TW200400056A - Rapidly disintegrating tablet and preparing method thereof - Google Patents

Description

200400056 玫、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種快速崩解性錠劑。詳言之係有關於 口腔内可容易崩解之錠劑（以下稱為「口腔内快速崩解錠」） 及經由外部潤滑打錠法之該口腔内快速崩解錠之製造方 法。 【先别技術】 迎向高齡化社會，希望有高齡者容易服用之^形態之製 劑，但是至今現狀為大多數經口投予製劑為一般之錠劑或 膠囊劑，對於高齡者必定不易服用。又，該等一般製劑對 方；小兒或呑嚥困難之病患，在服用上亦多有困難。散劑或 顆粒劑在開封時有操作上之問題或黏著在口腔内等問題， 不此滿足咼齡者、小兒或呑σ燕困難之病患。以解決該等問 題為目的，1試不用水即可服用且操作容易之錠劑等數 種0 於國際公開第97/47287號說明書揭示將平均粒徑在 鄭刀以下之糖醇或糖類、活性成分及崩解劑組合，而在 口腔内迅速崩解之錠劑之製造方法，根據該方&，呈現使 用後述本發明所使用之粒徑更大之糖醇時，即使以高打錠 壓使成形亦不能獲得充分之機械強度。於該說明書亦一併 ，不在壓縮成形時，於打錠機之杵臼預先塗抹潤滑劑、再 形之製造方法，以，對料續劑，連續 打錠之大量製造方法並無具體揭示。 連、.只 於日本特開2001·58944冑公報揭示由含有活性成 314759 6 200400056 :纖维::::工3”Ύ°”1Ή 甘露糖醇、崩解劑 及，滅、准$痛組成之快速朋解性固體製劑，根據該揭示，姑

由活性成分與比較粗之糖或糖醇、崩解劑'纖維素類組合T 即使以低乾式之壓縮壓亦可獲得具有在實用上没問題切 度，快速崩解性及製錢均無問題之口腔内崩解錠。但是， 該製劑係將纖維素類與崩解劑組合作為不溶成分，與後、成 本發明之口腔内快速崩解錠不同。 彳述 方一d寸開2〇〇〇_1〇373 1號公報及特開2〇〇〇_34466〇號八 報揭示由含有活性成分、糖類、羥基丙氧基含量$重二 二’未滿7重量％之低取代度經丙基纖維素組成之快： 朋解性固體製劑’亦揭示若使用羥基丙氧基含量在7重旦 %以上之低取代度經丙基纖維素，則在口中之易溶性： 足。 + 於特開2001-3 2 2 927號公郝招-入士 法測定之體積平均粒徑在； 。-…上且堅固容積密度：:6^ 度經丙基纖維素及糖、糖醇 ：:: :上之低取代 2〇〇1_32浦號公報揭示以含有^，又於特開 以上…容積密度在。御==度“，- 纖维素及糖、糖醇A特彳^ 之低取代度羥丙基 子马4寸被之固體製劑。於 他容積密度未S 〇’35g/m]或堅固者右使用喊 之低取代度經丙基纖維素 =南〇粤1 服用感不佳，於你4 y 土 用鬆弛容積密度未滿0.4〇g/m】或堅固六.^ 〇.60g/m】以上之低取代戶 公知岔度未滿 又工土纖維素，則服用感不佳。 314Ί59 7 200400056 另-方面，於外部潤滑打錠法，最近 給粉末潤滑劑邊進行打 、連# ί、 告。 、仃打叙之回轉式粉末屢縮成形機之報 例如，於特開200"05493號公報揭示 原料粉末牢牢黏在杵成 ，防止 =末潤滑劑喷射步驟及阻止未黏著在上 = =潤滑劑在内部飛散之空氣流供給機構;= ㈣成形機’於特開卜293599號公報揭 述之絡古、、、、取丄Ϊ 4* /、1貧有將上 探測所送/二射在上杵上等之粉末潤滑劑供給步驟、 斤k出知末潤滑劑之量之流量探 剩餘粉末潤滑劑之旦夕土旦p丨立'^抓測未使用之 各量 s㈨里HP及分別根據所探測到之 轉气於： 量，控制粉末潤滑劑供給部之控制部之回 ㈣成形機。但是，於料公 3 回轉式私Φ两Μ 」從用上述 示。又/ 成形機製造之具體錠劑之處方完全未揭 術研究〜：…卜部潤滑噴霧系統」、製劑機械技 Μ 曰濉W、製劑機械技術研究會、2〇01年、篦]Λ * 弟2號、第 干弟10卷、 下杵、臼，〜 頁亦揭不經由將潤滑劑直接噴霧於上 著在模罝：於粉末之接觸面形成潤滑劑薄膜”方止粉末黏 霧系統生產内部不含潤滑劑之錠劑的外部潤滑喷 製造之二：於該文獻對於可使用該外部潤滑嗔霧系統 之具體錠劑之處方完全未揭示。 [發明内容】 之择：：待可大夏且便宜地製造在錠劑成形後至服用間 '㈣礙之具有充分硬度且服用感佳、在Π腔内之崩 314759 8 200400056 解性優越之錠劑，本發明人等對在未使用特殊成分下可有 效率且大里製造具有此種優越快速崩解性及經濟性之口腔 内快速崩解錠，不斷地深入研究結果發現預先塗抹潤滑劑 之外部潤滑技術(以下稱為「外部潤滑打錠法」），尤其是 進灯打錠時只要使用具備在穩定風量之氣流中可將潤滑劑 刀政、噴霧，在杵及臼預先塗抹潤滑劑之外部潤滑劑供給 裝置之回轉式粉末壓縮成形機，即使在使用平均粒徑較大 之1^甘露糖醇，亦即平均粒徑31em至80/zm之队甘 露糖醇作為構成成分時，與活性成分、低取代度經丙基纖 維素類崩解劑、作為潤滑劑之〇·5重量％以下之硬脂酸或 硬脂酸金屬鹽組合，可在所期待之經濟性上大量地製造具 有充刀硬度、服用感佳、口腔内崩解性優越之小型口腔 快速崩解錠，因而完成本發明。 :據本發明可提供含有平均粒徑至8〇"m之 D -甘路糖醇、活性成八、山 ^成刀朋解劑及〇.CM重量％至0.5重 =之:脂酸或硬脂酸金屬鹽之口腔内快速崩解錠 含有0.01重量％至〇5 〇 及 日± 董％之硬脂酸或硬脂酸金屬越 徑””至、…二 =醇其特徵為將含有平均粒 (外部潤'、活性成分及崩解劑之 扣姐（卜h門/月打紅用組成物）進行 劑之硬脂酸或硬脂酸金屬 了、#作為/閏滑 喷霧㈣成形時未利用之剩二二=”，再將於 收，連續進行該等操作及打鍵之外脂酸金屬鹽回 形為疑劑者、經由該製造 3 丁叙法使連績成 所衣坆之口腔内快速崩解錠 314759 9 及含有平均粒徑3丨“ m至8 分及崩解劑之外部潤 D一甘露糖醇、活性成 T ^用組成物。 二於本發明之用語加以說明。 外部潤滑打錠法」係 相抓姐- “日例如特公昭4 1 - 1 1 2 7 3号卢八

報所揭不，通常於粉體中 唬A 要時使用適當之肢，“口硬脂酸鎮等潤滑劑，而必 J ·^田心衣置，將淵、、取 之粉體接觸面後，再師/月劑贺霧或塗抹在白内面及杵 形之方法或技術。於本發明:填：粉體之壓縮成形裝置成 以在％疋風量之氣流中 貝坡片』 ^ . ^ ^ ^ f 〉月劑分散最佳。亦即，在#定 風ΐ之氣流中將潤滑劑分 + 力卩在t疋 .滑劑黏著在白内面及杵之可使大致均一量之潤 添加之潤滑劑之量大^接觸面’其結果為鍵劑中所 劑之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽通:^於本發明，作為潤滑 面。但是，#妒安壯亡、、、吊大致局部存在於錠劑之表 有噴霧之所；J γ1 # = /間ϋ共給裝置之打錠機之種類亦 ’貝務之所有潤滑劑均夫 •在供給外部潤滑打錠用之：成物：内=杵：：形：此時 部潤滑打錠用之組成物中，1 、曾°刀/間滑劑會混入外 潤滑劑。通常錠劑内部只混至鍵劑内部含有部分 之性質。田μ· b少里潤滑劑並不會影響錠劑 α此，忒寺錠劑亦包 至解錠中，劑分散…定風量本 ί)[ΓΓΐη'(^) 8L/min·^^)^ 位A m】n.():公升/分(標準)」為表示空氣量之單 •’、、方；1虱麼、〇c狀態所換算之氣體流量]。又，於喷 霧鍵副成形時未利用之剩餘潤滑劑經由減歷機構回收。使 ]〇 314759 200400056 本發明所mm外部潤滑打錠法成為可能 可列舉如上述特問 方法或衣置 斗寸開200卜205493號公報 293599號公報所揭-,、' %開2001 - u不之外部潤滑劑供給方法 部潤滑劑回收方法1開2〇〇1_2935 :衣置及外 備粉末潤滑劑供給方p bA報揭示使用具 去之回轉式粉末壓縮成形機反覆遠碎 地進行壓縮成形，势袢於卞丨^ 钱反復連、，貝 &叙劑。又，於楠尚著作「外部、、閏讲 霸統」、t劑機械技術研究會雜 卜:、 究會、2〇〇1年、第1〇 | 。+ 衣械技術研 本發明所使用之上二弟號、第60至66頁亦對將 斤使用之上迷外部潤滑打錠法變成可能之方法或裝 置，亦即具有m劑直接噴霧於上下杵及臼之 τ均一供給微！潤滑劑之裝置有詳細記載。外部潤 時之穩定風量雖' 然於上述楠尚著作之文獻中揭示有最小分 =量為腸则.（標準），但是於本發明，在5L/mln.(標 旬至胤/_.(標準）之風量，潤滑劑之分散狀態良好， 打錠機内打錠用粉末之飛揚少，可連續進行打錠。以 8L/min.(標準）至15L/min (標準）之風量較佳。另—方面， 風1大於3 0L/mi η.(桿進、g丨丨；丁於技f βπ .. 、知旱）則打叙機内打錠用粉末會飛揚， 連續打錠發生障礙。 於本，兄明書只用重量％表示者為以每錠之總重量作為 100重量％時對於i錠全量之重量％。 ^ 本發明所使用之1甘露糖醇為糖醇之一種，其平均 粒把為例如辛巴德克（Sy；mpatec〇公司製造之激光衍射式粒 度測定器[黑羅斯及羅德斯（Helos& Rodos)]測定。甘露 糖醇之平均粒徑通常為31"m至8〇"m，以4〇"】]]至7〇 314759 200400056 p = m糖醇較ϋ甘露糖醇之配合量因下述賦 形j等/、他製劑化成分之配合量而異，於不添加

化成分時以39.5重旦衣"J 里‘至99重量％較佳，又以80重| %至98重量％更佳。 崩解劑可歹，丨I # 、/ &取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、 緩曱基纖維素辦、交、 %羧曱基纖維素鈉，以低取代度羥丙 暴纖維素較佳。 一本I月所使用之低取代度經丙基纖維素通常經基丙氧 基含量以5.0重量％至16 〇重量％者較佳，鬆弛容積密 又、〇g/ml以上、未㉟〇.40g/ml者較佳，又以低取代 度羥丙基纖維素之鬆弛容積密度纟〇2〇一"乂上、未滿 。〇g/ml平均粒從（與D-甘露/糖醇時之測定同樣操作）在 J〇"m以上、未滿60"m且羥基丙氧基含量在10.0重量 %至16.G重里％者最佳。理想之低取代度經丙基纖維素 之具體例可列舉例如信越化學工業公司製造之LHd。低 取代度經丙基纖維素之配合量以1重輸1〇重量％較 佳，以2重量％至7舌旦〇/ ® 重里/6更牷。鬆弛容積密度可根據例 如特開湖-322927 f虎公報及特# 2〇〇ι_328948號公報所 揭示之方法測定。 硬脂酸金屬鹽可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸妈、硬脂酸紹， 以硬脂酸錢較佳。硬脂酸金屬鹽之平均粒徑(肖d·甘露糖 醇時之敎同樣操作）為Q.5㈣至，m，較好為 至3“n”硬脂酸金屬鹽之配合量通常為_重量％至 0.5重量％，較好為〇_〇]重量％至〇 3重量％更佳。 31*4759 12 200400056 本發明之錠劑中，口 e a 二 物，任何—種^ /、要疋、吊叙劑中能製劑化之藥 種7K物均可添加。本發 明蚩亦稱A「、$ u β所使用之樂物（本說 月曰以冉為〉舌性成分」）可為固體 溶液狀等任何一種渺# ^ ，口日日狀、油狀、 滋養強壯保健茲m十 m種以上遙自 慮華、抗憂繫Γ广 消炎藥、精神治療藥物、抗焦 腦代t二：眠鎮靜藥、解痙藥、中樞神經興奮藥、 ：劑、腦循環改善劑、抗癲癎劑、交感神經姐餐 ;j;㈣統用藥、胃腸藥、制酸劑、抗嶋、止；： : 吐劑、呼吸促進劑、支氣管擴張齊！、過敏用荜、 牙科口腔用藥、抗組織胺劑、強心劑、心律不整用藥:、利 尿：、血料下劑、血管收縮藥、冠狀動脈擴張劑、末梢 血官擴張劑、高脂血症用藥、利膽劑、抗生物質、化學療 』糖尿病用藥' 骨質疏鬆症用藥、抗風濕症藥、骨路 肌弛緩劑、鎮痙劑、荷爾蒙劑、生物鹼系麻藥、磺胺劑、 痛風~療藥、抗凝血劑、抗惡性腫瘤劑等之成分。 活性成分具體而言可列舉作為消炎止痛劑之乙醯胺酚 Y aminophen)、飢女晋洛芬（ketoprofen),作為抗過敏 劑之二苯安明（diphenhydramine)、伊巴斯丁，作為抗生物 、及抗I] %彳之紅絲菌素（ei.ythr〇mycin)及施怕沙星 (Sparfl〇Xacin) ’作為抑制ACE降壓劑之阿拉喜普利 hhcepd]) ’作為消化道運動促進劑之檸檬酸摩莎普利德， 作為止厲劑之樂必寧（i〇peramide)之鹽酸鹽或其他鹽類’ 作為抗精神病劑之哈泊度（hal〇pe】.id〇1)，作為抗焦慮劑之 耐女眠（nitrazepam),作為抗憂鬱劑之伊米胺 13 314759 200400056 (lmipramine)、美可米德（mec】〇bemide)，作為抗癲癇劑之 一本妥因（phenytoin)、佐尼薩麥（zonjjsamide)、丙戍酸納 (sodium valproate)，作為抗潰瘍劑之法呢醇（farnes〇i)， 作為支氣管擴張劑之麻黃驗（ep】le(jrine)之鹽酸鹽或其他鹽 類，作為止咳劑之磷酸可待因（c〇deine ph〇sphate)，作為 麻醉性止痛劑之鹽酸嗎啡（m〇rphine HC1)、硫酸嗎啡等嗎 啡之酸付加鹽，作為催眠劑之溴替唑侖（br〇tiz〇】am)，作 鲁為狹心症治療劑之維拉帕米（verapamil)、地爾硫卓 (diltiazem)，作為降血糖劑之格列齊特（gliclazi(Je)等。 活性成分之配合量通常為〇〇1重量％至7〇重量％， 以0.1重量％至50重量％較佳，又以}重量％至1〇重量 %最佳。 活性成为之平均粒徑（與D -甘露糖醇時之測定同樣操 作）通常在500从m以下，較好為〇·ι # 1Ή至1〇〇从m，更 好為1 # m至2 0 // m。 本發明之口腔内快速崩解錠在不影響發明之效果下， 必要時可添加作為其他製劑化成分之賦形劑、安定化劑、 界面活性劑、黏合劑、硬脂酸或硬脂酸金屬鹽，除此之外 亦可添加其他之潤滑劑、流動化劑、著色劑、甜味劑、香 料等。 賦形劑之具體例可列舉乳糖、殿粉、白糖、赤蘚醇、 海藻糖、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣等。 安定化劑之具體例可列舉依地酸鈉（edta disodium)、生育醇等。 3]47$9 200400056 丨生叙具體例可列舉月桂基硫酸 酯、硬化油等。 了山木^ 、、二j :”例可列舉阿拉伯樹膠、殺粉、羥丙基纖 美㈣:、土甲基纖維素、聚乙烯醇、普藍糖、明膠、乙 基、義、，隹素、曱基纖维夸、 (povidone) 〇 …、久甲基纖維素納、糊精、普維酮 此處潤滑齋丨 > 目 硬脂酸金屬鹽以外=本發明所使用之硬脂酸或 乙二醇等。卜之庶糖月曰肪酸酿、滑石粉、硬化油、聚 !動化劑之具體例可列舉輕質石夕酸野等。 者色劑之具體例可列舉食 脂紅等。 〇⑦一虱化一鐵、胭 甜味劑之具體例可列舉 菊―、糖精納等，以索曼丁較佳。’、顧亞 香料之具體例可列舉包含 絡乳、薄荷、薄荷醇等。卓母之種種水果香料及優 因此’本發明之理想口腔内快速崩 3有平均粒徑3 ^ m至80 e m之D 牛 %至5。重量％之活性成分nT糖醇、ο.1重量 代度經丙基纖維素…重量二至/Ο重量％之低取 或硬脂酸金屬鹽之錠劑，0.5重量％之硬脂酸 存在於錠劑矛面# 更知^或硬脂酸金屬鹽大致局部 表面之口腔内快速崩解錠。 更理想者可列舉含有上述中低 鬆弛容積密度…g/—上、；二峨纖維素之 禾滿〇.4〇g/mj，平均粒 314759 15 200400056 咎在30 v m以上，未滿6〇 # m，羥基丙氧基含量為ίο。 重量％至16·〇重量％，作為潤滑劑之硬脂酸金屬鹽為硬 脂酸鎂之口腔内快速崩解錠。 取理想之具體例可列舉上述中含有作為活性成分之平 均教輕力· 1 _

Am至20//m之伊巴斯丁 i重量％至1〇重量 % ’以及另含有甜味劑，尤其是含有索曼丁者。

u下’對於本發明之製造方法加以詳細說明。 本I月之製造法為將由平均粒徑3丨至8 〇 之D一 甘露糖醇、法Μ #人 ^ ' 性成刀、朋解劑，必要時與其他製劑化成分 :t:粉體進行打錠時’於已成形之錠劑使用配備有預先 或=滑劑之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽連續噴霧使硬脂酸 或更月日酸金屬雎 入旦 黏著在杵及白：，：：重量％至0·5重量％地 ^ ^ 將噴務、錠劑成形時未利用之剩餘硬 月曰酸或硬脂酸金屬蹣 部潤滑劑回收裝：：收之外部潤滑劑供給農置及外 鍵劑成形為1特汽/錠機之外部潤滑打錠法，連續地將 劑以在穩定風旦1 内快速崩解鍵之製造方法。潤滑 ^ θ 里軋流中分散，噴在杵及臼上較佳。將木 發明所使用平均并 丁㈡工罕乂 1 土將本 劑姊混人;^、e a仏1 _至8〇μ]Ή之^甘露糖醇及崩解 月J、，，工此。錢混合或 味劑溶解或分散，、，1水’或必要時亦可將著色劑、甜 物上，接著，、I貝務在D_甘露糖醇與崩解劑之混合 打錠用粉體，亦Γ流動層造粒或授掉造粒後乾燥，可獲得 要在打疑前，於夕士卜部潤滑打鍵用組成物。活性成分只 分之粉體（外部潤、、/均可添加。因此，將含有活性成 d q ,丁錠用组成物）經由配備有例如楠尚著 J6 314759 200400056 作、「外部潤滑噴霧系統」、製劑機械技術研究會雜誌、 劑機械技術研究會、200!年、第i 〇卷、第2號、第 至66頁所揭示之外部潤滑劑供給裝置及回收裝置，使用 例如特開2001 -205493號公報或特開2001_293599號所揭 示之回轉式粉末壓縮成形機進行打錠，即可製造本發明之 口腔内快速崩解錠。打錠壓通常為5〇MPa/cm2至 250MPa/cm2，較好為 8〇MPa/Cm2 至 200MPa/cm2。 因此，所獲得之本發明之口腔内崩解錠由於潤滑劑， 亦即硬脂酸金屬鹽或硬脂酸大致局部存在於錠劑之表面， 所以/又有只要是以往之方法則必然地由於内在之硬脂酸金 屬鹽等潤滑劑之影響導至崩解變慢之不方便，在口腔内顯 示快速之崩解性及適度之抗拉強度。本發明之口腔内快速 朋解錠之崩解時間通常為5秒至3〇秒，較好5秒至2〇秒， ^几拉強度通常為l〇〇N/cm2至3〇〇N/cm2，較好為i2〇N/cm2 至 200]sj/cm2。 又，根據本發明之製造方法，與以往之D腔内快速崩 解性錠劑不同’由於使用外部潤滑打鍵法，戶斤以鍵劑中之 工隙平低，可製造小型之錠劑，製劑設計之自由度有極大 之利點。 【實施方式】 以下，列舉貫施例及比較例對本發明作更詳細之說 明，但是，本發明並不只限於該等實施例。於以下之實施 例，使用配備外部潤滑劑供給裝置及回收裝置之外部潤滑 貝務乐統（以下稱為「外部潤滑噴霧系統」K菊水製造公 37 314759 200400056 司製造，ELS-P1)用回轉式打錠機（菊水製造公司製造，克 雷庫德1 9 K型）製造錠劑時，噴霧未利用到之剩餘硬脂酸 鎂用吸塵器等構成之回收裝置連續回收。又，於以下之實 施例，使用外部潤滑喷霧系統時對於1錠全重量，硬脂酸 鎂量可經由將所製造之錠劑用原子發光分析法測定鎂量而 求得。 實施例 1

將伊巴斯丁（平均粒徑5 // m)0.5g、低取代度羥丙基 纖維素（信越化學工業公司製造、LH-2 1 :平均粒徑3 7 // m、 鬆弛容積密度0.34g/m卜羥基丙氧基含量10.9重量％)lg、 平均粒徑60 // m之D-甘露糖醇[羅魁特（Roquette)公司製 造、甘露糖醇（mannitol) 60] 18.49g、索曼丁（三榮源耶夫· 耶夫·愛公司製造，桑斯特T)0.01g放入聚乙烯袋内混合 後’用以對於1錠全重量約〇 · 3重量％之硬脂酸鎂（太平

化i公司製造）塗抹於抑，入t< 4」一，〜w#心以N 、2B型），以約150 MPa/cm2成形，製造每錠200mg 直8mm之錠劑。

將伊巴斯丁（平均粒徑5 // m) 1 0g、低取代度經丙基纖 維素（信越化學工業公司製造、LH-21 :平均粒徑37// m、 松他谷積密度〇.34g/ml、經基丙氧基含量ι〇·9重量 %)1%、平均粒徑60// m之D-甘露糖醇[羅魁特（R0quette) 公司製造、甘露糖醇（mannitol)60]179g、輕質矽酸酐（曰 本雙洛席公司製造，愛洛席）】g於聚乙烯袋内混合。使用 ]8 314759 200400056 外部潤滑噴霧系統（菊水製造公司製造，ELS-Pl)，在以約 l〇g/h(每小時約1〇g)之供給量經由穩定風量1〇L/min·(標 準）之氣流，將硬脂酸鎂（太平化學公司製造）塗抹於杵及

臼上之回轉式打錠機（菊水製造公司製造，克雷庫德1 9K 型）以約1 50 MPa/cm2成形，製造每鍵1 OOmg，直徑6.5mm 之錠劑。又，對於i錠全重量硬脂酸鎂量為約〇· 1重量％。 貫施例3 將伊巴斯丁（平均粒徑5//m)100g、低取代度羥丙基 纖維素（信越化學工業公司製造、LH-21 :平均粒徑37 // m、 鬆弛容積密度〇.34g/ml、羥基丙氧基含量1〇·9重量 % )100g、平均粒徑6〇 # m之甘露糖醇[羅魁特（Roquette) 公司製造、甘露糖醇（mannit〇1)60] 1 599g用流動層造粒乾 無機（佛羅因特產業公司製造，FLO-2)以0.05% (w/w)索曼 丁（三榮源耶夫.耶夫·愛公司製造，桑斯特T)、10% (W/W)D — 甘露糖醇水溶液2000g噴霧、造粒、乾燥。使用外部潤滑 T霧系統（菊水製造公司製造，ELS-P1)，在以約15g/h之 供給量經由穩定風量8L/min.(標準）之氣流，於將硬脂酸 4吴（太平化學公司製造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機 (菊水製造公司製造，克雷庫德19K型）以約150 MPa/cm2 成形’製造每錠1 〇〇nig，直徑6.5mm之錠劑。又，對於1 1定全重量硬脂酸鎂量為約0.2重量％。

將伊巴斯丁（平均粒徑5 // m)50g、低取代度羥丙基纖 維素（信越化學工業公司製造、LH-21 ·•平均粒徑37/i m、 】9 314759 200400056 鬆弛容積密度0.34g/ml、羥基丙氧基含量1〇 旦 • 里里 %)50g、平均粒徑60//m之D-甘露糖醇[羅魁特（R〇quet⑷ 公司製造、甘露糖醇（11^111^〇1)60]898.5§、輕質石夕酸軒（曰 本茇洛席公司製造’茇洛席）0· 5 g用流動層造粒乾燥機（佛 羅因特產業公司製造，FLO-2)以〇.2〇%(w/w)索曼丁（三榮 源耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特T)水溶液5〇〇g噴霧、 造粒、乾燥。在以對1錠全重量為〇· i重量％之硬脂酸鎮 ίφ (太平化學公司製造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機（菊 水製造公司製造’ 2Β型）以約l5〇 MPa/cm2成形，製进每 錠200mg，直徑8mm之錠劑。 實施例5 將 >臭替ϋ坐命0.2 5 g、低取代度經丙基纖維素（信越化學 工業公司製造、L Η - 2 1 :平均粒徑3 7 // m、鬆弛容積密产 〇-3 4g/m】、羥基丙氧基含量10·9重量％)1〇g、平均粒徑 # m之D -甘露糖醇[羅魁特（R〇qUette)公司製造、甘露糖 痛^醇（mannitol)60] 1 89.55g放入聚乙烯袋内混合後，以對j 錠全重量約0·1重量％之硬脂酸鎂（太平化學公司製造）塗 抹於杵及臼上之打錠機（菊水製造公司製造、2Β型）以約 150 MPa/cm2成形，製造每錠200mg，直徑8.0mm之錠劑。 6 一 ——一一 將低取代度羥丙基纖維素（信越化學工業公司製造、 2 1 :平均粒徑3 7 // m、鬆弛容積密度0 · 3 4 g/m 1、羥基 丙氧基含量1〇·9重量％)l〇〇g、平均粒徑60//m之D-甘 露糖醇[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糖醇 20 314759 200400056 (mannlt〇l)60] 1 795g用流動層造粒乾燥機（普羅因特產業公 司製造，FLO-2)以懸濁有胭脂紅（三榮源耶夫·耶夫·愛 公司製造，胭脂紅桑耶"）0.5g之〇·5% (w/w)索曼丁（三 榮源耶夫·耶夫·茇公司製造，桑斯特τ)水溶液4〇〇g噴 霧、造粒、乾燥。將所獲得顆粒中之17〇3 75g與伊巴斯 丁（平均粒徑5 // m)90g、輕質矽酸酐（日本愛洛席公司製 造，愛洛席）4.9g、草莓香料（三榮源耶夫·耶夫·愛公司 製造，聖菲斯天然草莓）1.35g用v型混合機（不二葩達 公司製造，VM-10)混合後用外部潤滑噴霧系統（菊水製造 公司製造，ELS-P1)，在經由穩定風量13L/min (標準）之 氣流，以約1 Og/h之供給量將硬脂酸鎂（太平化學公 造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機（菊水製造公司製造， 克雷庫德19K型）以約15〇 MPa/cm2成形，製造每錠 200mg ’直徑8mm之錠劑。又，對於1錠全重量硬脂酸 鎂量為約0.1重量％。 實施例7 將低取代度說丙基纖維素（信越化學工業公司製泛、 LH-21 :平均粒徑37// m、鬆弛容積密度〇 34g/m】、羥基 丙氧基含量10.9重量％)50g、平均粒徑6〇//111之D、甘= 糖醇[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糠醇 (mannit〇l)60]896g、輕質矽酸酐（日本愛洛席公司製造，+ 愛洛席）2g、伊巴斯丁（平均粒徑5以m)5〇g用攪拌造教機（絶 雷克公司製造，FM-VG-05)將〇 58% (w/w)索曼丁（三榮、、 耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特τ)水溶液]3〇g噴霧 314759 21 200400056 造粒，接著用棚型乾燥機乾燥。將所獲得之顆粒用22篩 孔之篩子（網孔過筛。用外部潤滑㈣μ⑽水 製造公司製造，ELS-P1)，在以約15g/h之供給量，經由 穩定風量l〇L/mln·(標準）之氣流將硬脂酸鎂（太平化學公 司製造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機（菊水製造公司製 造，克雷庫德19K型）將過篩之顆粒以約ls〇 Μρ^_2成 形，製造每錠20〇mg，直徑8mm之錠劑。又，對於^錠 全重量硬脂酸鎮量為約〇 · 2重量％。 比較_迦_1—.丄_甘露糖醇之平均粒徑大時一 於實施例1中使用平均粒徑120//m之〇_甘露糖醇（東 和化成公司製造，甘露糖醇S),與實施例丨同樣處理， 製造1錠200mg、直徑8mni之錠劑。 1之D-甘露糖醇（東 ’製造1鍵100 mg、 比較例2 :甘露糖醇之平均粒徑小時一 於實施例2中使用平均粒經丨6 # 和化成公司製造），與實施例2同樣處理 直徑6 · 5 m m之錠劑。 減倒」二潤滑劑以外係與實施例6相同之處方，而不使 用外部潤滑打錠法時一 將低取代度說丙基纖維素（信越化學工業公司努造、 LH-21 :平均粒徑37// m、鬆弛容積密度〇 34g/ml、羧基 丙氧基含量1〇·9重量％)100g、平均粒徑6〇#m之D-甘 露糖醇[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糖醇 (mannitol)60] 1 7 95g用流動層造粒乾燥機（佛羅因特產業公 司製造，FLO-2)以懸濁有胭脂紅（三榮源耶夫·耶夫·愛 3)4759 22 200400056 公司製造，胭脂紅、、桑耶"）〇.5g之ο」％ (w/w)索曼丁（三 榮源耶夫.耶夫·愛公司製造，桑斯特丁）水溶液4〇〇g喷 霧、造粒、乾燥。將所獲得顆粒中之1 7〇3.75g與伊巴斯 丁（平均粒徑5 // m)9〇g、輕質矽酸酐（曰本愛洛席公司製 造’愛洛席）4.9g、草莓香料（三榮源耶夫·耶夫.愛製造， 聖菲斯天然草莓）1.35g用V型混合機（不二葩達製造， VM-1 0)混合。將所獲得顆粒99g與硬脂酸鎂（太平化學公 司衣ie ) 1 g於聚乙烯袋内混合後用打錠機（菊水製造公司製 造，2B型）以約150 MPa/cm2成形，製造每錠2〇〇mg，直 徑8mm之錠劑。 實施例1至7之錠劑及比較例丨至3之錠劑 内崩料間及硬度分別如表1及表2所示。又，以抗拉強 度及崩解性實驗中之抗拉強度為12〇N/cm2至鹰/⑽2, 以下述表之註解所示之條件崩解時㈣5秒至2〇秒且服 用感好之錠劑評估為達成本發明目的之錠劑。 抗拉強度係從修居执 . 匕才〇 (SchleUniger)硬度計求得之斷 荷重，依下述所示之公式算出。 呵衣 4几拉強度（N / c m 2) = $ χ斷列* 靖衣何重（Ν)/(τιχ錠劑直徑（ X錠劑厚度（cm)) 1 314759 23 200400056 表 實施例 ”(秒） 1 广 —-— 度（N/cm2) 服用感 2 ___ 1 Λ ____ 129 良好 3 ^ ^^—— ΊΟ _ 167 良好 4 __—— ___ 1 6 __ 143 良好 5 ^--~ ^_ 147 I 良好 6 14 ^__ 167 良好 7 —-_ 1 Λ ____ 176 良好 1 ·崩解時ς /七 ____ 126 Τ rir ^. ^ 良好 錠 劑在口腔内不^ A m ^ - 乂对，而在用舌頭輕觸之狀態下至錠劑崩解 之時間 表2 比較例 136 粗糙感

—:崩解時錠 剑在口腔内不咬嚼’而在用舌頭輕觸之狀態下至錠劑崩解 之時間 ♦ 9 . ":不能打錠而不能測定 如上述表]及表2所不，本發明實施例】至7之錠劑 顯示能滿足崩解時間及抗拉強度之值，但是，比較例】之 叙爲彳有服用感之問題，比較例3之錠劑之抗拉強度值小且 崩解時間亦在20秒以上，比較例2之粉末流動性差，不 能成形。 【產業上之利用可能性】 如以上之說明，根據本發明，只以平均粒徑較大之3】 314759 200400056 將對鍵 劑表面 崩解且 優越之 法，利 ’可大 以m之D-甘露糖醇作為廣用成分，經由 d更度及崩解性有影響之潤滑劑大致局部存在於錠 之外。卩/間滑打錠法可提供強度充足，操作中亦不會 於口腔内顯示良好崩解性，服用感亦良好之小型而 D腔内快速崩解性錠劑。又，根據本發明之製造方 用將外部潤滑劑連續喷霧·回收之外部潤滑打鈦法 量且簡便地製造上述之優越口腔内俠速朋午 314759 25

Claims (1)

1. 200400056 拾、申請專利範圍·· 1 · 一種口腔内快速崩解錠，其特徵為：含有平均粒徑3 j # m至80 // m之D-甘露糖醇、活性成分、崩解劑及〇.〇 1 重量％至0 · 5重量％之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之口腔内快速崩解錠，其中， 崩解劑係選自低取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、

   叛曱基纖維素鈣及交聯羧曱基纖維素鈉者。 3 ·如申請專利範圍第2項之口腔内快速崩解錠，其中 係含有平均粒徑3 1 μ m至80 // m之甘露糖醇、 重量％至50重量％之活性成分、1重量％至1〇重量 %之低取代度羥丙基纖維素及重量％至〇·5重量 %之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽者。 4·如申請專利範圍第3項之口腔内快速崩解錠，其中， 低取代度經丙基纖維素之鬆弛容積密度係（K20g/ml以 上、未滿0.40g/ml者。 5 ·如申請專利範圍第3項之口腔内快速崩解錠，其中， 低取代度羥丙基纖維素之鬆弛容積密度係0.20g/ml以 上、未滿0.4〇g/ml、平均粒徑在3〇// m以上、未滿60 以111且羥基丙氧基含量在1〇·〇重量％至ΐ6·〇重量％ 者0 6·如申請專利範圍第1項至第5項中任何一項之口腔内 快速崩解錠，其中，活性成分之平均粒徑係0.1 //m至 1 〇 〇 // m 者。 7·如申請專利範圍第】項至第6項中任何一項之口腔内 314759 26 200400056 快速崩解鍵，其中 8.如申請專利範圍第 快速崩解錠，其中 該活性成分係伊巴斯丁者。 項至弟7項中y[壬伯· — 尸、丫仕何一項之口腔内 另含有甜味劑者。 9.如申請專利範圍第i項至第δ項中任何一項之口腔内 快速崩解鍵，其中，硬脂酸或硬脂酸金屬鹽係大致局 部存在於錠劑表面者。 1〇. 一種含有〇·01重量％至〇.5重量％硬脂酸或硬脂酸金 屬鹽之口腔内快速崩解旋之製造方法，其特徵為：將 含有平均粒徑31μηΐ至80μηΐ2队甘露糖醇、活性成 分及崩解劑之粉體（外部潤滑打錠用組成物）進行打鍵 時，預先將作為潤滑劑之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽噴霧 使黏著在杵及臼上，再將噴霧錠劑成形時未利用到之 剩餘硬脂酸或硬脂酸金屬鹽回收，連續進行該等操作 及打錠之外部潤滑打錠法而連續地使錠劑成形。 U·—種含有0.01重量％至〇 5重量％硬脂酸或硬脂酸金 f鹽之口腔内快速崩解錠之製造方法，其特徵為：將 含有平均粒徑3丨μηΊ至80μηι之〇_甘露糖醇、活性成 分及崩解劑之粉體（外部潤滑打錠用組成物）進行打錠 時^預先將硬脂酸或硬脂酸金屬鹽在穩定風量之氣流 中/刀散亚噴在杵及臼上，將作為潤滑劑之硬脂酸或硬 月曰駄金屬鹽噴霧使黏著在杵及臼上，並將噴霧錠劑成 ，時未利用到之剩餘硬脂酸或硬脂酸金屬鹽回收，連 續進行該等操作及打錠之外部潤滑打錠法而連續地使 錠劑成形。 3】4759 27 200400056 12·如申請專利範圍第1 〇項或第11項之製造方法，其中， 崩解劑係選自低取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、 緩甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉者。 13.如申請專利範圍第12項之製造方法，其中，活性成分 係〇· 1重I %至50重量％，崩解劑之低取代度羥丙基 纖維素係1重量％至10重量％者。 14·如申請專利範圍第13項之製造方法，其中，低取代度 經丙基纖維素之鬆弛容積密度係㈣細以上、未滿 〇.40g/ml 者。 15·如申請專利範圍第13項穿 又衣仏万法，其中，該低取代 度规丙基纖維素之鬆弛容積度 合你山沒加〇.20g/ml以上、未 滿 g/ml、平均粒徑在30# m以上、 叙I工#甘人 上 未滿6 0 // m且 化基丙乳基含量在10 0重量％至i“ 】6·如申請專利範圍第1〇 里。 法’其中，活性成分之平均粒徑:壬—項之製造方 者。 、」A m 至 1 0 〇 // m ” ·如申請專利範圍第】〇項至第！ 法’其中，活性成㈣伊巴斯丁#彳—項之製造方 】“申請專利範圍第1〇項至第 法，其中，外部潤 、宁任—項之製造方 /月打4疋用組成物 1 9.如申請專利範圍第i 〇 知另含甜味劑者。 貝至第1 8項φ ^ 法，其中，硬脂酸或 、任一項之製造方 <更月曰§欠金屬豐 口腔内快速崩解錠表面者 V'大致局部存在於 a如申請㈣範” n項之製 〜去，其中，外部潤滑 2S 314759 200400056 7叙蛉之穩定風量係5L/min (標準）至3〇L/min (標準） 者0 21. 22. 23· 24. :請專利範圍第u項之製造方法，其令，外部潤滑 ^疋時之穩定風量係8L/min.(標準）至i5L/min (標準） 者。 :種口腔内快速崩解鍵’係根據申請專利範圍第1〇項 或乐1 1項之製造方法製造者。 :: 外部潤滑打錢用组成物，係含有平均粒徑3一 至W…-甘露糖醇、活性成分及崩解劑。 如申請專利範圍第23項之外部潤滑打竣 中’係含有鬆弛容積密度在〇.20g/ml以上 ^ 〇.40g/ml、平均粒徑在 禾滿 其兩气其入旦* 士 //111以上、未滿60"„1且羥 "氧土 3里為在10·0重量％至16.0重旦 度經丙基纖維素作„解劑者。 ^之低取代 314759 200400056 柒、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 314759