SU560528A3 - Способ получени производных аминопропанола,их солей,рацематов или оптически-активных антиподов - Google Patents

Description

Ra - незамещенна  или замещенна  алкохсигруппа ,

подвергают восстановлению комплексным гидридом металла, например алюмогидридом лити , боргидридом кальци , боргидридом лити , боргидридом натри  или биc-(2-мeтoкcи)aлIQMoгидpидoм натри  (SDMA).

Процесс провод т :в среде органического растворител , например в тетрагидрофуране, этаноле, толуоле, пр,и темнературе от -10°С до температуры кипени  используемого растворител .

В случае, если R2 означает ацильную группу , восстановление идет до соответствующего углеводородного радикала Кг, если используют при этом очень активный гидрид, например алюмогидрид лити , SDM.A. Если используют более слабый восстанавливающий гидрид , например боргидрид лити , боргидрид натри , то он практически не действует на амидную группу, в этом случае ацильную группу отщепл ют обычными методами, так что получают соединени , в которых R2 означает водород.

Получаемые в форме рацематов продукты реакции можно разделить на оптические антиподы обычными iмeтoдa.ми.

Основани  формулы I перевод т в случае необходимости обычньши методами в соли, использу  дл  этого, напрнмер, такие кислоты , как сол ную, бролшстоводородную и другие , «ли в случае, если соединени  наход тс  в з;1де солн, в соли других кислот или в свободные основани .

Дл  получени  исходных веществ используют лззесткые способы.

Необходимые дл  способа эфиры а-аминокислоты можно, например, получать через соответствующие азлактоны или путем взаимодействи  соответственно замещенных бензилгалогеикдов с уксусными эфирами ацетамидоциана или с малоновыми эфирами ацетамидоциана .

Пример 1. Гидрохлорид-2-бепзила;мино-3 (3 окси-4-метоксифенил) -1-:пропанола.

13 г метилового эфира М-бензоил-3-(3-окси4-метоксифенил )-аланина (т. пл. 114-116°С) раствор ют в абсолютном тетрагидрофуране и вкапывают в размещанную суспензию, содержащую 9 г алюмогидрида лити  в 450 мл абсолютного тетрагидрофурана. Кип т т в течение 6 час с обратным холодильником, оставл ют сто ть в течение ночи и разлагают водой.

Отсасывают, экстрагируют два раза с имеющим температуру 60°С диметилфюрмамидом и оба органических растворител  выпаривают досуха.

Остато.к раствор ют в 2 н. сол ной кислоте, экстрагируют уксусным эфиром и оп ть подщелачивают путем добавлени  углекислого кали .

После суЩ:Ки через сульфат натри  растворитель отгон ют в вакууме.

Остаток раствор ют в ацетонитриле, смешивают с рассчитанным количеством сол ной кислоты в эфире и отсасывают.

Выход 6 г (47% от теории), т. пл. 128°С. Пример 2. Гидробромид 2-бензиламино-З{3 ,5-дио,ксифенил) -1-пропанол а.

15,7 г (0,05 моль) .метилового эфира N-бензоил-3- (3,5-диоксифенил)-аланина (т. пл. раствор ют в 200 мл абсолютного тетралидрофурана и медленно вкатывают в размешанную суспензию, содержащую 15,2 г (0,4 моль) алЮ:Могидрида лити  в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кип т т в течение 3 час с обратным холодильником и оставл ют сто ть ;в течение ночи. Избыточный алюмогидрид лити  разлагают, отсасывают и остаток экстрагируют теплым диметилформамидом . Органическую фазу упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в разбавленной бромистоводородной кислоте, фильтруют через активированный уголь и затем выпаривают досуха. Полученный гидробромид 2-бензиламино-3- (3,5-диоксифенил) - 1 - пропанола (т. пл. 117-119°С) перекристаллизовываютиз ацетонитрила.

Выход 56% от теории.

По предлагае.мому способу с аналогичными выходами получают следующие соединени :

гидробромид 2-амино-З- (3,5-диоксифенил) 1-пропанола , т. пл. 165°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-4-метил )-1-пропанола, т. пл. 191°С;

гидробр0;мид 2-а1Мино-3- (З-окси-4-метилфен; Л )-1-пропанола, т. пл. 115-117°С; гидробромид 2-амино-З-(3-окси-5-мет|Илфенил )-1-пропанола, т. пл. 160°С;

гидрохлорид 2-амино-З- (З-окси-4-метоксифенил )- -пропанола, т. пл. 181-182°С;

гидробромид 2-амино-З- (З-окси-5-трифторметилфенил )- -пропанола, т. пл. 206-207°С; гидробромид 2-бенз-иламино-З- (З-окси-5-трифторметилфенил )- -пропанола, т. лл. 155156°С;

гидробромид 2-амино-З- (2-хлор-5-оксифенил )-1-пропанола, т. пл. 174-175°С;

гидробромид 2-этиламино-З- (3,5-диоксифе11нл )-1-пропанола, т. пл. 167-168°С;

гидробромид 2-,метиламино-3- (3,5-диоксифепил )-1 1рО11а«ола, т. пл. 183-186°С; гидробромид 2-амино-З-(З-окси-2-.метилфенил )-1-пропанола, т. пл. 166°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-2-метилфенил )-1-пропапола, т. пл. 153°С;

гидробромид 2-амино-З- (З-окси-6-метилфенил )-1-пропанола, т. пл. 143°С;

гидробромид 2-бензиламино-З- (З-окси-6-метилфенил )- -пропанола, т. пл. 166-167°С;

гидробромид 2-бензиламино-З-(3,5-диоксифенил )-1-пропанола, т. пл. 117-119°С,П р и м е р 3. Гидробромид-2-ам|Ино-3- (3-оксифенил ) -пропанола-1.

12,7 г хлористого кальци  раствор ют в

360 .мл этанола при комнатной температуре.

К раствору добавл ют 11 г метилового эфира

2-амино-З-(З-оксифенил)-пропионовой кислоты . Охлаждают до - 10°С и при этой температуре по порци м осторожно добавл ют 11 г боргидрида натрл . По окончании добавки размешивают еще ,в течение 1 час при -10°С, в течение часа при -5°С и еще в течение 2 час при 0°С. Этанол отгон ют в вакууме. Остаток -раствор ют в тетрагидрофуране и осторожно смешивают с водой. Выделившийс  осадок декантируют и полученный раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток поглощают в ацетонитриле и ввод т газообразный бромистый водород до нейтральной реакции. ПоСле сто ни  в течение суток кристаллический осадоК отсасывают и перекристаллнзовывают из лед ной уксусной кислоты.

Выход 52% от теоретического количества; т. пл. 150-152°С.

Аналогичный результат получают, если в качестве восстановител  вместо 11 г боргидрида натри  используют 6,5 г боргидрида лити .

Выход 53% от теоретического количества. Заменой боргидрида натри  10 г боргидрида кальци  получают продукт с выходом 48% от теоретического.

Пример 4. Гидрохлорид 2-бенз,иламино-3 (3-окси-4-мето,ксифенил) -пропанола-1.

13 г метилового эфира 2-бенза.мидо-3-{3-о.кси-4-мето .ксифенил)-пропионовой кислоты раствор ют в 200 мл толуола. При .комнатной температуре, размешива , добавл ют капл ми 300 мл 70%-ного раствора бис-(2-метокси)алюмогидрида натри  в толуоле. Кип т т с обратным холодильником в течение 6 час, оставл ют сто ть на ночь и осторожно смешивают с водой. Полученную смесь декантируют , остаток оп ть размешивают с толуолом и повторно декантируют. Органическую фазу упаривают в вакууме досуха. Остаток смешивают с водой, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и экстрагируют уксусным эфиром. Водную фазу подщелачивают карбонатом кали  и оп ть экстрагируют уксусным эфиром. После сушки над сульфатом натри  растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в ацетонитриле и смешивают с рассчитанным количеством сол ной кислоты в эфире. Крнсталлический осадок отсасывают, промывают ацетонитрилом и сушат.

Выход 6 г {47% от теоретического количества ; т. пл. 128°С.

6

Claims (3)

1. Способ получени  производных пропанола общей формулы

CHj-CH-CHjOH так г

10

где RJ - водород, галоген, окси- или трифторметплгруппа , или ал«ил-, или алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;

R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или бензилгруппа,

их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

ОН

J

/VcHz-CH-CORj -R

Ж- Вг

где RI имеет указанные значени ; R2 имеет значени , указанные дл  радикала R2 пли представл ет собой ацилгруппу с 1-4 атомами углерода, или бензоилгруппу;

Rs - незамещенна  или замещенна  алкоксигруппа ,

подвергают восстановлению комплексным гидридом металла в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, при темнературе

от -10°С до температуры кипени  используемого растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, рацемата или онтически-актнвного антипода.

2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве комплексного гидрида металла используют алюмогидрид лити  или боргидрид 1 атри .

Источники ииформацин, прин тые во внимание при экспертизе

1. Рубцов М. В. II Байчиков А. Г. «Синтетические химикофармацевтнческие препараты. М., «Медицина, 1971, с. 39-45. 2. То же, с. 45-49.

3. То же, с. 49-51.