SU999966A3 - Способ получени производных имидазола или их солей - Google Patents

Способ получени производных имидазола или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU999966A3
SU999966A3 SU803003450A SU3003450A SU999966A3 SU 999966 A3 SU999966 A3 SU 999966A3 SU 803003450 A SU803003450 A SU 803003450A SU 3003450 A SU3003450 A SU 3003450A SU 999966 A3 SU999966 A3 SU 999966A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
chloro
amino
acetic acid
solution
Prior art date
Application number
SU803003450A
Other languages
English (en)
Inventor
Фурукава Есиясу
Кисимото Содзи
Нисикава Кохей
Original Assignee
Такеда Кемикал Индастриз (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Кемикал Индастриз (Фирма) filed Critical Такеда Кемикал Индастриз (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU999966A3 publication Critical patent/SU999966A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕП ,- lD- NHCHO, подвергают щелочному иликислотному гидролизу, когда R  вл етс  водородом , или алкоголизу, когд R  вл етс  низшим алкилом, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример. 7г 1-бензил-4-хлор-5-цианометил-2- (4-нитрофенил) имидаз.ола кип т т .в 60 мл бн-хлористоводородной кислоты в течение 4ч. Реакционный раствор разбавл ют 150 м воды и выпавший осадок раствор ют пр нагревании в 50 мл 90% этанола. Понемногу добавл ют Воду до по влени  мутности, после, чего раствору дают остывать. Получают 5,6 г 1-бензил-4хлор-2- (4-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты, осажденной в виде желтых, призматических кристаллов, т.пл. leo-iea c. Найдено, %: С 58,29; Н 3,77/ N 11,11; С-Е- 9,77 С 8Н 4Мг04Сб Вычислено, %: С 58,15; Н 3,79; N 11,30; Ct 9,54. Пример2. 1,9г 1-(2-хлор-5-нитробензил )-4-хлор-5-цианометил-2-фенилимидазола кип т т в смесевом растворе 12 мл концентрированной хло ристоводородной кислоты и 12 мл лед  ной - уксусной кислоты в течение 3ч. Реакционный раствор затем концентриРЗют до сухого остатка при пониженном давлении и к осадку добавл ют 50 мл воды, что ведет к обвазованию бесцветного порошка. Остаток раствор ют в 30 мл нагретого этанола и добавл ют 30 мл воды. После охлаждени  получают 1,7 г 1-(2-хлор-5-нитробен-, 3ил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 200- 250° С. Найдено, %: С 53,32; Н 3,03, N 10,44.Ct 17,44 N,04Cei Вычислено, %: С 53,22, Н 3,23; N 10,34} СЕ 17,44. Примерз. 3,8 г 1-(2,4-дихлорбензил}-4-хлор-2-фенил-5-цианометилимидазола кип т т в 40 мл бн-хлористоводородной кислоты в течение 11 ч. После охлаждени  выпавшие из раствора кристаллы перекристаллизовывают из ацетонитрила, получа  таким путем 3,5 г 1-(2,4-дихлорбензил)-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты гидрохлорида в виде бесцветных, игольчатых кристаллов, т.пл. 209211С . Найдено, %: С 48,14/ Н 3,50, 6,29; Ct 31,26 . Cffl Н f N2.02C f %НС 1 : Вычислено, %: С 48,02; Н 3,58/ 6,22; Ct. 31,50. И р и ме р у 4-35. С использованием методик, описанных в примерах 1г-3, получают приведенные ниже соединени  w-W свойства которых представлены в табл. 1. Т а б л и ц а 1
iПродолжение табл. 1
(
35 . Пример 36. 1,7 г 4-ХЛОР-1- (3-метоксибензил)-2-фенил-5-цианометилимидазола кип т т в смесевом растворе 20 мл этанола и 10 мл 1 н. гидроокиси, натри  в течение 10 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток раствор ют в 50 мл воды. После промывки с помощью 50 мл хлороформа к водному слою добавл ют 10 мл 1н. хлористоводородной кислоты, что ведет к выпадению осадка. Осадок раствор ют в 20 МП 90%-ном этаноле, и понемногу добавл ют воду, что дает 1,3 г 4-хлор-1-(3-метоксибензил)-2-5- -фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, игольчатых кристаллов , т.пл. 135-13И С.
164-165 N N ви ют св
Таблица 2 Найдено,%: С 64,22; Н 4,72.; ,89; СЕ 9,91 СУО Й,7 МАОлСВ-. Вычислено:.%i С 63,95; Н -4,80, ,85/ СЕ 9,93. П р им е р ы 37-49, В соответстс методикой примера 36 получаследующие соединени  йства которых представлены в табл.2
(разл. ;ii: Пример Пример50. ВЮОмп метанола раствор ют 1,8 г 4-хлор-1-(4-метилбензил )-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавл ют 0,5 мл концентрированной серной кислоты дл  кип чени  в течение 2ч. Реакционный раствор упаривают до су кого остатка при пониженном давлени и к остатку дл  встр хивани  добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл 10%-но водного раствора бикарбоната натри  Этилацетатный слой после промывки в дои упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.Остаток раствор  в небольшом количестве метанола и пос отстаивани  получают 1,5 г метил-4-хлор-1- (4-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата в виде бесцветных, призматических кристаллов, т.пл. 92 95° С. Найдено, %: С 67,34, Н 5,56; N 7,71; СЬ 9,61, .OaCt Вычислено, %: С 67,70; Н 5,39; N 7,89, СЕ 9,99. Пример 51. 1 г 1-бензил-2-н-бутил-4-хлор-5-цианометилймидазо- . ла нагревают в 20 мл этанола, содержащего 1 г хлористого водорода, в запа нной ампуле при в течение 2ч. К реакционному раствору добавл ют 0,5 мл воды, после чего кип т т в течение 1 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении .. Остаток раствор ют в 50 мл этил ацетата и,после промывки водным бикарбонатом натри , Этилацетатный злой упаривают до сухого остатка и
Продолжение табл. г X, I X., 3-СНзО J Хз Тт. пл.с Н 230-232 199-200 203-205 4-СН О 5-CH.jO 161-162 хроматографируют в колонке с 30 г силикагел . Колонку элюируют бензог лом-этилацетатом (4:1), и основные фракции упаривгиот до сухого остатка. Остаток раствор ют в 1 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, и кристаллизуют добавлением петролейного эфира. После дополнительного добавлени  Ътилацетата дл  отделени  в полностью кристаллическом состо нии получгиот этил 1-бензил-2-н-бутил-4-хлоримидазол-5-ацетата . гидрохлорида, т.пл. 101-103 С. Найдено,%: С 57,02; Н 6,42;N 7,40. С,о НлаМ„Оа,С1--НСе 1/2 НгОВычислено ,% С 56,85, Н 6,62jN 7,36, Пример52. 05 мл тетрагидро-. фурана раствор ют 1,5 г 4-хлор-1- (2-фторбензнл)-2-фенил-5-формилимидазола , и раствор перемешивают и нагревают до кипени  с обратным холодильником . В 3 МП тетрагидрофур на раствор ют по 1 мл формальдегид-димётилтиоацеталь-М-оксида и 35% ме анольного раствора гидроксибенэилтриметил-аммони  дл  капельного добавлени  к указанн- су раствору на прот жении 2ч, После завершени  добавлени  реакционный раствор кип -г {Т т в течение еще 5 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении . К остатку добавл ют по 50 мл хлороформа и воды и встр хивают дл  смешивани  с последующим .упариванием хлорофоЕниного сло  до сухого остатка ;с получением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2- С( 4-хлор-1- ) - -фторбензил)-2-фенилимида зол-Г)-ил этилена. К материалу добавл ют 5 jvin концентрированной хлори - йодородной кислоты и 5 мл лед ной уксусной кислоты и нагревают при 100°С в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку дл  встр хивани  и смешивани  добавл ют по 50 мл лороформа и 10% водного раствора карбоната натри . Водный слой подкисл ют добавлением концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с помощью 50 мл хлороформа. После упаривани  хлороформного сло  до сухого остатка при пониженном давлении перекристаллизаци  остатка из водного этанола дает 410 мг 4-хлор-1-(2-фторбензил)2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных, призматических кристаллов. Т.пл. 144-146 С. Найдено, %: С 62, 74; Н 4,33/ N 7,87 C-J8 H 4N20zCtF Вычислено, %: С 62,71, Н 4,09, N 8,12. П р и м е р 53. В 30 мл тетрагидр фурана раствор ют 4,5 г 4-хлор-1-(2 метилбензил)-2-фенил-5-формилимидазола и раствор перемешивают и нагре вают до кипени  с обратныг холодиль ником. В 30мл тетрагидро.фурана раст вор ют б мл формальдегид-диметилтиое .цеталь-М-оксида и б мл 35%-ного м таиольного раствора гидроксибензилариметила1-у1мони  .дл  капельного добавлени  к указанному раствору на прот жении 12 ч. После завершени  добавлени  раствор кип т  в течение еще 18 ч и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Дл встр хивани  и перемещени  к остатку добавл ют по 200 ,мл хлороформа и во ды с последующим упариванием хлороформного сло  до сухого остатка с п лучением смолоподобного материала 1-метилсульфинил-1-метилтио-2-(4-хлор-1- (2-метилбензил-2 фенилимида зол-5-ил)этилена. Материал раствор ют в 100 мл этанола, насыщенного хлористым водородом и оставл ют сто  ть при комнатной температуре в течение 40 ч. Реакционный раствор упа ривают до сухого остатка при пониже ном давлении и остаток хроматографи руют в колонке с 80 г силикагел , после чего элюируют хлороформом. Ос новные фракции собирают дл  упарива ни  до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизаци  из метанола дает 1,5 г метил 4-хлор-1 (2-метилбензил)-2-фенилимидазол-5-ацетата , т.пл. 102-105 С. Найдено, %; С 67,29, Н 5,71; N 7,52«, се 9,58 N,j.OiCe В№1ислено,%: С 67,70, I 5,39, N 7,89, С1 9,99. Пример54. 1,4г 1-Оензил-4-хлор-2-{4-диметиламино-З ,5-динитрофенил )-5-цианометилимидаэола перемешивают в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при 70 С в течение 40 ч. Выпавшие желтые кристаллы выдел ют фильтрованием, промывают дважды концентрированной хлористоводородной кислотой и достаточным количеством воды и дважды перекристаллизовывают из 70% этанола, получа  тем самым 0,9 г 1-бензил-4-хлор-2- (4-хлор-З,5-динитрофенил)имидазол-5-уксусной-кислоты в виде желтооранжевых , игольчатых кристаллов, Т.пл. 100-105° С. Найдено, %: С 48,28; Н 3,56; N 11,36; СЬ 14,15 С,9 H 5L 40бСС- Вычислено, %: С 48,25; Н З,65; N 11/,26; Ct 14,24. Пример 55. 1,7 г бензил-4-хлор-2- (4-н-бутириламинофенил)-5-цианом тилимидазола перемешивают в смесевом растворе 9 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, р мл воды и 9 мл лед ной уксусной кислоты при 120°с в течение 5 ч, еакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток раствор ют в 20 мл воды, с последующим доведением до рН 5 добавлением бикарбоната натри . Выпавший осадок перекристаллизовывают из 80% этанола, получа  тем самым 1,3 г 1-бензш1-4-хлор-2-(4-аминофенил)имидазол-5-уксусной кислоты в вцде бесцветных игольчатых кристаллов,т,пл. 120-122С. Найдено %: С 60,00, Н 5,05/ N 11,76; С 9,66 CjQ NjOsrCe HaO Вычислено. %: С 60,09, Н 5,04; N 11,66; С 9,85 Пример 56. В 100 мл 80% этанола раствор ют 1,8 г 1-бензил-4хлор-2- (2-нитрофенил)имидазол-5-уксусной кислоты и гидрируют Б присутствии 0,3 г 10% паллади  на угле. Катализатор отфильтровывают и фильтрат после добавлени  5 мл 1н.хлористоводородной кислоты упаривают до сухого остатка при пониженном Давлении , что ведет к 1,3 г гидрохлорида 1-бензил-4-ютор-2-(2-аминофенил)-имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветного порошка, Т.пл. 115-120 С. Найдено, %: С 56,85, Н 4,66/ N 10,97; Ci 18,66. C gH gNjOaCI .HCl Вычислено, %: С 57,15; Н 4,53; N 11,11; се 18,74. Пример 57. 2,8 г 1-бензил 4 -клор-2-(4-бензилокси-3-метоксифенилТ-5-цианометилимидазол кип т т в
смссевом растворе 45 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и 10 мл Лед ной уксусной кислоты в течение 3.,5 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток раствор ют в 30 млводы. После доведени  раствора до рН 3 бикарбонатом натри  осаждают 2 г 1-бензш1-4-хлор-2- (4-гидрокси-3-метоксифенил )имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов, которые выдел ют фильтрованием, T.hii. П9-181.°С,
Найдено, %: С 61,06, Н 4,51} N 7,56
Н N2.04.C6.
Вычислено %: С 61, Н 4,60; N 7,51.
Пример 58. 1 г 1-бензил-4-хлор-2- (4-н-бутоксифенил)имидазол-5-уксусной кислоты кип т т в 14 мл 48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч, и добавление 15 мл воды при последующем оставлении раствора дл  отстаивани  ведет к осаждению кристаллов. Перекристаллизаци  кристаллов из водного этанола дает 0,5 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов т.пл. 140-145С. , Г . VI i Пример
Найдено,%: С 62,76; Н 4,61; 8,0i; С& 9,77
C gHYs-NgOaCe
Вычислено,%: С 63,10; Н 4,38, 8,17; С 10,34.
Пример59. 1 г l-бeнзил-4xлop-2- (3-мeтoкcифeнил) имидазол-5уксусной кислоты кип т т в 14 мл. 48% бромистоводородной кислоты в течение 2 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка, и после добавлени  к остатку воды выпадает белый порошок. Порошок раствор ют в 10 мл гор чего этанола, и к раствору добавл ют воду до по влени  мутности . После сто ни  получают 0,8 г 1-бензш1-4-хлор-2-(3-гидроксифенил) имидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных призматических кристаллов т.15л. 220-222®С. Найдено,%: С 63,19; Н 4,20; N 8,04; Св. 10,18 ,
Q9 щ
Вычислено, %: С 63,10; Н 4,38, N 8,17; се 10,34.
Примеры 60-62. В соответствии с методиками примеров 58 и 59 получают следук цие соединени , свойства которых представлены в табл. 3.,
ТаблицаЗ I 3 il Т.пл.
60
61
62
175-178
Н
153-155
197-199
Пример 63. 1,3г 1-{4-бензилоксибензил )-4-xлop-2-фeнилимидaзoл-5-yкcycнoй кислоты кип т т в 50 мл этанола, насыщенного хлористым водородом , в течение 7 ч. Реакционный раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к остатку дл  встр хивани  добавл ют по 50 мл 5% водного раствора карбоната натри  и этилацетата. Этилацетатный слой промывают и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Перекристаллизаци  остатка из 10 мл ацетонитрила дает 140 мг 1-(4-гидроксибензил )-4-хлор-2-фенилимидазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 196-199С.
Найдено, %: С 64,95 N 5,28} сг
ClooH Q-NaOsCl
Вычислено, %: С 64,77; N 5,16, се 7,56.
Пример 64.В5 мл этанола раствор ют 680 Мг 4-хлор-2-фенил-1- (4-метил-бензил)имидазол-5-уксусной кислоты и к раствору добавл ют раствор 80 мг гидрокиси натри  в 1 мл
воды. Смесевой раствор упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток раствор ют в 5 мл эта- иола. После добавлени  30 мл диэтилового эфира к раствору получают
0,5 г натриевой соли указанного соединени  в виде бесцветного кристаллического порошка, т.пл. 287-29СР
Пример 65. К раствору б г 1,3-дитиана в 66 мл тетрагидрофурана капл ми добавл ют н-бутиллитий в 30 мг гексана (1,6 м) в атмосфере азота и при охлаждении () в течение 15 мин. После перемешивани  реакционной смеси в течение 2 ч при при охлаждении добавл ют 13,6 1-бенэил-4-хлор-5-формил-2-(4-нитрофенил )-имидаэола в 215 мл тетрагидрофурана на прот жении 1 .ч, а затем перемешивают в течение 20 ч при охлаждении на льду. Реакционную смесь /упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и к результирующему остатку добавл ют 200 мл хлороформа , промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным водным раствором NaCI в указанном пор дке. Раствор осушают над сульфатом натри  и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении и остаток раствор ют в 200 мл бензола и повергают нагреву до кипени  в течение 30 мин после добавлени  1,6 г М-толуол-сульфокислоты при использовании водоотделител  дл  улавливани  получающей воды. Реакционную смесь промывают 5% бикарбонатом натри , водой и насыщенным водным раствором NaC в указанном пор дке и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Результирующий остаток (20 г) 2(1-бензил-4-хлор--2-)4-нитрофенил (имидазол-5-ил метилиден)-1,3-дктиана нагревают до кипени  с обратным холодильником в течение двух часов в 210 мл уксусного ангидрида и 70 мл концентрированной-Хлористоводородной кислоты и концентрируют д сухого остатка при пониженном давлеНИИ . Остаток раствор ют в 200 мл хлороформа и промывают водой, а затем дважды экстрагируют по 200 мл Is.NaOH.,
Скомбинированный экстракт промывают хлороформом и довод т до рН хлористоводородной кислотой, а затем дважды экстрагируют порци ми по 100 мл хлороформа. Хлороформный слой промывают водой и концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении . Остаток дважды перекристаллизовывают из 80% этанола с получением. 1,2 г 1-бензил-4-хлор-2-(4-нитрофенил )имидазол-5-уксусной кислоты в
О
4-С Н О3-СНд Н
69
виде призматических кристаллов, т.пл. 180-183с.
Пример 66. В 35 мл трет-бутанола раствор ют 975 мг кали  и концентрируют до сухого остатка-при пониженном давлении. Результирующий остаток раствор ют в 25 мл ДМСО и 0,5 мл трет-бутанола. Раствор добавл ют к ДМСО-раствору 2/92 г п-толуолсульфонилметилизоцианита и 1,7 г 1-(4-хЛорбензил) - -хлор-5-формил-2-фёнилимидазола при охлаждении на льду, а затем перемешивают в течение
1ч при охлаждении на льду и 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 150 мл воды и трижды экстрагируют порци ми диэтилового эфира по 100 мл. Скомбиниро-т ванный эфирный слой про1чывают водой
и концентрируют до сухого остатка пр пониженом давлении, результирующий остаток хроматографируют на С-0 г силикагел  и элюируют хлороформом. Основную фракцию концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении и остаток (0,3 г) 1-формиламино-1-П-толуолсульфонил-2- (1 -(4-хлорбенэил )-4-хлор-2-фенилимидазол-5-ил )этилен нагревают до кипени  с обратным холодильником в течение 2 ч в 2 мл лед ной уксусной кислоты и
2мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном- давлении, и результирующий остаток перекристаллизовывают
из 5 мл 60% этанола с получением 0,2 г 1-(4-хлорбензил)-4-хлор-2-фонилимродазол-5-уксусной кислоты в виде бесцветнЕох игл, т.пл. 203-205°С (с разложением).
П р и мер 67. 3,8 г 4-хлор-1-(3-метил-4-метоксибензил )-2-фенилимидазол-З-уксусной кислоты раствор ют в 10,8 мл 1 н. гидроокиси натри  при нагревании и рпствор концентрируют д сухого остатка при пониженном давлении . Результирующий остаток раствоо гют в 20 мл ацетона и растирают с диэтиловым эфиром с выпаданием 4 г натриевой соли указанного соединени  в виде бесцветных игл, т.пл. 272274 с (с разложением).
Примеры.68-74. В соответствии с методиками примеров 1-67 получают нижеследующие соединени , свойства которых представлены в табл. 4.
Таблица4
188-189 Ь соответствии с методиками примеро :1-74 могут быть синтезированы следующие соединени : 2-бутил-4-хлор-1- (2-метоксибензил)имидазол-5-уксусна  кислота, 2-изобутил-4-хлор-1- (2-хлор6ензил)имидазол-5-уксусна  кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-этоксибензил )имидазол-5-уксусна  кислота, 2-бутил-4-хлор-1-(2-пропоцсибензил) имидазол-5-уксусна  кислота, 2-бутил-4-хлор-1- (2-бутоксибензш1)имидазап-5-уксусна  кислота, 2-бутил-4-хлор-1- (2-бромбензил)имидазол-5-уксусна  кислота и 2-фенил-4-брс 1-1-(2 -метоксибензилТимидазол-5-уксусна  кислота. Пример 75. В случа х, когда соединение (I) согласно изобретению используют в качестве лекарственного средства дл  лечени  сильно выраженной гипертонии, его примен ют, например,.в виде следующего состава I. Таблетки. 1)1-Бензил-2-Н-бутил-4-хлоримида3ол-5-уксусна  кислота 10 мг 2)Лактоза 35 мг 3); Кукурузный крахмал 150 мг 4) Микрокристаллическа  целлюлоза 30 мг 5) Стеарат магни  5 мг Всего на 1 таблетку 230 мг 1), 2), 3) и две трети 4) смешивают с половиной 5) и гранулируют. Осталь ное количество 4) и 5) добавл ют к гранулам и прессуют в таблетки. II. Капсулы. 1)1 - (4-этоксибензш1)-2-феннл-5-хлоримидазол-5-уксусна  кислота10 мг 2)Лактоза90 мг
Продолжение табл. 4 3)Микрокристаллическа  целлюлоза 70 мг 4)Стеарат магни  10 мг Всего на 1 капсулу: мг 1), 2; и 3) смешивают с четвертью 4) и гранулируют. Остальное количество 4) добавл ют к гранулам и смесь используют дл  заполнени  желатиновой капсулы. til. Инъекции. 1)1-(4-метилбензнл)-2-фениЬ-Б-хлоримидазол-5-ацетата натри  10 мг 2)Инозит (инсКзин) 100 мг 3)Бен;эш1овый спирт 20 мг Всего на 1 капсулу:130 мг 1), 2) иЗ) раствор ют в дистиллиро ванной воде дл  инъекций с получениэм 2 мл раствора и используют дл  ; заполнени  ампулы. Весь препаративный процесс провод т в стерильных услови х Пример испытани  1. Антагонистический эффект соединени  | (l)corAacHo изобретению в отношении ангиотензина II (в дальнейшем М) на аорте, кроликов. Подготовку кровеносных сосудов и реакцию провод т в соответствии с известной методикой. При использовании А и в концентрации 4 х X 10 М, ингибирующую активность рассчитывают с помощью следующего уравнени , исход  из изменений изометрического напр жени  кровеносного сосуда, вызванного действи х А И, в ср&внении с аналогичной ве личиной после обработки испыту иьм лекарственным средством в течение 15 мин, соответственно.
21
22
999966
11|родолжение табл. 5
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
- -СлН-О / 4 9
{3 -C HjCIi O
У-3-сн о
-5
10
I
51 73
,f
10
-г
86 .
10
-б82
10
-t
10
25
-S
10
55 33 18
10
-6
10
,-6
IP
34 23
-6
10
10
16 42
,-6
10
Н Н Н
-S
73 61 43 41
10
10
-6
10
-6
10
1-6
56 19 38
10
Н
г5
юН
-6
10 Пример испытани  2. Ингибируххца  активность ооединени  (I) согласно изобретению в отношении 65
Продолжение табл. 5
80 81 18 32
54 18
38
.,36
41
55
75
30
99
53
22
10
65
57
84
10U ,100
34 18
. 85 индуцированного А II повЕлшени  кров ного давлени  у крыс. Крысы - самцы породы массой 250-350 г пол анестезией пентобарбитал-натрием(50 мг/к внутрибрюшинного), используютс  дл  введени  канюли в трахейную,- сонную и бедренную артерии. Дл  сохранени  анестезии пентобарбитал, растворенный в физиологическом солевом растворе , непрерывно вливают внутривенно (350 мкг/кг/мин). Спуст  один час после операции, когда кров ное давление становитс  стабильным, путем непрерывного внутривенного вливани  ввод т А II в количестве 20 нг/кг/мин. Спуст  30-60 мин достигаетс  стабильное кров ное давлени Повышение кров ного давлени  после вливани  А II в сравнении с давлением перед вливанием составило 45,5-2,1 мм рт.ст. (дл  75 случаев) Затем испытуемое лекарственное вещество (растворенное в 500 мкл ,фиэи

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных имидазола общей формулы I
    «v.
    CHfd
    CMj
    и:в которой R - незамещенный фейил, фенил, згшещенный одним - трем  за-, местител ми, выбранными из группы, включающей хлор, бром, нитро-,аминомоно (низший гшкил) амино-, ди(низший алкил) амино-группу,: низший алкнл , низший алкоксил, оксибензил, и/или оксигруппу, гшкил циклогексил , }Ц, Х, Х) каждый  вл етс  водородом, галогене / нитро-, амино-группой, низшим алкилом, низшим алкоксилом, бензилоксилом или ологического солевого растворп/100 г массы тела) ввод т внутривенно дл  проведени  измерений кров ного давлени  спуст  10, 30 и 90 мин. Ингибирующую активность, обеспечиваемую лекарственным препаратом, рассчитывают с помощью нижеследующего уравнени : ингибирующа  активность, % X 100, где Р. - снижение кров ного давлени  после введени  лекарственного препарата (мм- рт.ст.) , Pg - повышение кров ного давлени  из-за А II(мм рт.ст.) Результаты испытаний приведены в табл. 6 Т а б л и ц а 6 2799996 гидроксилом, R  вл етс  водородом или низшим алкилом, при условии что Х - галоген, низший алкил, низший алкоксил, бенэилоксил или гидроксил, иогда R - незамещенный фенил или , замещенный только одним заы ,« . -6 местителем, Bfcj6paHHf,tM нэ грунта, включающей хлор, бром, ли-(низший алкил) амино-гр ппу, низший алкил или низший алкоксил, или его (.-оли, заключающийс  в том, чт соединение формулы II О
SU803003450A 1979-11-12 1980-11-10 Способ получени производных имидазола или их солей SU999966A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14672879A JPS5671074A (en) 1979-11-12 1979-11-12 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU999966A3 true SU999966A3 (ru) 1983-02-23

Family

ID=15414223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU803003450A SU999966A3 (ru) 1979-11-12 1980-11-10 Способ получени производных имидазола или их солей

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4355040A (ru)
EP (1) EP0028834B1 (ru)
JP (1) JPS5671074A (ru)
AR (1) AR228957A1 (ru)
AT (1) ATE5880T1 (ru)
AU (1) AU6412280A (ru)
CA (1) CA1152516A (ru)
DE (1) DE3066205D1 (ru)
DK (1) DK478980A (ru)
ES (1) ES8204724A1 (ru)
FI (1) FI803508L (ru)
GR (1) GR72124B (ru)
HU (1) HU185389B (ru)
IL (1) IL61359A0 (ru)
NO (1) NO151966C (ru)
NZ (1) NZ195517A (ru)
PT (1) PT72049B (ru)
SU (1) SU999966A3 (ru)
ZA (1) ZA806832B (ru)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1181082A (en) * 1981-11-20 1985-01-15 Toni Dockner Substituted benzylimidazolium salts and microbicides containing these compounds
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
IE56381B1 (en) * 1982-12-20 1991-07-17 Merck & Co Inc 5-(amino or substituted amino)imidazoles
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
US5182264A (en) * 1986-03-07 1993-01-26 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
US5036048A (en) * 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
NZ221427A (en) * 1986-08-18 1990-12-21 Smithkline Beckman Corp 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0733366B1 (en) * 1988-01-07 1998-04-01 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
US5315013A (en) * 1988-01-07 1994-05-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrazole angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
JPH029507A (ja) * 1988-06-24 1990-01-12 Teikku Ag 迅速交換形タップホルダ
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
DE69034103T2 (de) * 1989-06-14 2004-07-15 Smithkline Beecham Corp. Imidazoalkensäure
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
AU645022B2 (en) * 1989-06-30 1994-01-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
US5164407A (en) * 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
ATE113281T1 (de) * 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
IL95975A (en) * 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5177096A (en) * 1989-10-25 1993-01-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
US5248689A (en) * 1989-11-06 1993-09-28 Smithkline Beecham Corporation Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5234917A (en) * 1989-12-29 1993-08-10 Finkelstein Joseph A Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
JPH05503691A (ja) * 1989-12-29 1993-06-17 ユニバーシティ・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド アゴニストおよびアンタゴニストを含む生物学的に活性なリガンドの３次構造モデルの設計方法およびアンギオテンシンに基づいた新規合成アンタゴニスト
EP0557276A1 (en) * 1989-12-29 1993-09-01 University Technologies International Inc. (Uti) Methods for modelling tertiary structures of biologically active ligands including agonists and antagonists thereto and novel synthetic antagonists based on angiotensin
JPH0396182U (ru) * 1990-01-19 1991-10-01
US5011851A (en) * 1990-02-13 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith
CA2036192A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 Nicholas Meanwell Heterocyclic carboxylic acids and esters
CA2036304C (en) * 1990-02-15 2001-04-17 Takehiko Naka Pyrimidinedione derivatives, their production and use
IL97219A (en) * 1990-02-19 1995-12-08 Ciba Geigy Ag Elliptical amino compounds converted by biphenyl process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
FR2665702B1 (fr) * 1990-08-08 1994-02-25 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US6004989A (en) 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
ZA912983B (en) 1990-04-27 1992-01-29 Takeda Chemical Industries Ltd Benzimidazole derivatives,their production and use
JPH0729938B2 (ja) 1990-05-11 1995-04-05 フアイザー・インコーポレイテツド 相乗的治療用組成物及び方法
US5821232A (en) * 1990-05-11 1998-10-13 Pfizer Inc. Synergistic therapeutic compositions and methods
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
AU636066B2 (en) * 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
US5374615A (en) * 1990-10-31 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
TW197428B (ru) 1991-01-04 1993-01-01 Hoechst Ag
US5153347A (en) * 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
FI112942B3 (fi) * 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5104877A (en) * 1991-02-25 1992-04-14 Abbott Laboratories Psoriasis treatment
US5191086A (en) * 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
TW274551B (ru) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) * 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
GB9110636D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9110635D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
US5322950A (en) * 1991-12-05 1994-06-21 Warner-Lambert Company Imidazole with angiotensin II antagonist properties
US5389661A (en) * 1991-12-05 1995-02-14 Warner-Lambert Company Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties
US5212177A (en) * 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
TW215434B (ru) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5208234A (en) * 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
DE4208052A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide
DE4208051A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-16 Bayer Ag Substituierte phenylessigsaeureamide
US5616591A (en) * 1992-03-27 1997-04-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted quinoline derivatives
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
DE4212796A1 (de) * 1992-04-16 1993-10-21 Bayer Ag Propenoyl-imidazolderivate
US5380719A (en) * 1992-04-28 1995-01-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Quinoxaline biphenyl angiotensin II inhibitors
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4220983A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
RU2103262C1 (ru) * 1992-07-16 1998-01-27 Лонца АГ Гампель/Валлис Способ получения 2-замещенных 5-хлоримидазол-4-карбальдегидов
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
US5514811A (en) * 1993-02-15 1996-05-07 Shikoku Chemicals Corporation Process for synthesizing 4-halo-5-(hydroxymethyl) imidazole compounds
ATE157655T1 (de) * 1993-03-12 1997-09-15 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von gegebenfalls 2- substituierten 5-chlorimidazolen
US5484939A (en) * 1993-03-12 1996-01-16 Lonza Ltd. 2-substituted 5-chlorimidazoles
US5442075A (en) * 1993-03-12 1995-08-15 Lonza Ltd. Process for the production of 2-substituted 5-chlorimidazole-4-carbaldehydes
EP0614889A1 (de) * 1993-03-12 1994-09-14 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls 2-substituierten 5-Chlorimidazol-4-carbaldehyden
US5721264A (en) * 1993-04-07 1998-02-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives
CA2135541C (en) * 1993-11-15 2006-01-10 Gareth Griffiths Process for the preparation of 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
KR100369417B1 (ko) * 1994-05-20 2003-04-23 스미스클라인 비참 코포레이션 제약상활성인화합물을제조하기위한중간체
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
ES2136782T3 (es) 1994-10-27 1999-12-01 Asahi Glass Co Ltd Procedimiento para producir compuestos de acido quinolin-2-il-benzoico.
CA2175420C (en) * 1995-05-17 2007-04-10 Gareth Griffiths Process for the preparation of optionally 2-substituted 5-chloroimidazole-4-carbaldehydes
JP4103149B2 (ja) 1996-01-05 2008-06-18 ロンザ リミテッド ２−置換５−クロロイミダゾール−４−カルブアルデヒドの製造方法
JPH09202774A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Green Cross Corp:The ２−アリールキノリン類およびその製造方法
JP3890453B2 (ja) 1996-09-18 2007-03-07 リードケミカル株式会社 新規２，４−ジオキソピロリジンおよび２，４−ジオキソテトラヒドロフラン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
KR20010086245A (ko) 1998-03-04 2001-09-10 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Ａⅱ 길항제용 서방성 제제, 그것의 제조 및 용도
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US7812044B2 (en) 2001-11-13 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anticancer agents
CA2482857A1 (en) * 2002-04-29 2003-11-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing losartan and losartan potassium
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) * 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
RU2412940C2 (ru) * 2005-02-03 2011-02-27 Рациофарм Гмбх Способ получения лосартана
DE602006017675D1 (de) * 2005-04-15 2010-12-02 Dishman Pharmaceuticals & Chem Herstellung von 2-substituierten 4-chlor-5-formylimidazolen durch vilsmeier-reaktion des kondensationsprodukts von glycin und einem imidoester mit einem formamid in gegenwart eines triflat- (trifluormethansulfonat-) katalysators
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20090299177A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-03 Mallinckrodt Inc. Risk Stratification of Patients with Chronic Myocardial Infarction
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102584628B (zh) * 2011-12-30 2015-04-22 浙江外国语学院 一种n-羧甲基戊脒的合成方法
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2019008077A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh ANTAGONIST OF THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF SYSTEMIC DISEASES IN CATS

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH510394A (de) * 1969-07-04 1971-07-31 Ciba Geigy Ag Akarizides Mittel
CA1066709A (en) 1975-03-10 1979-11-20 Walter A.M. Helsen Preparation of loweralkyl imidazole carboxylates
JPS54148788A (en) * 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
JPS611022A (ja) * 1985-06-03 1986-01-07 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES496709A0 (es) 1982-05-01
PT72049A (en) 1980-12-01
EP0028834B1 (en) 1984-01-18
DK478980A (da) 1981-05-13
DE3066205D1 (en) 1984-02-23
HU185389B (en) 1985-01-28
JPS6364428B2 (ru) 1988-12-12
CA1152516A (en) 1983-08-23
US4355040A (en) 1982-10-19
AU6412280A (en) 1981-05-21
JPS5671074A (en) 1981-06-13
NO151966B (no) 1985-04-01
NZ195517A (en) 1982-12-07
EP0028834A1 (en) 1981-05-20
NO151966C (no) 1985-07-10
IL61359A0 (en) 1980-12-31
NO803388L (no) 1981-05-13
GR72124B (ru) 1983-09-16
PT72049B (pt) 1981-09-24
AR228957A1 (es) 1983-05-13
FI803508L (fi) 1981-05-13
ZA806832B (en) 1981-10-28
ATE5880T1 (de) 1984-02-15
ES8204724A1 (es) 1982-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU999966A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
NO791597L (no) Imidazolderivater, samt fremgangsmaate til deres fremstilling
US4169157A (en) Therapeutic preparations for peptic ulcers comprising aliphatic ketone derivative
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
JPS6277382A (ja) 複素環式化合物
WO1985003076A1 (en) Dihydropyridazinones
WO2008040995A1 (en) Indazoles for use as dpp-iv inhibitors
US5330989A (en) Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
JPH0313235B2 (ru)
US4048182A (en) Derivatives of imidazo [4,5-b]pyridines
JPH06503562A (ja) 置換５−アリールイミダゾール
SU1033003A3 (ru) Способ получени производных 4-пиримидона или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
PL103682B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy
US4596799A (en) 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
EP0118564B1 (en) 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives
JPH0559117B2 (ru)
HU207047B (en) Process for producing new pyridine derivatives and pharmaceutical copositions comprising same
CN108558833A (zh) 吡唑醇类化合物、其药物组合物及其在药物中的应用
US3914236A (en) 1-(Imidazole-1-yl)-isoquinolines and process for preparing them
KR980008230A (ko) 쇼크 상태의 치료 및 예방을 위한 테오필린 유도체의 용도, 크산틴 화합물 및 이의 제조방법
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
GB2193210A (en) Glycine derivatives
CN111377858B (zh) 一种米力农的制备方法
US2874156A (en) Substituted l