CN1950068A - 包含二氧化钛的快速崩解片剂 - Google Patents

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Abstract

提供口服快速崩解片剂。所述片剂包含：二氧化钛；超崩解剂；和糖醇。当片剂浸入到水中时，片剂的脆碎度约小于2％，且在不到约60秒的时间内崩解。

Description

包含二氧化钛的快速崩解片剂
                         发明背景
许多消费品，例如人用和动物用卫生保健品和个人护理用品，制造和包装成固体紧密形式。固体紧凑产品形式与其它产品相比具有若干优点，例如比较容易制造、在包装和运输过程中具有耐久性，以及便于零售商和消费者使用和储存等优点。压缩片形式特别适用于口腔护理和卫生保健。
但是，在某些情况下，如果片剂在口腔中会崩解以至于在不必使用牙刷或水的情况下就可以实现牙齿清洁，则将是有益的。例如，徒步旅行者、露营者、乘船者，或者旅行或在公共场所进食的人，可以使用一种口腔护理片，该片剂能快速在口腔中崩解，提供便利且有效的固体形式递送系统，用于牙齿清洁和口气清新。
给药代表另一种情况，其中片剂能快速在口腔中崩解，使得活性药物可以比常规片剂快得多的速率递送到病人的血流中，如果不是极为重要的话，也是有益的。例如，儿童和高龄老年病人(那些年纪大于80岁的人)通常难以吞咽药丸，能够在口腔中溶解或快速崩解的片剂可以为这类病人提供便利且有效的固体形式递送系统。另外，在口腔中可以溶解或崩解的片剂将帮助需要药物治疗但拒绝吞咽药片的智能残障人。
不幸的是，大部分片剂不容易在口腔中快速崩解，而是以较慢的速率和不平稳的形式崩解，例如当咀嚼时。根据以上所述，对于能够在口腔中快速崩解且在包装和运输条件下不容易破碎的固体形式的口腔护理制品一直存在需求，其中包括固体形式的口服药物制品。
                         发明概述
本发明包括一种口服快速崩解片剂，其包含(a)约10％至80％的二氧化钛、(b)约20％至80％的糖醇和(c)约1％至30％的超崩解剂(super disintegr-ant)。
                         发明详述
除非另有说明，文中所用的所有份数、百分数和比例以重量表示。
文中提及的所有出版物、专利申请和公开专利的全部内容通过参考结合于此。
本发明涉及固体形式的口服快速崩解药品和为固体或半固体形式的口腔护理品如牙粉、牙膏和口气清新剂的个人护理品；这些个人护理品可包括二氧化钛。
本发明的固体形式的口服快速崩解药品和口腔护理品通常含有约10％至80％，优选约15％至50％的二氧化钛；约20％至80％，优选约20％至70％的糖醇；和约1％至30％，优选约3％至15％，更优选约3％至5％的超崩解剂。
二氧化钛为快速崩解的固体形式的口服药品和口腔护理片提供双重作用。当口服固体药品例如片剂中包含二氧化钛时，片剂容易在口腔中崩解，因而消除了必须吞咽药片以释放活性药物成分的需要。二氧化钛是不溶于水的物质，在超崩解剂存在下，能够使片剂在与水接触时快速崩解。另外，在口腔护理片中结合有二氧化钛时，二氧化钛用作洁齿研磨剂，提供对牙齿的清洁和磨光。二氧化钛可以是金红石或锐钛矿形式，这些形式通常衍生自钛铁矿或leuxocene矿石。合适的二氧化钛来源是可从Kerr-McGeePigments Oklahoma City，OK购得的Tronox二氧化钛。
糖醇提供给快速崩解口腔护理片多个功能。糖醇对溶解的口腔护理片提供良好的美学性质，例如味觉(甜味和由其溶液的吸热性引起的凉爽的感觉)和“口腔质感(mouth texture)”或形体(body)；有助于片剂快速崩解；用作片剂。合适的糖醇是《化学技术百科全书》(The Encyclopedia of ChemicalTechnology)第23卷，第4版，Mary Howe-Grant，编辑，John Wiley&Sons，纽约，NY(1997)第93-113页中所给出的，该文献通过参考结合于此，合适的糖醇包括赤藓醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、乳糖醇等，它们可以单独使用或组合使用，优选的是甘露醇和山梨糖醇。
当片剂被置于水性环境如口腔中时，超崩解剂有助于该片剂破碎。超崩解剂与水接触，膨胀，吸水，或者对片剂提供破裂力，导致该片剂破裂。合适的超崩解剂包括以下组中的一种或多种：可以例如Explotab和Explosol购得的羧甲基淀粉钠；可以例如Ac-Di-Sol和NymcelZSX购得的交联羧甲纤维素钠(交联的羧甲基纤维素钠)；和可以例如Polyplasdone XL购得的交联聚乙烯吡咯烷酮。
除了上述成分外，本发明的口腔护理品还可包括几种其它成分，例如其它崩解助剂、感官增强剂、其它研磨剂、增稠剂(有时也称为稠化剂、粘合剂、树胶或稳定剂)、治疗剂和防腐剂。
这些固体形式的口腔护理品除了超崩解剂外，还可包括一种或多种崩解助剂。合适的崩解助剂包括天然淀粉、改性淀粉或预胶质化淀粉；天然或化学改性的纤维素；微晶纤维素；树胶，特别是琼脂胶和瓜尔豆胶；藻酸及其盐；乙酸酯和柠檬酸酯；糖(特别是蔗糖、直链淀粉、右旋糖和乳糖)；氧化铝；合成聚合物，诸如甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物，以及泡腾崩解体系。崩解助剂在本发明口腔护理制品中的含量通常约为配方的0.5％至15％，优选约为1％至5％。
本发明的口腔护理组合物还可以含有一种或多种感官增强剂。感官增强剂包括润湿剂、甜味剂、表面活性剂、增香剂、着色剂和泡腾剂。
润湿剂有助于在洁齿剂中增加形体特性或“口腔质感”。除了上述糖醇外，合适的润湿剂包括丙三醇、聚乙二醇(各种分子量不同的聚乙二醇)、聚丙二醇和氢化淀粉水解产物，以及这些化合物的混合物。
甜味剂可以加入到洁齿组合物中，以赋予产品令人愉悦的味道。合适的甜味剂包括糖精(如糖精钠、糖精钾或糖精钙)、环己磺酸盐(例如，钠盐、钾盐或钙盐)、阿司帕坦、甲基醋磺胺钾(acesulfane-K)、竹芋蛋白(thaumatin)、二氢查尔酮新橙皮素(neohisperidin dihydrochalcone)、氨化的甘草甜素、右旋糖、麦芽糖糊精、三氯蔗糖(sucralose)、果糖、左旋糖、蔗糖、甘露糖和葡萄糖。甜味剂在洁齿组合物中的含量通常约为0％至5％。
在本发明组合物中使用表面活性剂，以使该组合物在美容上更容易接受。表面活性剂优选是能使该组合物具有清洁和泡沫性质的清洁材料。合适的表面活性剂是安全且有效量的阴离子、阳离子、非离子、两性离子、两性和甜菜碱表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠，月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸、硬酯酰肌氨酸和油酰肌氨酸的碱金属盐或铵盐，聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯、异硬脂酸酯和月桂酸酯，十二烷基磺基乙酸钠，N-月桂酰肌氨酸，N-月桂酰、N-肉豆蔻酰或N-棕榈酰肌氨酸的钠盐、钾盐和乙醇胺盐，烷基苯酚的聚环氧乙烷缩合物，可可酰氨基丙基甜菜碱，月桂酰氨基丙基甜菜碱，棕榈基甜菜碱等。十二烷基硫酸钠是优选的表面活性剂。表面活性剂在本发明的口腔护理组合物中的含量通常约为0.1至15重量％，优选约为0.3至5重量％，例如约为0.3重量％至2重量％。
增香剂可任选加入到洁齿组合物中。合适的增香剂包括，但不限于，冬青油、薄荷油、留兰香油、黄樟油，和丁香、肉桂、茴香脑、薄荷醇、百里酚、丁子香酚、桉油精、柠檬、橙子的油，以及其它增香化合物以增加果香(fruit notes)、香辛调等。这些增香剂在化学上由醛、酮、酯、酚、酸和脂族、芳族和其它醇的混合物组成。
可加入着色剂以提高产品的美观。合适的着色剂选自经合适的管理实体如FDA核准的着色剂和European Food and Pharmaceutical Directives中所列的着色剂，包括颜料如TiO2和色料如FD&C和D&C染料。
口腔护理品还可含有泡腾剂以使片剂具有美学性质。优选的泡腾剂是通过碳酸盐与酸反应形成的，碳酸盐例如二氧化钛、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾，酸例如柠檬酸、酒石酸或苹果酸。
除了二氧化钛外，口腔护理片可含有其它研磨剂。合适的研磨剂包括沉淀二氧化钛和研磨二氧化钛、沉淀二氧化硅，诸如可从J.M.HuberCorporation购得的Zeodent二氧化硅、硅胶、偏硅酸钙、硅酸铝、氧化铝、煅烧氧化铝、膨润土、微粒热固性树脂和其它本领域普通技术人员已知的合适的研磨剂。研磨机可以单独使用，或者与其它研磨剂组合使用。研磨剂在本发明洁齿制剂中的含量通常约为2％至60％，优选约为2％至10％。
在本发明的口腔护理品中可使用增稠剂，当组合物在口腔中崩解时，可以提供一种能稳定洁齿剂避免发生相分离的凝胶结构，并提供一种美学上令人愉悦的质感。合适的增稠剂包括二氧化硅增稠剂，诸如J.M.HuberCorporation的Zeodent沉淀二氧化硅产品和可从Davison ChemicalDivision of W.R.Grace Corporation，Baltimore，MD购得的二氧化硅凝胶；天然和合成粘土，诸如锂蒙脱石粘土；硅酸镁锂(合成锂皂石)；和硅酸铝镁(Veegum)；淀粉；淀粉的甘油溶液；以及这些化合物的混合物。增稠剂在口腔护理组合物中的含量通常约为0％至15％。
治疗剂可任选使用在本发明的组合物中，以预防和治疗龋齿、牙周病和温度敏感性。非限制性的治疗剂的例子是：氟化物源，诸如氟化钠、一氟磷酸钠、氟化亚锡、氟化钾、氟硅酸钠、氟硅酸铵等；缩聚磷酸盐，诸如三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、三偏磷酸盐和焦磷酸盐；抗菌剂，例如三氯生，双胍(bisguanides)，诸如阿来西定、氯己定和葡糖酸氯己定；酶，诸如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、葡糖淀粉酶、淀粉酶、葡聚糖酶、非水溶性葡聚糖(mutanase)、脂肪酶、果胶酶、丹宁酸酶和蛋白酶；季铵化合物，诸如氯化苯甲烷铵(BZK)、苯索氯铵(BZT)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)和度米芬；金属盐，诸如柠檬酸锌、氯化锌和氟化亚锡；血根草萃取液和血根碱；挥发性油，诸如桉油精、薄荷醇、百里酚和水杨酸甲酯；氟化胺；过氧化物等。治疗剂可以安全且有效的含量单独使用或组合使用在洁齿制剂中。
也可以向本发明的组合物中任选加入防腐剂，以防止细菌生长。可以用于口腔组合物的合适的防腐剂如羟苯甲酯、羟苯丙酯和苯甲酸钠，可以安全且有效的量加入。
口腔护理品可还含有其它任选的常用在片剂制造中的成分如助流剂，以使制剂可以平稳的流动到造粒被制成片剂，例如无定形二氧化硅，诸如Zeopharm80(J.M.Huber Corporation，Edison，NJ)和Cab-O-SilM5(CabotCorporation，Billerica，MA)；脱模助剂，也称为润滑剂，诸如硬脂酸镁(可以HYQUALNF从Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO购得)，以使片剂可以从片加工模具中脱出；防粘剂，诸如硬脂酸，以有助于片剂与冲压面分离；填料，诸如，微晶纤维素，诸如Avicel 101(FMC Biopolymers，Philadelphia，PA)和Omnicel 102(Functional Foods，Englishtown，NJ)。
将除润滑剂外的所有片剂制剂成分一起称重，混合。然后，将润滑剂与刚制备的片剂混合物以几何方式稀释，然后加回到混合物中。一般，该步骤是将疏水性润滑剂均匀加入到片剂混合物中的必需步骤。
然后使用成片压制步骤制造片剂。可以使用标准的单冲程或旋转压制机。依据本发明制备的片剂可以是任何几何形状，诸如圆形、方形、三角形或囊片形，可以是适合人用或动物用的任何尺寸。
就本发明的快速崩解、固体形式的口服药品而言，这些通常为片剂形式的产品含有二氧化钛、糖醇、超崩解剂和一种或多种药物活性成分。这些药品还可含有上述片剂润滑剂、助流剂、一种或多种器官感觉剂和其它崩解剂。合适的药物活性成分包括营养剂和促进健康的试剂、退热剂、止痛剂、消炎剂、安定药、PDE-5抑制剂、抗焦虑药、抗抑郁药、安眠镇静剂、解痉药、中枢神经系统作用药、脑代谢改善剂(cerebral metabolismameliolators)、镇痫剂、拟交感作用药、胃肠功能调理剂、解酸剂、抗溃疡剂、止咳祛痰药、止呕剂、呼吸促进剂、支气管扩张剂、抗过敏药、牙科含剂、抗组胺药、强心剂、抗心律失常药、利尿剂、降血压剂、血管收缩剂、冠状血管扩张药、毛细血管扩张剂、抗高血脂药、利胆剂、抗生素、化疗剂、抗糖尿病药、用于骨质疏松症的药、骨骼肌松弛药、抗眩晕药、激素类药、生物碱麻醉剂、磺胺类药、治痛风药、抗凝血剂、抗恶性肿瘤剂、用于老年性痴呆症的药等。在兽医学药品中还可以包括二氧化钛。
现在将结合以下非限制具体实施例更详细的描述本发明。
                         片剂制备
通过以下步骤制备片剂：将除润滑剂硬脂酸镁以外的所有制剂成分一起在称量盘上称重。通常，片剂制剂的总重为300克至500克，以制备多个测试用片剂。将合并的成分通过20目(850微米)的筛子，以除去任何块状物，然后将上述称量的制剂成分在塑料袋中轻柔翻转约30秒，进行袋混合。将所得混合物转移到PK-V混合器(双壁干式混合器，型号014-215-0053，可从Patterson Kelly，East Stroudsburg，PA购得)中，混合10分钟。然后将硬脂酸镁润滑剂与该混合物几何稀释，再加回到PK混合器中，所有成分一起再混合5分钟。
在8-冲位(station)Piccola旋转式压片机上用一定范围的压制力从所得制剂制备片剂，压片机从Riva S.A.(阿根廷)购得，装配有10毫米标准凹模冲床。通过调节压片压力，将片剂重量设定在400毫克。
                      片剂测试方法
所有片剂在测试硬度、崩解时间和脆碎度前24小时制备。
使用Erweka TBH30设备(Milford，CT)测试每种制剂5个片子的片剂硬度(H)，以kP表示，记录的结果为5次测量的平均值。
根据用于未包衣片剂的USP测试，将6个片剂(各片剂放置在独立的管中)放到Erweka ZT72崩解器(Milford，CT)中来测量片剂的崩解时间。将片剂以每分钟30次的速率反复浸入到37℃的去离子水中，直到通过设备观察和记录到崩解为止。记录的结果是6次测量的平均值。
将10个片剂放置在设定旋转100次的Distek，Inc.Friabilator DF-3(North Brunswick，NJ)中，来测量片剂的脆碎度。通过称量片剂旋转前和旋转后的重量由片剂的重量损失(脆碎)值计算脆碎度百分数。
                        实施例1-4
在这些实施例中，由二氧化钛、超崩解剂、糖醇和其它口腔护理制剂和药片制剂中常用的成分来制备片剂制剂。制剂1至3表示安慰剂药片制剂。活性药物成分可以部分地被微晶纤维素、甘露醇和二氧化钛取代，具体取决于所需的剂量。制剂3和4是典型的口腔护理片制剂，其含有口腔护理制剂中常用的成分，诸如表面活性剂、其它研磨剂、酶和氟化钠。这些制剂可根据上述方法按照表1中所示的成分量进行制备。
                                              表1
                                            片剂制剂
                      制剂编号
  来源   1   2   3   4
TiO2，％Tronox   Kerr-McGeePigmentsOklahoma City，OK 40 25 10 20
  甘露醇，％Pearlitol 200SD   Roquette FreresLestrem，法国   38.25   53.25   63.25   0
  山梨糖醇，％D-山梨糖醇，最小98％ Sigma Chemicals 0 0 0 8
  MCC，％Omnicel 102   Functional FoodsEnglishtown，NJ 15 15 20 16.39
  交聚维酮，％Polyplasdone XL   ISP Technologies，Inc.Wayne，NJ   0   0   5   14
ExploTab，％羧甲基淀粉钠   PenwestPharmaceuticalsPatterson，NY 2.5 5 0 0
  Nymcel ZSX交联羧甲纤维素钠   NoviantThe Netherlands 2.5 0 0 0
  十二烷基硫酸钠，％   0   0   1   1
  Cab-O-Sil M-5，％二氧化硅助流剂   Cabot CorporationBillerica，MA   1   1   1   1
  氟化钠，％   Sigma Chemicals   0   0   0   0.01
木瓜蛋白酶，％   National EnzymeForsyth，MO 0 0 0 0.1
  阿司帕坦，％   Ajinomoto Co.日本   0   0   0   3
  增香剂，％柑橘属混合物   Invetech Tustin，CA   0   0   0   3
  碳酸氢钠，％   Arm&Hammer   0   0   0   20
  柠檬酸，％   0   0   0   10
  Zeodent 9175，％二氧化硅研磨剂   J.M.HuberCo rp.Edison，NJ 0 0 0 3
硬脂酸镁，％   MalinckrodtSt.Louis，MO 0.75 0.75 0.75 0.5
根据上述步骤制备各重400毫克的片剂。将各制剂在对于各制剂分别不同的压缩力下压制为片剂。根据上述步骤测量在不同压缩力下压制的片剂的片剂硬度(H)、崩解时间(DT)和脆碎度，结果总结在下表2中。
                    表2
                  片剂性质
  制剂编号   H(kP)   DT(秒)   脆碎度％
  1   2.75   24   1.45
  1   4.14   16   1.45
  2   3.28   28   0.60
  2   7.03   23   0.35
  2   7.34   33   0.2
  3   3.18   8   0.785
  3   7.73   12   0.278
  3   11.31   15   0.176
  4   2.82   41   0.71
从上述数据可以看出，所有可压制到可接受硬度的由制剂提供的片剂的脆碎度小于2％，崩解时间约小于40秒。该较小的脆碎度百分数反映出所述片剂尽管崩解速度非常快，但是仍然是强度高且物理完整性极佳的。这意味着，它们可以在储存和运输阶段中保持完整，直到它们最终被递送到消费者。
                         对比例
为了比较，按照上述步骤制备含有糖醇甘露醇和硬脂酸镁润滑剂而不含有二氧化钛和超崩解剂的片剂制剂，标记为制剂C。该试剂在下表3中示出。
               表4
               性能
  硬度(kP)   DT(秒)
  制剂C   3.5   42
  制剂C   10.0   165
  制剂C   13.4   145
从上述数据可以看出，不含有二氧化钛和超崩解剂的片剂与根据本发明制备的硬度相当的片剂相比，崩解时间更长。
本领域技术人员应该意识到，在不背离本发明宽泛概念的前提下可以对上述实施方式进行修改。因此，应理解，本发明并不受这些所述的具体实施方式的限制，而是旨在覆盖在所附权利要求所定义的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (16)

1.一种口服快速崩解片剂，其包含：
二氧化钛；
超崩解剂；和
糖醇；
其中所述片剂的脆碎度约小于2％，当浸入到水中时在不到约60秒的时间内崩解。
2.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂包含约10重量％至80重量％的二氧化钛。
3.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述超崩解剂是选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠和交聚维酮中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂包含约1重量％至30重量％的超崩解剂。
5.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂包含约1重量％至3重量％的超崩解剂。
6.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述糖醇是选自山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇和乳糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂包含约20重量％至80重量％的糖醇。
8.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂的脆碎度小于1％。
9.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，当所述片剂被加入到37℃的水中时，其在小于40秒内崩解。
10.如权利要求1所述的口服片剂，其还包含一种或多种选自以下的成分：感官增强剂、防腐剂或崩解助剂。
11.如权利要求10所述的口服片剂，其特征在于，所述感官增强剂包括一种或多种选自以下的成分：润湿剂、甜味剂、增香剂、表面活性剂、着色剂或泡腾剂。
12.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂是药片，且还包含药物活性成分。
13.如权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂是口腔护理片，且还包含一种或多种选自以下的成分：研磨剂、治疗剂、表面活性剂或增稠剂。
14.一种口服快速崩解片剂，其包含：
约10重量％至80重量％的二氧化钛；
约1重量％至15重量％的超崩解剂；
约20重量％至80重量％的糖醇；
约0.1重量％至5重量％的表面活性剂。
15.如权利要求14所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂的脆碎度约小于2％，且所述片剂在浸入到水中时在不到约60秒的时间内崩解。
16.如权利要求14所述的口服片剂，其还包含增香剂。
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