TWI286942B - Rapidly disintegrating tablet and preparing method thereof - Google Patents

Description

1286942 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種快速崩解性錠劑。詳言之係有關於 口腔内可容易崩解之錠劑（以下稱為「口腔内快速崩解錠」） 及經由外部潤滑打錠法之該口腔内快速崩解錠之製造方 法。 "^ 【先前技術】 迎向高齡化社會，希望有高齡者容易服用之形態之製 劑，但是至今現狀為大多數經口投予製劑為一般之錠劑戈 膠囊劑，對於高齡者必定不易服甩（。又，該等一般製劑^ 於小兒或呑嚥困難之病患，在服用上亦多有困難。散劑或 顆粒劑在開封時有操作上之問題或黏著在口腔内等問題\ 不能滿足高齡者、小兒或呑嚥困難之病患。以解決該等問 題為目的，嚐試不用水即可服用且操作容易之錠劑等數 種0 於國際公開第97/47287號說明書揭示將平均粒徑在 30_以下之糖醇或糖類、活性成分及崩解劑組合，而在 口腔内迅速崩解之錠劑之製造方法，根據該方法，呈現使 用後述本發明所使用之粒徑更大之糖醇時’即使以高打錠 壓使成形亦不能獲得充分之機械強度。於該說明書亦—併 機之杵臼預先塗抹潤滑劑、再 壓縮成形之製造方法’但是，對於連續噴霧潤滑劑，連續 打錠之大量製造方法並無具體揭示。 、 於日本特開_-58944 f虎公報揭示由含有活性成 314759 6 1286942 刀 平均粒徑30//m至^ . 之甘露糖醇、朋解劑 、’、、准素類組成之快速崩解性固體制 _ , U餸衣劑，根據該揭不，缝 由活性成分與比較粗之糖或 0 /：k 杈？倨^糖知、朋解劑、纖維素類組合， 即使以低乾式之壓縮壓亦可t 洛^ 」力^獲侍具有在實用上没問題之硬 度1快速崩解性及製造性均無問題之π腔内崩解鍵。但是， =劑係將纖維素類與崩解劑組合作為不溶成分，與後述 本發明之口腔内快速崩解錠不同。 於特開2000-10373 1號公報及特開2〇〇〇-34466〇號公 報揭不由含有活性成分、糖類、羥基丙氧基含量5重量％ ^ 未滿7重里％之低取代度羥丙基纖維素組成之快速 朋解1±固體製齊,），亦揭示若使用經基丙氧基含量在7重量 %以上之低取代度經丙基纖維素，則在口中之易溶性不 足。 於特開2001-322927號公報揭示含有以乾式激光衍射 法測疋之體積平均粒徑纟25 # m以下，鬆弛容積密度在 〇.3 5g/ml以上且堅固容積密度在〇 6〇ymi以上之低取代 度羥丙基纖維素及糖、糖醇為特徵之固體製劑，又於特開 2001-328948號公報揭示以含有鬆弛容積密度在〇4〇g/w 以上且堅固容積密度在Q6Gg/ml以上之低取代度經丙基 纖維素及糖、糖醇為特徵之固體製劑。於前者，若使用鬆 弛容積密度未滿0.35g/nU或堅固容積密度未滿〇6〇g/mi 之低取代度搜丙基纖維素，則服用感不佳，於後者，若使 用鬆弛容積密度未滿〇 4〇g/ml或堅固容積密度未滿 0.60g/ml以上之低取代度羥丙基纖維素，則服用感不佳。 7 314759 1286942 Ο 給粉末二於卜部潤滑打键法’最近有可邊連續供 告。 以仃打以回轉式粉末壓縮&形機之報 例如，於特開2001-205493號公報指_ @ m 士 原料粉末牢牢羝I払 •不，、備有將防止 在杵或臼上之粉末潤滑劑喷射於上杵或下 :末潤滑劑噴射步驟及阻止未黏著 ::成::劑::部她 述之於t、、^ 2GG1_2935"號公報揭^備有將上 ,、在'月劑噴射在上杵上等之粉末潤滑劑仏牛_ ::::送出粉末潤滑劑之量之流量探測部、二二Γ之 各量知末，滑劑之量之流量探測部及分別根據所探測到之 ::叶算送出量，控制粉末潤滑劑供給部之控制部之回 回韓t末、壓縮成形機。但是’於該等公報對於可使用上述 示1粉末壓縮成形機製造之具體錠劑之處方完全未揭 二：’於楠尚㈣「外部潤滑噴霧系統」、製劑機械技 /九會雜誌、製劑機械技術研究會、200 1年、第i 〇卷、 2唬、第60至66頁亦揭示經由將潤滑劑直接噴霧於上 :杵、臼，於粉末之接觸面形成潤滑劑薄膜，防止粉末黏 I /模具上而可生產内部不含潤滑劑之錠劑的外部潤滑喷 2系統。但是，於該文獻對於可使用該外部潤滑噴霧系統 衣造之具體錠劑之處方完全未揭示。 【發明内容】 基於期待可大量且便宜地製造在錠劑成形後至服用間 汽乍…、p羊礙之具有充分硬度且服用感佳、在口腔内之崩 314759 8 1286942 解性優越之錠劑，本發明人等對在未使用特殊成分下可有 率且大里‘造具有此種優越快速崩解性及經濟性之口腔 内陕速朋解錠，不斷地深入研究結果發現預先塗抹潤滑劑 之外部潤滑技術（以下稱為「外部潤滑打錠法」），尤其是 進仃打錠時只要使用具備在穩定風量之氣流中可將潤滑劑 刀政、噴霧，在杵及臼預先塗抹潤滑劑之外部潤滑劑供給 政置之回轉式粉末壓縮成形機，即使在使用平均粒禋較大 之D-甘露糖醇，亦即平均粒徑31 至80 之&甘 露糖醇作為構成成分時，與活性成分、低取代度羥丙基纖 維素類崩解劑、作為潤滑劑之〇·5重量％以下之硬脂酸或 硬脂酸金屬鹽組合，可在所期待之經濟性上大量地製造具 有充刀硬度、服用感佳、口腔内崩解性優越之小型口腔内 快速崩解錠，因而完成本發明。 根據本發明可提供含有平均粒徑3丨# m至8〇 #㈤之 D-甘露糖醇、活性成分、崩解劑及〇 〇1重量％至〇·5重 里％之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽之口腔内快速崩解錠，以及 3有0.01重里％至〇·5重量％之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽 /之口腔内快速崩解錠之製造方法，其特徵為將含有平均粒 仫3 1 // m至80 // m之D-甘露糖醇、活性成分及崩解劑之 粉體（外部潤滑打錠用組成物）進行打錠時預先將作為潤滑 劑之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽噴霧，黏著於臼及杵，再將於 嘴霧旋劑成形時未利用之剩餘硬脂酸或硬脂酸金屬鹽回 收，連續進行該㈣作及打錠之外部崎打錠法使連續成 形為錠劑者 '經由該製造方法所製造之口腔内快速崩解錠 314759 9 1286942 及含有平均粒徑31 八这山& β 至80 之D-甘露糖醇、活性成 刀月月解劑之外部潤滑打旋用組成物。 T下對於本發明之用語加以說明。 _ P潤/月打錠法」係指例如特公昭4 1 -1 1 273號公 ^ 通㊉方；粉體中不添加硬脂酸鎂等潤滑劑，而必 之4^用適田之裳置’將潤滑劑喷霧或塗抹在臼内面及杵 之粉體接觸面德，A /上 y "白中填充粉體之壓縮成形裝置成 二广或技術。於本發明，為了製造更均-品質之錠劑， w在穩定風量之韻士 + π θ 里之υ將潤滑劑分散最佳。亦即，在穩定 流中將潤滑劑分散、噴霧，可使大致均一量之潤 :二“者在白内面及杵之粉體接觸面，其結果為I定劑中所 添加之潤滑劑之I夫絲仏 ^, :一。因此，於本發明，作為潤滑 W之硬脂酸或硬脂酸金屬^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 蜀1逋吊大致局部存在於錠劑之表 有二是，根據安裝有潤滑劑供給裝置之打錢機之種類亦 右 未黏者在臼内面及杵之情形，此時 :給外部潤滑打錠用之組成物時，部分潤滑劑會混入外 部潤滑打旋用之組成物中，以…入外 取 /、、、，口果V至錠劑内部含有部分 /閏/月劑。通常旋劑内 σ、、曰、、 。/、此 >、夏潤滑劑並不會影響錠劑 此’該等錠劑亦包含於本發明之口腔内快速崩 解叙中。潤滑劑分散用 之％疋風里通常為5L/min.(標準） 至3〇L/min·(標準），較好， 準）「「r/ · 1 乂好為 8L/min·(標準）至 l5L/min•(標 丰）[L/_.(標準）：公升/分（標準）」為

務叙劑成料未_之難潤㈣m由減壓機構时。、Z 314759 10 1286942 本發明所用之上述外部潤滑打鍵法成為可能之方 可列舉如上述㈣2001-205493號公報及特開測卜 293599唬公報所揭示之外部潤滑劑供給方法或裝置及外 部潤滑劑回收方法。特開2_-293599號公報揭示使用具 備粉末潤㈣供給方法之回轉式粉末壓縮成形機反覆連續 地進行壓縮成$，製造錠劑。又，於楠尚著作「外部潤滑 I霧系統」、製劑機械技術研究會雜誌、製劑機械技術研 九_ 2001年、第1〇卷、第2號、第6〇至μ頁亦對將 本务月所使用之上述外部潤滑打鍵法變成可能之方法或裝 置，亦即具有將潤滑劑直接喷霧於上下杵及臼之噴嘴，而 可均一供給微量潤滑劑之裝置有詳細記載。外部潤滑打錠 呀之％疋風置雖然於上述楠尚著作之文獻中揭示有最小分 政風里為l〇L/min·(標準），但是於本發明，在5L/min.(標 準）至30L/min.(標準）之風量，潤滑劑之分散狀態良好， 打錠機内打錠用粉末之飛揚少，可連續進行打錠。以 8L/min·(標準）至15L/min·(標準）之風量較佳。另一方面， 風ΐ大於30L/min·(標準）則打錠機内打錠用粉末會飛揚， 連續打錠發生障礙。 於本說明書只用重量％表示者為以每錠之總重量作為 100重量％時對於i錠全量之重量％。 本發明所使用之D-甘露糖醇為糖醇之一種，其平均 粒梭為例如辛巴德克（Sympatec)公司製造之激光衍射式粒 度測定器[黑羅斯及羅德斯（Hel〇s&Rodos)]測定。D-甘露 糖醇之平均粒徑通常為3 1 # m至80 // m，以40 // m至70 π 314759 1286942 // m之D-甘露糖醇較佳。D-甘露糖醇之配合量因下述賦 形劑等其他製劑化成分之配合量而異，於不添加其他製劑 化成分時以39.5重量％至99重量％較佳，又以80重量 %至98重量％更佳。 崩解劑可列舉低取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、 魏甲基纖維素#5、交聯魏甲基纖維素納，以低取代度瘦丙 基纖維素較佳。 本發明所使用之低取代度羥丙基纖維素通常經基兩氧 基含量以5.0重量％至16〇重量％者較佳，鬆弛容積密 度以〇.20g/ml以上、未滿〇 4〇g/mi者較佳，又以低取代 度羥丙基纖維素之鬆弛容積密度在0.20g/ml以上、未滿 〇.40g/ml，平均粒徑（與D_甘露糖醇時之測定同樣操作）在 m以上、未滿60# m且羥基丙氧基含量在1〇.〇重量 %至16·。重量％者最佳。理想之低取代度㈣基纖维素 之具體例可列舉例如信越化學工業公司製造之乂仙氏 維素之配合量以1重量％至10㈣較 如特= 重量％更佳。鬆弛容積密度可根據例 ^20〇,322927 ?,^ 揭不之方法測定。 张尸斤 ，脂酸金屬鹽可列舉硬脂酸鎂、硬 从硬脂酸鎂較佳。麻日匕缺人s & 叉細酉夂紹， M , 硬知酸金屬鹽之平均粒徑（與D-甘露铵 ^之測定同樣操作)為〇 甘路糖 至30" 至5〇//m ’較好為l//m #m。硬脂酸金屬鹽之配合量 0·5重量％，铨虹法 里、予為0.01重量％至 為〇.01重量％至0.3重量％更佳。 314759 32 1286942 (imipramine)、美可米德（meci〇beniide)，作為抗癲痛劑之 二苯妥因（phenytoin)、佐尼薩麥（zonisamide)、丙戊酸鈉 (sodium valproate)，作為抗潰瘍劑之法呢醇（farnes〇1)， 作為支氣管擴張劑之麻黃驗（ephedrine)之鹽酸鹽或其他鹽 類’作為止咳劑之石粦酸可待因（c〇deine ph〇Sphate)，作為 麻醉性止痛劑之鹽酸嗎啡（m〇rphine HC1)、硫酸嗎啡等嗎 扑之fee付加鹽’作為催眠劑之漠替唾侖，作 為狹心症治療劑之維拉帕米（verapamil)、地爾硫卓 (dUUazem)，作為降血糖劑之格列齊特（gliclazide)等。 活性成分之配合量通常為〇〇1重量％至7〇重量％， 以0.1重Ϊ%至50重量％較佳，又以i重量％至1〇重喪 %最佳。 & 陡成刀之平均粒徑（與D-甘露糖醇時之測定同樣 作）通常在5〇0心以下，較好為〇 一至1〇〇心 好為 1/zm 至 20#rn。 本發明之口腔内快速崩解錠在不影響發明之效果下 :要時可添加作為其他製劑化成分之賦形劑、安定化劑’ :面活性劑、黏合劑、硬脂酸或硬㈣金屬鹽，除此' ::添加其他之潤滑劑、流動化劑1色劑、甜味卜 賦形劍之具體例可列舉乳糖、凝粉 海藻糖、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣等。 安定化劑之具體例可列舉 disodium)、生育醇等。 白糖、赤韓醇、 依地酸納 (edTa 314759 14 1286942 界面活性劑之具體例可列舉月桂基硫酸納、聚山梨酸 酯、硬化油等。 黏^劑之具體例可列舉阿拉伯樹膠、澱粉、羥丙基纖 維素匕丙基甲基纖維素、聚乙稀醇、普藍糖、明膠、乙 基纖維素甲基纖維素、幾甲基纖維素鈉、糊精、普維酮 (povidone) 〇 此處/閏滑劑之具體例可列舉本發明所使用之硬脂酸或 硬月曰酉夂孟屬鹽以外之蔗糖脂肪酸酯、滑石粉、硬化油、聚 乙二醇等。 /’IL動化剑之具體例可列舉輕質石夕酸酐等。 著色^之具體例可列舉食用色素、三氧化二鐵、胭 脂紅等。 _甜味劑之具體例可列舉索曼丁、天冬門、斯特維亞 菊（stevia)、糖精鈉等，以索曼丁較佳。 香料之具體例可列舉包含草莓之種種 酷乳、薄荷、薄荷醇等。 因此’本發明之理想口腔内快速崩解錠可列舉： 含有平均粒徑3 I m β π 至8〇//m之D-甘露糖醇、oj重量 ζΰ至5 0重量％之活性志公 处洛舌性成刀1重夏％至1〇重量％之低取 =基纖維素及0·01重量％至〇5㈣之硬脂酸 金屬鹽之鍵劑’硬脂酸或硬脂酸金屬鹽大致局部 存在於叙劑表面之口腔内快速崩解錠。 弛者可列舉含有上述中低取代度經丙基纖維素之 -積松度在。，/ml以上、未滿。，/m〗，平均粒 314759 ]5 1286942 徑在 3 Ο // m以上，夫沭（ 番旦〇/5心 心，經基丙氧基含量為10.0 重里％至16.0重量％，作 ^ 為潤/月劑之硬脂酸金屬鹽為硬 月曰S文鎂之口腔内快速崩解錠。 最理想之具體例可列裹 舉上14中含有作為活性成分之平 均粒徑在1 // m至2 0 // m之伊p 巴，、斤丁 1重量％至1〇重量 %，以及另含有甜味劑，尤1曰入+ 夏里 …尤其疋含有索曼丁者。 以下，對於本發明之萝诰 ， 表仏方法加以詳細說明。 本發明之製造法為將由平垧 ^ 卞田十均粒杈31μπι至80|lm之D- 甘路糖醇、活性成分、崩解劑 必要時與其他製劑化成合 組成之粉體進行打錠時，於ρ 片』化成刀 、 成形之錠劑使用配備有預弁 將作為潤滑劑之硬脂酸啖砀胩 、 切月曰酸金屬鹽連續噴霧使硬脂酸 或更月曰S文金屬鹽之含量成為〇 里战馮〇·〇1重量％至〇 5重量 黏著在杵及臼上，再將ft 匕知 贺務錠劑成形時未利用之剩餘硬 :旨酸或硬脂酸金屬鹽連續回收之外部潤滑劑供給裝置及外 ㈣回收裝置之打錠機之外部潤滑打錠法，連續地將 鈦劑成形為其特徵之口腔内快速崩解錠之製造方 劑以在穩定風量之氣流中分耑，咕—1 L 丫刀政，贺在杵及臼上較佳。 發明所使用平均粒徑31μπ1至80| η 將本 一 μ主8〇μηι之D-甘露糖醇及崩解 劑經混合機混合或單獨用匕 成— 用水或必要時亦可將著色劑、甜 未劑 >谷解或分散，並噴I力 η ^ 噴務在D-甘露糖醇與崩解劑之混合 接者’進仃流動層造粒或攪拌造粒後乾燥，可庐得 打錠用粉體’'亦即，外部潤滑打錠用組成物。活性成：只 要在打錠前，於任何時期约可天 月均了添加。因此，將含有活性成 刀之粉體（外部潤滑打錠用相占‘ w 月玎紅用組成物）經由配備有例如楠 314759 16 1286942 作、「外部潤滑喷霧系統」、製劑機械技術研究會雜誌、製 劑機械技術研究會、2001年、第1〇卷、第2號、第60 至6 6頁所揭示之外部潤滑劑供給裝置及回收裝置，使用 例如特開2001-205493號公報或特開2001-293599號所揭 示之回轉式粉末覆縮成形機進行打錠，即可製造本發明之 口腔内快速崩解錠。打錠壓通常為5〇MPa/cm2至 25〇MPa/cm2,較好為 80MPa/cm2 至 200MPa/cm2。 口此所獲得之本發明之口腔内崩解旋由於潤滑劑， 亦即硬脂酸金屬鹽或硬脂酸大致局部存在於錠劑之表面， 所以沒有只要是以往之方法則必然地由於内在之硬脂酸金 屬鹽等潤滑劑之影響導至崩解變慢之不方便，纟口腔内顯 :快速之崩解性及適度之抗拉強度。本發明之口腔内快速 朋解錠之崩解時間通常為5秒至％秒，較好5秒至^秒， 抗拉強度通常為⑽心以3_/em2，較好為12續⑽2 至 2 0 〇 N / c m 2 〇 又，根據本發明之製造方法’與以往之口腔内快 =性旋劑不同，由於使用外部潤滑打錠法，所以錠劑中之 低’可製造小型之錠劑’製劑設計之自由度有極大 【實施方式】 以下’列舉實施例及比較例對本發明作 明’但是’本發明並不只限於該等實施例。之：： 例二使用配備外部潤滑劑供給裝置及回收農置 = w系統(以下㈣「外部潤滑喷霧系統」)(菊水二： 314759 17 1286942 司製造，ELS-P1)用回轉式打鍵機（菊水製造公司製造，克 雷庫德19K型）製造錠劑時，噴霧未利用到之剩餘硬脂酸 鎂用吸塵器等構成之回收裝置連續回收。又，於以下之實 施例，使用外部潤滑噴霧系統時對於丨錠全重量，硬脂酸 鎂量可經由將所製造之錠劑用原子發光分析法測定鎂量而 求得。 實施例1 將伊巴斯丁（平均粒徑5 # m)〇·5g、低取代度羥丙基 纖維素（信越化學工業公司製造、Lh_21:平均粒徑37//m、 鬆弛容積密度0.34g/m卜羥基丙氧基含量ι〇·9重量％ )lg、 平均粒徑60//m之D-甘露糖醇[羅魁特化叫⑽⑷公司製 造、甘露糖醇（11^1111^〇1)60]18.49§、索曼丁（三榮源耶夫· 耶夫·愛公司製造，桑斯特T)0.01g放入聚乙烯袋内混合 後’用以對於1錠全重量約〇 · 3重量％之硬脂酸鎂（太平 化學公司製造）塗抹於杵及臼上之打錠機（菊水製造公司製 ie、2B型）’以約150 MPa/cm2成形，製造每錠200mg， 直徑8mm之旋劑。 實施例2 將伊巴斯丁（平均粒徑5// m)l〇g、低取代度羥丙基纖 維素（信越化學工業公司製造、LH-21 ·•平均粒徑37// m、 鬆他容積密度〇.34g/ml、羥基丙氧基含量1〇,9重量 % )10g、平均粒徑60 μ m之〇_甘露糖醇[羅魁特（R〇qUette) 公司製造、甘露糖醇（mannit〇l)60]179g、輕質矽酸酐（曰 本愛洛席公司製造，愛洛席）1 g於聚乙烯袋内混合。使用 18 314759 1286942 外部潤，噴霧系統（菊水製造公司製造，ELS_pi)，在以約 ;g (每小日守約1〇g)之供給量經由穩定風量10L/min·(標 準）之氣机’將硬脂酸鎮（太平化學公司製造）塗抹於杵及 1上之回轉式打錠機（菊水製造公司製造，克雷庫德19K 聖）乂、、勺150 MPa/cm2成形，製造每錠1〇〇mg，直徑6 5mm 之^ 杳)1。7 袖丄士人1 對方、、I錠全重量硬脂酸鎂量為約〇 .丨重量％。 實施彳 將伊巴斯丁（平均粒徑5 // m)100g、低取代度羥丙基 、戴、准素（彳5越化學工業公司製造、LH_21:平均粒徑37#㈤、 氣、弛谷積密度0.34g/ml、羥基丙氧基含量10·9重量 %)1〇〇§、平均粒徑60# m之D-甘露糖醇[羅魁特（R0quette) 么司製造、甘露糖醇（mannitol)60] 1599g 流動層造粒乾 燥機（佛羅因特產業公司製造，几〇_2)以〇 〇5% (w/w)索曼 丁（二榮源耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特T)、10% (w/w)D-甘露糖醇水溶液2000g噴霧、造粒、乾燥。使用外部潤滑 噴霧系統（菊水製造公司製造，ELS-P1)，在以約15g/h之 i、給里經由穩定風量8L/min (標準）之氣流，於將硬脂酸 鎮（太平化學公司製造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機 (菊水製造公司製造，克雷庫德19K型）以約150 MPa/cm2 成形’製造每錠l〇〇mg，直徑6.5mm之旋劑。又，對於1 鍵全重量硬脂酸鎂量為約0.2重量％。 將伊巴斯丁（平均粒徑5// m)5〇g、低取代度羥丙基纖 維素（信越化學工業公司製造、LH_21 :平均粒徑m、 19 314759 1286942 鬆弛容積密度 0.34 g/ml、經基丙氧基含量10.9重量 % )5 0g、平均粒徑60 // m之D-甘露糖醇[羅魁特（Roquette) 公司製造、甘露糖醇（mannitol)60]898.5g、輕質石夕酸酐（曰 本愛洛席公司製造，愛洛席）〇 · 5 g用流動層造粒乾燥機（佛 羅因特產業公司製造，FLO-2)以0.20% (w/w)索曼丁（三榮 源耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特T)水溶液500g喷霧、 造粒、乾燥。在以對1錠全重量為〇.丨重量％之硬脂酸鎂 (太平化學公司製造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機（菊 水製造公司製造，2B型）以約ISO MPa/cm2成形，製造每 疑20Omg，直徑8mm之錠劑。 實施例5 將漠替唑侖0.25g、低取代度羥丙基纖維素（信越化學 工業公司製造、LH-21 :平均粒徑37 // m、鬆弛容積密度 〇.3 4g/ml、羥基丙氧基含量1〇 9重量％ )1〇g、平均粒徑6〇 // m之D-甘露糖醇[羅魁特（R〇quette)公司製造、甘露糖 醇（mannitol)60] 1 89.55g放入聚乙烯袋内混合後，以對1 銳全重量約0.1重量％之硬脂酸鎂（太平化學公司製造）塗 抹於杵及臼上之打錠機（菊水製造公司製造、2B型）以約 150 MPa/cm2成形，製造每錠2〇〇rng，直徑8.〇mm之錠劑。 實施例 6 將低取代度羥丙基纖維素（信越化學工業公司製造、 LH-21 ··平均粒徑37// m、鬆弛容積密度〇 34g/mi、羥基 丙氧基含ϊ 10.9重量％)i〇〇g、平均粒徑6〇"m之〇-甘 露糖醇[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糖醇 20 314759 1286942 (mannit〇l)6〇] i 795g肖流動層造粒乾燥機（普羅因特產業公 司製造，FL0-2)以懸濁有胭脂紅（三榮源耶夫.耶夫愛 公司製造，胭脂紅、、桑耶"）〇.5§之OK*)索曼丁（三 榮源耶夫·耶A ·愛公司製造，桑斯特τ)水溶液彻§喷 霧、造粒、乾燥。將所獲得顆粒中之i7〇3.75g與伊巴斯 丁（平均粒徑5#m)90g、輕質矽酸酐（日本愛洛席公司製 造’愛洛席）4.9g、草$香料（三榮源耶夫.耶夫愛公司 製造，聖菲斯天然¥莓}1.35§肖V型混合機（不二絕達 公司製造’ VM，混合後用外部潤滑噴霧系統(菊水製造 公司製造’ ELS-P1)，在經由穩定風量爪/論（標準）之 氣流，以約1 〇g/h之供給量將硬脂酸鎂（太平化學公司製 造）塗抹於杵及臼上之回轉式打錠機（菊水製造公司製造， 克雷庫德19K型）以約15〇 Mpa/cm2成形，製造每錠 200mg，直徑8mm之錠劑。又，對於i錠全重量硬脂酸 鎂量為約0.1重量％。 實施例 7 將低取代度經丙基纖維素（信越化學工業公司製造、 LH-21 :平均粒徑37# m、鬆弛容積密度〇 34g/ml、羥基 丙氧基含量10.9重量％)5〇g、平均粒徑6〇//m之D•甘露 糖醇[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糠醇 (mannit〇l)60]896g、輕質矽酸酐（曰本愛洛席公司製造， 踅洛席）2g、伊巴斯丁（平均粒徑5 # m)5〇g用攪拌造粒機（葩 雷克公司製造，FM-VG-05)將〇.58%(w/w)索曼丁（三榮源 耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特τ)水溶液n〇g噴霧、 21 314759 1286942 這粒，接著用棚型乾燥機乾燥。 孔之篩子(網孔7 “將所獲付之顆粒用22篩 #m)過師。用外部潤滑噴霧系統（菊水 i=l ELS-pl)，在以約^之供給量，經由 司 I 10L/mln·(標準）之氣流將硬脂酸鎮（太平化學公 :1、）土抹於杵及臼上之回轉式打鍵機（菊水製造公司製 k ’克雷庫德1 9K型）將i尚餘+ , ^將^師之顆粒以約150 MPa/cm2成 二’製造每旋200mg，直# 8mm之旋劑。又對於】錠 全重量硬脂酸鎂量為約〇·2重量％。 生LU_甘露糖醇之平均粒經大時一 於實施例1中使用平均粒徑12〇_之〇_甘露糖醇（東 t化成公司製造，甘露糖醇s)，與實施例丨同樣處理， 製造1錠200mg、直徑8mm之錠劑。 达龙甘露糖醇之平均粒徑小時— 於實施例2中使用平均粒徑16//111之D_甘露糖醇（東 矛化成公司製造），與實施例2同樣處理，製造j錠1〇〇mg、 直也6.5 m m之鍵劑。 〇^二潤滑劑以外係與實施例6相同之處方，而不使 用外部潤滑打旋法時— 將低取代度經丙基纖維素（信越化學工業公司製造、 LH-21 :平均粒徑37 // m、鬆弛容積密度〇 34g/ml、羥基 丙氧基含量10.9重量％)100g、平均粒徑6〇/ζιη之D-甘 路糖Sf·[羅魁特（Roquette)公司製造、甘露糖醇 (mannit〇l)60] 1 795g用流動層造粒乾燥機（佛羅因特產業公 司製造，F L 0 - 2)以懸濁有胭脂紅（三榮源耶夫·耶夫·愛 314759 22 1286942 公司製造’胭脂紅、、桑耶/，）〇.5g之〇·5% (w/w)索曼丁（三 榮源耶夫·耶夫·愛公司製造，桑斯特T)水溶液400g噴 霧、造粒、乾燥。將所獲得顆粒中之1 703·75g與伊巴斯 丁（平均粒棱5 # m)9〇g、輕質矽酸酐（日本愛洛席公司製 造’愛洛席）4.9g、草莓香料（三榮源耶夫·耶夫·愛製造， 聖菲斯天然草莓）1 35g用v型混合機（不二葩達製造， VM-10)混合。將所獲得顆粒99g與硬脂酸鎂（太平化學公 习製造）lg於聚乙烯袋内混合後用打錠機（菊水製造公司製 造，2B型）以約15〇 Mpa/cm2成形，製造每錠，直 授8mm之錠劑。 貝施例1至7之錢劑及比較例丨至3之錠劑之口腔 内崩：時間及硬度分別如表2所示。又，以抗拉強 度及朋解性實驗中之抗拉強度為12〇N/cm2至⑽^ 以下述表之註解所示之條件崩解時間為5秒至20秒且服 用感好之錠劑評估為達成本發明目的之錠劑。 几拉強度係彳文修尼格（Schleuniger)硬度計求得之斷裂 荷重，依下述所示之公式算出。 抗拉強度（N/cm2) = 2x斷裂荷重（Ν)/(πχ錠劑直徑（cm) 〆錠劑厚度（cm)) 314759 23 1286942 表1

例 崩解時間*】（秒） Τό 度（N/cm1) 服用感_ ^^^_ 〜 J. \J ΙΓΤ^ 粗糙感 ο z~^一 25 ---—__ 42 α 古曰曰· 、Be V 良好 氣 帛解日寸間·選3位健康成年男子作為受試者，疑 J在口腔内不咬嚼，而在用舌頭輕觸之狀態下至錠劑崩解 之時間 24 314759 1 :不能打錠而不能測定 θ如上述表1及表1所示，本發明實施例1至7之錠劑 、示月b滿足朋解日守間及抗拉強度之值，但是，比較例【之 、定蜊有服用感之問題，比較例3之錠劑之抗拉強度值小且 崩解時間亦在20秒以上，比較例2之粉末流動性差，不 能成形。 【產業上之利用可能性】 如以上之說明’根據本發明，只以平均粒徑較大之3 j 1286942 "m至so" m之D•甘露糖醇 劑硬度及崩解性有參m ♦ 為廣用成分，經由將對錠 之外部潤滑打鍵法;：之 /、舍度充足，操作中亦不會崩解且 ;…員示良好崩解性，服用感亦良好之小型而優越之 口腔内快速崩解性旋劑。又，根據本發明之製造方法，利 用將外部潤滑劑連續喷霧·回收之外部潤滑打錠法，可大 量且簡便地製造上述之優越口腔内快速崩解鍵。 314759 25

Claims (1)

1. 第921】5344號專利申請牵 (96年6月2】日] 3種1=7腔内快速崩解錠，其特徵為··含有平均粒徑 111至80// m之D —甘露糖醇、活性成分、崩解劑 • 01重1 %至〇· 5重量％之硬脂酸或硬脂酸金屬 2·如申，專利範圍第1項之口腔内快速崩解錠，其 ^，朋解劑係選自低取代度羥丙基纖維素、結晶纖 、、隹素、鲮甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉者。 3·如申π專利範圍第2項之口腔内快速崩解錠，其 ^ ’係含有平均粒徑31 // m至80// m之D-甘露糖 醇〇·1重里％至50重量％之活性成分、；[重量％ ^ 10重量％之低取代度羥丙基纖維素及〇 〇1重量 %至〇· 5重量％之硬脂酸或硬脂酸金屬鹽者。 4·如申請專利範圍第3項之口腔内快速崩解錠，其 中低取代度經丙基纖維素之鬆弛容積密度係 〇· 20g/mi 以上、未滿 〇· 4〇g/ml 者。 5·如申請專利範圍第3項之口腔内快速崩解錠，其 中’低取代度赵丙基纖維素之鬆他容積密度係 〇· 20g/mi以上、未滿〇· 4〇g/mi、平均粒徑在#冚 以上、未滿60//Π1且羥基丙氧基含量在1〇· 〇重量％ 至16.0重量％者。 6.如申請專利範圍第1項至第5項中任何一項之口腔 内快速崩解錠，其中，活性成分之平均粒徑係〇. j Am 至 ΙΟΟ^πι 者。 7·如申請專利範圍第i項至第5項中任何一項之口腔 26 314759修正本 1286942 第92m344號專利申請案 内快速崩解錠，其中，該活性成分係伊巴^ ^月2】日) (ebastine)者。 8. 如申請專利範圍第】項至第5項令任何一項之 内快速崩解錠，其中，另含有甜味劑者。 " 9. 如申請專利範圍第i項至第5項中任何一項之 解錠，其中’硬脂酸或硬脂酸金屬鹽係大 致局4存在於錠劑表面者。 10•酸ΓίΓ·01重量％至〇·5重量％硬脂酸或硬月旨 為金=^口腔内快速崩㈣之製造方法，其特徵 醇、、、舌性3Λ平均粒徑31 口至δΜ m之卜甘露糖 物）進才 崩解劑之粉體（外部潤滑打錢用組成 酸金屬仃：錠：，預先將作為潤滑劑之硬脂酸或硬脂 形時使黏者在样及白上’再將喷霧鍵劑成 連'n-到，剩餘硬脂酸或硬脂酸金屬鹽回收， 、戈、行該等操作及打錠之外 、^ 11 地使錠劑成形。 以⑺打叙法而連績 酸：d〇1重量％至〇·5重量％硬脂酸或硬脂| 為内快速崩解錢之製造方法，其特徵· 醇、活性徑3i//m至8Mm之卜甘露糖 物）進行解狀粉體（外部潤滑打錠用組成 定i量之打旋時’預先將硬月旨酸或硬脂酸金屬鹽在穩 &凤里之氣流中分散並嘖 劑之硬脂I或硬脂酸金屬鹽作為潤滑 上’並將噴軸成形時未样及白 硬月旨酸金屬鹽回收，連續進脂酉线 丁 °亥等細作及打錠之外 314759修正本 27 1286942 第92115344號專利申請案 (96年6月21曰） 12 13 14. 15· 16. 17. 18. 19· 部潤滑打錠法而連續地使錠劑成形。 如申請專利範圍第10項之製造方法，其中，崩解 劑係選自低取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、羧 曱基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉者。 如申請專利範圍第12項之製造方法，其中，活性 成分係0·1重量％至50重量％，崩解劑之低取代度 經丙基纖維素係1重量％至1 〇重量％者。 如申請專利範圍第13項之製造方法，其中，低取 代度&丙基纖維素之鬆弛容積密度係0. 20g/ml以 上、未滿〇· 4〇g/ml者。 如申請專利範圍第丨3項之製造方法，其中，該低 W代^度經丙基纖維素之鬆弛容積密度係〇.2〇g/ml 以上、未滿〇· 40g/ml、平均粒徑在30 // m以上、未 滿60以"1且經基丙氧基含量在10.0重量％至16.0 重量％者。 如申請專利範圍第11項之製造方法，其中，崩解 劑係選自低取代度羥丙基纖維素、結晶纖維素、羧 甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉者。 如申請專利範圍第16項之製造方法，其中，活性 成分係0· 1重量％至5〇重量％，崩解劑之低取代度 备丙基纖維素係1重量％至1 0重量％者。 如申請專利範圍第1 7項之製造方法，其中，低取 代度#工丙基纖維素之鬆弛容積密度係〇 · 2 〇g/m 1以 上、未滿0· 40g/ml者。 如申請專利範圍第1 7項之製造方法，其中，該低 28 314759修正本 1286942 第92115344號專利申請案 、 ^ (96年6月21日] 取代度羥丙基纖維素之鬆弛容積密度係〇· 2〇g/ml 以上、未滿0.40g/ml、平均粒徑在3〇//m以上、未 滿60//m且羥基丙氧基含量在1〇 〇重量％至16 () 重量％者。 20·如申請專利範圍第1〇項至第19項中任一項之製造 方法，、中'舌性成分之平均粒徑係0 · 1 // m至1 〇°〇 // m 者。 21. 如申請專利範圍第1〇項至第19項中任一項之製造 方法，其申，活性成分係伊巴斯丁者。 22. 如申請專利範圍第1〇項至第19項中任一項之製造 ^法八中，外部潤滑打錠用組成物係另含甜味劑 23. 如申請專利範圍第1〇項至第19項中任一項之製造 =’其中’硬脂酸或硬脂酸金屬鹽係大致局部 在於口腔内快逮崩解錠表面者。 24· =申請專利範圍第u項之製造方法，其中， =打錠時之穩定風量係5L/min.(標準)至 川L/nun·(標準）者。 25.、、=專？範圍第11項之製造方法，其中，外部 ιΙΓ/ 7錠時之穩定風量係8L/min·(標準)至 15L/mln.(標準）者。 26:Γ:至部：滑打錢用組成物’係含有平均粒徑 27.如申請專;二之Μ 物，其二 ^有_容積密度在G2Gg/ml以上、 3】4759修正本 29 1286942 ^ 號專利申請案 未滿0 :40g^'平均:徑在30 , m以上9、6年未y 6y ) "且羥基丙乳基含罝為在10.0重量％至16〇重 量％之低取代度羥丙基纖維素作為崩解劍者。 28. 如申請專利範圍g 1項之口腔内快速崩二： 據申請專利範圍第10項或第丨丨項 者。 貝疋衣造方法製造 29. 如申請專利範圍第1項至第5項中任何一 β快速崩解鍵，其中，該活性成分係伊巴=口腔 (ebastine)，且活性成分之平均 ’ 100//m〇 係 至 3 0.如申請專利範圍第丨項至第5項中任 内快速崩解錠，其中，活性成分 1 —項之口腔 …刚㈣，且另含有甜；+均粒徑係 31. 如申請專利範圍第i項至第5項 内广速崩解疑，其中，該活性成分係伊了巴=口腔 (ebaStlne)，且另含有甜味劑。 訢 32. 如申請專利範圍第1項至第5項中任仃一 s 内快速崩解錠，， 何一項之口腔 (ebastine)，活性/八//以分係伊巴斯丁 )居性成分之平均粒徑係n】 ，且另含有甜味劑。 k 〇.1/^至1〇〇 说如申請專利範圍第】項至第5 内快速崩解錠，1令，、何一項之口腔 ㈣至、"硬粒崎1 部存在於錠劑表面 < 人知黾金屬鹽係大致局 34.如申請專利範圍第；項至第5項中 τ仕何一項之口腔 3Μ759修正本 30 1286942 内快速崩解錠，其中，該活性成分係伊2 J (ebastine)，且硬脂酸或硬脂酸金屬 存在於錠劑表面。 于人致局部 35. 如申請專利範圍第i項至第5項中任 内快速崩解錠，其中，硬脂酸或硬 麗：口腔 致局部存在讀劑表面，且另含有甜味劑屬鹽係大 36. 如申請專利範圍g !項至第5項中任 内快速崩解錠’其中’該活性成分係伊巴斯口腔 (ebastine)，活性成分之平均粒徑係， #m，且硬脂酸或硬脂酸金屬鹽 1〇〇 劑表面。 双局。卩存在於錠 37. 如申請專利範圍第！項至第5 内快速崩解錠，苴中，守把士八 J項之口腔 至i〇〇#m，硬月匕萨^由成刀之平均粒徑係0.1 存在於錠劑表面，^含有甜味#jK、大致局部 38·如申請專利範圍第】項至第5 内快速崩解錠，1巾，$ ¥ w a 仃—項之口腔 (一)，硬脂醆或;巴斯丁 在於錄劑表面，且另含有大致局部存 39.如申清專利範圍第】項至第5項 内快速崩解錠，立击 _ 、 何一項之口腔 (一二I/ 性成分係伊巴斯丁 "，硬脂酸气硬浐於刀今yi均粒㈣〇.^至100 夂A硬月日酸金屬鹽係大 表面，且另含有甜味劑。 、致局4存在於錠劑 4 0 ·如申明專利範歷繁 軌圍弟10項至弟19項中任何—項之製 3J4759修正本 31 第92]】5344號專利申請案 (9 6年6月21曰） 1286942 忙方沄，其中，該活性成分係伊巴斯丁（ebast&㈨， 真活性成分之平均粒徑係〇. ；[ # m至} 〇〇 # m。 4l.如申請專利範圍第1〇項至第19項中任何一項之製 造方法，其中，活性成分之平均粒徑係至& 42 且外部潤滑打錠用組成物另含有甜味劑。 妒申請專利範圍第10項至第19項中任何一項之製 Ϊ ί Γ，其中，該活性成分係伊巴斯丁（ebastine) 真卜邛潤滑打錠用組成物另含有甜味劑。 43弋利範圍第！。項至第19項中任何一項之製 ς 其中，該活性成分係伊巴斯丁（如心）， ;口成：之平均粒徑係。.i㈣至1〇。㈣，且外部 满π打叙用組成物另含有甜味劑。 44. 如申4專利範圍第1 〇項至第 造方法，1中，夺“ 中任何一項之製 100 ’、 /性成分之平均粒徑係0. 1 /i m至 m，且硬脂酸或硬脂酸金屬 於口腔内快速崩解錠表面。4大致局部存在 45. ::r:中範圍= 且钱醆或硬二屬成鹽：二丁;--㈣)， 快速崩解錠表面。 ’、致局邛存在於口腔内 46. 如申請專利範圍第1〇項至 a 造方法，其中，硬t 項中任何一項之製 存在於口腔内快速崩酸金屬鹽係大致局部 組成物另含有甜味劑表面’且外部濁滑打键用 47.如申凊專利範圍第】0項至筮1Q 、弟]9項中任何一項之製 3】4759修正本 32 .2 第92】]5344號專利申請案 (96年6月2】曰） \2^694 t: 其令，該活性成分係伊巴斯丁 (：:i二 f成：之平均粒徑係〇」"至ι〇—，且硬脂 ^:1屬鹽係大致局部存在於口腔内快速崩 專ΓΓ圍第10項至第19項令任何一項之製 二〇 /、中，活性成分之平均粒徑係o.bm至 ㈣’硬脂酸或硬脂酸金屬鹽係大致局部存在於 口 I内快速崩解錠表面，且外、^ ^ ^ ^ ^ 物 另含有甜味齊,]。 月打紅用組成物 mu1®第u項至第19項中任何—項之製 硬詩_/、中’该活性成分係伊巴斯丁（ebast ine)， 、=或硬脂酸金屬鹽係大致局部存在於口腔内快 速朋％錠表面，且外立m 味劑。m且外㈣滑打錠用組成物另含有甜 5〇tI請專利範圍第1G項至第Η射任何—項之製 Ϊ性Ϊ 中’㈣性成分係伊巴斯丁（ebast ine)， 咬硬“：：均粒徑係^㈣幻叫…更脂酸 =酸金屬鹽係大致局部存在於口腔内快速崩解 叙表面，且外部潤滑打錠用組成物另含有甜味劑。 Ο Λ JJ 3】4759修正本