TW200306180A - New compounds - Google Patents

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Description

200306180 ⑴ 坎、發明說明 (發月說月應敛明β發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於一種式1&與Ib之新穎化合物如其自由鹼或 醫藥可接受鹽，該活性化合物之醫藥調配物，及該活性化 合物在治療上之用途。本發明進一步關於一種製備式“與 lb化合物之方法及其中使用之新穎中間物。 先前技術 糖原合成酶激酶3 (GSK3)為由兩種同源⑴與p)組成之絲 胺酸/# 丁胺酸蛋白質激酶，其由不同之基因編碼但在催 化領域内為高度同系。GSK3在中樞及週邊神經系統中高 度表現。GSK3將許多種基質磷酸化，包括陶，卜連接素、 糖原合成酶、丙酮酸鹽去氫酶、及延長引發因子沘（eiF2b) 騰島素與生長因子將蛋白質激酶B活化，其將絲胺酸9 殘基上之GSK3磷酸化且將其去活化。 阿茲海默爾症（AD)痴呆及陶治療法 AD特徵為辨識衰退、膽礆能失能、及神經元死亡、神 經原纖維糾纏、與包括澱粉樣蛋白沉積物之老人斑。這 些事件在AD之關連尚不明確，但是據信彼此有關。糖原 合成酶激酶3β (GSK3P)或陶⑴磷酸化激酶在AD腦中過度磷 酸化之位置將神經元中結合微管之蛋白質τ選擇性地磷酸 化。過度磷酸化之蛋白質τ對微管具有較低之親和力，而 且累積成為成對螺旋纖絲，其為在AD腦中產生神經原纖 維糾纏與神經纖維網節之主要成因。如此造成微管之解聚 200306180 (2) 發明說明續頁 ，其導致軸突枯萎及神經性營養不良。神經原纖維糾纏在 如AD、肌萎縮側硬化、高姆氏帕金森症痴呆、皮質基退 化、拳擊手痴呆與頭部外傷、當氏症狀、帕金森症後期腦 萎縮、進行性核上麻痺、尼-皮症、與皮克症之病症中一 致地發現。將澱粉樣蛋白-β加入主要海馬培養物中經 GSK3 β活性謗發造成τ之過度磷酸化及似成對螺旋纖絲狀 態，繼而為軸突傳遞瓦解及神經元死亡（Imahori與Uchida之 J. Biochem 121: 179-188, 1977)。GSK3P優先將神經原纖維糾纏 標記且已證明在AD腦中之糾纏前神經元為活性的。在得 自AD病人之腦組織中，GSK3蛋白質含量亦增加50%。此外 ，GSK3p將丙酮酸鹽去氫酶（一種糖解路徑中之關键酶）磷 酸化且防止丙酮酸鹽轉化成為乙醯基-Co_A(Hoshi等人之 PNAS 93:2719-2723，1996)。乙醯基-Co-A對於乙醯基膽生僉 (一種具辨識功能之神經介質）之合成為重要的。因此， GSK3p抑制可在伴隨阿茲海默爾症及其他上述相關病症 之進展及辨識缺陷具有有益之效果。 慢性及急性神經退化疾病 已證明PI3K/Akt路徑之生長因子傳遞活化在神經元生存 中扮演關鍵之角色。此路徑之活化造成GSK3P抑制。近來 之研究（Bhat等人之 PNAS 97: 11074-11079 (2000))顯示，GSK3P 活性在神經退化（如腦缺血或生長因子缺乏）之細胞及動 物模型中增加。例如，細胞凋亡，其為一種常被認為在慢 性及急性退化病症（如阿茲海默爾症、帕金森症、肌萎縮 侧硬化、杭廷頓症與HIV痴呆、缺血性中風、及頭部外傷） 200306180 發辦說明續頁 經元中大量 (3) 中發生之細胞死亡型式，活性位置磷酸化在神 增加。在造成GSK3p抑制之劑量，鋰在抑制細胞中與腦中 細胞凋亡為神經保護性。因此，GSK3p抑制劑可用於縮減 神經退化病症之期間。 兩極疾病（BD) 兩極疾病特徵為燥狂發作或憂鬱發作。鋰已基於其情緒 安定效果而用於治療BD。鋰之缺點為窄治療窗及過量導 致鋰中毒之危險。近來治療濃度之鋰抑制GSK30之發現已 引起此酶代表腦中鋰作用之關鍵目標之可能性（Stambolic 等人之 Curr. Biol. 6:1664-1668，1996; Klein與 Melton之 PNAS 93:8455-8459，1996)。抑制GSK3p因此在BD之治療及具有情 感性疾病之AD病人具治療關連性。 精神分裂症 GSK3涉及多細胞過程之信號傳導申接，特別是在神經 發展時。Kozlovsky 等人（Am J Psychiatry 2000 年 5 月； 157(5):831-3)發現精神分裂症病人之GSK3p含量比比較病 患低4 1 %。此研究顯示，精神分裂症涉及神經發展性病理 學，及不正常GSK3調節可能參與精神分裂症。此外已報 告$在呈現精神分裂症之病人中有降低之β-羥丁胺酸含量 (Cotter等人之 Neuroreport 9: 1379-1383 (1998))。 糖尿病 胰島素在骨骼肌肉中經糖原合成酶之去磷酸化因此及 活化而模擬糖原合成。在靜止條件下，GSK3經去磷酸化 將糖原合成酶磷酸化及去活化。GSK3亦在第II型糖尿病病 200306180 (4) 發明說明續買 人之肌肉中過度表現（Nikoulina等人之Diabetes 2000年2月； 49(2):263_71)。GSK3抑制增加糖原合成酶活性，因而藉由 將其轉化成為糖原而降低葡萄糖含量。GSK3抑制因此在 第I型與第II型糖尿病及糖尿病神經病之治療中具治療關 連性。 掉髮
GSK3將β-羥丁胺酸磷酸化及降解。β-羥丁胺酸為keratonin 合成路徑之效應子。β-羥丁胺酸安定化可導致增加頭髮產 生。因以GSK3磷酸化將位置突變而呈現安定β-羥丁胺酸之 老鼠進行類似重新頭髮形態生成之過程（Gat等人之Cell 1998年11月25曰；95 (5):605-14)。新毛囊形成皮脂腺及皮膚 乳實，其通常僅在胚胎發生中建立。因此GSK3抑制可提 供禿頭治療。 口服避孕藥
Vijajaraghavan等人（Biol Reprod 2000年 6月；62 (6):1647-54) 報告，GSK3相對於固定性精子為機動性。免疫細胞化學 顯示，GSK3出現在精子頭之鞭毛及前部中。這些資料建 議，GSK3可為在附睪中進行機動性引發及調節成熟精子 功能之關键元素。GSK3抑制劑可作為男性避孕藥。 發明内容 本發明之目的為提供一種對GSK3具有抑制效果且具有 良好之生物利用性之化合物。 1 .因此，本發明提供一種式la與lb化合物： -5- 200306180 (5)
發明說明續頁
P表不含一或兩個獨立選自N、〇與s之雜原子之5_或6_員雜 芳族環，其中至少一個原子為氮； R為氯； R2與R3獨立選自鹵素、硝基、Cl-6烷基、c2_6晞基、c2_6炔基 、CG_6烷基（：3_6環燒基、CG_6烷基芳基、cG_6烷基雜芳基、CHO 、C0-6 燒基 OR4、〇(：：卜6 少完基 〇R4、c〇6 燒基 SR4、〇Ch6、庑基 SR4 、（CO)R4、（CO)OR4、0(C0)R4、氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、〇Cl_6烷基氰 基、C〇.6烷基氰基、Cu烷基 C02R4、OCu烷基 C02R4、0(C0)0R4
、〇Cb6烷基 COR4、Cu烷基 COR4、nr4or5、c"烷基 nr4r5 、OCu烷基 nr4r5、c〇_6烷基 CONR4r5、OCu烷基 conr4r5、 OCu 烷基 NR4(CO)R5、C〇.6 烷基 NR4(CO)R5、c〇_6 烷基 nr4(co)nr4r5、o(co)nr4r5、nr4(co)or5、c0.6烷基（so2)nr4r5 、OCu 烷基（so2)nr4r5、“6烷基 nr4(so2)r5 ' OCu 烷基 NR4(S02)R5、C〇_6燒基(SO)NR4R5、OCu燒基(so)nr4r5、so3r4 、c〇_6、燒基 nr4(so2)nr4r5、c〇_6、)完基 nr4(so)r5、 oc〇_6、燒基 NR4(SO)R5、〇(：0_6燒基 so2r4、C〇_6燒基 S02R4、c0.6燒基 SOR4 -10- 200306180 (6) 發f說明績頁 、OCu烷基SOR4、與XiR6基，其中X1為一直接鍵、0、CONR7R8 、S02NR9R10、S02Ru、或 NR12R13 ;及其中 R6鍵聯至 R8、R10 、R11、與 R13 ; R7、R9與R12各獨立為氫或CN6烷基； R8、R1G、R11、與 R13為 Cu烷基； R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-、 6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或該苯基 或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N、Ο、與 S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯基或雜環 基可經一或兩、選自W之取代基取代； m為 0、1、2、3、或4; η為 0、1、2、3、或4; R4選自氫、Cb6烷基、C2_6晞基、C2_6炔基、CG_6烷基C3_6環烷 基、CG.6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基、Cw烷基NR14R15、及 含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基 ，其中該雜環基可視情況經Y基取代； R5選自氫、Cw烷基 、C2-6 晞基、c2_6炔基、CG_6烷基C3_6環烷 基、CG_6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基、與Cu烷基NR14R15 ; 及其中R4與R5可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S 之雜原子之4-、5-、6-或7_員雜環基，其中該雜環基可視情 況經Y基取代；及其中任何在R2至R5下定義之烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、CG_6烷基C3_6環烷基、€〇_6烷基芳基、與C0_6 烷基雜芳基可經一或更多個Z基取代； R14與R15獨立選自氫、Cl_6烷基與CG_6烷基C3_6環烷基，及其 200306180 (7) 發明說明續頁 中R14與R15可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S之雜 原子之5-與6-員雜環基，其中該雜環基可視情況經Y基取 代； W與Z獨立選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、Cu烷基、C〇_6 烷基芳基、C〇_6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟 甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、〇<^_6烷基 NR16R17、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、CKCCOCh烷基 、（CCOOC"烷基、COR16、（S02)NR16R17、S02R16、SOR16、（co)c" 烷基NR16R17、（S02)Ci_6烷基NR16R17、含一或兩個獨立選自N 、O與S之雜原_子之5-與6-員雜環基、苯基、與雜芳基，此 雜環基、苯基或雜芳基可視情況經Y基取代； Y選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、Cu烷基、C0_6烷基芳 基、C0_6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OCu烷基nr16r17 、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、CKCCOCu烷基、（CCOOCu 烷基、COR16、（S02)NR16R17、S02R16、SOR16、（CCOC"烷基 NR16R17、（SOJCu烷基NR16R17、苯基、c〇_6烷基芳基與雜芳 基，其中苯基、〇0_6烷基芳基與雜芳基可視情況經鹵素、 硝基、CN、OR16、Ci_6烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟甲氧基、二氟甲氧基、與三氟甲氧基取代； R16與R17獨立選自氫與Cu烷基，及其中R16與R17可一起形 成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜 環基； 如自由驗或其醫藥可接受鹽。 200306180 (8) 發明說明續頁 在本發明之一個態樣中，提供一種式la與lb化合物，其 中P為含一或兩個氮原子之6-員雜芳族環。 在本發明此態樣之第一具體實施例中，提供一種式la與 lb化合物，其中P為峨淀。 在本發明此態樣之另一個具體實施例中，提供一種式la 與lb化合物，其中？為p密淀。 在本發明之另一個態樣中，提供一種式la化合物。
在本發明之另一個態樣中，提供一種式la與lb化合物， 其中R2與R3獨立選自：鹵素、硝基、C〇_6烷基雜芳基、三氟 甲基、〇：。_6烷塞氰基、C〇_6烷基NR4R5、C〇_6烷基CONR4R5、 oc!_6燒基 nr4r5、c〇_6烷基（so2)nr4r5、與 Xk6基，其中 X1 為一直接键；R6為含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子 之5-員雜環基，及此雜環基可經一或兩個取代基W取代， 較佳為Cb6烷基；m為0、1、2 ;及η為1或2。 在本發明之另一個態樣中，提供一種式la與lb化合物，
其中R4獨立選自氫、CN6烷基、C〇_6烷基（：3_6環烷基、0〇_6烷 基芳基、CG_6烷基雜芳基、Ci_6烷基NR14R15、及含一或兩個 獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基，其中該雜 環基可視情況經Y基取代；R5選自氫、Cw烷基；其中R4 與R5可一起形成含一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子
之4-、5-、6-或7-員雜環基，其中該雜環基可視情況經Y基 取代；及其中任何在R2至R5下定義之Ci_6烷基、CQ_6烷基芳 基可經一或更多個Z基取代；R14與R15獨立為C!_6烷基，及 其中R14與R15可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S -13 - 200306180 (9) 發明說明續頁 之雜原子之5-與6-員雜環基；Z獨立選自鹵素、Ci_6烷基、 CN、NR16R17 ; Y選自 Cu烷基、C〇.6烷基芳基、NR16R17、苯 基，其中苯基可視情況經硝基與三氟甲基取代；R16與R17 為Cw烷基，及其中R16與R17可一起形成含一或更多個獨立 選自N、0與S之雜原子之5-與6-員雜環基。
在本發明之另一個態樣中，提供一種式la與lb化合物， 其中P為吡啶；R1為氫；R2為CN ; R3為C〇_6烷基NR4R5 ;其中 R4與R5可一起形成含一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原 子之4-、5_、6-、與7-員雜環基。 本發明之另’一個態樣係關於選自以下之化合物： 2-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]異菸 生余si胺； 2-羥基-3·{4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-5-腈氫氯酸鹽； 2-羥基-3·{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2_基}-1Η-吲 嗓-5 -腈氫氯酸鹽；
2-羥基-3-[5_(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-吲哚-5-腈氫氯酸 鹽， 2 -經基-3-[6-(2-嗎口林-4 -基甲基）口密淀-4 -基]-1Η -丨嗓-5 -月膏， 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-5-腈氫氯酸鹽； 6_(5_氰基-2-羥基-1H-W哚-3-基）_N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-甲 基於礆醯胺氫氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}_ -14- 200306180 (10) 發明説明績頁 1H-W哚-5-腈氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H·啕哚-3-基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）吡啶 -3 -橫驢胺； 2-羥基-3-[5-(嗎啉_4·基甲基）吡啶-2-基]-1Η·ϋ哚_5·腈； 2-羥基-3-[5-(吡咯啶-1-基甲基）吡啶·2·基]-1Η·啕哚-5-腈氫氯 酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4_甲基-1，4-二氮雜萆-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-啕哚-5-腈氫氯酸鹽；
2 -控基-3-{5-[(4 - p比洛度-1 -基六鼠ρ比淀-1 -基）甲基]ρ比淀-2_ 基} -1Η- W嗓-5-腈氫氯酸鹽； 3- (5-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]甲基}吡啶-2-基）_2-羥基 -1Η·啕哚-5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-5-腈； 2- 羥基-3·{5-[(4-苯基六氫咐畊-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-吲 哚-5-腈；
3 · [ 5 -(氣雜壤丁 -1-基甲基）口比淀-2 -基]-2 -經基-1Η - 丨嗓-5 -赌； 2_羥基-3-[5-({4-[2-硝基·4-(三氟甲基）苯基]六氫吡畊-l-基} 甲基）吡啶-2-基]-1Η·吲哚-5-腈； 3- (5-{[(2-氰基乙基）（乙基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-111-吲哚-5-腈； 3-(5-{[(4-氯苄基）（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-111-啕 哚-5-腈； 3-(5-{[(2-呋喃基甲基）（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基 -15- 200306180 (11) 费叼説明續頁 -1H-W 哚-5-腈； 2-羥基-3-(5-{[甲基（苯基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-1Η-啕哚-5- 腈； 2·羥基-3-{5-[(3-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-啕 哚-5-腈； 3-(5-{[環己基（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-1H-啕哚 -5-腈；
2 _岁至基-3-[5-(ττ鼠p比淀-1 -基甲基）ϊ7比淀-2 -基]-1Η - β丨嗓-5 _赌， 3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-啕哚-2- 醇氫氯酸鹽； 6 -鼠-3-{5-[(4 -甲基：rc氮批喷-1-基）續SS基]p比淀-2-基 嗓-2-醇氫氯酸鹽； 3 - [ 5 -(嗎淋-4 -基故基）p比淀-2 -基]-5 -硝基-1Η - 丨嗓-2 -醇， 6->臭-3-[5-(嗎淋-4-基甲基）p比淀_2 -基]-lH-p5lp^-2-Sf·氯氯酸鹽； 2- 羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶_2_基]-1H-吲哚-6-腈氫氯酸 鹽；
5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶_2_基]-1H-W哚-2-醇氫氯酸鹽； 5,6-二溴·3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇氫氯 酸鹽； 3- 氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-2-氧啕哚-6-腈氫氯酸 鹽； 3-{5-[(4-芊基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基卜2·羥基-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 2-羥基-3-(5-{[4-(3-甲基丁基）六氫吡畊-1-基]磺醯基}吡啶-2- -16 - 200306180 (12) 發明鍊f績f 基）-1Η_啕哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4-異丙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1H_W哚-5-腈氫氯酸鹽； 3- {5-[(4-乙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2-羥基-1H-W嗓-5-腈氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-吲哚-2-醇； 3_[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-嘧吩-2-基-111-吲哚-2-醇氫 氯酸鹽；
5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-W哚-2-醇氫 氯酸鹽； 3-{3-溴-5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-硝基 -1H-W哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2·基]-5-(三氟甲基）-1Η-Η|哚-2-醇 氫氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1H-啕哚-6-腈氫氯酸鹽；
N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3- 基）於驗酿胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基·1Η-吲哚-3-基）-N-(2-嗎啉-4-基乙基）菸礆醯 胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-W哚-3-基）-N-甲基·Ν-(1-甲基六氫吡啶 -4-基）於蠄醯胺氫氯酸鹽； 5 ·硝基-3 - { 5 - [ (4 _ ρ比洛淀-1 ·基六氫ρ比淀· 1 -基）黢基]ρ比淀-2 -基}-1Η·吲哚-2-醇氫氯酸鹽； -17- 200306180 (13) 縈明尊明績頁 3-(5-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}吡啶-2-基）-5-硝基 -1H-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； N-[2-(二甲胺基）-1-、甲基乙基]-6·(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3- 基）菸礆醯胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基·5-硝基-1H-W哚-3-基）-Ν-(2-吡咯啶-1-基乙基）菸礆 醯胺反丁晞二酸鹽； 3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}·5-硝基-1Η-吲 哚-2-醇反丁晞二酸鹽；
6 - (5 -氣基-2 - 基-1Η - Θ丨嗓-3 -基）_ Ν ( 2 - ?比洛淀-1 -基乙基）於生会 醯胺反丁晞二酸鹽； 6 · (5 -氣基-2 乡至基_ 1Η · ρ朵· 3 ·基）-Ν -甲基-Ν - (2 - ρ比洛淀-1 -基乙 基）吡啶-3-磺醯胺氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-W哚-3-基）-Ν_[2-(二曱胺基）乙基]吡啶 -3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1Η-吲哚-3-基）-Ν-[2·(二甲胺基）乙基]-Ν-乙 基吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽；
6-(5-氰基-2-羥基-1H-W哚-3-基）-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲 基]吡啶-3-磺醯胺反丁晞二酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜萆-1-基）磺醯基]吡啶-2· 基}-1Η-啕哚-5-腈反丁晞二酸鹽； 2- ¾基-3-[5-(嗎琳-4-基橫酸基）ρ比ρ定-2-基]_1Η-Ρ?1Ρ朵-5·猜； 3·{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基 -1，3-嘧唑-4-基）-1Η-吲哚-2-醇氫氯酸鹽； 3- {5-[(4-甲基六氫ρ比17井-1-基）橫酿基]ρ比淀-2-基}-5-(1，3-遠峻 -18- 200306180 (14) 發明說明續頁 -4-基）-1Η-吲哚-2_醇反丁婦二酸鹽； 3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1，3-呤唑 -5-基）-1Η_4ΐ 哚-2·醇； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-硝基-1H-W哚-2-醇氫氯酸 鹽0 實施方式 下列為用於敘述本發明之說明書及申請專利範圍之各 名詞之定義。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，在藉「以上定 義」、「定義於上」或「如以上所定義」敘述基之處，該基 包含第一次發生及最廣義定義，及此基之各與所有之其他 定義。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，“C〇_6 ”表示具有0 、1、2、3、4、5、或6個碳原子之碳基。 為了避免困惑，應了解在本說明書中，“Ci_6 ”表示具有1 、2、3、4、5、或6個碳原子之碳基。
在本說明書中9除非另有指示5名詞「烷基」包括直鏈 及分支鏈烷基，而且可為但不限於甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基 、異戊基、第三戊基、新戊基、正己基、或異己基、第三 己基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「環烷基」指視情 況經取代之飽和環形烴環系統。名詞「（：3_6環烷基」可為 但不限於環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。 -19- 200306180 (15) 發明説明續買 在本說明書中，除非另有指示5名詞「烷基芳基」包括 經取代與未取代烷基芳基，其可在烷基及/或芳基上經取 代，而且可為但不限於Cu烷基芳基、芊基或乙基苯基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「雜芳基」可為單 環雜芳族，或雙環熔融環雜芳族基。該雜芳基之實例包括 但不限於p比淀基、p比哈基、吱喃基、p塞吩基、咪哇基、崎 吐基、異4 圭基、違0圭基、p比峡基、苯并吱喃基、丨嗓基 、異啕嗓基、苯并咪唑基、塔畊基、嘧啶基、吡畊基、四 吃基、與三吐基。 在本說明書 >，除非另有指示，名詞「婦基」包括直鏈 及分支鏈晞基，但是指稱如2-丁晞基之個別婦基時，僅指 定直鏈版本。名詞C2_6晞基具有2至6個碳原子及一或兩個 雙鍵，而且可為但不限於乙烯基、晞丙基、丙烯基、異丙 晞基、丁烯基、異丁烯基、巴豆基、戊烯基、異戊烯基、 或己婦基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「炔基」包括直鏈 及分支鏈炔基，但是指稱如2-丁炔基之個別炔基時，僅指 定直鏈版本。名詞（：2_6炔基具有2至6個碳原子及一或兩個 參键，而且可為但不限於乙炔基、炔丙基、丁炔基、異丁 炔基、戊決基、異戊炔基、或己炔基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或兩個獨立 選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜芳族環，其中至少一 個原子選自氮」包括但不限於異吟峻基、異p塞嗤基、17号峻 基、p比畊基、p比嗤基、塔畊基、p比淀基、嘧啶基、吡嘻基 -20- 200306180 (16) 齊明說明績頁 、p塞吐基、味淀基。
在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或更多個獨 立選自N、0與S之雜原子之5-或6-員雜環基」或「含一或 兩個獨立選自N、0與S之雜原子之5-、6-或7-員雜環基，此 雜環基可為飽和或不飽和」或「含一或更多個獨立選自N 、0與S之雜原子之4·、5-、6-、或7-員雜環基」可為但不 限於氮雜萆基、氮雜環丁基、咪唑啶基、咪唑啉基、嗎啉 基、六氫p比喷基、六氫峨淀基、六氫p比淀酮基、p比吐淀基 、ρ比峻琳基、ρ比哈淀基、ρ比洛淋基、四氫峰喃基、硫嗎琳 基、吱喃基、異17号峻基、異4峻基、吟唆基、此p井基、叶匕 吐基、塔P井基、17比症基、喊淀基、p比P各基、p塞峻基、遽吩 基、咪咬基。
在本說明書中，除非另有指示，名詞「含選自C、N、Ο 、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環」包括飽和或不飽 和之芳族、雜芳族環及雜環。此雜環之實例可為但不限於 咬喃基、異崎峻基、異p塞吐基、1(7号吐基、说u井基、峨151 坐基 、塔p井基、说淀基、癌淀基、哺嘻基、魂峻基、魂吩基、 咪σ坐基、咪嗤淀基、咪嗤淋基、嗎淋基、六氫？比p井基、六 氫外1：淀基、六氫p比淀酮基、p比咏咬基、ρ比峻琳基、ρ比哈口定 基、？比咯淋基、四氫喊喃基、硫嗎淋基、苯基、環己基、 或環戊基。 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或兩個氮原 子之6 -員雜芳族環」包括但不限於7比p井基、塔ρ井基、p比口定 基 ~ 或口密淀基0 -21 - 200306180 (17) 餐複攀明續頁 在本說明書中，除非另有指示，名詞「含一或兩個獨立 選自N、Ο與S之雜原子之5-員雜環基」包括但不限於吡唑 基、批咯基、遽嗤基、吟吐基、魂吩基、吱喃基、咪峻基 、異遠唆基、或異崎嗤基。 在其中下標為整數〇(零）之情形，下標所指之基表示此 基不存在，即，基間為一直接鍵。 在本說明書中，除非另有指示，名詞鹵素可為氟、氯、 溴、或蛾。 本發明係關於以上定義之式la與lb化合物及其鹽之用途 。用於醫藥組备物之鹽為醫藥可接受鹽，但是其他之鹽可 用於式la與lb化合物之製造。 有機與無機酸均可用以形成本發明化合物之無毒性醫 藥可接受鹽。醫藥可接受鹽包括但不限於氫氯酸鹽與反丁 烯二酸鹽。這些鹽易藉此技藝已知之方法製備。 某些式la與lb化合物可具有對掌中心及/或幾何異構中 心（E-與Z-異構物），而且應了解，本發明包含所有此種光 學、非鏡像異構與幾何異構物。 在本發明内應了解，式la化合物或其鹽可呈現如圖1所 示之互變異構現象。應了解本發明包含式la化合物之任何 互變異構形式，而且不限於下式圖内使用之任何一種互變 異構形式： -22- 200306180 (18)
發明說明續頁 其中P、R1、R2、R3、m、與η如以上所定義。 本發明之目的為提供一種治療用式la或lb化合物，特別 是用於對哺乳動物（包括人類）預防及/或治療伴隨糖原合 成酶激酶-3 (GSK3)之病況之化合物。特別是對GSK-3呈現 選擇性親和力之式la或lb化合物。 醫藥組合物 依照本發明之一個態樣，提供一種包含式la或lb化合物 如自由鹼或其醫藥可接受鹽之醫藥組合物，其用於預防及 /或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況。 此組合物可為適合口服施藥之形式，例如，藥錠，非經 腸胃注射，如無菌溶液或懸浮液。以上組合物通常可使用 醫藥載劑或稀釋劑以習知方式製備。式la或lb化合物在治 療哺乳動物（包括人類）時之適當每日劑量為，經口施藥為 約0.01至250毫克/公斤體重，及非經腸胃施藥為約0.001至 250毫克/公斤體重。活性成分之典型每曰劑量在廣泛範圍 内改變，而且視各種因素而定，如相關指示、施藥途徑、 病人之年齡、體重、與性別，而且可由醫師決定。 式la或lb化合物或其醫藥可接受鹽可直接使用，但是通 -23- 200306180
(19) 發明說明續I 常以醫藥組合物之形式施藥，其中式la或lb化合物/鹽（活 性成分）結合醫藥可接受稀釋劑或載劑。視施藥模式而定 5醫藥組合物可包含0.05至99重量％(重量百分比），例如， 0.10至50重量％之活性成分，所有之重量百分比係以全部 組合物計。 稀釋劑或載劑包括水、聚乙二醇水溶液、碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖（如乳糖）、果膠、糊精、澱粉、黃耆膠、 微晶纖維素、甲基纖維素、鈉羧甲基纖維素、或可可脂。 本發明之組合物可為藥錠或可注射形式。藥錠可另外包 含分解劑及/或可經塗覆（例如，使用腸塗料或塗以如羥丙 基甲基纖維素之塗覆劑）。 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥組合物之方法 ，其包含混合以上定義之式I化合物、或其醫藥可接受鹽 、與醫藥可接受稀釋劑或載劑。 本發明醫藥組合物之實例為含以上定義之本發明化合 物或其醫藥可接受鹽與無菌水，如果需要，及氫氧化鈉或 氫氯酸以使最終組合物之pH為約pH 5，視情況及界面活性 劑以幫助溶解之可注射溶液。 含式la或lb化合物或其鹽之液態溶液溶於水中。 溶液 毫克/毫升 活性化合物 5.0% w/v 純水 至 100% 醫學用途 令人驚奇地，已發現本發明中定義之化合物，如自由驗 -24- 200306180 (20) 發畋誇明續頁 或其醫藥可接受鹽5極適合用於抑制糖原合成酶激酶-3 (GSK3)。因此，預期本發明之化合物可用於預防及/或治療 伴隨糖原合成酶激酶-3活性之病況，即，此化合物可用以 視此預防及/或治療之需，對哺乳動物（包括人類）產生GSK3 之抑制效果。 GSK3在中樞及週邊神經系統中及其他組織中高度表現 。因此，預期本發明之化合物極適合用於預防及/或治療 在中樞及週邊神經系統中伴隨糖原合成酶激酶-3之病況 。特別地，預期本發明之化合物適合用於預防及/或治療 特別是痴呆、阿茲海默爾症、帕金森症、額顳痴呆帕金森 症型、高姆氏帕金森症痴呆综合症、HIV痴呆、伴隨神經 原纖維糾纏病理之疾病、與拳擊手旅呆之病況。 其他之病況係選自以下組成之群組：肌萎縮側硬化、皮 質基退化、當氏症狀、杭廷頓症、帕金森症後期腦萎縮、 進行性核上麻痒、皮克症、尼-皮症、中風、頭部外傷與 其他慢性神經退化疾病、兩極疾病、情感性疾病、憂參症 、精神分裂症、辨識失能、掉髮、及避孕藥醫療。 其他之病況係選自以下組成之群組：痴呆前狀態、溫和 辨識受損、年齡性記憶力受損、年齡相關辨識衰退、非疾 呆辨識受損、溫和辨識衰退、溫和神經辨識衰退、老年健 忘症、記憶力受損與辨識受損、血管痴呆、盧伊體痴呆、 及雄性禿。 本發明之一個具體實施例係關於痴呆及阿茲海默爾症 之預防及/或治療。 -25- 200306180 (21) 發明説明續頁 對於特定疾病之治療或預防性治療之所需劑量必然視 被治療者、施藥途徑、及被治療疾病之嚴重性而定。 本發明亦關於一種定義於上之式la與lb化合物在製造用 於預防及/或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況之醫藥劑 之用途。 在本發明之内容中，名詞「治療」亦包括「預防」，除 非特別相反地指示。名詞「治療性」及「治療上」應視為 同義。 本發明亦提供一種治療及/或預防伴隨糖原合成酶激酶 -3之病況之方法，其包含視此治療及/或預防之需要，對 哺乳動物（包括人類）施以治療有效量之以上定義之式I a與 lb化合物。 非醫藥用途 除了在治療醫藥劑之用途，式la與lb化合物如自由鹼或 其醫藥可接受鹽亦可在用於評估實驗室動物（如貓、狗、 兔子、猴子、鼠類）之GSK3相關疾病抑制劑效果之體外及 體内測試系統之發展及標準化中作為藥理工具，成為尋求 新穎治療試劑之一部份。 製備方法 本發明亦關於一種製備式la或lb化合物之方法。在以下 此方法之全部說明中應了解，在適當之處，以熟悉有機合 成技藝者易於了解之方式加入適當之保護基繼而自各種 反應物與中間物移除。使用此保護基之習知步驟及適當保 護基之實例敘述於5例如，T，W。Greene、P.G.M. Wutz之 -26- 200306180 (22) 發明說明績買 “Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience，紐 約，19 9 9 o 中間物製備 其中halo為鹵素，R3、R4、R5、R6、X1、n與m如以上定義 之方法包含 (i)將式II化合物（其中R2為鹵素）鹵化，
(Π)'
得到式III化合物（其中halo為鹵素，例如，溴、氯或硤）， 可在適當溶劑（如乙腈、乙酸、HC1/乙酸、或水）中，有或 無適當之鹼（例如，如乙酸鈉之乙酸鹼金屬鹽），在-20°C至 室溫間之反應溫度使用適當之鹵化劑（如Br2 ' Cl2、I2、IC1 、S02C12)或其他適當之鹵化劑（如N-溴琥珀醯亞胺），藉芳 族親電子性取代實行。 (ii)將式IV化合物（其中halo為鹵素，例如，溴或碘）轉化 得到式V化合物（其中X1為一直接鍵及R6如以上所定義）， Η
〇 /Η
其可藉由在25°C至回流間之溫度範圍，在適當溶劑（如四 -27- 200306180 (23) 發朗說明績頁 氫呋喃、乙腈、甲苯、或N，N-二甲基甲醯胺）中於觸媒（如 氯化貳（三苯膦）鈀（II)、肆（三苯膦）鈀（0)、或乙酸貳（三苯 膦）鈀（II))存在下，以適當之錫試劑（如三烷錫-R6試劑，例 如，三丁錫-R6)反應而進行。此反應可因氯化四乙銨之存 在而有幫助。 (iii)將式VI化合物還原得到式VII化合物，
(VI) (VII) 其可在適當溶劑（如甲苯、四氫吱喃、二乙醚、或四氫咬 喃與如甲醇或乙醇之醇之混合物）中於適當還原劑（如硼 氫化鋰或硼氫化鈉）存在下及在o°c至回流間之反應溫度 進行。 (iv)將式VII化合物氧化得到式VIII化合物，
(VII) 尸
〇 (VIII) 其可在適當溶劑（如氯仿、四氫吱喃或P比淀）中於適當氧化 劑（如氧化鉻（VI)或氧化錳（IV))存在下及在0°c至+100°C間 之反應溫度進行。 -28- 200306180 發明説_績頁 (24) (v)將式VIII化合物轉化得到式IX化合物，
其可在適當溶劑（如醇，例如，甲醇）中於適當試劑（如異氰 化甲苯磺si基）及適當驗（如礙酸4甲或碳酸納）存在下及在 o°c至回流間之反應溫度進行。 (vi)將式又化_合物轉化得到式XI化合物，
/H
〇
/H
其可在適當溶劑（如二硫化碳）中於適當試劑（如三氯化鋁 與氯化氯乙醯基）存在下及在o°c至回流間之反應溫度進 行。 (vii)將式XI化合物轉化得到式XII化合物，
-29- 200306180 (25) 發明撓明續頁 其可在適當溶劑（如甲苯、二嘮烷或四氫呋喃）中於適當試 劑（如硫甲酿胺）及適當驗（如三燒胺，例如，三乙胺，或石炭 酸鉀）存在下及在+25°C至回流間之反應溫度進行。 (viii)將式XI化合物轉化得到式XIII化合物，
其可在適當溶劑（如乙酸）中於適當試劑（如硫乙醯胺）存在 下及在+25°C至回流間之反應溫度進行。 (ix)將式XIV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） 轉化成為式XV化合物可如下將式XIV化合物中之酸官能 基活化而進行 halo halo
(XIV) (XV) a)在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿或甲苯）中使用鹵化劑 (如氯化磺醯基或氯化草醯基），或使用純試劑，及此反應 可在0至+80°C間之溫度發生，繼而在適當之溶劑（如二氯 甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中，有或無適當鹼（如鹼金屬 -30- 200306180 (26) I發明説明績頁 、鹼土金屬碳酸鹽、或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸妈、氫氧化納、或氫氧化_，或燒胺驗，如三乙胺）， 以適當之胺R4R5NH反應，及此反應可在-20°C至+80°C間之 溫度發生9或
b)使用適當之偶合劑（如1，3-二異丙基碳化二醯亞胺、1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺氫氯酸鹽、1，3-二環 己基碳化二醯亞胺、四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-N，N,N’，N’-四甲脲 、六 氟磷酸 0-(苯 并三唑 -1-基）-N，N，N’，N’-四甲脲、1，1’-羰基二咪唑、或六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-l-基）-N，N，N’，N’-四甲脲），其中反應可因加入1-羥基苯并三唑 水合物而有幫助，及在適當溶劑（如二氯甲烷、Ν,Ν-二甲 基甲醯胺或四氫呋喃）中，及此反應可在+20°C至+130°C間 之溫度發生，繼而加入適當胺R4R5NH及在+2(TC至+130°C 間之反應溫度。 (X)將式XVI化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） 轉化成為式XV化合物可藉由
在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯放仿、甲苯、或乙腈）中， 有或無適當之驗（如破酸鈉、緩酸钟、破酸#5、氫氧化鈉 -31 - 200306180 (27) 發明說明續頁 、或氫氧化鉀，或烷胺鹼s如三乙胺），以適當之胺r4r5nh 反應而進行5此反應可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xi)將式XVII化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或 溴）轉化成為式XVIII化合物可藉由
(XVII) (XVIII) 在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿、乙腈、或甲苯）中以適當 鹵化劑（如氯化磺醯基或氧氯化磷）活化式XVII化合物中之 磺酸官能基而進行，及可加入環丁颯作為共溶劑以利於反 應。催化量之N，N-二甲基乙酸胺可加速反應，及此反應可 在0°C至+120°C間之溫度發生，繼而在適當之溶劑（如二氯 甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中，有或無適當之鹼（如碳酸 鋼、碳酸_、破酸#5、氫氧化鈉、或氫氧化卸，或燒胺驗 ，如三乙胺），以適當之經取代胺R4R5NH反應，及此反應 可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xii)將式XIX化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴 ，及R3為氫或鹵素，例如，氟、氯或溴）轉化成為式XVIIIa 化合物可藉由 -32- 200306180 (28) :課靡頁 〇.3>^ \ C R5 (XIX) (XVIIIa) 在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中，有 或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、 或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），以適當胺r4r5nh反
應而進行，及此反應可在-20°C至+80°C間之溫度發生。 (xiii)將式XX化合物（其中halo為鹵素）反應成為式XXI化 合物可藉由
R4’
(XX) (XXI) 在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯仿、乙腈、或Ν，Ν·二甲基 甲醯胺）中，有或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣 、氫氧化鋼、或氫氧化钾，或燒胺驗，如三乙胺），以適 當胺R4R5NH反應而進行，及此反應可在0°C至+120°C間之 溫度發生。 (xiv)將式XXII物（其中halo為鹵素）反應成為式XXIII物可 藉由 -33- 200306180 (29)
(XXII) 10 halo
(XXIII) 發明說明續頁 在適當溶劑（如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或N，N-二 甲基甲醯胺）中於適當鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫 氧化鋼、氫氧化_、或氫化鈉，或燒胺驗，如三乙胺）存 在下，以適當試劑R4〇H應而進行，及此反應可在0°C至+80 °C間之溫度發j。 (xv)將式XXIV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或 溴）轉化成為式XXV化合物可藉由
(XXIV) (XXV) 在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯仿、乙腈、或N，N-二甲基 甲醯胺）中，有或無適當之鹼（如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣 、氫氧化鈉、或氫氧化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），或巨 孔性聚苯乙晞陰離子交換樹脂（如MP-碳酸鹽）或交聯聚苯 乙烯一共一二乙晞基苯（如PS·二異丙基乙胺），以適當胺 R4R5NH反應式XXIV化合物而進行，及此反應可在0°C至 -34- 200306180 (so) + 120°C間之溫度發生。 (xvi)以式C化合物（其中R2與m如以上所定義，例如，式III 、V、IX、XII、或XIII化合物）反應式XXVI化合物（其中R4 為Cu烷基，及halo為鹵素，例如，氟、氯或溴）形成式XXVII 化合物5
(XXVI) (C) (XXVII)
可在適當溶劑（如醚，例如，四氫吱喃或1,4-二崎燒，芳族 烴溶劑，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如Ν，Ν·二甲基甲 醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯胺、Ν-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基 亞颯）中進行，及此反應可在+10°C至+150°C間之溫度發生。 此反應在鹼存在下有利地進行。適當之鹼可為有機胺鹼 ，如p比淀、2,6-二甲p比咬、柯林驗（collidine)乙胺、嗎淋、 N-甲基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍啶， 或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如破酸納、碳酸 鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者，此鹼可為鹼 金屬氫化物，如氫化鋼，或驗金屬或驗土金屬酸胺鹽，如 鋼驢胺鹽、#3武（三甲基碎燒基）SS胺鹽、钾酸胺鹽、或钟 貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽。 -35- 200306180 #蛸濟濟績寅 (31)
(XXV) (C) (XXVIII) (xvii)以式C化合物（其中R2與m如以上所定義，例如，式 III、V、IX、XII、或XIII化合物）反應式XXV化合物（其中halo 為鹵素，例如，氟、氯或溴）形成式XXVIII化合物可在適 當溶劑（如醚，例如，四氫呋喃或1，4-二噚烷，芳族烴溶劑 ，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺、 N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶_2_酮、或二甲基亞颯） 中進行，及此反應可在+10°C至+150°C間之溫度發生。 此反應在驗存在下有利地進行。適當之驗可為有機胺驗 ，如p比淀、2,6-二甲p比淀、柯林撿、4-二甲胺基p比淀、三 乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、 四甲基狐淀9或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物’如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者 ，此驗可為驗金屬氫化物，如氫化納，或驗金屬或驗土金 屬Si胺鹽，如納酿胺鹽、鈉武（三甲基秒燒基）醯胺鹽、钾 醯胺鹽、或鉀貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽。 最終產物之製備方法 -36- 200306180 (32) I發明說明續買 本發明之另一個目的為一種用於製備通式la與lb化合物 (其中halo為鹵素，P、R1、R2、R3、R4、R5、m、與η如以上 所定義，除非另有指示）及其鹽之方法a、b、c、d、與e。 這些方法包含： a)反應式 B化合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)，其中 L1為脫離基，如鹵素，例如5氟、氯或溴，與式C化合物 (例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物）；其中R1、R2與m 如以上所定義，形成式la化合物； D1
(R2)m
(R2)m_〇0^0 ~~^ (B) (C) (la) 方法a之反應可在適當溶劑（如醚，例如，四氫吱喃或1，4-二哼烷，芳族烴溶劑，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如 Ν,Ν-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基亞颯）中進行，及此反應可在+10°C至+150°C 間之溫度發生。 此反應在驗存在下有利地進行。適當之驗可為有機胺驗 5如吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林撿、4-二甲胺基吡啶、三 乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、 四甲基胍啶，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者 ，此驗可為驗金屬氫化物，如氫化鋼，或驗金屬或驗土金 -37- 200306180 (33) 發明說明績頁 屬醯胺鹽，如鋼酸胺鹽、鋼武（三甲基石夕燒基）醯胺鹽、钾 醯胺鹽、或鉀貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽。在希望得到酸鹽 時，自由鹼可在適當溶劑（如四氫呋喃、二乙醚、甲醇、 乙醇、氯仿、或二氯甲烷，或其混合物）中經酸（如齒化氫 ，如氯化氫，或羧酸，如反丁烯二酸）處理，此反應可在 -30°C至+50°C間發生。 · % b)反應式XXV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴） · 與式C化合物（例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物）；其 · 中R1、R2與m如以上所定義；形成式la化合物； ·
方法b之反應可在適當溶劑（如·，例如，四氫吱喃或1，4-二吟烷，芳族烴溶劑，如甲苯，或二極性非質子溶劑，如 N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、或二甲基亞砜）中進行，此反應可在+10°C至+150°C間 之溫度發生。 此反應在鹼存在下有利地進行。適當之鹼可為有機胺鹼 ，如吡啶、2,6-二甲吡啶、柯林礆、4-二甲胺基吡啶、三 乙胺、嗎啉、N-曱基嗎啉、二氮雙環[5.4.0]十一碳_7_婦、 -38- 200306180 (34) 發明說明續頁 四甲基脈淀，或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，如 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉、或氫氧化鉀。或者 ，此驗可為驗金屬氫化物，如氫化鋼，或驗金屬或驗土金 屬醯胺鹽，如鈉醯胺鹽、鈉貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽、鉀 醯胺鹽、或鉀貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽。N-氧化物可在適 當溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙酸乙酯）中使用適 當試劑（如三氯化磷）移除，及此反應可在〇°C至+100°C間之 溫度發生。 在希望得到酸鹽時，自由鹼可在適當溶劑（如四氫呋喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氯仿、或二氯甲烷，或其混合物） 中經酸（如i化氫，如氯化氫，或羧酸，如反丁缔二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 c)反應式XXVII化合物（其中R/為Cw烷基）與適當胺HNR4R5 ，形成式la化合物；
(XXVII) (Ia) 方法c之反應可如下進行： i)在適當溶劑（如苯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈）中 -39 - 200306180 I發說明續買x 於適當試劑（如三甲鋁）存在下及在〇°c至回流間之反應溫 度，反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH，或 H)以純或在適當之溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙 腈）中，有或無適當之驗（如驗金屬、驗土金屬碳酸鹽或氫 氧化物，如碳酸鋼、碳酸钾、碳酸#5、氫氧化鋼、或氫氧 化鉀，或烷胺鹼，如三乙胺），反應式XXVII化合物與適當 胺R4R5NH，此反應可在-20°C至+150°C間之溫度發生。 在希望得到酸鹽時，自由鹼可在適當溶劑（如四氫吱喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氯仿、或二氯甲烷，或其混合物） 中經酸（如lS化氫，如氯化氫，或叛酸，如反丁晞二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 d)將式XXVIII化合物中之N-氧化物還原形成式la化合物；
(XXVIII) (la) N-氧化物可在適當溶劑（如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或 乙酸乙酯）中使用適當試劑（如三氯化磷）還原，及此反應可 在0°C至+100°C間之溫度發生。 -40- 200306180 (36) I f明説明績頁 在希望得到酸鹽時，自由鹼可在適當溶劑（如四氫呋喃 、二乙醚、甲醇、乙醇、氯仿、或二氯甲烷，或其混合物） 中經酸（如it化氫5如氯化氫，或羧酸，如反丁晞二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 e)將式la化合物氟化形成式lb化合物
方法e之反應可在適當溶劑（如醚，例如，四氫吱喃或1，4-二嘮烷，或其混合物）中於適當氟化劑（如三氟甲磺酸1-氟 -2,4,6-三甲基吡啶鹽）與適當鹼（如正丁鋰或鈉貳（三甲基矽 烷基）醯胺鹽）存在下及在-40°C至+80°C間之反應溫度進行。
在希望得到酸鹽時，自由驗可在適當溶劑（如四氫咬喃 、二乙醚、曱醇、乙醇、氯仿、或二氯甲烷，或其混合物） 中經酸（如自化氫，如氯化氫，或羧酸，如反丁婦二酸）處 理，此反應可在-30°C至+50°C間發生。 中間物 本發明進一步關於一種新穎中間物及這些中間物在製 備以上定義之式la與lb化合物之用途。 在本發明之一個態樣中，中間物為依照式XXV之化合物 -41 - 200306180 (37)
Halo
(XXV) 發f說明續頁 其中halo為鹵素；R3選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、OCu烷基 NR4R5、CG_6烷基氰基、CG_6烷基 CONR4R5、C0_6 烷基（S02)NR4R5、C〇_6烷基NR4R5、與Xl6基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R10、S02Rn、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為C〇_4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6_或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、Ο、與S之原子之5-或6_員飽和或不飽和環熔融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R1G、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXV之 化合物，其中R3為C〇_6烷基NR4R5 ;及η為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 1- [(6·氣吡啶-3-基）甲基]-4·甲基六氫吡畊； 2- 氯-5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-1-氧化物； 2·氯-5-(吡咯啶-1-基甲基）吡啶-1-氧化物ί 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-甲基-1，4·二氮雜萆； -42- 200306180 (38) 聲明纖續買 2 -氣-5 - [( 4 - p比格淀-1 -基穴鼠p比淀-1 -基）甲基]p比淀-1 -氧化物， 1·[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N，N-二甲基吡咯啶-3-胺； 2- 氯-5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物； 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-苯基六氫吡畊； 1- [(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基）苯 基]六氫吡畊； 3- [[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基](乙基）胺基]丙腈； N-(4-氯芊基）-N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-甲胺； N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-(2-呋喃基甲基）-N-甲胺； N-[(6-氯-1-氧也吡啶-3-基）甲基]-N-甲基-N-苯基胺； 5-(氣雜壤丁 -1-基甲基）-2 -氣1^比淀-1-氧化物， 2- 氯-5-[(3-甲基吡啶-1-基）曱基]吡啶-1-氧化物； Ν-[(6·氯-1-氧化吡啶-3·基）甲基]-N-環己基-N·甲胺； 2-氯-5-(吡啶-1·基甲基）吡啶-1-氧化物； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式B之化合物 (XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)
其中P表示含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜芳族環，其中至少一個原子選自氮，及L1為脫離基， 如鹵素，例如，氟、氯或溴；其中R3選自鹵素、硝基、Cu -43 - 200306180 發明譌明績買 '、：?·* '·«·*«_ r -广·· \ 、 基、二氟甲 (39) 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧 氧基、三氟甲氧基、OCi.6烷基NR4R5、c0.6烷基氰基、c〇_6 烷基 CONR4R5、C〇_6烷基（S02)NR4R5、C〇.6烷基 NR4R5、與 XiR6 基，其中 X1為一直接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R1G、S02Rn 、或NR12R13 ; R7、R9與R12各獨立為氫或Cu烷基；R8、R10 、R"、與R13為CG_4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自 N、Ο與S之雜原子之5-、6·或7-員雜環基，此雜環基可為飽 和或不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與 含獨立選自C、N、0、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和 環熔融，及此_苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基 取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式B之化 合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)，其中 P為吡啶或嘧 啶環，及L1為脫離基，如鹵素，例如，氯；其中R3選自C0_6 烷基 CONR4R5、C〇_6烷基（S02)NR4R5、與 C〇_6烷基 NR4R5 ; η為 1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 2-氯-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]異菸礆醯胺； 1-(2-氯異菸鹼醯基）-‘甲基六氫吡畊； 6-氯-N-[2-(二甲胺基）乙基]甲基菸礆醯胺； 4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基）氧基]乙基}嗎啉； 1-爷基-4_[(6-氯p比淀-3_基）磺酿基]六氫被p井； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-(3-甲基丁基）六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3_基）磺醯基]-4-異丙基六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-乙基六氫吡畊； -44- 200306180 v _:_彝_香:貧： l-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基六氫吡畊； 6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-Ν-[2·(二甲胺基）乙基]吡啶-3-磺醯胺； 6-氯-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]-Ν-乙基吡啶-3-磺醯胺； 6-鼠·Ν-[(1-乙基口比鸣"淀-2-基）甲基]ρ比-3-酿胺， 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基-1,4-二氮雜革； 4-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]嗎啉； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式C之化合物 (III、V、IX、XII、XIII) (r2l"〇C>° (C) 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、OCu烷基 NR4R5、C0.6烷基氰基、C〇-6烷基 CONR4R5、c〇_6 烷基（S02)NR4R5、C0_6烷基NR4R5、與XiR6基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R10、S02Rn、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氳或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為C〇_4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、Ο、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯 -45- 200306180 (41) 癖:獅_買 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R1G、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式C之化 合物（III、V、IX、XII、XIII)，其中R1為氫；R2選自鹵素與 X1!^基，其中X1為一直接鍵；R6為含一或兩個獨立選自N 、〇與S之雜原子之5-或6-員雜環基；m為1或2。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 5,6-二溴-1,3-二氫啕哚-2-酮； 5-吡啶-3-基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮； 5_噻吩-2-基·1，3-二氫·2ΗβΙ 哚-2-酮； 5_(2-呋喃基）-1，3-二氫-2Η-啕哚-2-酮； 5-(1，3-嘮唑-5-基）-1，3-二氫-211-吲哚-2-酮； 5-(1，3-嘧唑-4-基）-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮； 5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基）-1，3-二氫-2Η-吲哚-2-酮； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式XXVII之化 合物
R -46- (XXVII) 200306180 M2) 發明說m續買 V j 、 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Ci_6烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、OCi.6烷基 NR4R5、CG_6烷基氰基、CG.6烷基 CONR4R5、C〇_6 烷基（S02)NR4R5、C〇.6烷基NR4R5、與XiR6基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、so2nr9r10、S02Ru、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為C0_4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、0、與S之原子之5 -或6 -員飽和或不飽和環溶融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6鍵聯 至 R8、R10、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXVII之 化合物，其中R1為氫；R2選自硝基與氰基；m為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3-基）菸礆酸乙酯； 6-(2-羥基-5-氰基-1H-啕哚-3-基）菸撿酸乙酯； 如自由驗或其鹽。 在本發明之另一個態樣中，中間物為依照式XXVIII之 化合物 -47- 200306180 (43) 魏說明贱
其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、完基 NR4R5、（：〇.6、庑基氯基、C0.6、庑基 CONR4R5、C〇_6 烷基（S02)NR4R5、C〇.6烷基NR4R5、與X1!^6基，其中X1為一直 接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R10、S02Rn、或 NR12R13 ; R7、 R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13為C〇_4 烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子 之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或 該苯基或5-、6·或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、Ο、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯 基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6键聯 至 R8、R1G、R11、與 R13。 在此態樣之一個具體實施例中提供一種依照式XXVIII 之化合物，其中R1為氫；R2為Xk6基，其中X1為一直接键 ;R6為含一或兩個獨立選自Ν、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜 環基；m為1。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： -48- 200306180 (44) I發明譯神續頁 3-[5-(嗎琳基·4-基甲基）_^氧化吡啶-2-基]-5_吡啶-3-基-1H_P?丨 哚-2-醇； 3-[5-(嗎琳基-4-基甲基）_丨·氧化吡啶-2·基]·5_嘍吩-2-基丨 哚-2-醇； 5-(2-吱喃基）·3·[5-(嗎啉基_4_基甲基）-1_氧化吡啶-2-基]-1H· 啕哚-2-醇； 如自由驗或其鹽。 在另一個態樣中提供化合物，該化合物為： 5-(羥甲基）-1，3-二氫_2Η·吲哚-2-酮； 2-氧吲哚-5-羰申醛； 5-(氯乙酿基）-1，3-二氫-2H-W嗓-2-酮； 如自由驗或其鹽。 本發明之進一步態樣係關於依照式XXV ; B(XV、XVIII 、XVIIIa、XXI、XXIII) ; c(m、ν、ιχ、χπ、χπι) ; χχνπ ;XXVIII ;在製備式la與比化合物之用途。 作業例 本發明現在在以下之非限制實例中描述，除非另有所 連 · (i) 溫度係以攝氏度數（C )表示；操作係在室溫進行，即， 在18至25°C範圍之溫度； (ii) 產率僅為描述用而表示，而且不必然為可藉努力之方 法發展可得者；如果需要更多材料鑿則重複製備； (iii) 在表示時，NMR資料為δ值之形式，其以相對溶劑或相 對作為内標準品之四甲基矽烷（TMS)之百萬份點（ppm)表示； -49- (45) 200306180
(iv)化學符號且古 M 、 死具有其一般意義；使用SI單位及符號； (V)溶劑比例係就體積：體積(，表示；及 、 兩在顯不時，除非另有指示，游離化係藉化學游 離⑹）包予衝擊（ΕΙ)、快速原子撞擊（FAB)、或電子噴射（ESP) k仃/、值以m/z表示；通常僅報告表示母體質量之離子。 實例1
A將1，1’-羰基二咪唑（〇·565克，3·49毫莫耳）加入2_氯異菸礆 鉍（〇.5〇克，3.17亳莫耳）於队沐二甲基甲醯胺（2〇毫升）之溶液
中’令液在7〇°C加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且 加入N，N-二甲基乙烷_1，2_二胺（0.31克，3.49亳莫耳）。將溶 液在室溫攪拌過夜。將溶劑真空蒸發且殘渣在矽膠管柱上 使用氯仿/甲醇/濃ΜΗ〆水溶液）(9〇:1〇:1)作為溶離劑而純化 ’提供40毫克（產率5.7%)標題化合物如無色油·· iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8·51 (d，J = 5 Hz，1 Η)，7·68 (s，1 H)，7·56 (dd， J = 5，1 Hz，1 h)，6.92-7.08 (br s5 1 H)，3.58-3.48 (m，2 H)， 2·59_2·52 (m，2 H)，2.28 (s，6 H); MS (TSP) m/z 228 (M++1)。 實例2 菸铪酿某）-4-甲基六氫吡畊 如實例1所述，使用2-氯異菸驗酸與1-甲基六氫吡畊製備 標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3 (水溶液）（100: 10: i)作為溶離劑而純化，產生標題化合物如 無色油。產率：68〇/〇 : 1HNMR(CDC135 400 ΜΗζ) δ 8.51 (d J = 5 Hz，1 H)，7.57 (s，1 H)，7.43 (dd，J = 5, 1 Hz，1 H)，3·66-3.S8 (m，2 -50- 200306180 (46) 發明説明績頁 H)，3.28-3.21 (m，2 Η)，2·41·2·34 (m，2 H)，2.30-2.24 (m，2 H)，2.20 (s，3 H); MS (TSP) m/z 240 (M++1) 〇 實例3 氯-Ν-|~2·(二甲胺基）乙基1-N-甲某終繞驗胺 在室溫將二氯甲烷（25毫升）中之氯化6-氯菸礆醯基（17 克，10毫莫耳）加入N，N，N’-三甲基伸乙二胺（1〇克，1〇毫莫 耳）與三乙胺（2.0克，20毫莫耳）之溶液中。在室溫2小時後 ，將溶劑真空去除且殘渣在2 M NaOH水溶液與二氯甲烷間 分配。將組合萃取液乾燥（Na2S04)且將溶劑真空去除而提 供2.6克粗產物。殘渣在矽膠管柱上使用乙腈/三乙胺（9〇: 1〇) 作為溶離劑而純化，提供2.1克（產率87%)標題化合物如亮 黃色油：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 8·62 (d，J = 2 Hz，1 H)， 8.06 (dd，J = 8, 2 Ηζ，1 Η)，7.76 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，3.70 (s，1 Η)， 3.41 (s，1 H)，3.12 (d，J = 19 Hz，3 H)，2.64 (s，1 H)，2.51 (s，1 H)， 2.37 (s，3 H)，2_13 (s，3 H); MS (TSP) m/z 242 (M++l) 〇 實例4 4-{2-『（6-氰，忒-4-基）氧基1乙基 將氫化鈉（364毫克，9· 10毫莫耳，於油中之60%分散液） 分批加入N-(2-#呈乙基）嗎淋（1·〇9克，8.27毫莫耳）於n，N-二甲 基甲醯胺（5毫升）之溶液中。混合物在室溫攪拌1小時及在 45°C攪拌1.5小時。將泛綠色溶液經5分鐘逐滴加入4,6-二氯 嘧啶（3.0克，20·1毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）之溶 液中。將溶劑真空去除，及殘渣在水與乙酸乙酯間分配。 將有機層乾燥（Na2S04)且將溶劑真空去除。粗產物在矽膠 200306180
管柱上使用乙酸乙酯作為溶離劑而純化，提供1.17克（產率 58%)標題化合物如黃色油·· lH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.57 (s， 1 H)，6.80 (s5 1 H)，4.53 (t，J = 6 Hz，2 H)，3.72 (t，J = 5 Hz，4 Η), 2.77 (t，卜 6 Hz，2 H)，2.55 (t，J = 4 Hz，4 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 170.0, 160.7, 158.1, 108.0, 66.9, 64.6? 57.1? 53.9; MS (ESP) w/z 244 (M++1)。 實例5 1- 『（6-氯吡啶-3-基1甲基1-4-更-^—六氫」比畊 將N-甲基六氫毗畊（1·2〇克，12.0毫莫耳）於乙腈（3毫升）之 溶液繼而碳酸卸克’ 5.99¾吴耳）加入2 -氣-5-(鼠甲基） 外匕淀（971毫克，5.99毫莫耳）於乙腈（50毫升）之溶液中所得黃 色溶液回流加熱4 0分鐘。使混合物冷卻10分鐘’及將溶劑 真空去除。殘造在水、NaCl(水溶液）與乙酸乙酯間分配。 以另一份乙酸乙酯萃取水層。將組合有機層乾燥（Na2S04) 且將溶劑真空去除，提供L〇克（產率74%)標題化合物如黃 色油：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.31 (d，J = 2 Hz，1 H)，7.65 (dd， J = 8, 2 Hz，1 Η), 7·29 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.49 (s，2 H)，2.46 (br s，8 H)，2.28 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 150.2, 150.1，139.5, 132.8，124.0，59.2，55.0，53.0，46.0; MS (ESP) m/z 226 (M++1)。 實例6 2- 氣-5-(嗎4 -4-基甲基 >比淀-1-氣化物 在室溫將2-氯-5-(氯甲基）吡啶-1-氧化物（1.16克’ 6.52毫莫 耳；敘述於 Tilley，J. W.等人之 J. Heterocyclic Chem. 1979，16, 333)、嗎p林（I·14克，HO毫莫耳）、與碳酸钾（0.90克’ 6.52 -52- 200306180 (48) 餐明龠明績買 ί * - Α - 毫莫耳）於乙腈（30毫升）之混合物攪拌72小時。將溶劑真空 去除且殘澄在石夕膠管拄上使用鼠仿/乙醇（9: 1)作為溶離劑 而純化，提供1.21克（產率81%)標題化合物如無色固體·· mp 72-74〇C ； XH NMR (CDC13? 400 MHz) δ 8.34 (s5 1 H)5 7.39 (d? J = 8 Hz，1 H)，7.16 (dd5 J = 8, 2 Hz，1 H)，3.65 (t，J = 5 Hz，4 H)，3.40 (s， 2 H)，2·40 (t，J = 4 Hz，4 H); 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 140.4 (br)5 135.9, 126.6, 126.6, 66.8, 59.2, 53.4; MS (ESP) m/z 229 (M++1)。 實例7 6-氯-N- (2-外b洛症_1_基乙基比淀-3-續酸胺 如實例3所％，使用2-吡嘻啶-1-基乙胺與氯化6-氯吡啶-3-續醯基（欽述於 Naegeli，C·等人之 Helv. Chim. Actal. 1938，21， 1746-1750)製備標題化合物。在矽膠管柱上使用乙酸乙酯/ 三乙胺（9: 1)作為溶離劑純化產生標題化合物。產率：58% ：lU NMR (CDCls, 400 MHz) δ 8.79 (d5 J = 2 Hz? 1 H)5 8.05 (dd9 J = 8, 3 Hz，1 H)，7.42 (d，J = 9 Hz，1 H)，3.00 (app· t，J 二 6 Hz，2 H)， 2.50 (app· t，J = 6 Hz，2 H)，2.33 (m，4 H)，1.67 (m，4 H); 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 155.7，148.8, 137.8，136.1，125.0, 54·1，53.9, 41.6, 23.9; MS (TSP) m/z 290 (M++l) ° 實例8 2 -氣-5 - (p比略度-1-基甲基）叶匕症-1-氣化物 將吡咯啶（381毫克，5.36毫莫耳）加入2-氯-5-(氯甲基）p比淀 -1-氧化物（477毫克，2·68亳莫耳；敘述於Tilley，J· W•等人之 J. Heterocyclic Chem· 1979, 16, 333)於乙腈（10毫并）之溶液’及 將反應混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，及將殘逢溶 200306180 (49) 發_說_讀露 於2 M HC1(水溶液）且以乙酸乙酯清洗。以NaHC03(水溶液） 將水層鹼化至pH 8，及以乙酸乙酯將混合物萃取4次。將 組合有機層乾燥（Na2S04)，及將溶劑蒸發產生〇·43克（產率 75%)標題化合物如紅色油：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.37 (d5 J = 1 Ηζ，1 Η)，7·44 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，7·23 (dd，J = 8, 2 Ηζ，1 Η)， 3·57 (s，2 Η)，2·51 (m，4 Η)，1·80 (m，4H); 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 140.1，139.9, 137.2, 126.4, 126.4, 56·4, 54.0, 23·5; MS (ES) m/z 213 (Μ++1)。 實例9 1_「（6-氯-1_氧化吡啶、甲某1-4-甲基-1,4-二i,雜茧 將N-甲基均聚六氫吡呼（1.21克，10.6毫莫耳）與K2CO3(730 毫克，5·28亳莫耳）加入2_氯-5-(氯甲基）吡啶-1-氧化物（940 毫克，5_28毫莫耳；敘述於Tiuey，j· w.等人之J. Heterocyclic Chem. 1979，16, 333)於乙腈（30毫升）之溶液。將反應混合物 在室溫攪拌3.5日。將溶劑真空蒸發。殘渣在鹽水與乙酸 乙酯間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯及一份四氫呋喃 萃取。將組合有機層乾燥（Na2S〇4)及蒸發產生0 86克（產率 64%)標題化合物如橙色油：iH NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 8.30 (dd，J = 2 Ηζ，1 Η)，7.60 (d，J 二 8 Ηζ，1 Η)，7.29 (dd5 J = 8, 2 Ηζ，1 Η)，3.65 (s，2 Η)，2.74-2.69 (m，4 Η)，2.62-2.54 (m，4 Η)，2.29 (s，3 Η)，1.81-1.75 (m，2 H); MS (ES) m/z 256 (Μ++1)。 以下實例10-11係如實例9所述而製備： 實例10 2-氯-5-『（4-也_咯^^1_基六氤吡啶-1_基）甲基1吡啶-1_氣化物 200306180 (50) 奋明k相績貧 :纖§議_懸藤發孩觀s籠麵纖 原料：4-(1_吡咯啶基）六氫吡啶。產率：93%。4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.33 (d，J = 1 Hz，1 Η)，7·41 (d, J = 8 Hz，1 Η), 7·21 (dd， J = 8, 2 Hz，1 H)，3.41 (s5 2 H)，2·83·2·78 (m，2 H)，2.58-2.53 (m5 4 H)，2.15-2.00 (m，3 H)，1.88-1.83 (m，2 H)，1.81-1.75 (m，4 H)， 1.61-1.53 (m，2 H); MS (ES) m/z 296 (M++1) 〇 實例11 1-ΙΎ6-氪-1·氫化吡啶-3-基）甲基1-N.N-二甲某吡略啶-3-胺 原料：3-(二甲胺基）吡咯啶。產率：67%。4 NMR(丙酮-d6, 400 MHz) δ 8.28 (d，J = 1 Hz, 1 Η)，7·60 (d，J = 8 Hz, 1 H)，7.27 (dd5 J = 8, 2 Hz，1 H)，3.66-3.53 (m，2 H)，2.76-2.63 (m，2 H)，2.58-2.50 (m，1 H)，2.43-2.35 (m，1 H)，2.24-2.21 (m，1 H)5 2.12 (s，6 H)， 1.96-1.89 (m，1 H)，1.74-1.64 (m，1 H); MS (ES) m/z 256 (M++1)。 實例12 2 -氪-5-『（4_甲基六氫峨喊-ΐ·基）甲基I?比遠·ι_氫化物 將4-甲基六氫吡啶（247毫克，2.49毫莫耳）於四氫呋喃（1.5 毫升）之溶液、催化量碘化鉀、與MP-碳酸鹽（2.55毫莫耳/ 克，1_47克，3.74毫莫耳）加入2-氯-5-(氯甲基）峨啶-1-氧化物 (222毫克’ 1.25晕莫耳；敘述於Tiiiey，j w·等人之】·
Heterocyclic Chem· 1979, 16, 333)於四氫呋喃（2毫升）之溶液。 將混合物在室溫溫和攪拌一週。將混合物過濾（2〇微米聚 乙婦滤游）’及以數份二氯甲烷清洗顆粒。將濾液以 NaHC〇3(飽和水溶液）清洗，乾燥（他28〇4)，及將溶劑蒸發產 生粗產物’其藉管柱層析術使用氯仿/乙醇（95: 5)作為溶離 劑純化產生168毫克（產率56%)標題化合物如紅色油·· 200306180 (51) 發明說明竣頁 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8·37 (d，J = 1 Hz，1 Η)，7·41 (d，J = 8 Hz， 1 H)，7.20 (dd，J = 8, 2 Hz，1 H)，3.41 (s，2 H)，2.80-2.75 (m，2 H)， 2.00 (dt，J = 12, 2 Hz，2 H)，1.63-1.58 (m5 2 H)，1.45-1.30 (m，1 H)， 1.22 (m，2 H)，0.92 (d，J =6 Hz，3 H); MS (ES) m/z 241 (M++1)。 實例13 氯氧化吡啶_3-基）甲某1-4-苯甚士氤吡畊 以四氫呋喃清洗PS·二異丙基乙胺（3.54毫莫耳/克，0.4克 ’ 1·40毫莫耳）且加入2-氯-5-(氯甲基）吡啶-1-氧化物（100毫克 ’ 0.56¾ 莫耳；敘述於 Tiuey，j w.等人之卩1^61：〇(：}^1丨。0^111· 1979’ 16，333)、纟fe而四鼠咬喃（1毫升加入1-苯基六氮p比p井 (182愛克，ι_12毫莫耳）於四氫呋喃（1毫升）之溶液與催化量 破化鉀，及將混合物在室溫溫和攪拌（1〇〇 r/分鐘）一週。將 PS-異氰酸酯（1.76毫莫耳/克，0.80克，14〇毫莫耳）以四氫呋 喃清洗且加入混合物繼而加入四氫呋喃（1毫升）。將懸浮 液在1：溫溫和攪拌（100 r/分鐘）19小時。將懸浮液過濾（2〇 微米聚乙晞濾器），及以二氯甲烷、四氫呋喃與乙醇清洗 樹脂。將揮發物真空去除，及將殘渣懸浮於四氫呋喃與乙 醇<1:1混合物（8毫升）中，繼而加入N-乙基異丙胺 (5〇微升，0·28毫莫耳）。將混合物加入PS-硫酚（1.35毫莫耳/ 克’ 〇·2ΐ克’ 〇·28毫莫耳）與MP-碳酸鹽（3.20毫莫耳/克，9〇 晕克’ 0.28亳莫耳），其均在四氫呋喃中預先膨脹。將混合 物在室溫攪拌（10〇 "分鐘）過夜繼而過濾。樹脂以二氯甲烷 、四氫呋喃與乙醇清洗，及將濾液真空濃縮產生141亳克（ 產率 83%)標題化合物：iH nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.42 〇 1 200306180 (52) 發_歲明考頁: H)，7。45 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.30-7.26 (m，2 H)，7.25-7.21 (m，1 H)， 6.95-6.90 (m，2 H)，6:89-6-85 (m，1 H)，3.51 (s，2 H)，3.22-3.18 (m， 4 H)，2.65-2.60 (m，4 H); MS (ES) m/z 304 (M++1)。 以下實例14-19係如實例13所述而製備： 實例14 1-「（6-氣-1-氣化吡啶-3-基）甲基1-4-Γ2·硝基-4-(三氟甲基）笨 基1六氫吡畊
原料：1-[2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]六氫吡畊。產率：100% ：lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.43 (d? J = 1 Hz? 1 H)5 8.06 (d? J -2 Hz5 1 H)? 7.68 (dd? J = 9, 2 Hz5 1 H)? 7.45 (d? J = 8 Hz? 1 H)? 7.19 (dd，J = 8, 2 Hz，1 H)，7.16 (d，J = 9 Hz，1 H)，3.54 (s5 2 H)，3.18 (t， J = 5 Hz，4 H)，2.64 (t5 J = 5 Hz，4 H); MS (ES) m/z 417 (M++1)。 實例15 3-「「（6-氣-1-氣化吡啶-3-基）甲基U乙基）胺基1丙腈 原料：3-(乙胺基）丙腈。產率：82%: 4 NMR (CDC13, 400 MHz)
δ 8.35 (d，J = 1 Hz, 1 H)，7.46 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.32 (dd，J = 9, 1 Hz，1 H)，3·60 (s，2 H)，2.82 (t，J = 7 Hz，2 H)，2.60 (q，J = 7 Hz, 2 H)，2_47 (t，J = 7 Hz，2 H)，1_07 (t，J = 7 Hz，3 H); MS (ES) m/z 240 (M++1)。 實例16 N-(4-氯芊基VN4(6-氯-1-氣化吡啶-3-基）甲基1-N-甲胺 原料··對-氯-N_甲基苄胺。產率：100% : 4 NMR (CDC13/ DMSO-d6, 7: 1，400 MHz) δ 8.39 (s，1 H)，7.46 (dd，J = 8, 1 Hz，1 H)， 7.34-7.26 (m，4 H)，7·24-7·20 (m5 1 H)，3.54 (d，J = 2 Hz，2 H)，3.45 -57- 200306180 (53) 發朗說确績頁 (s，2 Η)，2·20 (d，J = 2 Hz，3 H); MS (ES) m/z 297 (M++1)。 實例17
Ν-「Γ6-氳-1-氣化吡啶-3-基）甲基1-Ν-Γ2-咭喃某甲基甲胺 原料：N-甲基呋喃甲胺。產率：71% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8。37 (d，J = 1 Hz，1 Η)，7·43 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.39 (dd，J = 2, 1 Hz，1 H)，7.22 (dd，J = 8, 2 Hz，1 H)，6.34 (dd，卜 3, 2 Hz，1 H)， 6,22-6.20 (m，1 H)，3.61 (s，2 H)，3.46 (s，2 H)，2.26 (s，3 H); MS (ES) m/z 253 (M++1) 0 實例18 Ν-ΙΎ6-氣-l-望.化吡啶-3-基）甲基μΝ_甲基-N-苯某胺 原料：Ν·甲基苯胺。產率：100% : NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 1 Hz，1 H)，7·42 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.26-7.20 (m，2 H)5 7.10-7.06 (m，1 H)，6.81-6.75 (m，1 H)，6.71-6.67 (m，2 H)，4.45 (s， 2 H)，3·02 (s，3 H); MS (ES) m/z 249 (M++1)。 實例19 5 -(氮雜環丁 -1-基甲基）-2 -氣p比淀-1-¾化物
原料：氮雜環丁烷。產率：100% : MS (ES) m/z 199 (M++1)。 實例20 2 -氣-5-「（3-甲基六氮？比哈-1-基）甲基Ip比途-1-氧化物 以四氫呋喃清洗PS-二異丙基乙胺（3.54亳莫耳/克，0.4克 ，1.40毫莫耳）且加入2-氯-5-(氯甲基V比啶小氧化物（1〇〇毫克 ’ 0·56毫莫耳’欽述於 Tiuey，j ^ 等人之 j Heterocyclic Chem. 1979，16，333)繼而四氫呋喃（1毫升）。加入3_甲基六氫吡啶 於四氫呋喃（1.5毫升）之溶液與催化量碘化鉀，及將混合物 -58 - 200306180 (54) 發明說明績頁 在室溫溫和攪拌（80 r/分鐘）5日。將PS-異氰酸酯（1.10毫莫耳 /克’ 1 · 2 7克’ 1 _ 4 0毫莫耳）以四氫咬喃清洗且加入混合物繼 而加入四氫呋喃（2毫升）。將懸浮液在室溫溫和攪拌（8〇 r/ 分鐘）過夜。加入N-乙基-N，N-二異丙胺（50微升，0.28毫莫 耳）與MP-碳酸鹽（2.55亳莫耳/克，0.66克，1.68毫莫耳），及 將内容物混合且溫和攪拌24小時。將混合物過濾（20微米 聚乙烯濾器），及以二氯甲烷清洗樹脂。將揮發物真空去 除產生138毫克（產率99%)標題化合物：MS (ES) m/z 241 (M++1) 〇 以下實例21·22係如實例2〇所述而製備： 實例21 氣二j^·氧化吡啶-3-某）甲某1-Ν-環己基-Ν-甲胺 原料·· N-甲基環己胺。產率：96% : MS (ES) m/z 255 (M++1)。 實例22 吡啶-1-基甲基）吡啶-1-氣化物 原料：六氫吡啶：MS (ES) m/z 227 (M++1)。 實例23 邊二j^3-二氪沔丨嗓-7-两1_ 在室溫將6_溴氧啕哚（0.168克，0.8毫莫耳）溶於乙酸（4毫 升）中且攪摔5分鐘。在室溫加入N-溴琥珀醯亞胺（0.14克， 0.8 $莫耳）且將黃色反應混合物攪拌3小時。將混合物倒在 冰上且藉過濾收集所得沉澱，及真空乾燥產生0.192克（產 率83%)標題化合物如白色固體· nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1〇·61 (s，1 H)，7.60 (s，1 H)，7.14 (s，1 H)，3.52 (s，2 Η)。 -59- 200306180
(55) 發辞巍明績I 實例24 基-4-ΙΎ6-氰毗晗_3-基）一酿玉1六氤吡畊 將溶於二氯甲烷（1〇毫升）之氯化6-氯吡啶-3-磺醯基（〇.5〇 克，2.36毫莫耳；敘述於1^68611(：.等人之^^1¥.(：11丨111.八以迂1. 1938，21，1746-1750)緩慢地加入苄基六氫吡畊（0·45毫升， 2，59毫莫耳）於二氯甲烷（丨5毫升）之溶液。將反應攪拌30分 鐘且將形成之白色沉澱過濾，及以二氯甲烷與水清洗而在 乾燥後提供0.68克（產率82%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8·70 (d，J = 3 Hz，1 Η)，8·14 (dd，J = 8, 3 Hz，1 H)，7.76 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.50-7.43 (m，2 H)，7.38-7.30 (m，3 H)，4.23 (br s， 2 H)，3.79-3.63 (m，2 H)，3.45-3.18 (m，2 H)，3.11-2.96 (m，2 H)， 2·96_2·81 (m，2 H); MS (ES) m/z 352 (M++1)。 實例25 氣吡啶-3-某）碏醯某1-4-(3-甲基丁某）六翁毗_ 將溶於二氯甲烷（10毫升）之氯化6-氯吡啶-3-磺醯基（0.50 克，2·36毫莫耳；敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv. Chim. Actal. 1938，21，1746-1750)緩慢地加入1-(3-甲基丁基）六氫吡呼 (0.41 克，2.60毫莫耳；敘述於 Yamane，T·等人之 chem· Pharm. Bull· 1993, 41，148-155)於二氯甲烷（15毫升）之溶液。將反應 攪拌30分鐘且加入5% HC1(水）溶液（30毫升），及將相分離。 以NaHC〇3飽和水溶液將水層驗化直到pH 9，及混合物以二 氯甲燒萃取。將有機層組合，乾燥（Na2S04)及將溶劑真空 去除提供6 5 0毫克（產率8 3 %)標題化合物如白色固體：1 η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.75 (d，J = 2 Ηζ，1 Η)，7.97 (dd，J = 8, 2 -60 - 200306180 (56) 杳确細顧
Hz，1 H)，7.51 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.33-3.05 (m，4 H)，2.86-2.29 (m，6 H)，1.66-1。50 (m，1 H)，1.5-1.28 (m，2 H)，0.88 (d，J = 7 Hz，6 H); MS (ES) m/z 332 (M++1)。 實例26 l-『（6 -氣p比淀-3 -基）績酸某l_4-異丙基六氫？比？井
如實例25所述，使用N-異丙基六氫吡畊與氯化6-氯吡啶 -3-磺醯基（敘述於 Naegeli, C.等人之 Helv. Chim. Actal. 1938, 21， 1746-1750)製備標題化合物。產率：89% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.73 (d: J = 3 Hz，1 Η)，7·96 (dd，J = 8, 3 Hz，1 Η)，7·48 (d5 J = 8 Hz，1 H)，3.12-3.01 (m，4 H)，2.76-2.63 (m，1 H)，2.63-2.54 (m5 4 H)，0.99 (d，J = 7 Hz，6 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 156.1， 149.3, 138.2, 131.7, 125.0, 54.8, 48.0, 46.7, 18.7; MS (ES) m/z 304 (M++1)。 實例27 1 f (θ _系L p比淀_ 3 _基）石夤酉蠢基] 4 _乙基：rc氮口比口井
如實例25所述，使用N-乙基六氫吡畊與氯化6-氯吡啶-3-磺醯基（敘述於 Naegeli，C·等人之 Helv· Chim. Actal. 1938，21， 1746-1750)製備標題化合物。產率·· 83% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.75 (d，J = 3 Hz，1 H)，7.97 (dd，J = 8, 3 Hz，1 H)，7.50 (d， J = 8 Hz，1 H)，3.16-3.06 (m，4 H)，2.60-2.46 (m5 4 H)，2.42 (q，J 二 7 Hz，2 H)，1.04 (t，J = 7 Hz，3 H); 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 155.8，148.9，137.8，13 1.3，124.7, 5 1.9, 5 1.6, 46.0，11.9; MS (ES) m/z 290 (M++1) o 實例28 -61 - 200306180 發明說明績頁 1-ΙΎ5-溴-6··氣吡啶-3-基）磺醯基J-4二.甲基合-.-.氫p比畊 如實例3所述，使用1-甲基六氫吡畊與氯化5_溴氯吡啶 -3_磺醯基製備標題化合物。雇率：91% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.59 (d，J = 2 Hz，1 H)，7.67 (d，卜 2 Hz，1 H)，3.08-3.01 (m， 4 Η), 2·43 (t，J = 5 Hz，4 H)，2.22(s5 3 H); 13C NMR (CDC135 100 MHz) δ 155。5, 146.8, 141.2, 132.7, 121·4, 54·2, 46·3, 46·1。 實例29 6-氯-N-甲基-N-(2-吡咯啶-1-某6基....）哄啶-3-磺醯胺 將溶於二氯甲垸（10毫升）之甲基p比嘻淀-1-基乙基）胺 (384 毫克，3 毫莫耳；敘述於 J· Amer. Chem. Soc. 1955，77, 3632-3634)逐滴加入氯化6-氯毗啶_3_磺醯基（636毫克，3毫莫 耳；敘述於 Naegeli，C.等人之 Helv· Chim. Actal. 1938，21， 1746-1750)於二氯甲烷（i〇毫升）之溶液。在室溫將反應混合 物攪拌過夜繼而以HC1水溶液（3%)萃取。以NaHC03飽和水 溶液將酸性水層鹼化且以二氯甲烷萃取。將有機相乾燥 (Na2S〇4)及真空蒸發產生〇.75克（產率80%)標題化合物·· MS (ES) m/z 304 (M++1) 〇 實例30 6-氯-N-『2-_L^ U安基）乙某1吡啶-3_磺醯胺 如實例29所述，使用氯化6-氯吡啶-3-橫醯基與N，N-二甲 基乙-1,2-二胺製備標題化合物。產率：72〇/〇 : ms (ES) m/z 264 (M++1) 0 實例3 1 6-氯安基）乙某LN-乙基口比啶-3-磺醯胺 -62- 200306180
將溶於二氯甲烷（1〇毫升）之氯化6_氯吡啶小磺醯基（0_85 克，4毫莫耳；敘述於 Naegeli, C·等人之 Helv. chim· Acta1· 1938, 21，1746-1750)逐滴加入 N，-乙基-N，N-二甲基乙-1，2·二胺（〇·62 毫升，4.4毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）之溶液。在室溫將反 應混合物攪拌30分鐘繼而以HC1水溶液（5%)萃取。以 NaHC03飽和水溶液將酸性水層鹼化且以二氯甲烷萃取。 將有機相乾燥（Na2S04)及真空蒸發產生〇·7克（產率60%)標 題化合物：MS (ES) m/z 292 (M++1)。 實例32 6-氯-Ν-「Π-乙基吡咯啶-2_基）甲基1吡啶·3-磺醯胺 如實例31所述，使用（1-乙基ρ比嘻淀-2-基）甲胺製備標題 化合物。產率：58% : MS (ES) m/z 304 (Μ++1)。 實例33 1 _ f (ό _p比淀_ 3 -基)續酿基1細4_甲基-14-- 氣雜晝 如實例31所述，使用i-甲基均聚六氫吡畊製備標題化合 物。產率：60% : MS (ES) m/z 290 (M++1)。 實例34 44(6-吡啶-3-基）磺醯基1嗎^ 如實例3 1所述，使用嗎啉製備炉σ 表備禚過化合物。粗產物在矽 膠管柱上使用庚烷/乙酸乙酯（丨.η七 、
60% : MS (ES) m/z 263 (M++1) 實例35 6-(2-羥基-5-硝基-ΙΗ-ΘΙ哚J (1.1)作為落離劑純化。產率·· -^11 基氧 在0。。將氫化納(1.4克，35毫莫耳)於5分鐘加入5-硝 -63- 200306180
(59) 吲哚（5。27克，29.6毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5〇毫升）之冷 卻溶液。在〇°C 10分鐘後，將6-氯菸礆酸乙酯（5.〇克，20 毫莫耳）逐滴加入且將反應加熱至135°C 45分鐘。將混合物 以水（200毫升）與飽和NH4C1(水溶液）（1〇〇毫升）稀釋。捋形成 之沉澱過濾且以水、甲醇、乙酸乙酯、與二乙醚清洗。將 殘留之綠黃色固體乾燥產生4.1克（產率47%)標題化合物： 咕 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 14·57 (s，1H)，11.24 (s，1 H)，8·73 (s，1 Η)，8.26 (s, 1 Η), 8.10 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)，7·92 (d，J = 8 Hz, 1 Η)， 7.67 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.03 (d，J = 9 Hz5 1 H)，4.31 (q，J = 7Hz，2 H)， 1.32 (t，J 二 7 Hz，3 H)。 實例36 6-(2-#里基-5-吼基·1Η-4丨嗓-3_基）於生余酸乙酉旨 將氫化鈉（106亳克，4_41毫莫耳）加入5-氰基氧㈤哚（360 毫克，2.27毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（5毫升）之溶液。將 綠黃色反應混合物攪拌50分鐘，然後加入溶於N，N-二甲基 甲醯胺（5毫升）之6-氯菸礆酸乙酯（350毫克，1.89毫莫耳）° 反應混合物在ll〇°C加熱30分鐘且加入水（50毫升）與飽和 NH4C1(水溶液）（2〇毫升），繼而以乙酸乙酯萃取。將相分離 且有機相含標題化合物如沉澱，將其濾出。將溶劑真空濃 縮及將沉澱之其他產物過濾產生總共200毫克（產率34%) 標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ H.50 (br s5 1 H)， 11.00 (s，1 H)，8.73 (s, 1 H)，7.95 (s5 2 H)，7·80 (s，1 H)，7.48 (s，1 H)， 6.95(d，J = 7 Hz，1 H)5 4.50-4.15 (m，2H)，1.32 (t，J =7Ηζ，3Η)。 實例37 -64- 200306180 (60) 丨 __ 5-吡啶-3-某-1.3-二 g. -2H-吲哚-2-酮
將5-溴氧啕哚（0.95克，4.48毫莫耳）、3-(三正丁錫基）吡啶 (1.65克，4.48毫莫耳）、氯化四乙銨（2·23克，13.4毫莫耳）、 與氯化貳（三苯膦）鈀（Π)(〇·16克，〇·22毫莫耳）於乙腈（20毫升） 之混合物在回流加熱過夜。在冷卻至周溫後，將混合物以 氯仿（100毫升）稀釋且加入氟化鉀溶液（10%，250毫升）。將 混合物經矽藻土過濾且將層分離。將有機層乾燥（Na2S04) 且將溶劑真空去除。殘渣在矽膠管柱上使用氯仿/乙醇 (5(h 1)作為溶離劑純化提供165毫克（產率18%)標題化合物 如白色固體：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 9·64 (br s，1 H)， 7.97 (d，J = 2 Ηζ，1 Η)，7·66 (dd，J = 5, 1 Ηζ，1 Η)，7.21-7.10 (m，1 Η)5 6.73 (s，1 Η)，6·73-6·65 (m，1 Η)，6.65-6.54 (m，1 Η)，6·08 (d，J =8 Ηζ，1 Η)，2.69 (s，2 H); MS (ES) m/z 211 (Μ++1)。 實例38 5二噻_吩二2-基-1，3-二氡 _2Η·Θ1 哚-2-酮 如實例37所述，使用5-溴氧啕哚與三正丁基（2-噻吩基） 錫製備標題化合物：MS (ES) m/z 216 (Μ++1)。 實例39 .5二(2-呋喃基）-1,3-二氫-2K 哚-2-酮 如實例37所述，使用5-溴氧啕哚與三正丁基（2-吱喃基） 錫製備標題化合物：MS (ES) m/z 200 (Μ++1；)。 實例40 5-_(_經甲基）_1 二ft, -2H，弓丨哚-2-酮 將硼氫化鋰（115亳克，5.2毫莫耳）一次加入2-氧吲哚-5- -65 - 200306180 (61) 丨發明說明獄 複酸甲酯（0·5克，2·6毫莫耳）於四氫吱喃/乙醇混合物（15:0·3 毫升）之冰冷混合物。30分鐘後，加入另一份硼氫化鋰（100 毫克，4.5毫莫耳）且在室溫將反應溶液攪拌4小時。加入第 三份硼氫化鋰（200毫克，9.2毫莫耳）與乙醇（0.3毫升）且在室 溫將反應溶液攪拌14小時。將反應以水（10毫升）與氯化銨 飽和水溶液（30毫升）驟冷且以乙酸乙酯萃取。將組合有機 相乾燥（Na2S04)及真空蒸發。粗產物在矽膠管柱上使用二 氯甲烷/甲醇（10:1)作為溶離劑純化產生140毫克（產率33%) 標題化合物·· 4 NMR (DMSO-d65 300 ΜΗζ) δ 10.3 (br s，1 H)， 7.14 (s，1 H)，7.09 (d，J = 8 Hz，1 H)，6·74 (d，J = 8 Hz，1 Η), 5.03 (t， J = 6 Hz，1 H)，4·41 (7, J = 6 Hz，2 H)，3.44 (s，2 H)。 實例41 2-氫吲哚-5-羰甲醛 將氧化鉻（VI)(240毫克，2.4毫莫耳）加入冰冷吡啶（3毫升） 。將額外之峨淀（2毫升）與溶於吡啶（3毫升）之5-(¾甲基）-1，3-二氫_2Η-β丨哚-2_酮（130毫克，0.8毫莫耳）加入形成之黃 色懸浮液。在1 5分鐘後加入水（50毫升）將反應驟冷及以乙 酸乙酯萃取。將有機相乾燥（Na2S04)及真空蒸發。粗產物 在矽膠管柱上使用二氯甲烷/甲醇（10:1)作為溶離劑純化 產生60毫克（產率46%)標題化合物。 實例42 5-(1.3-崎唑-5-某）-1.3-二氤-211-吲哚-2-酮 將2-氧啕嗓-5-羰曱醛（60毫克，0.38毫莫耳）、異氰化甲苯 磺醯基甲基（145毫克，0·75毫莫耳）與碳酸鉀（103毫克，0.75 -66- 200306180 /、 額_稱 毫莫耳）於甲醇（20毫并）之混合物在回流加熱2小時。將混 合物真空濃縮且以碳酸氫鋼飽和水7谷液稀釋及以二氯甲 烷萃取。將組合有機層乾燥（Na2S〇4)及真空蒸發。粗產物 在石夕膠管柱上使用庚嫁/乙酸乙醋（1: 4)作為溶離劑純化產 生40毫克（產率53%)標題化合物·· NMR (DMS〇_d6, 300 MHz) δ 10.54 (br s，1 Η)，8·36 (br s，1 H)，7.64-7.44 (m，3 Η), 6.89 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.54 (br s，2 H) 0 實例43 5八氣乙醯基二氣啕—嗓-2_酮 將氧啕哚（2·73克，20·5毫莫耳）加入三氯化鋁（17克，128 毫莫耳）與氯化氯乙醯基（3克，2.65毫莫耳）於二硫化碳（40 毫升）之混合物，及將混合物在回流攪拌3 5小時。將混合 物冷卻至室溫且以冷水（5〇毫升）小心地驟冷。將騾冷混合 物攪拌2小時且將形成之沉殿過濾及以水清洗2次。將固體 乾燥產生2.3克（產率53%)標題化合物：lH Nmr (DMS0_d6, 300 MHz) δ 10.82 (br s? 1 H)5 7.87 (d? J = 8 Hz9 1 H)? 7.82 (s5 1 H)? 6.92 (d，卜 8 Hz，1 h)，5.08 (s，2 H)，3.57 (s5 2 H)。 實例44 氫 _2H_w 哚 酉同 5 (氯乙fe基^，夂二氫-2H-吲哚酮毫克，3毫莫 耳）瓜甲酉现月女（30¾升，3〇毫莫耳；敘述於Med· chem· 1995, 858-868)與三乙胺（〇·42毫升，3毫莫耳）於二噚烷之懸浮液在 11 0 C加”、、3〗時。加入額外之硫甲醯胺（1 〇毫升，1 〇毫莫 耳）且反底在11 〇 C攪拌2小時。將此批料組合由2 3 〇毫克 -67- 200306180 (63) \rnmm% 5-(氯乙醯基）-l，3-二氫-2H-W哚-2-酮開始之新批料，而且將 組合反應混合物濃縮成約10毫升，及加入碳酸氫鈉飽和水 溶液（50毫升）且以乙酸乙酯將溶液萃取。將組合有機層乾 燥（Na2S04)及真空蒸發。粗產物在矽膠管柱上使用庚嫁/乙 酸乙酯（1:2)作為溶離劑純化產生400毫克（產率35%)標題化 合物：4 NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.47 (s，1 H)，9.15 (s，1 H)， 7.97 (s，1 H)，7_83 (br s，2 Η)，6.87 (d，J = 8 Hz, 1 Η), 3.54 (s, 2 H); MS (ES) m/z 217 (M++1) 〇 實例45 5-(2二甲-基-1，3-嘧唑-4_甚二氫-2H-吲哚-2-酮 將5-(氯乙醯基）_1，3_二氫-2H-W哚-2-酮（1.5克，7.15毫莫 耳）與硫乙醯胺（540毫克，7.15毫莫耳）於乙酸（18毫升）之懸 浮液在80°C加熱3小時。將混合物冷卻至室溫且將形成之 沉澱過濾及以乙酸乙酯清洗2次，而且將固體真空乾燥產 生 1.5 克（產率 91%)標題化合物：NMR (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 10.49 (s，1 Η)，7.90-7.70 (m，3 Η)，6.85-6.75 (m，1 Η)，3·55 (s，2 Η)， 2·70 (s，3 Η) 〇 實例46 3一嗎啉二基甲某氧化毗啶-2-基1-5-吡啶-3_基二UiiZiL 哚-2-醇 將5-吡啶基-i，3-二氫-2H-啕哚-2-酮（0.19克，0_90毫莫 耳）於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）之溶液加入氫化鈉（〇·〇5克 ’ 1.2耄莫耳，於油中之6〇%分散液，以己垸預先清洗）於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）之懸浮液。在氮大氣下將混合物 -68- 200306180 (64) 發明說^績買 攪拌20分鐘。逐滴加入溶於N，N•二甲基甲醯胺（3毫升）之2-氯-5-(嗎4 -4-基甲基风啶+氧化物（〇14克，〇 6〇毫莫耳）， 而且將混合物在室溫攪拌2小時然後在n〇ac加熱1·5小時 。將溶劑真空瘵發且殘渣在2 M HC1與乙酸乙酯之間分配 ’及將相分離。加入NaHCOK水溶液）將水層鹼化且以乙酸 乙醋萃取。將有機層乾燥（NajO4)及將溶劑真空去除而提 供200¾克標題化合物如黃色固體：ms (ES) m/z 403 (Μ++ι> 實例47 _ U5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氣化吡_啶-2_某卜5-嘧吩_2-某 哚-2-醇 如實例46所述，使用5-噻吩-2-基-1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮製 備標題化合物：MS (ES) m/z 408 (M++1)。 實例48 K2-口失喃基嗎淋-4-基甲基V1 -氧化U比淀-2-某"μ 1 h_吸 哚-2-醇 如實例46所述，使用5-(2-呋喃基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2, 製備標題化合物：MS (ES) m/z 392 (M++1)。 實例49 2-(5-氰某-2-蕤基-1H-叼丨哚-_3二^(二甲胺某）乙甚 生僉醯胺 將5-氰基氧啕哚（〇·29克，1.84毫莫耳）於N，N_二甲基甲酸 胺（4毫升）之溶液加入氫化鈉（〇_丨5克，3.70毫莫耳，於油中 之60%分散液，以己烷預先清洗）於N，N-二甲基甲醯胺（3毫 -69- 200306180 (65) 丨㈣辑撤
升）之懸浮液。在氮大氣下將混合物擾拌30分鐘。逐滴加 入溶於N，N-二甲基甲醯胺（4毫井）之2-氯二甲胺基）乙 基]異菸礆醯胺（0.21克，0.92毫莫尊）’而且將混合物在室 溫攪拌30分鐘然後在15(TC加熱45分鐘。將溶劑真空蒸發 且殘渣在乙酸乙酯與水之間分配。加入2 M HC1水溶液直 到pH 2且以乙酸乙酯將混合物萃取。將45% NaOH水溶液加 入水層直到pH 11，及以乙酸乙酯將懸浮液萃取。將水層 真空濃縮，及粗產物藉製備性HPLC(管柱：Xterra，19x300 毫米，溶離劑：〇.〇5]^>^40八〇緩衝液/乙腈，9:1至3:7)純化 產生15毫克（產率5%)標題化合物如紅色固體·· 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.88 (br s，1 H)，11.03 (br s，1 H)，9.10 (br s，1 H)，8.28 (d，J = 6 Hz，1 H)，8·04_7·96 (m，1 H)，7.95-7.83 (m，1 H)，7.42-7.34 (m，1 H)，7.13-7.02 (m，2 H)，3.62-3.50 (m，2 H)， 2.86-2.69(m，2 H)，2.58-2.29 (m，6 H); MS (TSP) m/z 350 (M++l)。 實例50 基-3^1(.4__〒基幺氫吡兔士基）輿11说啶-2-某1-11^1丨 .U-腈歲酸鹽- 如實例49所述，使用5-氰基氧吲哚與1-(2-氯異菸礆醯 基）_4_甲基六氫吡畊實行反應。粗產物在矽膠管柱上使用 氯仿/乙醇/濃NH3(水溶液）（100:10:1)作為溶離劑純化。將鹼 (20毫克）溶於氯仿中且加入HC1於二乙醚之溶液直到酸性 pH。將形成之沉澱過濾且以二乙醚清洗。真空乾燥提供工〇 毫克標題化合物如紅色固體。產率：2〇/〇 : lH ΝμΜε>2〇, 4〇〇 ΜΗζ) δ 7.82.7.77 (m? 1 H)? 7.18-7.11 j H)? 7.〇9.7.〇5 (m? 1 H), -70- 200306180
(66) 發明說:朗續I 7·04-6·98 (m，1 H)，6.78-6.71 (m，1 Η)，6·67-6.61 (m，1 H)， 4·05-3.94 (m，1 H)，3.93-3.82 (m，1 H)，3.67-3.48 (m，2 H)， 3。48-3.37 (m，1 H)，3.35-3.04 (m，3 H)，2.92-2.80 (m，3 H); MS (TSP) m/s 362 (M++1) ° 實例5 1 2-與基六氫-ϋ 基）羧基1峨攻-2-某 哚-5-腈
將5-氰基氧㈤嗓（213亳克，1.35亳莫耳）與氫化鈉（72毫克 ，1.80毫莫耳，於油中之6〇%分散液）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (4毫升）之混合物在室溫攪拌1〇分鐘。將1-[(6-氯吡啶-3-基） 羰基：Μ-甲基六氫说_ (216毫克，0.901亳莫耳；敘述於
Thunus，L·之 Ann· Pharm. Fr· 1977，35(5_6)，197-203)於 Ν，Ν-二甲
基甲醯胺（2毫升）之溶液逐滴加入。將反應在室溫攪摔3小 時，然後在50°C攪拌2.5小時。將溶劑真空去除且殘渣在氯 仿與水之間分配。將相分離且以HC1之2 Μ水溶液將水相之 pH調整至8。將水層以乙酸乙酯萃取及將有機層乾燥 (Na2S〇4)，組合，及將溶劑真空去除而提供橙色半固體。 此材料在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇（8·· 2)作為溶離劑純化 而提供24毫克（產率7%)標題化合物如黃色固體：mp分解 >295〇C ； lH NMR (CDC13? 400 MHz) δ 7.95 (s9 1 H)? 7.91 (s5 1 H) 7.74 (dd，卜 9, 2 Hz，1 H)，7.69 (s，1 H)，7.48 (d5 J = 9 Hz，1 H)， 7.36 (dd，J = 8, 1 Hz，1 H)，7.06 (d，J = 8 Hz, 1 H)，3.69 (br s，4 H); 2·48 (br s，4 H)，2.36 (s，3 H); MS (TSP) m/z 362 (M++1) 〇 實例52 -71 - 200306180 (67) 同 盛-4-基基 1-1H-W 唼 '晚A 氯酸 鹽 將氯化納（248亳克，6·2毫莫耳，於油中之6〇%分散液）加 入5-氰基氧吲哚（72〇毫克，4·55毫莫耳）於N，N•二甲基甲醯胺 (5毫升）之懸浮液。15分鐘後，將4_[(6_氯吡啶_3_基）甲基] 嗎啉（323毫克，1.52亳莫耳；敘述於Maienfisch，P·等人之j. Med· Chem· 2000, 43, 5003)加入溶液。將混合物在回流加熱} 小時。將溶劑真空去除且殘渣在乙酸乙酯與水之間分配。 將2 M HC1水溶液加入乙酸乙酯與水混合物直到微酸性pH ，然後加入NaHCCM水溶液）直到飽和。將混合物以乙酸乙 酯萃取。將有機層以鹽水清洗，乾燥（NajOd，及將溶劑 真空去除。將粗產物溶於甲醇與乙酸乙酯之混合物且在冰 上冷卻。加入HC1於一乙醚之溶液直到酸性pH。真空去除 約一半之落劑體積。將沉澱之氫氯酸鹽過濾，以乙酸乙酯 清洗，及真空乾爍。藉由在乙酸乙酯與NaHC〇3飽和水溶 液之間分齡而將鹽轉回鹼。得到之材料（142毫克）在矽膠管 柱上使用氣仿/乙醇（9:1)作為溶離劑純化而提供34亳克（產 率7%)標#化合物如黃色固體之鹼：iH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 14.96 (bf 1 H)? 8·83 (br s5 1 H), 7.79 (dd? J - 9? 1 Hz5 1 H)? 7.69 (s，1 H)，7·63 (S’ 1 H)，7.50 (d，j = 9 Hz，} H)，7.29-7.26 (m，1 H)， 7.06 (d，广 8 HZ’ 1 H)，3.75-3.72 (m，4 H)，3.44 (s，2 H)，2.50-2.49 (m，4 H) ° ，必Ψ醇、一 ^ 將鹼溶〜 一鼠甲烷與乙酸乙酯之混合物（總體積 15毫升）多在/水上冷卻。加入hci於二乙醚（1 M)之溶液直到 -72- 200306180 (68) 酸性pH。真空去除約一半之溶劑體積，及加入乙酸乙酯 。將沉澱之氫氯酸鹽過濾，以乙酸乙酯清洗，及在40°C真 空乾燥而提供33毫克（由鹼得到產率87%)如黃色固體： NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.75 (br s, 1 H)，11.36 (br s，1，H)， 10.98 (s，1 H)，8.30 (s，1 H)，8.07-8.02 (m，2 H)，7.90 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.32 (d，J =8 Hz，1 H)，7.02 (d，J = 8 Hz，1 H)，4·29 (s，2 H)， 3.98-3.94 (m，2 H)，3.82-3.75 (m，2 H)，3.37-3.32 (m，2 H)， 3.11-3.08 (m，2 H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 168.9, 148.4, 142.6, 139.7, 137.4, 124.8, 124.8, 120.8, 119.4, 118.4, 113.1，108.9, 101.5, 85.6, 63.0, 55.5, 50.2; MS (TSP) m/z 335 (M.+ l)。 實例53 2l~經基-346-(嗎淋-4-基乙氣基）口密啶-4-基嗓-5-月耷 將氫化鈉（181亳克，4.52毫莫耳，於油中之6〇%分散液） 加入5-氰基氧吲哚（411毫克，2_60亳莫耳）於N，N-二甲基甲醯 胺（4毫升）之溶液。10分鐘後，逐滴加入4_{2_[(卜氯喊淀·4_ 基）氧基]乙基}嗎琳（367¾克’ 1.51¾莫耳）於二甲基甲 醯胺（1.5毫升）之溶液。將混合物在室溫攪拌3小時。將溶 劑真空去除且將殘渣懸浮在2 M HC1水溶液中且以乙酸乙 酉旨清洗2次。藉由加入45% NaOH水溶液將水層鹼化至ρΗ 8 。將得到之懸浮液以乙酸乙醋萃取。將組合相以鹽水清洗 ’乾燥（Na2S〇4)，及將溶劑真空去除。粗產物在碎膠管柱 上使用氯仿/乙醇（9·· 1)至氯仿/甲醇（8:2)作為溶離劑純化而 提供172毫克（產率31%)標題化合物如黃色固體·· lfi nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.89 (br s，1 H)，8.62 (s，1 h)，8.02 (s 1 Η) -73- 200306180 (69) 發明說明績寅 7.30 (d，J = 7 Hz，1 H)，6.97 (d，卜 8 Hz，1 Η)，6·83 (br s，1 H)，4.52 (t，J = 5 Hz，2 H)，3·60 (t5 j = 4 Hz，4 H)，2.77 (m，2 H)，2.54 (m，4 H); MS (TSP) m/z 366 (M++1) 〇 實例54 2·羥基-3二-基与_氬吡畊·〗_某）甲某i吡啶-2_某 哚-5-赔氤氣酸鹽__ 將5-氰基氧吲嗓（694亳克，4.39毫莫耳）與氫化鈉（234毫克 ，5·85毫莫耳，於油中之60%分散液）於n，N-二甲基甲醯胺 (2.5亳升）之混合物在室溫攪拌15分鐘。將！_[(&氯吡啶-3-基）甲基]-4-甲基六氫吡畊（33〇亳克，146毫莫耳）於N，N-二甲 基甲醯胺（1.2¾升）之溶液加入此泛綠色溶液，而且混合物 在150°C加熱30分鐘。使混合物冷卻且將溶劑真空去除。 將殘渣懸浮在2 M HC1水溶液中且以乙酸乙酯清洗2次。以 NaHC〇3(水溶液）將水層驗化直到飽和，繼而以乙酸乙酯萃 取3次。將有機層組合，乾燥（Na2S〇4),及將溶劑真空去除 。得到之材料在矽膠上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液） (90: 10: 0.5)作為溶離劑藉管柱層析術純化而提供56毫克油 。將38毫克油藉製備性HPLC(管柱：Xterra，19x300毫米， 溶離劑：〇·〇5 M NH4OAc緩衝液/乙腈，9: 1-3:7)純化而提供29 毫克（產率6%)標題化合物如黃色固體：mp分解>240°C ; 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.74 (s，1 H)，7.78 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.70 (s，1 H)，7.64 (s，1 H)，7.50 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.29 (m，1 Η), 7.06 (d， J = 8 Hz, 1 H)，3.44 (s，2 H)，2.52 (br s，8 H)，2.31 (s，3 H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 169.1，149.6, 141.7, 136.1，134.2, 125.4, 124.7, -74- 200306180 (70) 發嗎說明續買 123.6, 121·0, 119,7, 118·4, 109.3, 103.2, 85.4, 59.0, 55.0, 52.9, 45·9。 將10毫克固體溶於乙酸乙酯、二氯甲烷與少量甲醇之混 合物（總體積10毫升）。溶液在冰上冷卻，及加入於二乙醚 中之HC1 (1 Μ)直到酸性pH。真空去除約2/3之溶劑體積，及 加入乙酸乙酯。將沉澱之氫氯酸鹽過濾，以乙酸乙酯清洗 ，及真空乾燥而提供12毫克標題化合物如橙色固體：4 NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7,78 (s，1 H)，7.68-7.65 (m，1 H)，7.47 (s，1 Η), 7.34-7.31 (m5 1 H)，7.14-7.11 (m5 1 H)，6.93-6.6.90 (m5 1 H)， 3.62-3.48 (m，10 H)，2.77 (s，3 H); MS (TSP) m/z 348 (M++1) 0 實例55 ' 基-2-羥某-1H-W 哚 蓋）-Ν-Γ2-Γ二甲胺某）λ 基 l-N-甲 羞jLi叙醯胺氫氯酸鹽 將氫化鈉（330毫克，8.2毫莫耳，於油中之60%分散液， 以己烷預先清洗）於N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）之混合物加 入於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中之5_氰基氧吲哚（980毫克 ’ 6.2毫莫耳）。將形成之棕色混合物在室溫攪拌2〇分鐘， 及加入於Ν,Ν-二甲基甲酿胺（3毫升）中之6-氯-Ν-[2-(二甲胺 基）乙基]甲基於驗酸胺（500毫克，2.1毫莫耳）。將得到之 紅色溶液在150°C加熱30分鐘，然後使之達到室溫過夜。 知A劑真芝去除且殘逢在2 μ HC1水溶液與乙酸乙酯之間 刀配。藉由加入NaHC〇3(水溶液）將水層驗化至pH 8且以乙 酸乙酯萃取。將組合萃取液乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空 去除而提供450毫克粗產物。殘渣在矽膠管柱上使用氯仿/ 甲醇"辰NHd水溶液）（8〇: 19: 1)作為溶離劑而純化。收集含產 -75- 200306180 (71) 發辦明績寅 物部份，真空蒸發及在25°C真空乾燥而提供70毫克。殘渣 藉製備性HPLC(管柱·β Xterra，19x300毫米，溶離劑：〇·〇5 Μ NH4〇Ac緩衝液/乙腈，9:卜3:7)純化。收集含產物部份，真 空蒸發及在25。(：真空乾燥而提供35毫克（產率4.6%)標題化 合物如鹼：4 NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7.89 (s，1 H)，7.59 (d，J 二 9 Hz，1 H)，6.96 (s，1 H)，6·92 (d，J = 8 Hz，1 H)，6·84 (d, J = 9 Hz，1 H)，6.65 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.76 (s，2 H)，3.30 (s，2 H)，3.07 (s，3 H)， 2.84 (s5 6 H)。 將10毫克鹼溶於二乙醚且以於二乙醚中之5 M HC1處理 。氫氯酸鹽在^5°C真空乾燥而提供6毫克標題化合物如橙 色粉末：MS (ESP) m/z 364 (M++1)。 實例56 羥基-3-(5-[(4-甲某六氫吡畊-1-基）磺醯某1吡啶-2-基丨-1丑二
Zil哚-5-腈氫翕.醴鹽 如實例55所述，使用1-(6-氯p比淀-3 -橫Si基）-4 -甲基六氫 外匕 _ (敘述於 Thunus L·之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203)實行反應。產率：9.8% : 4 NMR (D20, 400 MHz) δ 8.12 (s，1 Η)，7·60 (d，J =10 Hz，1 H)，7.13 (s，1 H)，7.00 (dd， J = 8, 2 Hz，1 H)，6.93 (d，J = 9 Hz，1 H)，6·73 (dd5 J = 8, 2 Hz，1 H)， 3.91 (d，J = 13 Hz, 2 H)，3.60 (d，J = 11 Hz，2 H)，3.24 (app· t，J = 11 Hz，2 H)，3.02 (app· t，J = 12 Hz，2 H)，2.89 (s，3 H); MS (TSP) m/z 398 (M++1)。 實例57 M5-氰基-2-羥基-1H-W哚-3-某吡咯啶-1-基乙基V比啶 -76- 200306180 (72) 發明說明績頁 -3-磺醯胺氤氣 ,使用6_氯·Ν-(2-吡咯啶-1-基乙其 如實例55所述 土 ^丞）吡哫-3- 〆。在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/澧^ 磺醯胺實行反應私 τ畔//辰NH3(水 …备溶離劑純化產生標題化合物如鹼。甚桌 溶液）（80: 19: 1)作為 ^產羊 :9.8%。將 15 毫升），及以於 毫克驗洛於一氣甲’丨70 /四鼠咬喃/甲醇（總體積3 乙醎中之5 M HC1處理。氫氯酸鹽在4〇它 真空乾燥而提供11毫克標題化合物如橙色粉末：lH NMR (D20, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1 Η), 7.47 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 1 Η)，6·66 (d，J = 9 Hz，1 H)，6.50 (d, J = 8 Hz 1 6.74 (d，J = 8 H?，1 W’， nZ5 1
m η!，o m 3·25 (m，4 H)，3·02 (m，2 H)，L97 (m，4 H); MS H)，3.61 (m5 2 H)，』 (TSP) m/z 412 〇 實例58 .t羞甲基V比啶-2_-基1-1H-吲哚時 2-羥某-345-(嗎^ 办^ 产丨口朵（31〇毫克’ L96毫莫耳）加入氫化鈉（105 將5-氰基氧糾^" v >钆，於油中之60%分散液）加入於N，N-二甲 亳克，2.62毫莫斗 ^ 、之懸浮液。將混合物在室溫攪摔10分鐘。 基甲醯胺（2¾补）二’ 將2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基㈣淀小氧化物（299毫克’ 1.31毫莫 耳）加入得到之泛黃色溶液’及在氮下將混合物在加 熱30分鐘。使暗色反應混合物冷卻且將溶劑真空去除。殘 渣在HC1之2 Μ水溶液與乙酸乙酯之間分配。以NaHC03(水 溶液）小心地將水層飽和，及以乙酸乙酯萃取2次。組合最 後2次之有機層，乾燥（NaJO4)，及將溶劑真空去除。將殘 渣溶於乙鉍乙酯（5〇亳升）且加入三氡化磷（0.5毫升，5.7亳 莫耳）於乙版乙酿（3毫升）之濃縮溶液。形成泛黃色沉澱。 -77- 200306180 (Ί1λ 發喊說明磧買 將混合物在室溫攪拌過夜，然後在60°c加熱30分鐘，及最 後在回流10分鐘。使混合物冷卻然後以乙酸乙酯稀釋及以 NaHCCMfe和水溶液清洗。將水層以乙酸乙酉旨重複地萃取 。將組合有機層乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除。殘渣 在矽膠管柱上使用氯仿/乙酸乙酯（9: 1)作為溶離劑純化而 提供195毫克（產率45%)標題化合物如黃色固體：1^ 228-230〇C ； !H NMR (DMSO-d69 400 MHz) δ 14.79 (br s? 1 H)5 10.87 (s5 1 H), 8.10 (s，1 H)，7.91 (s，1 H)，7.84 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.79 (dd5 J =9, 1 Hz，1 H)，7·28 (d，J = 8 Hz，1 H)，7·00 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.58 (t j = 4 Hz, 4 H)，3.39 (s，2 H)，2.38 (br s，4 H); 13C NMR (DMS〇-d6，100 MHz) δ 168.6，148.4，142.0，136.9，135.9，125.2, 124·〇，122.3，121.0，118.7，118.3，108.7，101.2，84.4，66.1，58.3, 52 8; MS (ESP) m/z 335 (M++1)。 實例59 丨5-(吡咯啶小基_2·基卜1丨哚-士腈氫氯 酸_ 將5-氰基氧呻哚（213毫克’丨·35毫莫耳）加入氫化納（於礦 此I中60%，72毫克，1.8〇毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（1 物〉由下 毫 啶_1-基甲基）吡啶_卜氧化物（191毫克，0·90毫莫耳）於 二甲基甲醯胺（1 ·5毫扑）之浴液加入得到之足棕色落液 在l25°C加熱20分鐘，然後使之冷卻 合物溶於2 M HC1(水溶液）中且以乙酞乙酯清洗。將 以2 M HC1(水溶液）萃取 升）之懸浮液，及將混合物在周溫授掉15分鐘。將2_氯—5- 〇比格 ν，ν- 及以乙酸乙酯萃取2次。 。將得到之紅色溶液 。將混 有機層 -78- 200306180 (74) 發_說明績寅 將組合水層以NaHC〇3(水落液）鹼化至飽和，及以乙酸乙酯 萃取2次。將萃取液組合，乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去 除產生270¾克粗產物。將此材料溶於乙酸乙酯（丨5毫升） ，及加入三氯化磷（0.25¾升，2.87毫莫耳）於乙酸乙酯（3毫 升）之溶液。立即形成橙色沉澱。將混合物在回流加熱30 分鐘，然後使之冷卻。〉昆合物在乙酸乙酯與NaHC03飽和 水溶液之間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組 合有機層乾燥（Na2S〇4) ’及將溶劑蒸發產生粗產物，其在 碎膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃^^“水溶液八㈧：:^^力作為 漆離劑純化而提供85毫克（產率37%)標題化合物如橙色固 體自由鹼·· lH NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ) δ 14·9 (br s，1 Η)，9·02 (s5 i Η)，7·78 (dd，J = 9, 2 Ηζ，1 Η)，7·68 (s，1 Η)，7·60 (s，1 Η), 7.46 (d5 j < 9 Ηζ，1 Η)，7.25-7.22 (m，1 Η)，7·05 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，3.56 (s5 2 Η), 2.55-2.51 (m，4 Η), 1.83-1.79 (m，4 H); MS (ES) m/z 319 (Μ++1) 。將鹼（65毫克）溶於乙酸乙醋（20毫升）、二氯甲院（10毫升） 與f醇（2毫升）之混合物’然後在冰上冷卻。加入HC1於二 乙鲢中之溶液（1 M)直到酸性PH °蒸發約60%之溶劑體積’ 及將乙酸乙酯加入殘留之懸浮液。將得到之橙色氫氯酸鹽 過濾，以乙酸乙酯清洗’及在40°C真空乾燥而提供65毫克 (由鹼得到產率95%)標題化合物如泛棕色固體：NMR (pMSO-d6, 400 MHz) δ 14.70 (br s，1 H)，11.00 (br s，1 H)，10.97 (s， 1 Η)，8.31 (s，1 H)，8.07 (dd，J = 9, 1 Hz，1 H)，8.02 (s，1 H)，7.91 (d, J < 8 Hz, 1 H)，7.32 (d5 J = 7 Hz, 1 H)，7.02 (d，J = 7 Hz，1 H)，4.29 (d，J = 6 Hz, 2 H)，3.45-3.39 (m，2 H)，3.09-3.02 (m，2 H)，2.04-1.98 -79- (75) (75)200306180 餐确說_續頁 灘議麵議議_議馨鐵驗 (m，2 Η)，1β92·1·87 (m，2 Η)。 實例60 基--丄ϋ 氮基 1吡啶 腈1氯酸鹽 將5-氰基氧吲哚（0.78克，4.94亳莫耳）分批加入氫化鈉（於 礦物油中60/〇，203¾:克，6.58耄莫耳）於N，N_二甲基甲龜胺 (3毫并）之懸浮液。將混合物在周溫攪拌10分鐘。將1_[(6-氯小氧化吡啶_3·基）甲基]_4_甲基二氮雜萆（842毫克， 3.29毫莫界）於Ν,Ν·二甲基甲酿胺（3毫升）之溶液加入得到 之泛棕色溶液。在氮大氣下將反應混合物在130°C加熱30 分鐘。使暗色混合物冷卻及將溶劑真空去除。將2 M HC1 (水溶浪）加入殘留之油中且將得到之懸浮液以乙酸乙酯 清洗2次。將水層以45% Na0H水溶液中和且以NaHC03(水溶 液）鹼牝矣飽和，及以乙酸乙酯萃取2次且以四氫呋喃萃取 1次。將萃取液組合，乾燥（Na2S04)，及將溶劑真空去除而 提供I·0克粗N_氧化物·· MS (ES) m/z 278 (M++1)。將部份材料 (841毫克’ 2·23毫莫耳）在加熱時溶於乙腈（70毫升）。將三氯 化磷（1毫升’丨1·1毫莫耳）起初逐滴然後以較快之速率加入 溫溶液。將得到之橙色懸浮液在回流加熱1小時，然後使 之冷卻。將沉殿過濾，以乙腈清洗，及真空乾燥提供780 毫克殘潰。將部份材料（240毫克）溶於H20。加入NaHC03 (水溶浪）直到飽和，及將混合物以乙酸乙酯萃取3次且以 四氫呔喊萃取1次。將組合有機層乾燥（Na2S04與MgS04)， 及將溶刻蒸發產生165毫克油，其在矽膠管柱上使用氯仿/ -80 - 200306180 (76) 參辑嫌:确續買 甲醇/濃NH^水溶液）（80:2〇: 1)作為溶離劑純化產生84毫克 標題化合物如泛棕色固體自由鹼：iH NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 14.70 (br s，1 Η)，10·79 (br s，1 H)，8.11 (s，1 H)，7.92 (s，1 H)，7.87 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.79 (d，J = 8 Hz，1 H)，7·25 (d，J = 7 Hz， 1 H)，6.98 (d，J = 7 Hz，1 H)，3.53 (s，2 H)，2.69-2.57 (m，8 H)，2.30 (s，3 H)，1.78-1.70 (m，2 H)。使用實例59所述之方法將鹼（66 晕克）轉化成為氫氯酸鹽。標題化合物之產率：99%(由驗
計算）如橙色固體：4 NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7·91 (s，1 H)，7.65 (dd，J = 9, 2 Ηζ，1 Η)，7·01-6·95 (m，3 Η)，6·74 (d，J = 7 Ηζ，1 Η)， 4.32 (s，2 Η)，3.80-3.54 (m，8 Η)，2·97 (s，3 Η)，2·31 (br s，2 Η)。 以下之實例61·62係如實例60所述而製備： 實例61 m羞-3二G - Κ 4 -被咯啶-1 -基六氫吡啶-1 -基）甲甚1吡啶-2 _ 基卜腈a氯酸鹽 原料·2-氣-5-[(4-ρ比洛淀-1-基六1峨淀-1-基）甲基]p比症 氧化物。產物係在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶 液）（9〇: 10: 〇·5)作為溶離劑而純化。標題化合物之產率：15% 如橙色固體鹼：4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.75 (br s，1 H)，7.76 (dd，j = 9, 2 Hz，1 H)，7.69 (s，1 H)，7.64 (s，1 H)，7.49 (d，J = 9 Hz， 1 H)? 7.29-7.25 (m9 1 H)? 7.05 (d3 J = 8 Hz? 1 H)? 3.41 (s? 2 H)? 2.88 (d，j 二 11 Hz，2 H)，2.58 (bf s，4 H)，2.11-1.99 (m，3 H)，1.90 (d，J 二 12 Hz，2 H)，1·80 (br s，4 H)，1.65-1.53 (m5 2 H); MS (ES) m/z 402 (Mhl) °將驗（72毫克 )溶於乙酸乙酯（5毫升）與二氯甲烷（i〇 毫开）之混合物，然後在冰浴上冷卻。加入HC1於二乙醚中 -81 - 200306180 發嘛說％績買 酸鹽過滤， (77) 之溶液（1 Μ)直到酸性pH。將得到之橙色氫氯 以乙酸乙酯清洗，及在室溫真空乾燥而提供68毫克（由鹼 計算.產率80%)標題化合物如橙色固體：4 NMR (D20，400 MHz) δ 7·90 (s5 1 H)，7·71 (d，J = 9 Hz，1 Η)，7·25 (s，1 Η)，7·15 (d， J = 9 Ηζ，1 Η)，7.12 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，6·89 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，4.00 (br s，2 Η)，3·55-3·41 (m，5 Η)，2.92-2.82 (m5 2 Η)，2.43 (d，J =13 Ηζ， 2 Η)，2·09 (br s，4Η)，1·98-1·87 (m，2Η)。 實例62 3-(5-(「3二甲胺基）吡咯啶-1-某1甲某丨吡啶-2-基>2-瘦_^ -1H-㈣哚-5-敗 原料：卜[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-Ν,Ν-二甲基吡咯咬 -3-胺。粗產物係在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶 液）（85:15: 1)作為溶離劑而純化。得到之材料進一步藉製備 性HPLC(管柱·· Xterra，C8，7微米，19x300毫米；溶離劑： 〇·1 M NH4〇Ac緩衝液/乙腈，8: 2-4: 6)純化而提供標題化合物 如橙色固體。產率：6% : # NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 9.12 (br s，1 Η)，7·77 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)，7.71 (s，1 Η)，7·63 (s，1 Η)，7·49 (d J = 9 Ηζ，1 Η)，7.28-7.24 (m，1 Η)，7·06 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，3·6(Μ·48 (m，2 Η)，2.95-2.89 (m，1 Η)，2·82·2·76 (m，1 Η)，2.72-2.68 (m，1 Η) 2.64-2.58 (m，1 Η)，2.53-2.48 (m，1 Η)，2.27 (s，6 Η)，2.09-2.00 (m 1 Η)，1.87-1.79 (m，1 H); MS (ES) m/z 362 (Μ++1) 〇 實例63 2-羥基-3-{5-「(4-甲基六氪吡啶_1-基）甲基1吡啶-2-篡]^ 哚-5-腈 -82- 200306180
將5-氰基氧㈣嗓（161毫克’丨·02毫莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中60%，54毫克’ 1·35毫莫耳）於N，N_二甲基甲醯胺（1 毫升）之懸浮液，及在周溫將混合物攪拌10分鐘。將2-氯 -5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1·氧化物（163毫克， 0.677毫莫耳）於N，N-二甲基甲驢胺（1.5毫升）之溶液加入得 到之泛摇色溶液。將反應混合物在13 0 °C加熱2 5分鐘，然 後使之冷卻。將溶劑真空去除，及將2 M HC1(水溶液）加入 殘渣。得到之沉澱在NaHC〇3飽和水溶液與乙酸乙酯之間 分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組合有機層乾 燥（Na2S〇4)，及將溶劑真空去除而提供粗產物。將此材料 溶於乙酸乙酯（25毫升），及加入三氯化磷（0.24毫升，2.71 毫莫耳）。立即形成撥色〉儿殿。將混合物在回流加熱3 〇分 鐘，然後使之冷卻。混合物在乙酸乙酯與NaHC03飽和水 溶液之間分配。將水層以另外兩份乙酸乙酯萃取。將組合 有機層乾燥（NajO4)，及將溶劑蒸發。粗產物在矽膠管柱 上使用氯仿/甲醇（95: 5)作為溶離劑純化，繼而為製備性 HPLC(管柱：Xterra，C8，7微米，19x300亳米；溶離劑：〇] M NH4〇Ac緩衝液/乙腈，8:2至4:6)，而提供4毫克（產率2%)標 題化合物如橙色固體：4 NMR(丙酮-d6，400 ΜΗζ) δ 9.88 (br s，1 Η), 8·11 (d，J = 1 Hz，1 H)，7.90 (dd，J = 9, 2 Hz，1 H)，7.85 (d， J = 9 Hz，1 H)，7.82 (d5 J = 1 Hz, 1 H)，7.26 (dd，J = 8, 2 Hz, 1 H)， (d，J = 8 Hz，1 H)，3.44 (s，2 H)，2.91-2.86 (m，2 H)，2.HM.98 (m5 2 H)，1.65-1.59 (m，2 H)，1.40-1.35 (m，1 H)，1.28-1.16 (m，2 H)， 0.92 (d，卜 7 Hz，3 H); MS (ES) m/z 347 (M++1) 〇 -81 - (79)200306180 考吗說明續頁 實例64
mh-^I 2_基-3_ί5·Γ(4_本基 Τ\ 唤-5-腈 將5-氨基氧⑼嗓（133毫克，0.84毫莫耳）加入氫化納（於礦 物油中60°/〇 ’ 45毫克’ 1.12毫莫耳）於队队二甲基甲酿胺（ι 毫升）之懸浮液。將混合物揽拌15分鐘，及加入丨_[(6氯卜 氧化吡啶-3-基）甲基]-4-苯基六氫吡嗜（〇56毫莫耳）於n，n_ 二甲基甲醯胺（2_3毫升）之懸浮液。將反應混合物在13〇。〇 加熱ίο分鐘’然後使之冷卻至室溫。使用Allex機械人將暗 色反應混合物酸/驗萃取。其包括以下之步驟：加入η匸1 (水溶液），以乙酸乙酯清洗（以去除過量5_氰基氧㈣嗓），以 (飽和）NaHC〇3驗化’瑕後以乙酸乙酿重複萃取。將組人有 機層乾燥（Ναθ〇4) ’及將溶劑真空去除。將殘渣溶於乙酸 乙酯（10毫升），及加入三氯化磷（0.2亳升，2·24亳莫耳）。將 所得懸浮液在室溫擾拌1.5小時’然後在回流加熱3〇分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫。使用Allex機械人以NaHC〇3飽和 水溶液清洗混合物。將水層以乙酸乙酯重複地萃取。將組 合有機層乾燥（NaJO4) ’及將溶劑蒸發產生2〇毫克橙色產 物，其在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇（95:5)作為溶離劑純化 。將得到之材料（ίο毫克）進一步藉製備性HPLC(管柱： ’ C8, 7微米’ 19x300毫米；溶離劑：〇1 mnh4〇Ac緩衝液/ 乙腈，8:2至4:6)純化而ί疋供5晕克（產率11%)標題化合物： 4 NMR (DMSO-d6,權 ΜΗζ) δ U·78 伽 s，i Η)，1〇別（s，1 扣， 8.14 (s，1 H)，7.91 (s，1 H)，7.86-7.82 (m，2 H)，7.27 (d，卜 8 Hz 1 -84- 200306180 (80) 丨奢觸買 Η), 7.23-7.16 (m，2 Η)，7·〇〇 (d，J = 8 Hz，1 H)，6.93 (d，J = 8 Hz，2 H)，6.77 (t，J = 7 Hz，1 H)，3.46 (s，2 H)，3.16-3.12 (m，4 H)， 2·57·2·53 (m，4 H); MS (ES) m/z 410 (M++1)。 以下實例65-70係如實例64所述而製備： 實例65 3-Γ54ϋ.雜瑗丁 -1-基甲基^基 -1H-吲哚-5-腈 原料：5-(氮雜環丁-卜基甲基）-2_氯p比淀-1-氧化物。標題 化合物係在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3 (水溶液） (90: 10: 0.5)純化。產率·· 1°/〇。4 NMR(丙酮-d6 ’ 400 ΜΗζ) δ 9.86 (br s，1 Η)，8·10 (s，1 Η)，7.86-7.83 (m，2 Η)5 7·81 (d，3 = 2 Ηζ，1 Η)， 7.26 (dd9 J = 8, 2 Hz, 1 Η), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.51 (d? J = 1 Hz? 2 H)，3.22 (t，J = 7 Hz，4 H); MS (ES) m/z 305 (M++l)。 實例66 2- 衮某-3-『5-((4-「2-硇某-4-(三氟甲基、茉基1六氫吡畊-l-基} 甲基V比症-2-基1 -1H- 41嗓-5 -腊 原料：1-[(6-氯- l-氧化p比淀-3-基）甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟 甲基）苯基]六氫吡畊。產率：1%。4 NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 14.79 (br s，1 H)，10.85 (s，1 H)，8.15-8.12 (m，2 H)，7.90 (s，1 H)， 7.87-7.80 (m，3 H)，7.43 (d，卜 9 Hz，1 H)，7·27 (d5 J = 8 Hz, 1 H)， 7.00 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.47 (s，2 H)，3.17-3.14 (m5 4 H)，2.55-2.52 (m，4 H); MS (ES) m/z 523 (M++1)。 實例67 3- (5-(「(2-氰基乙基）（乙基）胺某1甲基丨吡咬_-2-基）-2-蕤某-1H- ?弓1 口朵· -5-月青 -85- 200306180 發_誡_續買 )胺基]丙腈 (81) 原料：3-[[(6·氯-1·氧化吡啶-3-基）甲基](乙基 。產率·· 1%。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.80 (br s，1 Η)， 10.84 (s，1 H)，8.11 (s，1 Η), 7.93 (s，1 H)，7.86 (d，J = 9 Hz，1 Η), 7·83 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.26 (d，J = 8 Hz，1 H)，6·99 (d，J = 8 Hz，1 H)5 3.52 (s3 2 H)9 2.73-2.70 (m? 2 H)5 2.69-2.65 (m9 2 H), 2.53 (q? J =7 Hz, 2 H)，1-00 (t，J = 7 Hz，3 H); MS (ES) m/z 346 (M++1)。 實例68 3-(5-{『(4-氯芊基）（甲基）胺基1甲某丨吡啶-2-基）-2-羥基-111-41 哚-5-腈 原料：N-(4〔氯芊基）-Ν-[(6·氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-甲胺。產率：1%。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.79 (br s，1 H)，10.85 (s，1 H)，8.15 (s，1 H)，7.90 (s, 1 H)，7.85-7.82 (m，2 H)， 7.41-7.36 (m，4 H)，7.27 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.00 (d，J = 8 Hz，1 H)， 3.52(s，2H)，3·44 (s，2 H)，2.11 (s，3 H); MS (ES) m/z 401 (M+-1) 〇 實例69 3-(5-{f(2-呋喃基甲某Π甲基）胺基1甲某丨吡啶-2-基）-2-羥基 -1H-吲哚-5-腈 原料：N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N-(2-呋喃基甲基）-N-甲胺。產率：4%。4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 14.80 (br s， 1 H)，10.86 (s，1 Η), 8.10 (s，1 H)，7.91 (s，1 H)，7.85 (d5 J = 9 Hz，1 H)，7.79 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.61 (d，J = 1 Hz，1 H)5 7.27 (d，J = 8 Hz， 1 H)，7.00 (d，J = 8 Hz，1 H)，6.43 (dd，J = 3, 2 Hz，1 H)，6.34 (d，3 Hz，1 H)，3·59 (s，2 H)，3.42 (s，2 H)，2.15 (s，3 H); MS (ES) m/z 359 (M++1)。 -86- 200306180 Ο2} 發明讓明續頁 實例70 2-羥基-3-(5·-{『甲基（苯基 νΐΗ·< ,朵·5_
It 原料：Ν-[(6·氯-1-乳化^比咬-3«·基）甲基]乂n甲基·Ν·苯基胺 。此產物係在石夕膠管柱上使用鼠仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液） (90:10:0.5)純化。產率：2%。* NMR (DMS〇-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.82 (br s，1 Η)，8.06 (s，1 Η)，7.91-7.68 (m，3 Η), 7.26-7.23 (m，1 H)，7.22-7.16 (m，2 H)，7.00-6.96 (m，1 H)，6_8〇 (d，j = 8 Hz，2 H)， 6.66 (t5 J = 7 Hz, 1 H)5 4.49 (s? 2 H)? 2.98 (s? 3 H)； MS (ES) m/z 353 (mm) o 實例71 -3二基六-氫生啶-2-基}-1Η·吲
將5-氰基氧啕哚（133毫克，〇·84亳莫耳）加入氫化鈉（於礦 物油中60% ’ 45毫克’ L12毫莫耳）於Ν具二甲基甲疏胺（1 #补）之懸浮液，及將混合物在室溫攪拌10分鐘。將2-氯 5 [(3-甲基六氫吡啶基）甲基]峨淀-1_氧化物（0.56毫莫耳） τ 1VT -甲基甲酸胺（1.5毫升）之/春液加入得到之泛棕色溶 於 一 、、。將反應混合物在130°C加熱30分鐘，然後使之冷卻。 液 . 將2 M HC1(水溶液）加入殘渣及以乙酸乙酯清洗得到之懸 ，、字液。將水層以45% NaOH(水溶液）中和且以NaHC〇3鹼化至 飽和，及以乙酸乙酯萃取2次。將萃取液組合，乾燥（MgSCU) ，及將溶劑真空去除而提供84毫克粗產物。將此材料溶於 乙酸乙酯（10毫升）’及將三氯化鱗（〇.2亳升，2.24亳莫耳） -87- 200306180 (83) 丨賴明績頁' 加入溶液。將得到之橙色懸浮液在回流加熱1小時，然後 使之冷卻。將沉澱過濾9以乙酸乙酯清洗，及真空乾燥而 提供70毫克橙色殘渣。此材料藉製備性HPLC(管柱：Xterra ，C8，7微米9 19x300毫米；溶離劑：0.1 μ NH4OAc緩衝液/ 乙腈，8:2至4:6)純化而提供15毫克（產率8%)標題化合物如 橙色固體：4 NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.86 (br s，1 H)，8.11 1 H)，7·91 (dd，J = 9, 2 Hz，1 H)，7.84 (d，J = 9 HZ，1 H)，7.82 (d，J = 1 Hz5 1 H)，7.26 (dd9 J = 8, 2 Hz，1 H)，7.11 (d，j = 8 Hz，1 H)，3.44 (s，2 H)，2·00-1·50 (m，6 H)，0.95-0.81 (m，4 H); MS (ES) m/z 347 (M++l)。 以下實例72-73係如實例71所述而製備·· 實例72 環己基（甲基）胺基1甲基丨吡啶-2-^丄_2_#基-m-⑷嗓 -5-腈 原料：N-[(6-氯-1-氧化p比淀-3-基）甲基]-N環己基-N·甲胺 。產率·· 3%。4 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8.64 (br s，1 H)，7.79 (dd，J = 9, 1 Hz，1 H)，7.75 (s5 1 H)，7.68 (s，1 H)，7.53 (d，卜 9 Hz， 1 H)，7.30 (dd，J = 8, 1 Hz，1 H)，7.05 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.52 (s5 2 H)，2_23 (s，3 H)，1.88-1.80 (m5 5 H)，1.36-1.02 (m，6 H); MS (ES) m/z 361 (M++1)。 實例73 2-罗翌基-3-[5-(ττ gL 口比淀_1_基甲基）口比淀_2·_ 1 h_口弓j 口朵_5-月青 原料·2 -氯·5-(τ^鼠p比淀-1-基）p比淀-1-氧化物。產率：4% 。4 NMR(丙酮-d6’ 400 ΜΗζ) δ 9.85 (br s, 1 H)，8.11 (s，1 H), 7.91 -88- 200306180 (84) 發承説两績買 (dd5 J = 9, 2 Hz，1 H)，7.85 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.82 (d，J = 1 Hz，1 H)， 7.26 (dd，J = 8，2 Hz，1 H)，7·12 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.43 (s，2 H)， 2.47-2.41 (m，4 H)，1.61-1.54 (m，4 H)，1.49-1.41 (m，2 H); MS (ES) m/z 333 (M++1) 〇 實例74 3-(5-Γ(4-甲基六氮叶匕？井-1-基）橫酿某1?比症-2-基}-1H-沔1 口朵-2- 醇氤氯酸鹽 將氫化鈉（46毫克，於鏈烷烴中之60%分散液）以己烷清 洗及真空乾燥。將Ν，Ν_二甲基甲醯胺（3毫升）、氧吲哚（72 毫克，0·54毫莫耳）與1-[(6-氯说淀-3-基）磺醯基]-4-甲基六氫 叶匕畊（1〇〇毫克，〇·36毫莫耳；敘述於Thunus L·之Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203)加入氫化鋼且將 反應混合物在室溫攪拌5分鐘。反應混合物然後在130°C加 熱10分鐘。在冷卻至室溫後’加入碳酸氫鋼飽和水溶液。 將混合物以二氯甲烷萃取2次且將組合有機層乾燥（Na2S04) ，過濾及真空去除溶劑。殘渣在矽膠管柱上使用梯度乙酸 乙醋/甲醇（40: 1至1:1)作為溶離劑純化。將產物溶於二氯甲 烷（5毫升）與甲醇（5毫升）之混合物。加入氯化氫（3毫升，於 二乙醚中1 M)且持續攪摔10分鐘。以二乙醚清洗沉澱及真 空乾燥產生50毫克（產率37%)標題化合物：4 NMR (D20, 400 MHz) δ 7·95 (m5 1 Η)，7·45 (d，J = 2 Hz，1 H)，7.43 (dd，J = 9, 2 Hz， 1 H)，7·23 (m，1 H)，7·14 (d，J = 9 Hz, 1 H)，7.00 (m5 2 H)，3.88 (d，J =14 Hz，2 H)，3.60 (d，J = 12 Hz, 2 H)，3.23 (m，2 H)，2_94 (m，2 H), 2.90 (s，3 H); MS (ES) m/z 373 (M++1)。 -89- 200306180 赛明說明績寅 (85) 實例75 甲基六氪吡畊-1-某、碏祕某~1吡 氣酸鹽 如貫例74所述，使用6-氯氧吲嗓製備標題化合物 ^ 在秒膠管柱上使用梯度氯仿/甲醇（1〇〇:〇至4: 1)作為》容離^ 純化。將產物溶於氯仿（10毫升）與甲醇（10毫开）之混合物 加入氯化氫（3毫升，於二乙醚中1 M)且持續攪袢1〇分鐘 以二乙醚清洗沉澱及真空乾燥產生50毫克（虞率29%)標"^ 化合物：iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.95 (m，1 H)，10·79 (S， 1 H)，8.49 (s，1 H)，7.68 (m，1 H)，7.64 (m，1 H)，7.55 (山卜 8 Hz，1 H)，6.98 (m，i h)，6·93 (m，1 H)，3.74 (m，2 H)，3.45 (m，2 H)，3.12 (m，2 H)，2.97 (m，2 H)，2.75 (m，3 H); MS (ES) m/z 407 (M++1)。 實例76 基羰基V比啶_2-某1-5-硝某-1H-蜊哚-2-醇 將6-(2-羥基-5-硝基-1Η，哚-3-基）菸礆酸乙酉旨（〇·327克， 1,0毫莫耳）懸浮於苯（13毫升）中繼而加入嗎淋（0.218克，2.5 笔莫耳）。將混合物在0°C攪拌（n2大氣）5分鐘。將三乙鋁 (於己燒中之2 Μ溶液，2毫升，4毫莫耳）經針筒加入此混合 物。在10分鐘後溫度升至7〇°c，及將反應混合物攪拌20小 時’然後倒於冰冷NaHC〇3飽和水溶液上及以氯仿萃取。將 組合有機層濃縮及淺棕色殘渣在矽膠管柱上使用氯仿/甲 醇/三乙胺（50: 10: 1)作為溶離劑純化而產生〇 22克（產率60〇/〇) 標題化合物：4 NMR(丙酮-d6, 400 ΜΗζ) δ 8.47 (s，1 H)，8.41 (s， Η)，8.05 (d，J = 8 Ηζ，1 H), 7,99 (d5 J = 8 Ηζ，1 Η)，7·90 (d，卜 8 Hz, -90- 200306180 (86) 聲績買 1 Η)，7·19 (d，J = 8 Hz, 1 Η)，3·79 (br s，2 Η)，3·73 (br s，4 H)，2.68 (br s，4 H); MS (El) m/z 369 (M+l V 實例77 6 -溴-3 -『5 _ (嗎琳 4 _基甲基）p比淀-i -1 h -㈣嗓-2 -醇數ί氯 酸鹽 將6-、/臭氧ι W % (〇· 159克’ 0.75¾吴耳）加入氮化鋼（於油中 之60%分散液’ 40¾克’ 1·〇毫莫耳，以己烷預先清洗）之N，N_ 二甲基甲醯胺（1.5毫升）懸浮液。將形成之混合物在室溫攪 拌5分鐘繼而加入2-氯(嗎啉基甲基）吡啶小氧化物 (0.114克，0.5毫莫耳）。將所得反應混合物在12〇它攪拌（n2 大氣）30分鐘。將落劑真空蒸發且殘留油在矽膠管柱上使 用氯仿/甲醇（10: 1)作為溶離劑純化而提供N_氧化物產物。 將N-氧化物落於氯仿（3¾升）及加入三氯化磷（〇 412克，3 〇 笔莫耳）。將反應混合物在60。(：攪拌30分鐘然後冷卻至室 卿。將混合物以甲醇驟冷及濃縮。殘渣在矽膠管柱上使用 氯仿/甲醇梯度（10:1至1:2)作為溶離劑純化產生52毫克（產 率4〇/。）標題化合物如泛棕色固體鹼。將鹼（3〇毫克，〇 077毫 莫耳）溶於二氣甲烷/甲醇（1:1)及在〇°c以於二乙醚中之1 Μ HC1處理。藉過濾收集所得泛黃橙色結晶及以二乙醚清洗 產生5毫克（產率15%)標題化合物：iH NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 1〇·61 (s，1 H)，8.59 (br s，1 η), 8.23 (s5 1 H)，7.96 (s5 1 H)， 7·7〇 (s，1 H)，7.54 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.09 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.05 (s5 1 H)，（17 (br s，2 H)，3.85 (br s，4 h)，3.10 (br s，4 H); MS (El) m/z 388 (M+)，390 (M++2)。 200306180 杳对教畴績貧 (87) ~ 實例78 分 丨…A ,ιΗ-^l j, j, 2-羥基·3-Γ5-ί嗎啉 _4_某甲基一~ 酸鹽 、 I ^甘# y A制備標題化合物。驗
如實例77所述5使用6-氰基巩< %W ^ ，7微米，19x300毫米 係在藉製備性HPLC(管柱：Xterra ’ C8 nt 8· 2至4: 6)純化後得 ;溶離劑：0.1 M NH4OAc緩衝液/乙如 ^ ^U。/。產率轉化成黃色 到如黃色固體。產率·· 13%。將鹼以33 /展 氫氯酸鹽。1H NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 8.21 (s，1 H)’ 8·04 (d’ J 8 Hz，1 H)，7.82 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.64 (d，J〈 8 Hz, 1 H)，7 29 (S，1 H)，7.28 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.97 (s，2 H), 3.69 (br s，4 H)，2.65 (br s， 4 H); MS (El) m/z 335 (M++1)。 實例79 5-溴-3-『5-(嗎啉-4-某甲某）吡啶-八某 酸鹽 將5-溴氧吲嗓（ι·9克，9·0毫莫耳）加入氫化鈉（於油中之 60%分散液，0.480克，12.0毫莫耳，以己嫁預先清洗）之Ν，Ν· 一甲基甲驢胺（3 · 〇毫升）懸浮液。將混合物在〇 C彳見掉1 〇分 鐘及在室溫攪拌5分鐘。加入2-氯-5-(嗎啉基甲基）吡啶小 氧化物（1.37克，6·〇毫莫耳）及將所得反應混合物在12〇t攪 拌（N2大氣）5〇分鐘，然後冷卻至室溫。將n，n_二甲基甲醯胺 溶液以NaHC〇3飽和水溶液稀釋， 及加入NaCl(固體，2克）_ 而以氯仿與乙酸乙酯萃取。將組合 真空濃縮。殘留之N，N-二甲基甲、目乾燥(他卿 稽由與审# 4 次而去除。將殘留油溶於氯仿（1〇毫 、奉，、瘵叙 且如入三氯化磷（3 -92- 200306180 (88) 發明續買 克，21.8毫莫耳）。將反應混合物在60°c攪拌3〇分鐘然後冷 卻至室溫。將混合物倒於NaHC03飽和水溶液上。 形成棕色沉澱，將其過濾，及分別地處理濾液（含一些 產物）（參見以下）。 將棕色固體溶於甲醇（150毫升）及藉過濾去除不溶材料 。將此溶液濃縮成泛棕黃色固體，將其懸浮於乙酸乙酯（15 毫升）且在室溫攪拌過夜。藉過濾收集黃色固體及乾燥而 提供1_28克產物。將NaC1(固體，2 〇克）加入此NaHC〇3溶液 (遽液，參見以上），繼而以氯仿與乙酸乙酯萃取。將組合 有機相乾燥（NaJO4)及真空濃縮。殘渣在矽膠管柱上使用 鼠仿/甲醇（5 ·· 1)作為溶離劑而純化。將殘潰懸浮在乙酸乙 酿（15毫升）中且在室溫攪拌過夜。將固體過濾，乾燥產生 90毫克標題化合物如黃色固體鹼。得到之鹼總量為137克 (產率59%)。將少量自由鹼（12毫克，0.03毫莫耳）溶於二氯 甲燒/甲醇（1·· 1)且在0°C以於二乙醚中之1 M HC1處理。藉過 濾收集所得黃色結晶及以二乙醚清洗而得丨3毫克（產率 100%)標題化合物：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.52 (s，1 Η)? 8.09 (s5 1 Η)? 7.81 (d? J - 8 Hz, 1 H)? 7.70 (d5 J = 8 Hz? 1 H), 7.61 (s，1 H)，7.04 (d，J = 8 Hz, 1 H)，6.86 (d，卜 8 Hz5 1 H)，3.62 (br s，4 H)，3.40 (s，2 H)，2.42 (br s，4 H); MS (El) m/z 388 (M+)， 390 (M++2) 〇 實例80 二益嗎啉-4-基甲基、吡啶-2·基1-1H-㈣哚-2-醅氤1 酸鹽 -93- 200306180 (89) 赛:卿雜眞 如實例79所述，使用5,6-二溴d，3-二氫㈣哚冬酮製備標 題化合物。將驗（產率27%)轉化成氫氯酸鹽。此鹽係由氯 仿/甲醇/二乙醚再結晶而純化，及結晶以二甲基亞颯（1毫 升）清洗產生標題化合物。產率：4% : 4 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.29 (s，1 Η)，7·75 (d，J = i〇 Hz，j H)，7 68 (s，工 H), 7 62 (s，i H)， 7.47 (d9 J =l〇 Hz, 1 H)? 7.21 (s? i H)? 3.72 (br s? 4 H)5 3.40 (s? 2 H)5 2.48 (br s，4 H) 0 實例8 1 3-氟林二4-基比j -2_某卜2_氣 < 哚-6_腈氤氪 在N2大氣下將2·經基_3_[5-(嗎琳_4_基甲基）峨啶_2-基]-1H-啕嗓-6-腈（〇·10克’ 〇·3亳莫耳）溶於四氫吱喃/二崎烷（1: 1，16 毫升）且在-20 C攪拌5分鐘。將鈉貳（三甲基矽烷基）醯胺鹽 (於四氫呋喃中之1 Μ溶液，〇·3〇亳升，〇 3毫莫耳）經針筒加 入此混合物，及使反應在周溫攪拌2〇分鐘。加入三氟甲磺 酸1-氟-2,4,6-二甲基吡哫鹽（〇112克，〇·33毫莫耳）且使反應 加溫至Α μ及授摔16小時。將溶劑真空去除及將殘渣溶於 乙酸乙酯且以NaHC〇3飽和水溶液清洗。將有機相乾燥 (NaJCU)及真空蒸發。粗產物藉製備性Ηριχ(管柱·· xt^ra ，c8，10微米，19χ300φ 米；溶離劑：〇 〇5 M NH4〇Ac緩衝 液/乙腈，8.2-2:8)純化提供50毫克（產率47%)泛黃棕色固體 。將固體（40毫克，0^亳莫耳）溶於二氯甲烷/甲醇⑴丨）且 在（TC以於二乙醚中之i M HC1處理。藉過濾收集所得黃色 結晶及以二乙醚清洗而得18毫克（產率42%)標題化合物：巾 -94- (90) 200306180 發明說明螓買 =8 Hz，1 H)，
NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.42 (s，1 Η), 7.96 (d，J 7·83 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.50 (d，J = 8 Hz，1 H)，7·46 (d，卜 8 Hz i H)，7.44 (s5 1 H)，3.60 (br s，4 H)，3.54 (s，2 H)，2.38 (br s 4 ⑴
、叫 H): MS (El) m/z 353 (M++1)。 實例82 基7T A p比口井-1-基）石琴基Ίp比淀-2-蓽2二芙 ㈣哚-5-腈氤氪酸鹽 將5-氰基氧巧哚（0.32克，2.0毫莫耳）於N，N_二甲基甲酸胺 (3毫升）之溶竦加入氫化鈉（〇·〇9克，2.2毫莫耳，於油中之 60%分散液，以己烷預先清洗）於N，N_二甲基甲醯胺（3毫升） 之懸浮液。在氮大氣下將混合物揽拌20分鐘且移除冰浴。 將溶於N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）之丨·芊基+[(6-氯吡淀·3_ 基）磺醯基]六氫吡畊（0.35克，1·〇毫莫耳）逐滴加入且將混合 物在13(TC攪拌40分鐘。將溶劑真空蒸發且殘渣在二氯甲 烷與NaHC〇3水溶液（pH>7)之分配。將混合物以二氯甲烷萃 取。組合有機層，乾燥（Na2S〇4)及將溶劑真空去除。粗產 物在矽膠管柱上使用氯仿/乙醇（20:丨）作為溶離劑而純化 。將鹼（120毫克）溶於氯仿/甲醇中且加入於二乙醚中之HC1 溶液（1 M)直到酸性PH。將形成之沉殿過遽及以二乙^•清 洗提供71毫克（產率14%)標題化合物如黃色固體··巾NMR (DMSO-d65 40〇 MHz) δ 11.15 (br s, 1 H)? 10.54 (br s5 1 H)5 8.54 (br s，1 H)，8.01 (br s，1 H)，7.88-7·81 (m，1 Η)，7·7〇 (dd，J = 9, 2 Hz，1 H)，7.56-7.47 (m，2 H)，7.47-7.38 (m, 4 H), 7.06 (d，j = 8 Hz，1 H)， 4.40-4.28 (m, 2 H)，3.83- 3.66 (m，2 H)，3.23-3.04 (m5 4 H)， -95- 200306180 (91) 3.04-2.88 (m，2 H); MS (ES) m/z 474 (M++l)。 實例83 2-#垔基-3-(5-丨丨4-(3-甲基丁基）六氫17比？井-1-基1續醯基）啦淀-又二 基V1H-⑹唤-5-腈氤氣 如實例82所述，使用5-氰基氧⑻嗓與卜[(6_氯？比咬-3-基） 橫驢基]-4-(3 -甲基丁基）六氫？比P井製備標題化合物。標題化 合物之產率·· 5%，如黃色固體：lH NMR (DMS〇-d6, 400 MHz)
δ 11.15 (br s，1 H)，10.63 (br s，1 H)，8·57 (s，1 H)，8·02 (s，1 H)， 7.94-7.81 (m, 1 H)，7.73 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.41 (d，J = 8 Hz，1 H)， 7.05 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.82-3.67 (m，2 H)，3.62-3.34 (m，2 H)， 3.20-2.92 (m，6 H)，1.64-1.46 (m，3 H)，0.86 (d，J = 6 Hz，6 H); MS (ES) m/z 454 (M++1) 0 實例84 2- 經基-3-{5-[T4-異丙暮六氫口比哎-1-基)續醯基比淀_2-基i-1Η-Θ丨嗓-5-月音新.氣酸鹽 如實例82所述，使用5-氰基氧啕哚與1_[(6_氯吡啶_3_基） 續醯基]-4-異丙基六氫吡畊製備標題化合物。標題化合物 之產率·· 30%，如黃色固體；1h NMR (DMS0-d6，400 ΜΗζ) δ 11·56 (br s，1 H)，10.68 (br s，1 H)，8.57 (br s，1 H)，8.02 (s, 1 H)， 7.93-7.81 (m，1 H)，7.74 (dd，J = 9, 2 Hz，1 H)，7·42 (dd，J = 8, 1 Hz， 1 H)，7.06 (d，J = 8 Hz, 1 H) 3.82-3.71 (m，2 H)，3.58-3.31 (m，3 H)， 3.24-1.82(m，4H)，1.24 (d，J = 7 Hz，6 H); MS (ES) m/z 304 (M++1)。 實例85 3- {5·Γ(4·乙基六新外匕畊-1-某）磺酉&基1外匕途-2-基|-2麵巍基-11~1· -96- 200306180 (92) 發明說明績頁
Ml p朵-5-月奩氫氯酸鹽 如實例82所述，使用5-氰基氧吲哚與1-[(6-氯吡啶-3-基） 磺醯基]-4-乙基六氫吡畊製備標題化合物。標題化合物之 產率：4%，如黃色固體：4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.15 (br s，1 Η)，10.75 (br s，1 Η)，8.56 (br s，1 Η)，8.04 (s，1 Η)， 7.93-7.82 (m? 1 H)9 7.73 (dd? J = 95 2 Hz, 1 H)9 7.41 (dd9 J = 8? 1 Hz? 1 H)，7.05 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.83-3.69 (m，2 H)，3.69-3.42 (m，2 H)5 3.18-2.92 (m5 6 H), 1.20 (t5 J = 7.2 Hz5 3 H); MS (ES) m/z 412 (M++l)。 實例86 · 3-Γ5_(嗎啉-4-基甲基V比啶-2-基1-5-吡啶-3-基-1H-W哚-2_醇 將三氯化磷（0.4毫升）加入3-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡 啶-2-基]-5·吡啶-3-基-1H-吲哚-2·醇（200毫克，0_6毫莫耳）於 乙酸乙酯（60毫升）之溶液。形成黃色沉澱且將混合物回流3 小時，然後以乙酸乙酯稀釋及以NaHC03飽和水溶液清洗 。將水層以兩份乙酸乙酿及一份氯仿萃取。組合有機層， 乾燥（Na2S04)及真空濃縮。粗產物藉製備性HPLC(管柱： Xterra，19x300毫米，溶離劑：水/乙腈（0: 100至100:0)梯度） 純化而提供6毫克（產率3%)標題化合物如黃色固體：屮 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.50 (br s，1 H)，8.92 (d，J = 2 Hz, 1 H)，8.49 (dd，J = 4, 1 Hz, 1 H)5 8.12-8.06 (m，1 H)，8.02 (s，1 H)， 7.90-7.71 (m，1 H)，7.71-7.67 (m，2 H)，7.43 (dd，J 二 8, 5 Hz，1 H), 7.20 (d，J = 8 Hz，1 H)，6.98 (d，J = 8 Hz，1 H)，3.63-3.53 (m，4 H)， 3.40-3.24 (m，2 H)，2.42-2.34 (m，4 H); MS (ES) m/z 388 (M++1)。 -97- 200306180 (93) 發确Μ明續1 實例87 3 · f 5 (巧!^ 这林 4 -1 甲 | )卩比 € 2 -1 1 讎 5 -卩I 口分 2 一 I -1H -兑亏 1 p^· - 2 - Sj- ML 氣酸鹽 如實例86所述，使用3-[5_(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-5-噻吩-2-基-1H-吲哚-2-醇與三氯化磷製備標題化合物 。將鹼溶於氯仿/甲醇（3: 1)中且加入於二乙醚中之HC1溶液 (1 M)直到酸性pH。將形成之沉澱過濾，以二乙醚清洗及 乾燥。標題化合物之產率：9%，如黃色固體：^ NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.10 (br s，1 H)，10.55 (s5 1 H)，8.21 (s，1 H)，8.02-7.90 (m，1 H)，7.85-7.62 (m，2 H)，7.54-7.46 (m，1 Η), 7.46-7.37 (m，1 H)，7·18 (d5 J = 8 Hz，1 H)，7.15-7.06 (m，1 H)，6.92 (d，J = 8 Hz，1 H)，4.24 (s，2 H)，4.03-3.89 (m，2 H)，3.84-3.51 (m，2 H)，3.39-3.28 (m，2 H)，3.16-3.05 (m，2 H); MS (ES) m/s 392 (M++1)。 實例88 5-(2-呋喃基V3-「5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基1-1H哚-2-醇 氫氯酸鹽 如實例86所述，使用5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-1H-啕哚-2-醇製備標題化合物。標題化合 物之產率·· 6%，如黃色固體·· iH NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 10.26 (br s，1 Η)，10.56 (s，1 Η), 8·22 (s，1 Η)，8.03-7.94 (m, 1 Η)， 7.83-7.71 (m，2 Η)，7.66 (s，1 Η)，7.30 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，6·98-6·86 (m，2 Η)，6·59-6·53 (m，1 Η)，4.31-4.10 (m，2 Η)，4.16-3.85 (m，2 Η)， 3.85-3.70 (m9 2 Η), 3.39-3.26 (m, 2 Η), 3.17-3.01 (m? 2 H); MS (ES) m/z 376 (Μ++1)。 -98- 200306180 (94) I額錄赫 實例89 3-{3-溴-5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基1吡啶·2-基丨-5-硝基 -1Η-㈣哚-2-醇氫氣酸鹽 如實例55所述，使用5-硝基氧吲哚與1-1-[(5-溴-6-氯吡啶 -3-基）磺醯基]_4-甲基六氫吡畊製備標題化合物。在矽膠管 柱上使用氯仿/甲醇（8:2)作為溶離劑產生標題化合物如鹼 ：lU NMR (CDC135 400 MHz) δ 8.78 (br s? 1 H)? 8.47 (br s? 1 H)5 8.24 (dd，J = 9, 2 Hz，1 H)，7.96 (m，1 H)，7.10 (d，卜 9 Hz，1 H)，3.12 (m， 4 H)，2.50 (t，J = 5 Hz, 4 H)，2.26 (s5 3H)。 將鹼溶於‘仿且以於二乙醚中之5 M HC1處理。將氫氯 酸鹽真空乾燥及由甲醇再結晶而提供標題化合物。產率 9.5%。 實例90 3_『5-(嗎啉-4-基甲基V比啶-2-基1-5•(三氟甲基）-1Η-蜊哚-2-醇 氫氯酸鹽 如實例55所述，使用5-三氟甲基氧吲哚製備標題化合物 。產率：8% : NMR (D20, 400 MHz) 7.87 (s，1 H)，7.64 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.55 (s，1 H)，7.44 (d. J = 9 Hz，1 H)，7.29 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.07 (d，J = 8 Hz，1 H)，4.15 (s，2 H)，4.06-3.85 (m，4 H)， 3.41-3.26 (m, 4 H)。 實例91 2-羥基-3-丨54(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基1吡啶-2-基}-1Η-
Hl 口朵-6-月眚氫氯酸鹽 如實例55所述，使用6-氰基氧㈣哚（1.5當量）與1-(6-氯吡 -99- 200306180 (95) I 績買 啶-3-磺醯基）-4-甲基六氫吡畊（1當量；敘述於Thunus L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203)製備標題 化合物。在矽膠管拄上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液 )(76:23: 1)作為溶離劑產生標題化合物如鹼。將驗溶於丙酮 /氯仿/甲醇且以於二乙醚中之5 M HC1處理。將氫氯酸鹽乾 燥而提供24毫克（產率5.1%)標題化合物：士 NMR (DMSO-d6， · 400 MHz) δ 14.87 (s，1 H)，11.00 (s，1 H)，10.21 (s，1 H)，8.62 (s，1 ，· Η)，7.83 (s，2 Η)，7.73 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，7.38 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)， ' 7·23 (s，1 Η)，3·81-3·67 (m，2 Η)，3·57·3·38 (m，2 Η)，3·22-3·05 (m，-❿ 2 Η)，2·97-2·85 (m，2 Η)，2.77 (s，3 Η)。 實例92 乙基ρ比吃症-2-基）甲基~|·6·(2-藉基-5-減基嘴 醯胺氤翁._鹽 將2_(胺基甲基）小乙基吡咯啶（78毫克，〇·61毫莫耳）加入 6_(2_羥基硝基]h-W哚-3-基）芬檢酸乙醋（1〇〇亳克，〇 3〇 晕莫耳）於甲苯（5毫升）之懸浮液中’及在氮大氣下將混合 物冷卻至（TC。將三甲銘（〇·6亳升，於己烷中2 μ，1.2亳莫 耳）經5分鐘逐滴加入且將反應加熱至70。(：過夜。將反應以 水與NaHC〇3飽和水溶液驟冷及以氯仿萃取。將組合萃取 液乾燥（NhSCU)且將溶劑真空蒸發。殘渣在矽膠管柱上使 · 用氯仿/甲醇/濃ΝΗΚ水溶液）(80:19:1)作為溶離劑純化。收 集含產物部份且在真空箱中於25t真空蒸發及乾燥過夜 。將殘渣溶於甲醇/氯仿且以於二乙醚中之5 M HC1處理。 將氫氯酸鹽真空乾燥而提供30亳克（產率2〇%)標題化合物 -100- 200306180 (96) 發明說明績頁 如橙色固體·· 4 NMR (D20, 400 MHz) δ 7·65 (s，1 Η)，7·42 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，7.32 (d，J = 8 Ηζ，1 Η)，7.16 (s，1 Η)，6.63 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)9 6.53 (d9 J = 8 Ηζ9 1 Η)9 3.66-3.52 (m5 4 Η)5 3.49-3.41 (m? 1 Η)5 3.13-3.02 (m，2 Η)，2.23-2.16 (m，1 Η)，2.05-1.88 (m，2 Η)， 1.87-1_76 (m5 1 Η)，1.26 (t，J = 7 Ηζ，3 Η)。 以下之實例93-97係如實例92所述而製備： 實例93
6-(2-羥基-5-硝基-1Η-㈣哚-3-基）-Ν-(2-嗎啉-4-墓乙基）菸生僉 醯胺氫氯酸鹽 原料：4-(2-胺基乙基）嗎啉。形成之氫氯酸鹽由甲醇再結 晶。產率：4.1% : NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 7.70 (s，1 H)，7.52 (d， J 二 9 Hz，1 H)，7·45 (d，J = 8 Hz，1 H)，7.29 (s，1 H)，6.78 (d，J 二 9 Hz，1 H)，6.64 (d，J = 8 Hz，1 H)，4.05-3.75 (m，4 H)，3.65-3.62 (m，2 H)，3.50-3.20 (m，6 H)。 實例94
6-(2-羥基-5-硝基-1H-4丨哚-3-基VN-甲基-Ν-Π-甲基六氫吡啶 -4-基）菸铪醯胺氤氩酸鹽 原料：1-甲基-4-(甲胺基）六氫吡啶。形成之氫氯酸鹽由 甲醇再結晶。產率：3.3% ·· MS (ES) m/z 410 (M++1)。 實例95 5 -硝基-3-丨5-「（4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）羰基1吡啶-2- 基?朵-2-醇氫氯酸鹽 原料·· 4-(1-吡咯啶基）六氫吡啶。形成之氫氯酸鹽由甲醇 再結晶。產率：5.2% : MS (EI，70 eV) m/z(相對強度）435 (M+，1)， -101 - 200306180
(97) 發嗓辑勢續I 298 (6)，282 (7)，207 (5)，174 (14)，154 (17)，124 (17)，110 (100)，98 (75)，84 (26)，70 (61)，52 (23)。 實例96 3-(5-丨1~3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基1羰基丨吡啶-2-基V5-硝基 -1H-W哚-2-醇氤氯酸鹽
原料：3-(二甲胺基）吡咯啶。形成之氫氯酸鹽由甲醇再 結晶。產率·· 1.5% : 4 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 11.22 (s5 1 Η)，8.50 (s，1 Η)，8.29 (s，1 Η)，8.04 (dd，J = 9, 2 Ηζ，1 Η)，7.91 (dd， J = 9, 2 Ηζ，1 Η)，7.73 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)，7.05 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)， 4.05-3.83 (m5 2 Η)，3.82-3.70 (m，2 Η)，3.66-3.54 (m，1 Η)，2.80 (br s，6 Η)，2.40-2.29 (m，1 Η)，2.23-2.10 (m，1 Η)。 實例97 Ν-Γ2-(二甲胺基VI-甲基乙基1-6-(2-羥基-5-硝基-1Η-吲哚-3- 基）菸铪醯胺氢氣酸鹽
原料：3-(二甲胺基）吡咯啶。產率·· 3.2% : 4 NMR (D20, 400 MHz) δ 7·85 (s，1 H)，7.60 (d，J = 9 Hz，1 H)，7.47 (d，J = 9 Hz，1 H)， 7.36 (s，1 H)，6.84 (d，J = 9 Hz，1 H)，6.64 (d，J = 9 Hz，1 H)， 4-51-4.40 (m，1 H)，3.27-3.12 (m，2 H)，2.88-2.77 (m，6 H)，1.25 (d5 J = 6 Hz, 3 H)。 實例98 6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基VN-(2-吡咯啶·1-基乙基）菸生会 醯胺反丁烯二酸鹽 在封閉容器中將6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）菸撿酸 乙酯（200毫克，0.61毫莫耳）於2-吡咯啶-1-基乙胺（1.5毫升） •102- 200306180 蚕明_續頁 室溫且以水 。將相分離 (98) 之溶液於120°C加熱24小時。將混合物冷卻至 與NaHC03飽和水溶液稀釋，繼而以氯仿萃取 及真空蒸發。在石夕膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃nh3(水&、、 (100:15·· 1.5)作為溶離劑純化產生90毫克（產率37%)# 1 π 合物如鹼。依照實例103所述之步騾將鹼轉化成反丁婦 酸鹽：MS (ES) m/z 396 (Μ++1)。 實例99
氫吡畊-1-基）羰基1毗啶_2-某^^ 烯二 _ 睡 如實例92所述，使用6_(2_羥基-5_硝基-1H•㈣哚基）於驗 酉义乙酯（1當量）' 三甲鋁（4當量）、N-甲基六氳吡畊當量） 乍為i劑之苯製備標題化合物。粗產物在珍膠管柱上使 用氯仿/甲龄 /、也 了岭/>辰>^3(水溶液）（1〇〇:12:1.2)作為溶離劑純化。 標 化 、 口初 < 產率：69%，如鹼。依照實例103所述之步驟 將驗轉化& 成反 丁烯二酸鹽：MS (ES) m/z 382 (M++1)。 —(5：lSL基吲哚-3-基吡咯啶-1-基乙某、菸U 酉&胺>5 τ
如錢例98所述，使用6-(2-羥基-5-硝基-1Η-口?I哚-3·基）菸撿 酸乙酯盥〇 a & 〃 嘻啶·1_基乙胺製備標題化合物。標題化合物 之產率 .1 ^ 〇 • 13% : 1H NMR(鹼，CDC13, 300 ΜΗζ) δ 10·8 (br s，1 Η)， 8.80-8 52 (r^ ^ 、m，2 H)，8.18-7.86 (m，3 H)，7.35-7.18 (m，1 H)，6.98 (d， J = 7 Hz 1 ’ 1 H)，6.55 (s，1 H)，3.60-3.35 (m，2 H)，2.83 (m，6 H)，1.80 (br s，4 H) 〇 -103 - 200306180 (99) 實例101 6-(5-氰基-2-與基 _1Η_Ηΐ 嗓-3-某甲基 淀-1-基 6一 基）吡啶-3-碏醯胺氤氪酸鹽
將氫化鈉（60毫克，1·5毫莫耳）加入5-氰基氧吲哚（200毫克 ，1·26毫莫耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）之冰冷溶液中。 將反應混合物攪拌25分鐘，然後加入6-氯甲基-Ν-(2-)外匕 咯啶-1-基乙基）吡啶-3-磺醯胺（303毫克，1毫莫耳）。將反應 混合物在13 0 °C加熱1小時，然後使之冷卻至室溫。加入 NaHCO3(50亳升）之飽和水溶液且將水相以乙酸乙酯萃取 。將有機相乾燥（Na2S04)及在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/ 濃NH3(水溶液）（500: 35: 3.5至500: 50: 5)作為溶離劑而純化。將 溶劑真空蒸發且將殘渣於乙酸乙酯中授拌過夜，過濾及乾
燥產生160毫克（產率38%)標題化合物如鹼。將溶於氯仿/ 甲醇之驗以於二乙醚中之Hci處理產生標題化合物：MS (ES) m/z 426 (IVT+l) 〇 實例102
Μϋ I 哚-3-基）-仏「2-(二_甲胺某基1吡啶 ——81 如實例101所并 叮迷’使用6_氯-Ν-[2_(二甲胺基）乙基]吡啶-3- 磺醯胺與％氰其^ 土乳吲哚製備標題化合物。粗產物在矽膠管 柱上使用鼠仿 甲醇/濃NH3(水溶液）（100: 10:1)作為溶離劑 純化，繼而在 7 '膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃nh3(水溶液） (100.7:0.7)作為念 離劑進一步純化。依照實例1〇3所述之步 驟將驗轉化成 丁烯二酸鹽：產率·· 20% : Ms ㈦ m/z 386 -104- 200306180 (loo) mmm (M++l)。 實例103 6-(5-氰基-2-蕤某-1H-W哚-3二4.)-N-『2-(二甲胺基）乙基i-N-乙 基吡啶-3-碏醯胺反丁烯二
如實例101所述，使用6-氯-N-[2-(二曱胺基）乙基]-N-乙基 外匕淀-3-磺酸胺與5-氰基氧吲噪製備標題化合物。粗產物在 矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（1〇〇: 1〇: 1)作為 溶離劑純化：MS (ES) m/z 414 (M++1)。將鹼溶於氯仿（15毫 升）且加入溶參甲醇（2毫升）之反丁婦二酸。加入二乙醚（20 毫升）且將形成之沉澱過濾產生標題化合物。產率：10% ·· MS (ES) m/z 414 (M++1)。 實例104 6 - (5 -亂基_2 -技基-1 Η-嗓_3 -基）-N-f (1 乙基ρ比哈喊-2-基）甲 基1吡啶-3-磺醯胺反_丁烯二酸鹽
如實例101所述，使用6-氯-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基] 吡啶-3-磺醯胺與5-氰基氧吲哚製備標題化合物。粗產物在 矽膠管柱上使用氯仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（100: 18: 1.8)作為 溶離劑純化。產率：50% ·· MS (ES) m/z 426 (M++1)。依照實 例103所述之步騾將鹼轉化成反丁烯二酸鹽。 實例105 2-羥基-3“5-『（4-：£_^-1，4-二氤雜箪_1-某、旙8落&1吡啶-2-基}-1Η丨哚-5-腈丛二]二烯二酸鹽 如實例101所述，使用1_[(6_氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 -1，4-二氮雜萆與5-氰基氧4丨哚製備標題化合物。粗產物在 -10^ - (101)200306180 細
實例106 /甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（100: 15: 1·5)作為 50% : MS (ES) m/z 412 (Μ++1)。依照實 t轉化成反丁婦二酸鹽。
如實例⑻所述9使用4-[(6-氯吡淀-3-基）續醯基]嗎啉與5_ 氰基氧吲哚製備標題化合物。將反應混合物以水驟冷及將 /各W真玉蒸發。加入水且將混合物過滤。將固態材料以水 、甲醇、乙酸乙酯、與二乙醚清洗而產生標題化合物。產 率：44% ·· MS (ES) m/z 385 (M++1)。 實例107 甲基六氫吡啩-1二基）磺醯基1吡啶-2-某 r_Ll_-p塞唑·4-基VIH-Θΐ哚-2-醇新，氣_鹽 如實例101所述，使用1_[(6_氯吡啶_3_基）磺醯基]_4_甲基 六氫峨 井（敘述於 Thunus，L.之 Annales Pharmaceutiques Francaises 1977, 35, 197-203)與 5-(2-甲基·1，3-嘧唑-4_基）-l，3-二 鼠-1 Η-% -2-嗣製備標題化合物。粗產物在碎膠管柱上使 用氯仿/甲醇/濃ΝΗ3(水溶液）（50:3: 0.3)作為溶離劑純化。將 鹼溶於氯仿/甲醇，而且使用於二乙醚中之HC1 (1 M)轉化成 氫氯酸鹽。標題化合物之產率：35% : MS (ES) m/z 470 (M++1)。 實例108 甲基六^^畊二1-基）碏醯基"I吡啶-2-基}_5-Π.3·4崦 -4-基V1H-吲斤^：^_反丁烯二醢鹽 如實例101所述，使用1·[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基 200306180 (102) 六氫 ρ比口井（敘述於 Thunus L·之 Aimales Pharmaceutiques Francaises 1977，35，197-203)與 5-(l，3,嘧唑基 W，3·二氫·2Η_ 吲哚-2-g同製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使用氯 仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（1〇〇:7:0.7)作為溶離劑純化。依照實 例103所述之步騾將鹼轉化成反丁婦二酸鹽。標題化合物 之產率：8% : MS (ES) m/z 456 。 實例109 甲某六氤吡畊-1-甚敵^ ]ϋ-2-基卜5-m嘮唑 -—5-基）-111_4丨峡-2-醇 如實例101所述，使用1-[(6-氯毗啶-3-基）磺醯基]甲基 六氬吡畊（敘述於 Thunus，L.之 Annales Pharmaceutiques
Francaises 1977，35，197-203)與 ^1，3-噻唑基）-1，3·二氫，2H" 吲嗓-2-酮製備標題化合物。粗產物在矽膠管柱上使用氯 仿/甲醇/濃NH3(水溶液）（1〇〇: 10:1)作為溶離劑純化，繼而在 乙酸乙酉旨中粉碎。標題化合物之產率· 1〇/° · MS (ES) m/z 441 (M++l) 〇 實例110
基甲某Wh # -2-基上^肖基_1Η·β嗓-2-醇H 酸鹽 將％硝基氧，引哚（0·185克，毫莫耳）加入氫化鈉（於油 中之60%分散液，0·048克，i.19毫莫耳，以己烷預先清洗） 於N，N-二甲基甲醯胺（2 〇毫升）之懸浮液。將形成之混合物 在室溫攪拌5分鐘且加入氯-5-(嗎4 -4-基甲基）说淀小氧 化物（0.16克，〇·7毫莫耳將反應混合物在130C (N2大氣） -107- 200306180 (103) 飾婦績買： 攪拌30分鐘。將溶劑真空去除且殘留油在矽膠管柱上使用 氯仿/甲醇（1 〇: 1)作為溶離劑純化而提供N-氧化物產物。將 N-氧化物溶於氯仿（2毫升）及加入三氯化磷（0.385克，2.80 亳莫耳）。將反應混合物在60°C攪拌30分鐘繼而以NaHC03 飽和水溶液萃取。將有機層乾燥（Na2S04)及濃縮成泛黃紅 色油，其在矽膠管柱上使用氯仿/甲醇（10:丨）作為溶離劑純 化產生10毫克（產率4%)標題化合物如黃色固體自由鹼。將 鹼（10毫克，0.028毫莫耳）溶於二氯甲烷/甲醇（1:1)及在0°C 以於二乙醚中之1 M HC1處理。藉過濾收集所得泛黃橙色 結晶及以二乙醚清洗得到2毫克（產率16%)標題化合物·· iH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.23 (s，1 H)，10.83 (br s，1 Η)，8·36 (s，2 Η)，8·10 (dd，7 = 10, 2 Ηζ，1 Η)，7.94 (dd，J = 9, 2 Hz, 1 Η)， 7·87 (d，J = 10 Ηζ，1 Η)，7.09 (d，J = 9 Ηζ，1 Η)，4·34 (s，2 Η)，4.02 (d，J = 13 Ηζ，2 Η)，3.77 (t，J = 12 Ηζ，2 Η)，3.38 (d，J = 11 Ηζ，2 Η), 3·14 (d，J = 10 Ηζ，2 Η)。 藥理學 閃爍接近度GSK3p檢驗中之ATP競爭之測定 GSK3B閃爍接近詹檢驗 在透明底微量滴定板（芬蘭之Wallac)中以10種不同濃度 之抑制劑重複進行競爭實驗。將生物素化肽基質，生物素 -Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-L eu (AstraZeneca, Lund)，以1 μΜ之最終濃度加入含1 mU重組 人類GSK3P (英國之Dundee大學）、pH 7·0之12 mM嗎啉丙磺酸 (MOPS)、0,3 mM EDTA、0·1% β-氫硫乙醇、〇。〇〇4% Brij 35 (一種天然清潔劑）、0.5%甘油、與〇·5微克BSA/25微升之檢 200306180 (104) 弩明說明續貧 驗緩衝液中。反應係藉由加入1 μΜ最終濃度與25微升檢驗
體積之0·04 μ(：ί[γ-33Ρ]ΑΤΡ(英國之Amersham)及未標記ΑΤΡ而 引發。在室溫培養20分鐘後，藉由加入25微升含5 mM EDTA 、50 μΜ ATP、0.1% Triton X-100、與 0.25毫克塗覆鏈酶親和 素之閃爍接近度檢驗（SPA)顆粒（英國之Amersham)之中止溶 液而終止各反應。6小時後，在液相閃爍計數器（Wallac之 145 0 MicroBeta Trilux)中測定放射線活性。使用美國之 GraphPad Prism以非線性迴歸分析抑制曲線。ATP對GSK3P之 Km值為20 μΜ，其用以計算各種化合物之抑制常數（KD。 已使用以下之簡寫： MOPS 嗎啉丙磺酸 EDTA 伸乙二胺四乙酸 BSA 牛血清清蛋白 ATP 腺嘗三磷酸 SPA 閃爍接近度檢驗 GSK3 糖原合成酶激酶3
MP-碳酸鹽 巨孔性三乙銨甲基聚苯乙稀碳酸鹽 PS·二異丙基乙胺 Ν，Ν·(二異丙基）胺基甲基聚苯乙婦 PS-硫酚 3-(3-氫硫苯基）丙醯胺基甲基聚苯乙晞 PS-異氰酸酯 聚苯乙晞甲基異氰酸酯 結果 本發明化合物之典型Ki值為約0.001至約10,000 nM之範 圍。其他之Ki值為約0.001至約1000 nM之範圍。進一步之Ki 值為約0.010 nM至約300 nM之範圍。 -109-

Claims (1)

  1. ’3〇618〇 申請專利範圍 1 _ •〜種式la與lb化合物：
    I中： P表不含一或兩個獨立選自N、〇與S之雜原子之5-或6-員 雜芳族環，其中至少一個原子為氮； 反為氫； R2與R3獨立選自鹵素、硝基、Cl_6烷基、C2-6晞基、C2-6 块基、CG_6烷基c3_6環烷基、C〇_6烷基芳基、c〇-6燒基雜芳 基、CHO、C〇_6烷基 OR4、0C卜6烷基 OR4、C〇_6烷基 SR4、0C" 烷基 SR4、（c〇)R4、（CO)OR4、0(C0)R4、氟甲基、二氟甲 基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 0C"烷基氰基、c〇_6烷基氰基、C卜6烷基C02R4、OCu烷 基 C02R4、〇(c〇)OR4、OCu烷基 COR4、Cu烷基 COR4、NR4OR5 、c0_6’燒基 nr4r5、oc^-d完基 nr4r5、C〇-6:fe 基 conr4r5、0(^-6 烷基 CONR4R5、OCu烷基 NR4(CO)R5、CG-6烷基 nr4(co)r5 、c〇_6烷基 nr4(co)nr4r5、o(co)nr4r5、nr4(co)or5、c〇_6 烷基（so2)nr4r5、oc!_6烷基（so2)nr4r5、c〇.6烷基 nr4(so2)r5 200306180 tlii範園讀冥/ 、OCu烷基 NR4(S02)R5、CG„6烷基（SO)NR4R5、OCu烷基 (SO)NR4R5、S03R4、c〇.6 烷基 NR4(S02)NR4R5、c〇_6 烷基 NR4(SO)R5 ' OC〇.6^ & NR4(SO)R5 > OC〇.6fe ά so2r4 ^ c〇.6^ 基 S02R4、CG_6烷基 SOR4、OCu烷基 SOR4、與 XiR6基，其 中 X1為一直接鍵、Ο、CONR7R8、S02NR9R1()、S02Ru、或 NR12R13 ;及其中 R6鍵聯至 R8、R10、R11、與 R13 ; R7、R9與R12各獨立為氫或Cw烷基； R8、rig、Rii、與尺13為 Cl 6烷基； R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子之5-、6 -或7 -員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或該 苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N 、Ο、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此 苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代基取代； m為 0、1、2、3、或 4 ; η為 0、1、2、3、或4; R4選自氫、Ci.6烷基、C2_6晞基、C2_6炔基、CG_6烷基C3_6 環烷基、C〇_6烷基芳基、CG_6烷基雜芳基、CV6烷基NR14R15 、及含一或兩個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員 雜環基，其中該雜環基可視情況經Y基取代； R5選自氫、Ci_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CG_6烷基C3_6 環烷基、CG_6烷基芳羞、CG_6烷基雜芳基、與Cw烷基 NR14R15 ;及其中R4與R5可一起形成含一或更多個獨立選 自N、Ο與S之雜原子之4-、5-、6-或7-員雜環基，其中該 雜環基可視情況經Y基取代；及其中任何在R2至R5下定 200306180 詹著赛轉抵®績頁 義之C!_6烷基、C2_6烯基、C2.6炔基、CG_6烷基（：3_6環烷基、 (：0_6烷基芳基、與CQ_6烷基雜芳基可經一或更多個Z基取 代； R14與R15獨立選自氫、Cu烷基與CG_6烷基C3.6環烷基，及 其中R14與R15可一起形成含一或更多個獨立選自Ν、Ο與S 之雜原子之5-與6-員雜環基，其中該雜環基可視情況經 Y基取代； W與Z獨立選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、Cu烷基、 C〇_6烷基芳萎、C0_6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基 、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 OC"烷基 NR16R17、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、 OCCCOCu烷基、（CCOOCu烷基、COR16、（so2)nr16r17、so2r16 、SOR16、（CCOCu烷基 NR16R17、（SOJCu烷基 nr16r17、含 一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子之5-與6-員雜環基 、苯基、與雜芳基，此雜環基、苯基或雜芳基可視情況 經Y基取代； Y選自氧、鹵素、硝基、CN、OR16、Cu烷基、C〇.6烷基 芳基、C0_6烷基C3_6環烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、0(^_6烷基 NR16R17、NR16R17、CONR16R17、NR16(CO)R17、CKCCOC"烷 基、（CCOOCu烷基、COR16、（S02)NR16R17、S02R16、SOR16 、（CCOCu 烷基 NR16R17、（SODCw 烷基 NR16R17、苯基、c0_6 烷基芳基與雜芳基，其中苯基、CG_6烷基芳基與雜芳基 可視情況經鹵素、硝基、CN、OR16、Ci_6烷基、氟甲基 200306180 _ 申請專利範圍續頁 、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、與三 氟甲氧基取代； R16與R17獨立選自氫與Cu烷基，及其中R16與R17可一起 形成含一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜環基； 如自由驗或其醫藥可接受鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P為含一或兩 個氮原子之6-員雜芳族環。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P為吡啶。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中P環為嘧啶。 5 .根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，該化合 物為式la化合物。 6 .根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中R2 與R3獨立選自：鹵素、硝基、C〇_6烷基雜芳基、三氟甲 基、CG_6烷基氰基、CG_6烷基 NR4R5、CG_6烷基 CONR4R5、 OCu燒基 NR4R5、C0_6烷基（S02)NR4R5、與 Χ1!^基，其中 X1為一直接鍵；R6為含一或兩個獨立選自Ν、Ο與S之雜 原子之5-員雜環基，及此雜環基可經一或兩個取代基W 取代，較佳為C!_6烷基；m為0、1、2 ;及η為1或2。 7 .根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，其中·· R4獨立選自氫、Cw烷基、CQ_6烷基C3_6環烷基、CQ_6烷基 芳基、CG-6烷基雜芳基、Cu烷基NR14R15、及含一或兩個 獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基，其中該 雜環基可視情況經Y基取代； 200306180 申請專利載圍績頁 麵議_義_續義薩I窗讀纏義義I議i籍丨:
    || R5選自氫、Cw烷基；其中R4與R5可一起形成含一或更多 個獨立選自N、Ο與S之雜原子之4·、5-、6-、與7-員雜環 基，其中該雜環基可視情況經Y基取代；及其中任何在 R2至R5下定義之烷基、CG_6烷基芳基可經一或更多個 Z基取代； R14與R15獨立為Cw烷基，及其中R14與R15可一起形成含 一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜環 基； Z獨立選自鹵素、Ci_6烷基、CN、NR16R17 ; Y選自Cw烷基、C0.6烷基芳基、NR16R17、苯基，其中苯 基可視情況經硝基與三氟甲基取代； R16與R17為Cw烷基，及其中R16與R17可一起形成含一或更 多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之5-與6-員雜環基。 8. 根據申請專利範圍第1至3項任一項之化合物，其中P為 吡啶；R2為CN ; R3為C〇_6烷基NR4R5 ;其中R4與R5可一起 形成含一或更多個獨立選自N、Ο與S之雜原子之4-、5- 、6-、與7-員雜環基。 9. 一種化合物，其為 2-(5-氰基-2-羥基_1H-吲哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]異 菸礆醯胺； 2-羥基-3-{4-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η-啕哚-5-腈氫氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）羰基]吡啶-2-基}-1Η- 吲嗓-5-腈氫氯酸鹽； 200306180 申、請:專雜範無讀廣 〇' :…' r V 入、Ά' ' ' 、、- 2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-⑼哚-5-腈氫氯 酸鹽； 2-羥基-3-[6-(2-嗎啉-4-基甲基）嘧啶-4-基]-1H-W哚_5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η- 吲嗓-5-腈氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-啕哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N- 甲基菸礆醯胺氫氯酸鹽； 2 -羥基-3-{5-[(4·甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-啕哚-5-腈氫氯酸鹽； 6 - (5 -丧基-2 -岁翌基-1Η - 丨17朵-3 _基）-N - (2 - π比哈淀-1 -基乙基）p比 啶-3-磺醯胺； 2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-5-腈； 2-羥基-3-[5-(吡咯啶-1-基甲基）吡啶-2-基]-1H-W哚-5-腈氫 氯酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜萆-1-基）甲基]吡啶-2-基卜1H-蜊哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5-[(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2- 基}-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 3- (5-{[3-(二甲胺基）说咯啶-1-基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基 -1H-W 哚-5-腈； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-叫1哚-5-腈； 2·羥基-3-{5·[(4-苯基六氫吡畊-1-基）甲基]吡啶-2_基}-1Η· 吲哚-5-腈； 200306180 申請專利範圍續頁、 3-[5-(氮雜環丁-1-基甲基）吡啶-2-基]-2-羥基-1H-吲哚-5-腈； 2- 羥基-3-[5-({4-[2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]六氫吡畊-l-基} 甲基）吡啶-2-基]-1H-啕哚-5-腈； 3- (5-{[(2-氰基乙基）（乙基）胺基]甲基}吡啶-2-基）·2-羥基 -1Η·，哚-5-腈； 3-(5-{[(4-氯苄基）（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-111-吲哚-5-腈； 3-(5-{[(2-呋喃基甲基）（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基 -1Η-㈤哚-5-腈； 2-羥基-3-(5-{[甲基（苯基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-1Η-吲哚 -5-腈； 2- 羥基-3-{5-[(3-甲基六氫吡啶-1·基）甲基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-5-腈； 3- (5-{[環己基（甲基）胺基]甲基}吡啶-2-基）-2-羥基-1Η-， 哚-5-腈； 2- 羥基-3-[5·(六氫吡啶-1-基甲基）吡啶-2-基]-1H-㈣哚-5-腈； 3- {5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基哚 -2-醇氫氯酸鹽； 6-氯-3-{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η- ，嗓-2-醇氫氯酸鹽； 3 - [ 5 -(嗎p林-4 -基基）p比淀-2 -基]-5 -硝基-1Η - Η |嗓-2 -醇·， 6-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1Η-吲哚-2-醇氫氯酸 鹽； 2-羥基-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1Η-啕哚-6-腈氫氯 200306180 碰_靡酸： 酸鹽； 5-溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇氫氯酸 鹽； 5,6•二溴-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1H-W哚-2-醇氫 氯酸鹽； 3-氟-3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-2-氧啕哚-6_腈氫氯 酸鹽； 3-{5-[(4-苄基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2-羥基 -1H-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 2-羥基-3-(5-{[4-(3-甲基丁基）六氫吡畊-1·基]磺醯基}吡啶 -2-基）-1Η-吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 2- 羥基-3-{5·[(4_異丙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η_吲哚-5-腈氫氯酸鹽； 3- {5-[(4-乙基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-2·羥基 -1Η-41嗓-5-腈氫氯酸鹽； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-吡啶-3-基-1H-W哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-嘧吩-2-基-1Η4Ι哚-2-醇 氫氯酸鹽； 5-(2-呋喃基）-3-[5·(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-1Η-吲哚-2- 醇氫氯酸鹽； 3-{3-溴-5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基卜5-硝 基-1H-吲哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-[5·(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-(三氟甲基）-1Η-叫哚-2- 醇氫氯酸鹽； 200306180 2·羥基-3-{5-[(4 -甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-6-腈氫氯酸鹽； N-[(l-乙基吡咯啶-2-基）甲基]-6-(2-羥基-5-硝基-1Η-吲哚 -3-基）菸鑰醯胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-啕哚-3-基）-N-(2-嗎啉-4-基乙基）菸 生会酿胺氫氯酸鹽； 6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚-3-基）·Ν·甲基-N-(l-甲基六氫吡 淀-4-基）於檢si胺氫氯酸鹽； 5- 硝基-3-{5-[(4 -p比洛淀-1 -基7T鼠p比淀-1 -基）竣基]p比淀-2~ 基}-1Η-啕哚-2-醇氫氯酸鹽； 3-(5-{[3-(二甲胺基）吡咯啶-1-基]羰基}吡啶-2-基）-5-硝基 -1H-W哚-2-醇氫氯酸鹽； N-[2-(二甲胺基）-1-甲基乙基]-6-(2-羥基-5-硝基-1H-吲哚 -3-基）If驗酿胺氫氯酸鹽； 6- (2-羥基-5-硝基-1H-W哚-3·基）-N-(2-吡咯啶-1-基乙基）菸 生会醯胺反丁晞二酸鹽； 3-{5-[(4 -甲基六鼠p比1^井-1-基）談基]ρ比咬-2-基}-5 -硝基-1H_ 啕哚-2-醇反丁烯二酸鹽； 6-(5 -夜基-2 -技基- ΙΗ-βΙ嗓-3 -基）-N-(2-p比咯咬-1_基乙基）於 生僉醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氣基-2 -經基-1H-P?丨p朵-3 -基）-N-甲基-N-(2-p比哈淀-1-基 乙基 >比啶-3-磺醯胺氫氯酸鹽； 6-(5-氰基-2·羥基-1H·啕哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]吡 啶-3-續醯胺反丁烯二酸鹽； 200306180 申請專利範獨績:策 6-(5-氰基-2-羥基-1H-吲哚-3-基）-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-乙基吡啶-3-磺醯胺反丁烯二酸鹽； 6-(5-氰基-2-羥基-1H-啕哚-3-基）-N-[(l-乙基吡咯啶-2-基） 甲基]吡啶-3-磺醯胺反丁婦二酸鹽； 2-羥基-3-{5-[(4-甲基-1，4-二氮雜萆-1_基）磺醯基]吡啶-2-基}-1Η-吲哚-5-腈反丁晞二酸鹽； 2- 羥基-3-[5-(嗎啉-4-基磺醯基）吡啶-2-基]·1Η·Θ|哚-5-腈； 3- {5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(2-甲基 -1，3-ρ塞唆-4-基）-111-41嗓-2-醇氫氯酸鹽； 3-{5·[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1，3-嘧 唑-4-基哚-2-醇反丁婦二酸鹽； 3_{5-[(4-甲基六氫吡畊-1-基）磺醯基]吡啶-2-基}-5-(1，3-呤 唑-5-基）-1Η-吲哚-2-醇； 3_[5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-2-基]-5-硝基-1H-吲哚-2-醇氫氯 酸鹽。 10. —種醫藥調配物，其包含治療有效量之根據申請專利範 圍第1至4項任一項之化合物作為活性成分結合醫藥可 接受載劑或稀釋劑。 11. 根據申請專利範圍第10項之醫藥調配物，其用於預防及 /或治療伴隨糖原合成酶激酶_3之病況。 12. —種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物，係用 於治療。 13. —種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物在製 造預防及/或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況之醫藥 200306180 f請專利壤窗續買： 議國議画___|_戀_戀_籠議議戀_議謹 劑之用途。 14. 一種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物在製 造預防及/或治療以下之醫藥劑之用途：痴呆、阿茲海 默爾症、帕金森症、額顳痴呆帕金森症型、高姆氏帕金 森症痴呆综合症、HIV痴呆、伴隨神經原纖維糾纏病理 之疾病、與拳擊手痴呆。 15. 根據申請專利範圍第14項之化合物之用途，其中疾病為 阿兹海默爾症。 16. —種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物在製 造預防及/或治療以下之醫藥劑之用途：肌萎縮側硬化 、皮質基退化、當氏症狀、杭廷頓症、帕金森症後期腦 萎縮、進行性核上麻痒、皮克症、尼-皮症、中風、頭 部外傷與其他慢性神經退化疾病、兩極疾病、情感性疾 病、憂鬱症、精神分裂症、辨識失能、掉髮、及避孕藥 醫療。 17. —種根據申請專利範圍第1至4項任一項之化合物在製 造預防及/或治療以下之醫藥劑之用途：痴呆前狀態、 溫和辨識受損、年齡性記憶力受損、年齡相關辨識衰退 、非痴呆辨識受損、溫和辨識衰退、溫和神經辨識衰退 、老年健忘症、記憶力受損與辨識受損、血管痕呆、盧 伊體痴呆、額顳痴呆、及雄性禿。 18. —種用於預防及/或治療伴隨糖原合成酶激酶-3之病況 之醫藥組合物，其包含治療有效量之根據申請專利範圍 第1至4項任一項之式la或lb化合物。 200306180 申請專利範圍績頁 19. 一種用於預防及/或治療以下之醫藥組合物：痴呆、阿 茲海默爾症、帕金森症、額顳痴呆帕金森症型、高姆氏 帕金森症痴呆综合症、HIV痴呆、伴隨神經原纖維糾纏 病理之疾病、與拳擊手痴呆，其包含治療有效量之根據 申請專利範圍第1至4項任一項之式la或lb化合物。 20. 根據申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中疾病為阿 茲海默爾症。 21. —種用於預防及/或治療以下之醫藥組合物：肌萎縮側 硬化、皮質基退化、當氏症狀、杭廷頓症、帕金森症後 期腦萎縮、進行性核上麻痒、皮克症、尼-皮症、中風 、頭部外傷與其他慢性神經退化疾病、兩極疾病、情感 性疾病、憂鬱症、精神分裂症、辨識失能、掉髮、及避 孕藥醫療，其包含治療有效量之根據申請專利範圍第1 至4項任一項之式la或lb化合物。 22. —種用於預防及/或治療以下之醫藥組合物：痴呆前狀 態、溫和辨識受損、年齡性記憶力受損、年齡相關辨識 衰退、非痴呆辨識受損、溫和辨識衰退、溫和神經辨識 衰退、老年健忘症、記憶力受損與辨識受損、血管痴呆 、盧伊體痴呆、額顳痴呆、及雄性禿，其包含治療有效 量之根據申請專利範圍第1至4項任一項之式la或lb化合 物。 23. —種製備根據申請專利範圍第1項之式la化合物之方法 ，其包含： a)在+10°C至+150°C間之溫度，在適當溶劑中，反應式B 200306180 申請專树範圍績頁 化合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)與式 C化合物 (例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物），其中L1為脫離 基，如鹵素，例如，氟、氯或溴；其中R1、R2、R3、R4 、R5、R6、X1、與m如申請專利範圍第1項所定義，形 成式la化合物；
    (XV) (XVIII) (XVIIIa) halo
    halo
    (XXI)
    (XXIII) '
    -13 - 200306180 中請專利範圍績頁 托:::丨務義毅發孩:織叛鐵凝:运發毅:蹈鑛狻懸丨迖;::錢發::證議
    b)在+10°C至+150°C間之溫度，在適當溶劑中，反應式 XXV化合物（其中halo為鹵素，例如，氟、氯或溴）與式C 化合物（例如，式III、V、IX、XII、XIII化合物）；其中R1 、R2與m如申請專利範圍第1項所定義；形成式la化合物；
    c)反應式XXVII化合物（其中R4為CV6烷基）與適當胺 HNR4R5，形成式la化合物；
    (XXVII)
    (Ia) -14- 200306180 申請專利範圍績頁 其係如下進行： i) 在適當溶劑中於適當試劑存在下，在0°C至回流間之 反應溫度，反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH，或 ii) 在-20°C至+150°C間之溫度，以純或在適當之溶劑中， 有或無適當之鹼5反應式XXVII化合物與適當胺R4R5NH ; d)在0°C至+100°C間之溫度，在適當溶劑中使用適當試劑 將式XXVIII化合物中之N_氧化物還原形成式la化合物。
    (XXVIII) (la)
    24. —種製備根據申請專利範圍第1項之式lb化合物之方法 ，其包含：
    在-40°C至+80°C間之還原溫度，在適當溶劑中在適當氟 -15- 200306180 申翁細韻續買 化劑與適當鹼存在下，將式la化合物氟化形成式lb化合 物。 25. —種根據式XXV之化合物： Halo
    (XXV) 其中： Halo為鹵素；R3選自鹵素、硝基、Cu烷基、氟甲基、二 氟甲基、三·氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、OCu烷基NR4R5、C〇_6烷基氰基、C〇_6烷基CONR4R5、 C〇_6烷基（S02)NR4R5、C〇_6烷基 NR4R5、與 X1!^6基，其中 X1 為一直接鍵、〇、conr7r8、so2nr9r10、S02Rn、或 nr12r13 ;R7、R9與R12各獨立為氫或（：^烷基；R8、R1g、R11、與 R13為CG.4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與 S之雜原子之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或 不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含 獨立選自C、N、0、與S之原子之5-或6·員飽和或不飽和 環熔融，及此苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代 基取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其中R3為C〇_6烷基 NR4R5 ;及 η為 1。 27. —種化合物，其為 1-[(6-氯吡啶-3-基）甲基]-4-甲基六氫吡畊； 200306180 电請專科範園績頁 2-氯-5-(嗎啉-4-基甲基）吡啶-1-氧化物； 2-氯-5-(吡咯啶-1-基甲基）吡啶-1-氧化物； 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜萆； 2_氯-5-[(4-吡咯啶-1-基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化 物； 1- [(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N，N-二甲基吡咯啶-3-胺； 2- 氯-5-[(4-甲基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-1-氧化物； 1-[(6 -氣-1-氧化1f7比淀-3-基）甲基]-4 -表基：氯说p井， 1-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-4-[2-硝基-4-(三氟甲基） 苯基]六氫吡畊； 3_[[(6-氯-1-氧化吡啶-3_基）甲基](乙基）胺基]丙腈； N_(4-氯苄基）-Ν·[(6-氯-1-氧化吡啶·3_基）甲基]-Ν-甲胺； Ν·[(6_氣-1-氧t化ρ比淀-3-基）甲基]-Ν·(2-咬喃基甲基）-Ν-甲 胺； Ν-[(6-鼠-1-氧^化ρ比淀-3-基）甲基]-Ν-甲基·Ν-秦基胺， 5-(氮雜環丁 -1_基甲基）-2-氯吡啶-1-氧化物； 2-氯-5-[(3-甲基吡啶-1·基）甲基]吡啶-1-氧化物； N-[(6-氯-1-氧化吡啶-3-基）甲基]-N·環己基-N-甲胺； 2-氯-5-(吡啶-1-基甲基）吡啶-1-氧化物。 28.
    一種根據式 B之化合物（XV、XVIII、XVIIIa、XXI、XXIII)
    -17- 200306180 申請專利範圍續頁 halo
    (XV)
    halo
    (XVIII) (XVIIIa) (XXI) (XXIII) 其中P表示含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子之5-或6-員雜芳族環，其中至少一個原子選自氮，及L1為脫 離基，如鹵素，例如，氟、氯或溴；其中R3選自鹵素、 硝基、Cw烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲 氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OCu烷基NR4R5、C0_6 烷基氰基、CG_6烷基 CONR4R5、CG_6烷基（S02)NR4R5、c0_6 烷基NR4R5、與X1：^6基，其中X1為一直接键、ο、CONR7R8 、S02NR9R1g、S02Rn、或 NR12R13 ; R7、R9與 R12各獨立為 氫或Ci_3烷基；R8、R1G、R11、與R13為C〇_4烷基；R6為苯基 或含一或兩個獨立選自N、O與S之雜原子之5-、6-或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含獨立選自C、N、Ο、與S 之原子之5-或6-員飽和或不飽和環熔融，及此苯基或雜 環基可經一或兩個選自W之取代基取代；及R6键聯至R8 、R10、R11、與 R13。 29.根據申請專利範圍第28項之化合物，其中P為吡啶或嘧 淀環，及L1為脫離基，如鹵素，例如，氯；其中R3選自 C〇_6烷基 CONR4R5、CG_6烷基（S02)NR4R5、與 CG_6烷基 NR4R5 200306180 申請專利範圍績頁 ;η為 1 〇 3〇β —種化合物，其為 2-氯-Ν-[2-(二甲胺基）乙基]異菸檢醯胺； 1-(2-氯異菸礆醯基）-4-甲基六氫吡畊； 6-氯-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-甲基菸撿醯胺； 4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基）氧基]乙基}嗎啉； 1-芊基_4-[(6_氯吡啶-3-基）磺醯基]六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3_基）磺醯基]-4-(3-甲基丁基）六氫吡畊； 1-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-異丙基六氫吡畊； 1 [ (6 _氣p比淀-3 基）績酿基]-4 -乙基7T鼠口比p井； 1-[(5-溴-6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基六氫吡畊； 6 -鼠-N -甲基-N-(2-p比嘻淀-1-基乙基）p比淀-3 -續醒胺； 6·氣-N-[2-(二甲胺基）乙基]p比淀-3 -橫8¾胺； 6-鼠-N-[2-(二甲胺基）乙基]-N-乙基p比咬-3-續驗胺； 6 -氣-N-[(l -乙基p比洛淀-2·基）甲基]p比淀-3 -橫酿胺； 1·[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]-4-甲基-1，4-二氮雜萆； 4-[(6-氯吡啶-3-基）磺醯基]嗎啉。 31. —種根據式C之化合物（III、V、IX、XII、XIII) R
    Η Η D2 / R6X1- 1 Ν=ο {[ )=〇 halo (III) (V) /Η
    -19- 200306180 申請專利範圍績頁
    V
    R1為氫；R2選自鹵素、硝基、C!_6烷基、氟甲基、二氟 甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基 、OCu烷基 NR4R5、C〇_6烷基氰基、C〇_6烷基 CONR4R5、C〇_6 烷基（S02)NR4R5、c0_6烷基 NR4R5、與 xi6基，其中 X1 為一 .^ 直接鍵、〇、CONR7R8、so2nr9r10、S02Ru、或 NR12R13 ; 〜 R7、R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與R13 4 為CG_4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、0與S 、 之雜原子之5 -、6 -或7 -員雜環基，此雜環基可為飽和或 不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含 獨立選自C、N、0、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和 環熔融，及此苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代 基取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 200306180 申請專利範圍績買: 32. 根據申請專利範圍第31項之化合物，其中R1為氫；R2選 自鹵素與X1!^基，其中X1為一直接鍵；R6為含一或兩個 獨立選自N、0與S之雜原子之5-或6-員雜環基；m為1或2。 33。 一種化合物，其為： 5,6-二溴-1,3-二氫吲哚-2-酮； 5-1?比淀-3-基-1，3-二鼠-211-175丨1：1朵-2-酉同， 5-噻吩-2-基-1，3-二氫-2H-W 哚-2-酮； 5-(2-呋喃基）-1，3-二氫-2H-W 哚-2-酮； 5-(1，3_吟唑-5-基）-1，3-二氫 _2H-啕哚-2-酮； 5-(1，3-噻唑-4-基）-1，3·二氫-2H-吲哚-2-酮； 5-(2-甲基-1，3-嘧唑-4·基）-1，3-二氫-2H-蚓哚-2-酮。 3 4 . —種根據式XXVII之化合物 V
    (XXVII) 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、CV6烷基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、OCu烷基NR4R5、CG_6烷基氰基、CG_6烷基CONR4R5 、c〇_6烷基（so2)nr4r5、c0_6烷基 nr4r5、與 xk6基，其中 X1為一直接鍵、〇、conr7r8、so2nr9r10、S02Rn、或 nr12r13 -21 - 200306180 . 申請專利範圍續頁 ;R7、R9與R12各獨立為氫或Cw烷基；R8、R1G、R11、與 R13為CG_4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自Ν、Ο與 S之雜原子之5-、6-或7_員雜環基，此雜環基可為飽和或 不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含 獨立選自C、N、0、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和 環熔融，及此苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代 基取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 35. 根據申請專利範圍第34項之化合物，其中R1為氫；R2選 自硝基與氰基；m為1。 36. —種化合物，其為 6-(2-羥基-5-硝基-1H-W哚-3-基）菸礆酸乙酯； 6-(2-羥基-5-氰基-1H-W哚-3-基）菸礆酸乙酯； 之自由鹼或其鹽。 37. —種根據式XXVIII之化合物
    N-R5 (XXVIII) 其中R1為氫；R2選自鹵素、硝基、Cw烷基、氟曱基、 二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、OCu烷基NR4R5、CG_6烷基氰基、CG_6烷基CONR4R5 -22- 200306180 申請專利範園績F 、C〇_6烷基（S02)NR4R5、C〇_6烷基 NR4R5、與 XiR6基，其中 X1為一直接鍵、0、CONR7R8、S02NR9R1()、S02Rn、或 nr12r13 ;R7、R9與R12各獨立為氫或Ci_3烷基；R8、R1g、R11、與 R13為CG_4烷基；R6為苯基或含一或兩個獨立選自N、O與 S之雜原子之5-、6_或7-員雜環基，此雜環基可為飽和或 不飽和，或該苯基或5-、6-或7-員雜環基可視情況與含 獨立選自C、N、0、與S之原子之5-或6-員飽和或不飽和 環熔融，及此苯基或雜環基可經一或兩個選自W之取代 基取代；及R6鍵聯至R8、R1G、R11、與R13。 38. 根據申請 < 利範圍第37項之化合物，其中R1為氫；R2為 XiR6基，其中X1為一直接鍵；R6為含一或兩個獨立選自 N、Ο與S之雜原子之5-或6-員雜環基；m為1。 39. —種化合物，其為 3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-1-氧彳匕吡啶-2-基]-5-吡啶-3·基 -1H-啕哚-2-醇； 3-[5-(嗎啉基·4_基甲基）-1•氧彳匕吡啶-2-基]-5-嘧吩-2-基 -1Η·吲哚-2-醇 5-(2-呋喃基）-3-[5-(嗎啉基-4-基甲基）-1-氧化吡啶-2-基]-1H-吲哚-2-醇； 之自由鹼或其鹽。 40. —種化合物，其為 5-(羥曱基）-1，3-二氫-2H-啕哚-2-酮； 2-氧吲哚-5-羰甲醛； 5-(氯乙醯基）-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮； -21- 200306180 申請專利範圍績頁 之自由驗或其鹽。 41. 一種根據申請專利範圍第25至40項之化合物在製備根 據申請專利範圍第1至4項之式la或lb化合物之用途。 200306180 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    da) (lb)
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