PL93938B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych propanolu o wzorze ogól¬ nym 1, w postaci racematów i zwiazków optycz¬ nie czynnych oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami.We wzorze 1 Rt oznacza atom wodoru, chloro¬ wca, grupe hydroksylowa lub trój fluorometyIowa, lub grupe alkilowa, albo alkoksylowa, o 1—4* ato¬ mach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa.Wyrózniajacymi sie korzystnie zwiazkami sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, lub grupe hy¬ droksylowa, metylowa, metoksylowa lub trójfluo- rometylowa, a R2 oznacza atom wodoru grupe metylowa, etylowa lub benzylowa. Szczególne zna¬ czenie maja zwiazki o wzorze 1, w którym RL oznacza atom chloru, grupe 5-hydroksylowa, me¬ tylowa, metoksylowa lub trójfluorometylowa.Nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje kom¬ pleksowym wodorkiem, np. wodorkiem litowogli- nowym, borowodorkiem wapniowym, borowodor¬ kiem litowym, borowodorkiem sodowym lub dwu- wodoro-dwu-[2-metoksyetoksyglinianem sodowym (SDMA)], zwiazku o wzorze 2, w którym R2' ma znaczenie, takie jak R^ lub oznacza grupe acylo- wa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzcilowa, a Rfl oznacza ewentualnie podstawiona grupe al¬ koksylowa. 2 W przypadku, gdy R2' oznacza grupe acylowa, redukcja za pomoca kompleksowego wodorku pro¬ wadzi do powstania odpowiedniej grupy weglo¬ wodorowej R2, o ile stosuje sie wodorek o moc- s nej aktywnosci (wodorek glinowolitowy, SDMA).O ile stosuje sie slabiej redukujacy wodorek, np. borowodorek litu, borowodorek sodu, wlwcz^s grupa amidowa pozostaje praktycznie nie zaata¬ kowana i w tym przypadku nastepnie odszczepia sie w znany sposób grupe acylowa, tak ze W kon¬ cu otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór.Wystepujace w postaci racematów produkty re¬ akcji mozna znanymi metodami rozdzielic na !5 optyczne antypody.Zasady o wzorze 1 mozna ewentualnie przepro¬ wadzic w znany sposób w sole lub w przypad¬ ku, gdy wystepuja one w postaci soli, przepro¬ wadzic w sole w innych kwasów lub w wolne zasady.Do wytwarzania produktów wyjsciowych sluza znane jalco takie sposoby. Potrzebne w sposobie wedlug wynalazku estry a-aminokwasów mozna otrzymac, np. przez odpowiednie aclaktony wzgled- nie przez reakcje odpowiednio podstawionych ha¬ logenków benzylu z estrami kwasu acetoamidocy- janooctowego lub malonowego.Zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku, posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmako- logiczne i moga sluzyc do wytwarzania leków 93 9383 oraz jako produkty posrednie. Posiadaja one dzia¬ lanie przypominajace efekt pobudzenia ukladu wspólczulnego, moga sluzyc jako srodki naserco- we i krazeniowe, a przede wszystkim jako srod¬ ki zwiekszajace cisnienie krwi o dlugim okresie" dzialania. W szczególnosci pod wzgledem dlugosci dzialania nowe zwiazki przewyzszaja znacznie pre¬ paraty znajdujace sie w handlu, o takim samym kierunku dzialania. Wartosc pólokresu czasu dzia¬ lania, otrzymywanego sposobem wedlug wynalaz¬ ku, 2-amino-3-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-1-propano- lu jest okolo trzykrotnie wieksza od wartosci pól¬ okresu czasu dzialania l-(3-hydroksyfenylo)-2-etylo- aminoetanolu.Do stosowania, substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku, przerabia sie w zwykile * uzywane formy uzytkowe przez dodanie galenowych srodków pomocniczych, uzyskujac np. tabletki, drazetki, kapsulki, nalewki, roztwory iniekcyjne, czopki.Dawka jednostkowa wynosi od okolo 1 do ICO mg,* zwlaszcza 5—20 mg, w zaleznosci od formy uzytkowej, substancji czynnej i ciezaru traktowanej osoby.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ogranicza«ja€ jego zakresu.Przyklad I. Chlorowodorek 2-berizyloamino- -3-<3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-propanolu-1. il-3 g estru metylowego N-benzoilo-3-(3-hydroksy- -4-metoksyfenylo)-alaniny (temperatura topnienia: 114—116°C) rozpuszcza sie w 130 ml tetrahydro- furanu i wkralpla podczas mieszania do zawiesiny 9 g wodorku litowoglinowego w 450 ml absolut¬ nego tetralhydrofuranu. Ogrzewa sie do wrzenia przez 6 godzin pod chlodnica zwrotna, pozostawia na noc, ekstrahuje dwa razy dwumetyloformami- dem, o temperaturze 60°C i odparowuje obydwa organiczne roztwory do sucha. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 2n kwasie solnym, ekstrahuje octa¬ nem etylu i nastepnie przez dodanie techniczne¬ go weglanu potasowego alkalizuje. Po wysusze¬ niu nad siarczanem sodowym rozpuszczalnik od- destylowuje sie w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonitrylu, zadaje obliczona iloscia etero¬ wego roztworu solnego i odciaga osad. Wydajnosc: 6 g (47P/o wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 1128°C Przyklad II. Bromowodorek 2-benzyloami- no-3-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-propanolu-l. * ,7 g (0,05 mola) estru metylowego Nnbenzoilo- -3-(3,5-dwuhydroksyfenylo)-alaniny (temperatura topnienia: 163°C) rozpuszcza sie w 20i0 ml abso¬ lutnego tetrahydrofuranu i powoli wkrapla pod¬ czas mieszania do zawiesiny 15,2 g (0,4 mola) wodorku litowoglinowego w 6'3i0 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Ogrzewa sie do wrzenia przez 3 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie po¬ zostawia przez noc. Nadmiar wodorku litowogli¬ nowego rozklada sie, odsacza i. ekstrahuje pozo¬ stalosc cieplym dwumetyloformamidem. Faze orga¬ niczna odparowuje sie w prózni. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w rozcienczonym kwasie bromowodo- rowym, saczy z weglem aktywnym i przesacz od¬ parowuje w prózni do sucha. Otrzymany bromo¬ wodorek 2-benzyloamino-3-i(3,5-dwuhydroksyfeny- - 93 938 4 lo)-propanolu-l (temperatura topnienia: 117—119°C) przekrystalizowuje sie z acetonitrylu.Odpowiednio w warunkach wskazanych w opi¬ sie otrzymuje sie nastepujace zwiazki : ^-"bromoWódórek 2-amino-3-(3,5-dwuhydroksyfenylo)- -propanolu-1, temperatura topnienia 165°C, bromowodorek 2-benzyloamino-3-(3-hydroksy-4- -metylofenylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 191°C, bromowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy-4-metylofe- ny!o)-propanolu-l temperatura topnienia 115— —lil7°C, bromowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy-!5-metylofe- nylo)-propaniOlu-l, temperatura topnienia 16'0°C, chlorowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy-4-metoksy- fenylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 181— —182°€, bromowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy-!5-trójfluoro- metylofenyli3)-propanolu-l, temperatura topnienia 206—207°C, bromowodore'k 2 - benzyloamino- 3- (3 -liydrcksy-5- -trójifluorometyliofenylo)-priOpanolu-l, temperatura topnienia l55^5€0C, bromowodorek 2-amino-3-(2-chloro-5-hydroksyfe¬ nylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 174— —17J5°C, brornowodorek 2-etyloamino-3-(3,5-dwuhydroksyfe - nylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 167— bromowodorek 2-metyloamino-3-'(3,5-dwuhydroksy- fenylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 183— —186°C, bromowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy^2-imetylofe- nylo)-proipanollu-l, temperatura topnienia 1€6°C, bromowodorek 2-benzyloamino-3-(3-hydroksy-2-me- tylofenylo)-propaniolu-l, temperatura topnienia 153°C, bromowodorek 2-amino-3-(3-hydroksy-6-metyMe¬ nylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 143°C, bromow-odorek 2-benzyloamino-3-(3-hydroksy-6- -metylofenylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 166^167°C, bromowodorek 2-benzyloamino-3-(3,&-dwuhydroksy- fenylo)-propanolu-l, temperatura topnienia 117^- 40 43 —iai9°c. PL PL PL PL

Claims (1)

1.