上文之定義； 視情況經1或2個甲基取代之六氫吡啶基，其中4位置之亞 84927 -10- 200407147 甲基經氧或硫原子、經亞磺醯基或磺醯基或經被R5基取代 之亞胺基置換，其中： R5代表Cw烷基、2-甲氧基乙基、3_甲氧基丙基、c3_6-環燒基、Cw環垸基-Cn燒基、Ci_3-燒基羰基、Cw垸基 磺醯基、胺基羰基、Ci—3-烷基胺基羰基或二-(Cw-烷基胺 基羰基；及 R代表· 〇4-7_樣燒氧基或燒氧基-Ci-4-坑氧基，其 中環烷基部分在各狀況下可經Ci-3-烷基或Ci-3-烷氧基取 代；或 · 四氫吱喃-3-基氧基、四氫p比喃-3-基氧基、四氫p比喃-4-基氧基或四氫呋喃基甲氧基。 在根據本發明目的之範圍内，較佳之EGF-受體拮抗劑係 彼等選自由具有通式（I)之化合物組成之組（A')，其中：
Ra代表經R1及R2基取代之苯基，其中：
Ri代表氟、氯或溴原子；及 R2代表氫或氟原子； 0代表：二_(Ci-4-燒基）-胺基，其中燒基部分可相同或不 同； 甲基胺基或乙基胺基，其中在各狀況下該氮原子可經以 下基取代：2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基-丙 基、3 -甲氧基-丙基、四氫p矢喃-3-基、四氫p比喃-4-基、四氫 吱喃-2 -基曱基、1-曱基-六氫峨淀-4 -基、1-乙基-六氫p比淀 -4-基、1-(四氫呋喃-3-基）_六氫吡啶-4-基、環丙基或環丙基 甲基； 84927 -11 - 200407147 雙-(2-甲氧基乙基）-胺基； 毗咯烷基、六氫吡啶基或嗎啉基，其視情況經1或2個甲 基取代； 哌嗪基，其可在4位置上經甲基、乙基、環丙基、環丙基 甲基、2-甲氧基-乙基、四氫吱喃-3-基、四氫吡喃-4-基或四 氫呋喃-2-基甲基取代； 2-(甲氧基曱基）-吡咯烷基、2_(乙氧基甲基）-吡咯烷基、 4-羥基-六氫吡啶基、4-甲氧基-六氫吡啶基、4-乙氧基-六氫 叶匕淀基、4 -(四氫咬喃-3 -基）-六氫p比淀基或4 -嗎淋基-六氫p比 啶基；及
Re代表：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基 或環己基甲氧基； 環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基； 四氫呋喃-3_基氧基、四氫吡喃-4-基氧基或四氫呋喃-2-基甲氧基； 或係選自上文提及之（B)組及（C)組之活性物質； 且，若為（A’）組及（B)組之化合物，則視情況為其互變異 構體、立體異構體或鹽。 在根據本發明目的之範圍内，尤佳之EGF-受體拮抗劑係 彼等選自由具有通式（I)之化合物組成之（Απ)組，其中：
Ra代表3-氯-4-氟苯基；
Rb代表：二甲基胺基、二乙基胺基、雙-(2-甲氧基-乙基）_ 胺基、N-甲基·Ν-(2-甲氧基-乙基）-胺基、N-乙基-Ν-(2·甲氧 基-乙基）-胺基、Ν-甲基-Ν-環丙基-胺基、Ν-甲基-Ν-環丙基 84927 -12- 200407147 甲基_胺基、N-甲基-Ν-(1-甲氧基-2_丙基）-胺基、N-甲基 -N-(2-甲氧基-丙基）-胺基、N-甲基-N-(3-甲氧基-丙基）-胺 基、N-甲基-N-(四氫吱喃-3-基）-胺基、N-甲基(四氫吱喃 -4-基）-胺基、N-甲基-N-(四氯咬喃_2_基甲基）-胺基或N-甲基 -甲基-六氯p比淀-4-基）-胺基； 吡p各垸基、六氫吡啶基或嗎淋基，其視情況經1或2個甲 基取代； 哌嗪基，其在4位置上經甲基、乙基、環丙基甲基或2-甲 氧基-乙基取代；及 .
Re代表：環丙基甲氧基、環丁基氧基或環戊基氧基； 四氫呋喃-3_基氧基或四氫呋喃-2-基甲氧基； 或係選自上文提及之（B)組及（C)組之活性物質； 且，若為（A’’）組及（B)組之化合物，則視情況為其互變異 構體、立體異構體或鹽。 在根據本發明目的之範圍内，可使用上文提及之（A)、（B) 及（C)組之下列化合物，例如·· (1) 4-[(3 -氟 _4_ 氟苯基）-胺基]-6-{[4_(嗎淋-4-基）-1-氧代 丁歸基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉； (2) 4-[(3 -氯_4·氟苯基）_胺基]-6_ {[4-(Ν，Ν-二乙基胺基）_ι _氧 代-2-丁烯-丨—基卜胺基卜7 —環丙基甲氧基_喹唑啉； (3) 4-[(3-氯_4_氟苯基）_胺基]_6_{[仁二甲基胺基]^•氧_2-丁 烯-1-基}-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉； (4) 4-[(3-氣-4-氟苯基）-胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧基乙基）_胺 基氧代-2-丁烯- l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-竣也 84927 -13 - 200407147 淋； (5) 4_[(3_氯-4-氟苯基）_胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N- 甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-卜基}胺基）-7-環丙基甲氧基 -口查吐4木; (6) 4-[(3-氯氟苯基 >胺基]_6-{[4_(N，N_二甲基胺基）小氧 代丁烯-1-基]-胺基}_7_環戊基氧-喹唑啉； (7) 4-[(3-氯·4-氟苯基）_胺基]-6-{[4-(Ν，Ν_二甲基胺基）-1-氧 代-2-丁埽-1-基]胺基}_7-((幻_四氫呋喃_3_基氧基）·喹唑 淋； (8) 4-[(3_氯-4-氟苯基）-胺基]_6_{[4_(N，N_二甲基胺基）-1-氧 代-2_ 丁烯基]胺基}-7_((R)_四氫呋喃-3-基氧基）_喹唑 淋； (9) 4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]_6-({4-[Ν-(2·甲氧基-乙基）-N- 甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}-胺基）-7-環戊基氧基_ ϊί奎峻P林； (10) 4-[(3_氯冰氟苯基）-胺基]-6_{[4_(Ν_環丙基-Ν-甲基-胺 基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}_7_環戊基氧基吨琳； (11) 4-[(3 -氣-4-氟苯基）-胺基]-6-{[4_(N，N-二甲基胺基）小 氧代_2_ 丁烯-1-基]胺基}_7_[(R)_(四氫吱喃-2_基）甲氧 基]-p奎吐琳； (12) 4-[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_ 氧代-2- 丁烯-1 —基]胺基}_7_[(s)_(四氫呋喃-2_基）甲氧 基]-峻唆琳； (1 j) 4_[(3-氯_4_氟苯基）胺基卜6·ρ_(嗎啉冬基）_丙氧基卜7_ 84927 -14- 200407147 甲氧基-p奎唆琳； (u) 4-[(3_乙決基笨基）_胺基]_6,7_雙π·甲氧基_乙氧基）_ π奎嗤淋； (15) 4-[(3-氯-4·氟苯基）_胺基]_7_[3_(嗎啉|基）_丙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）-胺基]-喹唑啉； (16) 4_[(R) 一（1-苯基-乙基胺基]·6_(4_經基-苯基峨咯并 [2,3-d]-嘧啶； (17) 3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基）-胺基卜6·{[4_(Ν，Ν•二甲基胺 基）_1_氧代-2-丁烯-1_基]胺基卜7_乙氧基_喹啉； ()4 {[3氣-4-(3•氟爷氧基）_苯基]_胺基卜6-(5-{[(2-甲續醯 基乙基）胺基]甲基卜吱喃_2_基）_喹唑淋； 其互變異構體、立體異構體或鹽； 抗體西土西單抗、曲司佐單抗、ABX-egf或Mab ICR-62， 但根據本發明，下列化合物尤其重要： (1) 4_[(夂氯-4-氟苯基）-胺基]_6_{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代-2-丁埽-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉； ⑺M(3-氯_4_氟苯基）·胺基]_6_{[4-(n，N-二乙基胺基）小氧 代丁知-1-基]胺基環丙基甲氧基-峻嗤淋； (3) 4_[(3-氯_4_氟苯基）-胺基]-6-{[4-(二甲基胺基）-1•氧代-2· 丁埽-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉； ()4 [(3 -氣-4 -氟苯基）·胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1_氧 代丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基哇淋； ()4 [(3 -鼠-4 -氣苯基）-胺基]-6-{[4-(N，N_二甲基胺基）-1_氧 代'2» 丁婦-1-基]胺基}-7-((S)-四氫吱喃-3-基氧基）-喹哇 84927 -15- 淋； ⑹4_[(3_氯-4-氟苯基）-胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小氧 代丁婦-1 -基]胺基} -7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基）·喳唑 淋； (7)4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]_6_{[4-(^環丙基-^甲基-胺 基>1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7環戊基氧基-喹唑啉； ⑻4_[(3-氯·4_氟苯基）-胺基]-6-{[4·(Ν，Ν-二甲基胺基）小氧 代_2_ 丁缔-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_ 峻口坐琳； (9) 4·[(3-氣-4-氟苯基）_胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧 代丁烯-1-基]胺基}_7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]_ 口奎峡琳；或 (10) 4-[(3-氯-4-氟苯基）·胺基]_6-[3-(嗎啉-4-基）_丙氧基]-7-甲氣基-峻哇琳； (11) 4-[(3-乙炔基苯基）_胺基]_6,7_雙_(2_甲氧基_乙氧基奎 唾淋； (12) 4-[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]-7-[3-(嗎淋-4-基）-丙氧 基]-6-[(乙稀基後基）胺基]查吐淋； (13) 3-氰基-4-[(3-氯-4_氟苯基）胺基]_6-{[4_(N，N_二甲基胺 基）-1-氧代-2-丁缔-1-基]胺基}-7-乙氧基-喳啉； (14) 4-{[3-氯-4-(3-氟苄氧基）-苯基]胺基卜6-(5-{[(2-甲磺醯 基-乙基）胺基]甲基}-呋喃-2-基）-喹唑啉； 其互變異構體、立體異構體或鹽，但尤其指下列化合物： (1) 4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基η-氧 84927 -16- 200407147 代_2_丁歸-丨·基]胺基四氫呋喃基氧基）_喹唑 淋； (2) 心[(3_氯―拉氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺 基）_1•氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_環戊基氧基_喹唑啉；或 (3) 4-[(3_氯氟苯基）胺基卜6_{[4<N，N_二甲基胺基）q-氧 代丁歸-1·基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]- 口奎吨口林； 其互變異構體、立體異構體或鹽。 另外’根據本發明，，亦可使用上述活性物質與其他業已 市售用於治療良性前列腺增生/前列腺肥大之物質之組合 物。 故’本發明亦係關於一種治療或預防前列腺增生/前列腺 肥大之方法’該方法藉由對需此治療之個人同時或依序組 合投與治療有效量之上述、（B)4(c)組之活性物質及治 療有效里之另一治療良性前列腺增生/前列腺肥大之活性 藥劑（D)。 樂劑（D)可選自由下列組成之群：奥沙特隆、α 1 _腎上腺素 受體拮抗劑、非選擇及選擇性毒蕈鹼拮抗劑、LHRH/GnRH 結抗劑及睾固酮-5α-還原酶抑制劑。 αΐ -腎上腺素受體拮抗劑可選自由下列活性物質組成之 群：KMD-3231(絲羅多辛）、AIO-8507L、UK-338003、 RBX-2258(帕沃辛）、SNAP-6383 (L 771688)、GYKI-16084、 UK-294315、（S)-多沙唾嗪、邊吐琳旅吐唤、莕口瓜地爾、特 拉♦嗪、阿夫吐唤及吲嗓拉明。 84927 -17- 200407147 非選擇或選擇性毒蕈鹼拮抗劑可選自由活性物質達非那 辛及托特羅定組成之群。 LHRH/GnRH拮抗劑可選自由活性物質戈舍瑞林、得索 林、西曲瑞克、戈那瑞林組成之群組。 睾固酮-5α-還原酶抑制劑可選自由活性物質 〇1-198745(杜他固醇）、1^-320236(依佐利德）、丁？505、 AS-601811、非那雄胺、FK-687及CS-891組成之群。 在根據本發明方法之一較佳具體實施例中，藥劑（D)係選 自由坦索羅辛、UK-3 3 8003、特拉唾嗪、嗓拉明、托特羅 定、杜他固醇、非那雄胺組成之群。 在根據本發明方法之尤佳具體實施例中，係使用坦索羅 辛。 組份（A)、（Β)及（C)之劑量為0.01毫克至500毫克，每天最 多投與5次，較佳為0.01毫克至300毫克，每天最多投與3次。 用於組成醫藥組合物之組份（D)之劑量約為最低正常推 薦劑量之1/10至正常推薦劑量之1/1。 上述（A)、（Β)或（C)組之EGF受體拮抗劑可，舉例而言， 與·· 坦索羅辛聯合使用，其可口服，劑量為0.2至0.8毫克，每 天投與一次；或與： 莕哌地爾聯合使用，其可口服，劑量為每天25至100毫 克；或與： 特拉唑嗪聯合使用，其可口服，劑量為每天1至20毫克； 或與： 84927 -18- 二阿夫唑嗪聯合使用，其可口服，劑量為25毫克（每天三次） 至10毫克（每天一次）；或與： i木拉明聯合使用，其可口服，劑量為每天5〇至2⑻毫 克；或與： 夕々坐嗪聯合使用，其可口服，劑量為每天1至1 6毫克； 或與： #他固醇聯合使用，其可口服，劑量為每天0 · 5毫克；或 與： / 非那雄胺聯合使用，.其可口服，劑量為每天丨至5毫克； 或與： 托特羅定聯合使用，其可口服，劑量為每天2至4毫克； 藉以治療良性前列腺增生/前列腺肥大。 此外，根據本發明之醫樂組合物可為治療及/或預防良性 前列腺增生/前列腺肥大之組份之套組，該套組包含： (a) 含有醫藥組合物之第一容器，所述醫藥組合物包含選自 (A)、（B)或（c)組之治療有效量之活性物質及一或多種醫 木1上可接雙之稀釋劑及/或載劑；及 (b) 含有醫藥組合物之第二容器，所述醫藥組合物包含藥劑 (D)及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑。 較佳套組包括在第二容器中之坦索羅辛。 此外，本發明係關於將一種選自（A)、（B)或（c)組之活性 物質與另一種藥劑（D)之聯合使用藉以製備治療及/或預防 良性前列腺增生/前列腺肥大之醫藥組合物之用途。 可用於根據本發明之目的之（A)至（D)組之活性物質及較 84927 -19- 200407147 佳具體實施例可參見與上述根據本發明之目的相關之說 明。 此等活性物質可以經口方式、非經腸方式、藉由喷霧吸 入或直腸万式給藥。非經腸給藥可包括皮下注射、靜脈注 射及肌内注射。 為達成此目的，可使用傳統之調配物。舉例而言，此等 活性物質（視需要可與其他活性物質相組合）可利用一或多 種傳統惰性載劑及/或稀釋劑加以調配，例如與，玉米殿 粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、$乙烯吡咯 烷，、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨 糖酉于、水/聚乙二醇、丙二醇、十六燒基硬脂醇、幾甲基纖 維素或脂肪物質(例如，硬脂肪)或其適當混合物加以調配， 由此製造出傳統藥草製劑，例如素錠或包衣片@、膠囊、 粉劑、混懸劑或栓劑。 / 。該等活性物質可以多種不同之劑型口服，舉例而言，其 可與不同之醫藥上可接受之惰性載劑一起製成片劑、膠 囊:錠劑、菱形錠劑、糖丸、粉劑、噴霧劑、水性懸浮劑： H糖漿等。m等載劑包括例如固體稀釋劑或填充劑、 無菌水性介質及各種非毒性有機溶劑。此外，亦可使用久 種傳統甜味劑及味㈣當增加該等口服製劑之料 及/或口味。一般έ之，該種口服製劑中之活性物皙之濃产 水：範圍介於組合物總重之約。5 wt%至約9〇 wt%之二 ^里足X產生所而 < 劑量單位。該等活性物質之其他適當 1 土。„用於經技制釋放之調配物及熟諸此項技藝者所熟 84927 -20- 200407147 知之裝置。 ^對於非經腸給藥而言，可使用此等活性物質於芝麻油或 花生油或於含水丙二醇之溶液，以及相應的醫藥上可接受 性鹽之無菌水溶液。苦雲要卜霉 右而要此寺水落液應受到適當緩衝， 且液體稀釋劑應使用足量鹽或葡萄糖調節為等張。該等特 定水溶液尤其適用於靜脈注射、肌内注射及皮下注射。盘 此相關，所用之無菌水性介質可藉由此項技藝中所孰知之 常用方法容易地獲得。舉例而言，一般將蒸館水用作液體 稀釋劑，且使最終之製劑通過適當細菌遽器，例如，由声 結玻璃切藻土或素资製成之滤器。此等較佳之遽器包ς 伯氏遽器、張百儉氏纟田苗、、虐哭 、、、口濾叩石棉板金屬賽氏濾器，豆 中液體藉由m及人無菌容器中。在製備該等注射溶 、:中、應七終貫施此♦必需之處理步驟，以確保所 獲仔《取終產物處於無菌狀況。對於經皮給藥而言， =種特定化合物之劑型可包含，例如，溶液劑、乳液劑： 权賞、乳膏、凝膠劑、栓劑、用於以限定速度持 製劑及適用於經皮紙疏之#備 、 ’ ’、 ^ 特定化合物且4::ΓΓΓ劑型包含一種或多種 ,口… 含乙鮮、水、滲透促進劑及惰性載劑， 列口焚胗生成劑、礦物油、乳化劑、苯甲醇等。 合物可以與乳糖及其它賦形劑形成之粉末製劑形 式或以水落夜形式作為氣霧劑ϋ由吸入投與。 此等根據本發明之使用㈣内之可吸人_可包各活性 =或活性物質組合物(各活性物質之組合物或與生理上 〈通當賦型劑相混合）。若活性物質或活性物心且人 84927 -21 - 4U7147 碳 物以與生理上可接受之賦型劑相混合之形式存在，則下列 生理上可接π賦形劑可用於製備此等根據本發明 入粉劑··單糖(例如，葡萄糖、阿拉伯醋)、二糖(例 糖、絲、麥芽糖）、寡糖及多糖（例如，葡聚糖）、多元醇（例 如’山梨㈣、甘露糖醇、木糖醇）、鹽（例如，氯化納、 酸職等賦形劑彼此間之混合物。較佳使用單糖或一 糖然而使用礼糖或葡萄糖更佳。作為根據本發明之賦形 Μ，乳糖尤佳，而乳糖單水合物最佳。
可在根據本發明之使用範圍内使用的含有推進劑的吸入 式氣霧劑可包含溶解於推進劑氣體中或以分散形式存在的 活性物質或活性物質之组合I可用㈣備吸人式氣霧劑 〈推進劑乳體已為現有技藝所熟知。適當推進劑氣體係選 自烴(例如’正丙烷、正丁烷或異丁烷)及鹵代烴(例如，較 佳為甲k、乙燒、丙垸、丁垸、環丙垸或環丁垸之氣化衍 生物）。上述之推進劑氣體可單獨使用，亦可混合使用。尤 佳之推進劑氣體係選自HFCl34a⑴丨丄^四氟乙烷）、 HFC227 (1 1 1 9 ^^1 r ^ ，七氣丙烷）及其混合物之氟化烷烴衍 生物。 可在根據本發明之使用範圍内使用的含有推進劑的吸入 式氣霧劑可進一步包含其他成分，例如，助溶劑、穩定劑、 表面/舌性剤、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有此等成 分已為本技藝所熟知。 右根據本發明之活性物質或活性物質組合物以無推進劑 义水或乙醇溶液或漿液形式藉由吸入方式給藥，則較佳使 84927 -22- 200407147 用乙醇溶液作為溶劑。溶劑可僅為水，或其可為水與乙醇 之混合液。水與乙醇之相對比例不受限制，但最大限度為 7〇體積％較佳，最大為60體積％尤佳，最大為30體積％最佳。 視需要’用適當之酸將含有活性物質或活性物質組合物之 么液或聚液之pH值調至2-7，較佳為2-5。該pH值可使用選 自無機酸或有機酸之酸實施調節。尤為適當之無機酸之實 例係鹽故、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。尤為適當之有 機之實例係抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來 酸、琥珀酸、富馬酸、.醋酸、曱酸及/或丙酸及其它。較佳 之播機I為鹽酸及硫酸。在有機酸中，較佳為抗壞血酸、 S馬酸及檸檬酸。若需要，亦可使用上述各種酸之混合物， 尤其對於除酸化特性外還具有其他特性之酸之狀況，例 如，矯味劑、柷氧化劑、錯合劑，例如檸檬酸或抗壞血酸。 根據本發明，鹽酸為最佳之pH調節劑。 如本文之開篇所述，上述化合物及其鹽具有重要特性。 其尤其適用於預防及/或治療良性前列腺增生/前列腺肥大。 舉例而言，吾人曾對以下化合物之前列腺縮小活性實施 測試： 化合物a= 4·[(3_氯氟苯基）胺基]-6·{[4·(Ν，Ν-二甲基胺 基）-1•氧代-2_丁烯_;ι_基]胺基卜7气四氫呋喃 -3-基氧基）-p奎唾#木； 化合物b= 4_[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-曱 基-胺基）-1-氧代-2-丁烯4 _基]胺基卜7_環戊基氧 • 基-峻哇琳；及 84927 -23 - 200407147 化合物c= 4-[(3_氯_4_氟苯基）胺基]_Μ[4_(Ν,Ν_二甲基胺 基）_1_氧代丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃 _2_基）甲氧基μ喹唑啉。 【實施方式】 1)測試孝1 ： 用EGF_R_TK抑制劑對三組（每組五隻）雄性大鼠（大約7周 齡，體重約為185克）實施14-1 5天之治療。活性物質藉由食 管以懸浮劑形式投與，每天給藥一次。測試期結束後，殺 死小鼠，摘取其前列腺並稱重。 該系列測試之結果列於下表中。 2)測試結旲: 表1 :投與化合物a(治療時間:14天） 劑量組 對照 — 化合物a 劑量水平 〇毫克/公斤 1〇毫克/ 公斤 30毫克/ 公斤 100毫克/公斤 平均絕對重量 (克） 0.4641 0.4100 0.3419* 0.1099* 平均相對重量 (占體重百分 比） 0.1913 0.1718 0.1473* 0.0672* 平均相對重量 (占腦重百分 比） — 23.64 20.62 17.07 * 5.55 P<0.05 84927 -24- 200407147 表2 :投與化合物b(治療時間：14天） 劑量組 對照 化合物b 劑量水平 〇毫克/ 公斤 10毫克/ 公斤 30毫克/公斤 100毫克/公斤 絕對平均重量 (克） 0.4641 0.3983* 0.3989 0.1848* 相對平均重量 (占體重百分比） 0.1913 0.1622* 0.1697 0.1191* 相對平均重量 (占腦重百分比) 23.64 -20.23* 20.71* 10.13* *P<0.05 表3 :投與化合物c(治療時間：15天） 劑量組 對照 化合物c 劑量水平 〇毫克/公斤 10毫克/公斤 30毫克/公斤 100毫克/公斤 絕對平均重 量(g) 0.4641 0.3854* 0.2242* 0.1463* 相對平均重 量（占體重 百分比） 0.1913 0.1681 0.1117* 0.0892* 相對平均重 量（占腦重 百分比） 23.64 * 19.67 11.50* * 7.63 P<0.05 上述化合物（現有技術未曾描述過其製備方法）可藉由下 84927 -25 - 200407147 列方法獲得： 實例1 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_“4_[义(2_甲氧基_乙基）以_甲基_ 丁烯二胺基）_7_環丙基甲氧基_喹唑啉 將4.70¾升草酸氯滴加至溴巴豆酸（45〇克）之二氯甲烷 (60¾升）溶液中。然後滴加一滴N，N_二甲基甲醯胺。約3〇 分姜里後’氣體之產生停止，在旋轉蒸發器中蒸發反應混合 物。將粗 >臭巴且醯氯溶解於3 〇毫升二氯甲烷中，且在實施 冰浴冷卻的同時，將其滴加至4_[(3_氯_4_氟苯基）胺基]-6_ 胺基-7-環丙基甲氧基^奎唑啉（7 〇〇克）及11仙4鹼（1〇 2〇毫升） 之四氫咬喃（15 0耄升）溶液中。在實施冰浴冷卻的同時將混 合物欖拌1.5小時，繼而在室溫下攪拌2小時。然後，加入52〇 克的N-(2-甲氧基-乙基）_N_甲基胺，且反應混合物在室溫下 攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋混合物並用水徹底清洗，藉以 實施處理。用硫酸鎂乾燥有機相並蒸發。所得粗產物藉由 石夕膠管柱實施層析加以純化，其中先後以乙酸乙酯及乙酸 乙酯/甲醇（19:1)作為溶離液。 收率：5.07克（理論值的51〇/〇) 質譜（ESI-) : m/z= 512,514 [M-H] —
Rf值：0.25(矽膠，乙酸乙酯/曱醇=9:1) 下列化合物以與實例1相似之方法獲得·· ⑴4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N_二甲基胺基）小氧 代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-喹唑啉； (2) 4-[(R)_(l-苯基-乙基）胺基]-6_{[4-(队1雙_(2_甲氧基_乙 84927 -26- 200407147 基）-胺基）-1-氧代-2-丁埽_丨_基]胺基}·7_環丙基甲氧基_ 峻唾Ρ林； (3) 4-[(R)-(l_苯基-乙基）胺基]_6_({4_[ν_(2_甲氧基-乙 基）-Ν-乙基·胺基卜丨·氧代_2-丁缔_丨_基}胺基）_7_環丙基 甲氧基-峻唾琳； ⑷4_[(RHi_苯基-乙基）胺基卜6七心[Ν-(2-甲氧基-乙 基）-Ν-甲基-胺基卜；μ氧代_2_丁缔_1基）胺基>7_環丙基 甲氧基-p奎唾Ρ林； (5) 4-[(R)_(l-苯基-乙.基）胺基]_6_({4_[Ν(四氫吡喃_心 基）-Ν_甲基·胺基l·1·氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基 甲氧基-p奎吨淋； ⑹4-[(3-氣-4-氟苯基）胺基]_6」[4_(N，N_二甲基胺基）小氧 代-2-丁晞-丨-基]胺基}_7_((s)•四氫呋喃_3·基氧基）_喹唑 p林， ⑺^士氯-心氟苯基成基卜㈠卜队^二甲基胺基卜^氧 代丁烯-1·基]胺基}-7-((R)-田氫呋喃-3-基氧基）-喹唑 淋； (8) 4_[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-({4_[N-(2-甲氧基-乙基）-N- 甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環戊基氧基-口奎吨琳； (9) 4-[(3-氯_4_氟苯基）胺基]-6-{[4-(N_環丙基-N-甲基-胺 基）-1-氣代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊基氧基-峻峻淋； (10) 4·[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基胺基）-1-氧 代丁缔-1-基]胺基}-M(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧基]- 84927 -27- 200407147 pr奎α坐口林； (11) 4-[(3 -氣-4 -氟苯基）胺基]-6-{ [4-(Ν，Ν-二甲基胺基）-1-氧 代-2 -丁稀-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氮咬喃-2-基）甲氧基]- pr奎吨淋〇 84927 28-

Claims (1)

  1. 200407147 拾、申請專利範圍： 1. 一種EGF-受體拮抗劑於製備供預防良性前列腺增生（βρΗ) 及/或前列腺肥大之醫藥組合物之用途，該EGF-受體结抗 劑係選自（A)組、（B)組及（C)組，其中： (A)組由具下列通式之化合物組成··
    其中： R代表冬基、+基或1-苯基乙基，其中苯環在各狀況下經 R1及R2基取代，其中 R1及R2可相同或不同且在各狀況下代表： 氫、氟、氣或溴原子； 甲基、三氟甲基、乙決基或甲氧基； Rb代表：二-(Ciw烷基）-胺基，其中燒基部分可相同或不 同； 燒基）-N-(C2_4-燒基）-胺基，其中在相對胺基之氮 原子之β、γ或δ位置之C2_4_烷基部分經R4基取代，其中： R4代表·· c^-烷氧基或二-(Ch-烷基）_胺基； 吡咯烷基、六氫吡啶基或嗎啉基； 二气C2_4-烷基）-胺基，其中在相對胺基之氮原子之β、^或5 位置之兩個C^zr烷基部分經R4基取代，而該取代基可相同 84927 2〇〇4〇7l47 或不同，且R4係如前述定義； 烷基胺基，其中氮原子經四氫呋喃_3_基、四氫吡喃 基、四氫吡喃_4_基、四氫呋喃基甲基、i-(cK2_烷基）· 吡咯烷-3_基、烷基）-六氫吡啶-3-基或烷 基）-六氫吡啶-4-基取代； 環烷基胺基或Cw環烷基-C〗—3-烷基胺基，其中氮原 子在各狀況下經Cw燒基取代； 視情況經1或2個甲基取代之5-7員伸烷亞胺基，其可在環 硬原子或甲基上經R4·基取代，其中R4係如前述定義； 視情況經1或2個甲基取代之六氫p比淀基，其中4位置之亞 甲基經氧或硫原子、經亞磺醯基或磺醯基或經被尺5基取 代之亞胺基置換，其中： R5代表Ci·3-烷基、2-甲氧基乙基、3·甲氧基丙基、c3_6-環烷基、Cw-環烷基-Cu-烷基、C〗_3-烷基羰基、Cn 烷基磺醯基、胺基羰基、Cw烷基胺基羰基或二-(Ch-烷基）-胺基羰基；及 R代表：C4_7-環燒氧基或c3_7-環燒氧基-Cw燒氧基，其 中環烷基部分在各狀況下可經Cw-烷基或Cw-烷氧基取 代；或 四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-3_基氧基、四氫吡喃-4-基氧基或四氫峡喃基甲氧基； C2-4烷氧基，其可在相對於氧原子之β、γ、δ位置經氮雜 環丁坑-1-基、4 -甲基-向7Τ氫ρ比淀基或4 -乙基-高六氫ρ比淀 基取代； 84927 200407147 (B) 組由以下化合物組成： (1) 4_[(3_氯-4-氟苯基）胺基]_6_[3_(嗎啉_4-基）-丙氧基]_7_ 甲氧基〜奎。全琳； (2) 4-[(3-乙炔基苯基兴胺基卜6,7_雙_(2_甲氧基-乙氧基）_ 口奎哇口林; (3) 4-[(3-氯_4-氟苯基）_胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基卜喹唑淋； (4) 4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-(4-羥基苯基）7Η·吡咯并 [2,3-d]嘧啶； . (5) 3_氰基_4_[〇氯_4_氟苯基）_胺基卜6-{[4-(N，N-二甲胺 基氧代-2-丁錦*-1-基]胺基}-7-乙氧基奎淋；或 (6) 4-{[3-氯-4-(3_氟苄氧基）-苯基]胺基卜6_(5-{[(2-甲磺 醯基-乙基）胺基]甲基卜呋喃-2-基）-喹唑啉； 以及其互變異構體、立體異構體或鹽；且 (C) 組由抗體西土西單抗（cetUximab)、曲司佐單抗 (Trastuzumab)、ABX-EGF及 Mab ICR-62組成。 2 ·如申請專利範圍第1項之用途，其特徵在於：（A)組、（B) 組及（C)組之化合物係用於治療良性前列腺增生（BPH)及/ 或前列腺肥大。 3 .如申請專利範圍第1或2項中任一項之用途，其特徵在 於：（A)組之EGF-受體拮抗劑係選自由具有通式⑴之化合 物組成之（A’）組，其中： Ra代表經R1及R2基取代之苯基，其中： Ri代表氟、氯或溴原子；及 84927 - 3 - 200407147 R2代表氫或氟原子； R代表··二-(C〗—4-燒基）-胺基，其中燒基部分可相同或不 同； 甲基胺基或乙基胺基，其中在各狀況下氮原子可經以下 基取代：2-甲氧基-乙基、1-甲氧基_2_丙基、2-甲氧基-丙 基、3-甲氧基-丙基、四氫决喃-3_基、四氫p比喃-4-基、四 氫呋喃-2-基甲基、1-甲基-六氫吡啶-4-基、卜乙基-六氫吡 淀-4-基、1-(四氫呋喃-3-基）-六氫吡啶-4-基、環丙基或環 丙基曱基； . 雙-(2·甲氧基乙基）_胺基； 吡咯烷基、六氫吡啶基或嗎淋基，其視情況可經1或2個 甲基取代； 旅嗪基，其可在4位置上經甲基、乙基、環丙基、環丙基 甲基、2-甲氧基-乙基、四氫吱喃-3-基、四氫p比喃-4-基或 四氫呋喃-2-基甲基取代； 2-(甲氧基甲基）-吡咯烷基、2-(乙氧基甲基）-吡咯烷基、4-羥基-六氫吡啶基、4-甲氧基-六氫吡啶基、4-乙氧基-六氫 吡啶基、4-(四氫呋喃-3-基）-六氫吡啶基或4-嗎啉基·六氫 外匕淀基；及 Re代表：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基 或環己基甲氧基； 環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基； 四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基或四氫呋喃-2-基甲氧基； 84927 -4- 200407147 其互變異構體、立體異構體或鹽。 4·如申請專利範圍第1或2項中任一項之用途，其特徵在 於·（A)組之EGF-受體拮抗劑係選自由具有通式〗之化合物 組成之（Απ)組，其中： Ra代表3-氯-4-氟苯基； R代表·二甲基胺基、二乙基胺基、雙_(2_甲氧基_乙基）_ 胺基、N-甲基-Ν-(2·甲氧基-乙基）_胺基、乙基-n_(2-甲 氧基-乙基）-胺基、N-甲基環丙基-胺基、N-甲基-N-環 丙基甲基-胺基、N-甲基-N-(l -甲氧基-2-丙基）_胺基、N- 參 甲基-N-(2-甲氧基-丙基）_胺基、N_甲基_n_(3_甲氧基-丙 基）-胺基、N_甲基-N-(四氫呋喃-3-基）-胺基、N-甲基-N·(四 氫外I：喃-4-基）-胺基、N_甲基-N-(四氫呋喃-2-基甲基）-胺基 或N-甲基-N-(l-甲基-六氫峨咬_4_基）-胺基； 外匕洛烷基、六氫吡啶基或嗎啉基，其視情況可經1或2個 甲基取代； 哌嗪基，其在4位置上經甲基、乙基、環丙基甲基或2-甲 氧基-乙基取代；及 ^ Re代表：環丙基甲氧基、環丁基氧基或環戊基氧基； 四氫呋喃-3-基氧基或四氫呋喃_2_基甲氧基； 其互變異構體、立體異構體或鹽。 5.如申請專利範圍第1或2項中任一項之EGF-受體拮抗劑之 用途，其特徵在於··其係選自由下列組成之群： (1) 4_[(3-氯_4-氟苯基）-胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代 84927.doc 200407147 丁埽-1-基]-胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉； (2) 4-[(3 -鼠-4 -氟苯基）-胺基]-6_{ [4-(N，N-二乙基胺基）-i_ 氧代-2-丁烯-1-基]-胺基卜7-環丙基甲氧基-喹唑啉； (3) 4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]-6-{[4-二甲基胺基]-1-氧代 -2-丁缔-1-基}-胺基}-7-環丙基甲氧基·喹唑啉； (4) 4_[(3_氯-4-氟苯基）-胺基]-6-({4-[雙-(2-甲氧基乙基）· 胺基]-1-氧代-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基-喹 唾淋； (5) 4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]-6-({4_[N-(2_甲氧基-乙 基）N -甲基-胺基]-1-氧代-2-丁婦- l- 基}胺基）-7·環丙 基甲氧基-峻嗤p林； ⑹4·[(3·氯-4-氟苯基）_胺基卜6][4-(N,N-二甲基胺基）小 氧代丁烯'-1_基]-胺基}-7-環戊基氧基奎吐淋； ⑺4·[(3_氣-4-氟苯基）_胺基卜6][4-(N，N-二甲基胺基）小 氧代-2-丁烯-1基]胺基}_7_((s)_四氫呋喃_3_基氧基）_ 口奎峻琳； (8) 4-[(3-氯-4_氟苯基）-胺基]-6_u4-(N，N-二甲基胺基 氧代丁烯基]胺基}-7_((R)-四氫呋喃-3-基氧基）- 口套口全琳； (9) M(3_氯-4-氟苯基）·胺基卜6-({4-[Ν-(2-曱氧基-乙 基）-Ν-甲基-胺基]_丨_氧代_2_丁烯_1基卜胺基）_7_環戊 基氧基也琳； (10) 4-[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]-6パ[4-(]Sl·環丙基-N_甲基-胺基：l·l_氧代-2-丁烯-l-基h胺基}_7-環戍基氧基-哇 84927 -6 - 200407147 (11) 4-[(3-氯+氟苯基）-胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小 氧代_2_丁烯_1_基]胺基}_7-[(R)-(四氫呋喃-2-基）甲氧 基]^奎吨琳； (12) 4_[(3-氯-4-氟苯基）_胺基卜6-{[4-(N，N-二甲基胺基）小 氧代丁烯-1-基]胺基}-7-[(SH四氫呋喃-2-基）甲氧 基]奎吨#木； (13) 4-[(3 -鼠_4_氟苯基）_胺基]_6-[3-(嗎淋-4 -基）-丙氧 基卜7-甲氧基-喹唑啉； (14) 4-[(3-乙炔基苯基）_胺基]_6,7_雙_(2_甲氧基-乙氧基> 喹唾淋； (15) 4_[(3_氯-4-氟苯基）_胺基]_7-[3·(嗎啉-4-基）-丙氧 基]-6-[(乙缔基後基）_胺基卜峻峻淋； (16) [[(RH1·苯基-乙基）-胺基]-6-(4-羥基-苯基）-7H-吡 洛并[2,3-d]-p密淀； (17) 3-氰基 _4-[(3-氯-4_ 氟苯基）-胺基]-6_{[4-(N，N-二甲基 胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-乙氧基·喹啉； (18) 4-{[3-氯_4_(3_氟苄氧基）_苯基]•胺基}_6_(5_{[(2-甲磺 酿基·乙基）胺基]甲基卜呋喃_2•基奎唑啉； 其互變異構體、立體異構體或鹽； 抗體西土西單抗、曲司佐單抗、Abx-EGF或Mab ICR-62。 6.如申請專利範圍第丨或2項中任一項之EGF_受體拮抗劑之 用途，其特徵在於：該EGF-受體拮抗劑係選自由下列組 成之群： 84927 -7- 200407147 (1) 4-[(3-氯氟苯基）-胺基]-6-[4-(嗎啉-4-基）-1-氧代 丁缔-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉； (2) 4-[(3_氯_4_氟苯基）-胺基]-6-{[4·(Ν，Ν_二乙基胺基）小 氧代j -丁歸-1-基]胺基卜7-環丙基甲氧基-峻峻琳； (3) 4_[(3-氯_4-氟苯基）-胺基]_6-{[4-(二甲基胺基）-：μ氧代 丁埽基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉； * () [(3鼠-4 -氣丰基）-胺基]-6-{ [4_(Ν，Ν-二甲基胺基、 氧代丁烯-1-基]胺基卜7-環戊基氧基-喹唑啉； (5) 4_[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]·6_{[4_(Ν，Ν-二甲基胺基）小 ^ 氧代_2_丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）_ 口奎峻妹； (6) 4_[(3-氯 _4_氟苯基）-胺基]_6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1- 氧代_2-丁烯-丨_基]胺基卜7_((R)_四氫呋喃-3-基氧基）- 峻口全口林; (7) 4_[(3-氯氟苯基）-胺基]_6-{[4_(N_環丙基-N_甲基- 月文基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}_7環戊基氧基_喹唑 _ 琳； ' (8) 4_[(3-氯_4_氟苯基）_胺基卜6_{[4_(N，N-二甲基胺基 氧代-2_丁烯基]胺基}_7_[(R)_(四氫呋喃基）甲氧 基卜p奎吐琳； (9) 4-[(3-氯 氟苯基）-胺基]_6_{[4_(n，N-二甲基胺基）-；μ 氧代_2_丁缔-1·基]胺基卜7-[(S)-(四氫呋喃-2-基）甲氧 基]^奎味琳；或 (10) 4-[(3-氯+氟苯基胺基卜6_[3·(嗎啉-4_基 > 丙氧一 84927 200407147 基l·7-甲氧基-喳唑啉； (11) 心[(3-乙炔基苯基>胺基卜6,7-雙气2_甲氧基-乙氧基> 口奎吨琳； (12) 4-[(3-氯-4-氟苯基）-胺基]_7-[3-(嗎啉-4-基）-丙氧 基]-6 -[(乙缔基談基）胺基卜峻吨p林； (13) 3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(N，N-二甲基 胺基）-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7-乙氧基-喹啉； (14) 4-{[3-氯-4-(3-氟苄氧基）-苯基]胺基}_6_(5_{[(2_甲磺 酿基_乙基）胺基].甲基}_吱喃_2_基）-pr奎唾淋； 其互變異構體、立體異構體或鹽。 7.如申請專利範圍第1或2項中任一項之EGF-受體拮抗劑之 用途，其特徵在於：該EGF-受體拮抗劑係選自由下列組 成之群： (1) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲基胺基）-1- 氧代-2-丁烯-1-基]胺基•四氫呋喃_3-基氧基> n奎吐α林； (2) 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基卜6-{[4-(：^-環丙基-：^-甲基-胺 基）-1-氧代-2-丁缔-1-基]胺基}_7_環戊基氧基-喹唑 淋；或 (3) 4-[(3-氯-4 -氟苯基）胺基]_6_{[4-(N，N-二甲基胺基）小 氧代-2-丁烯-1-基]胺基卜7_[(s)_(四氫呋喃_2-基）甲氧 基]_。奎1。林， 其互變異構體、立體異構體或鹽。 一種預防及/或治療良性前列腺增生/前列腺肥大之醫藥 84927 200407147 組合物，其包含如申請專利範圍第1或第2項中任一項所 述之（A)組、（B)組或（C)組之活性物質與治療有效量之另 一治療良性前列腺增生/前列腺肥大之藥劑（D)之組合，其 中藥劑（D)係選自由奥沙特隆（osaterone)、αΐ -腎上腺素受 體拮抗劑、非選擇及選擇性毒蕈鹼拮抗劑、LHRH/GnRH 拮抗劑及睾固酮-5α-還原酶抑制劑組成之群，其中該活性 物質及該藥劑可同時或依序投與。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該αΐ- 腎上腺素受體拮抗劑係選自由下列活性物質組成之群： KMD-323 1(絲羅多辛（silodosm)) 、 AIO-8507L 、 UK-338003、RBX-2258(帕沃辛（parvosin))、SNAP-6383 (L771688)、GYKI-16084、UK-294315、（S)-多沙唑嗪 ((S)-doxazosin)、坦索羅辛（tamsulosin)、旅吐嗪 (prazosin)、莕口瓜地爾（naftopidil)、特拉 口坐嗔（terazosin)、 阿夫哇嗅（alfuzosin)及吲嗓拉明（indoramin)。 10. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該非 選擇或選擇性毒蕈鹼拮抗劑係選自由活性物質達非那新 (darifenacin)及托特羅定（tolterodine)所組成之群。 11. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該 LimH/GnUH拮抗劑係選自由活性物質戈舍瑞林 (goserelin)、得索林（desorelin)、西曲瑞克（cetrorelix)、戈 那瑞林（gonadorelin)所組成之群。 12. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該睾 固酮-5α-還原酶抑制劑係選自由活性物質GI-1 98745(杜他 -10- 84927 200407147 固醇（dutasteride))、LY-320236(依佐利德（izonstende))、 TF 5 05、AS-601811、非那雄胺（finasteride)、FK-687 及 CS-891所組成之群。 13. 14. 15. 16. 17. 18. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該藥 劑（D)係選自由坦索羅辛、UK-338003、特拉唑嗪、啕哚 拉明、托特羅定、杜他固醇、非那雄胺組成之群。 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特徵在於：該藥 劑（D)為坦索羅辛。 用於治療及/或預防良性前列腺增生/前列腺肥大之組扮 之套組，該套組包含： (a) 含有醫藥組合物之第一容器，該醫藥組合物包含有效 冶療劑I之备自（A)組、（B)組或（C)組之活性物質及一 或多種醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑；及 (b) 含有醫藥組合物之第二容器，該醫藥組合物包含藥劑 (D)及一或多種醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑。 如申請專利範圍第15項之組份之套組，其特徵在於：該 藥劑（D)為坦索羅辛。 —種聯合使用選自（A)組、（B)組及（C)組之活性物質與另 種樂劑（D)於製備治療良性前列腺增生/前列腺肥大之 醫藥組合物之用途。 —種聯合使用種選自（A)組、（B)組及（C)組之活性物質與 另一種樂劑（D)於製備預防良性前列腺增生/前列腺肥大 之醫藥組合物之用途。 84927 -11 - 200407147 染、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 84927
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