SK82099A3 - Cyclic peptide derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Cyclic peptide derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK82099A3 SK82099A3 SK820-99A SK82099A SK82099A3 SK 82099 A3 SK82099 A3 SK 82099A3 SK 82099 A SK82099 A SK 82099A SK 82099 A3 SK82099 A3 SK 82099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- gly
- asp
- arg
- Prior art date
Links
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims description 10
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- -1 aminomethylphenyl Chemical group 0.000 description 32
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UIVCGWORZWCJNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(aminomethyl)anilino]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=CC(CN)=C1 UIVCGWORZWCJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVSQUOTAIYUQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(hydroxymethyl)anilino]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)NC1=CC=CC(CO)=C1 UKVSQUOTAIYUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Derivát cyklopeptidu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov cyklopeptidu ako inhibítoru 1 integrínu, spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje. Zlúčeniny podlá vynálezu sú vhodné ako inhibítory integrínu najmä na profylaxiu a ošetrovanie chorôb ako sú najmä trombózy, srdcový infarkt, koronárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Doterajší stav techniky
Podobné deriváty cyklických peptidov ako podlá vynálezu sú opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 43 10 643 alebo v európskom patentovom spise číslo EP 0 683173.
*
I *
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, ktoré by sa osobitne hodili na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát cyklopeptidu všeobecného vzorca I cyklo - (Arg-X-Asp-R1) (i) kde znamená
X Gly, Ala alebo NH-NH-CO, pričom uvedené aminokyseliny môžu byť tiež derivatizované a aminokyselinové zvyšky sú cez α-aminoskupinu a a-karboxylovú skupinu peptidovito navzájom spojené, pričom pokiaí ide o zvyšky opticky aktívnych aminokyselín alebo derivátov aminokyselín sú zahrnuté ako D tak tiež L formy a ich fyziologicky vhodné soli.
S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veími hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrínu, pričom predovšetkým inhibujú vzájomné pôsobenie aV~r β3- alebo P5-integrínových receptorov s ligandami, napríklad väzbu fibrinogénu na p3-integrínový receptor. Osobitnú účinnosť vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I v prípade integrínov ανβχ, ανβ3, ανβ5, aIIb33 ako tiež ανβ6 a «^βθ. Toto pôsobenie je možné doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal J. W. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990).
P.C. Brooks, R.A. Clark a D.A. Cheresh (Science 264, str. 569 až 571, 1994) uvádzajú, že vývoj angiogenézy závisí od vzájomného pôsobenia vaskulárneho integrínu a extracelulárnych matricových proteínov.
Možnosť použitia cyklického peptidu podlá vynálezu na inhibíciu tohto vzájomného pôsobenia a tým na navodenie apoptózy (programované umieranie buniek) angiogénnych vaskulárnych buniek pôsobením cyklického peptidu opísal P.C. Brooks, A.M. Montgomery, M. Rosenfeld, R.A. Reisfeld, T.-Hu, G. Klier a D.A. Cheresh (Celí 79, str. 1157 až 1164, 1994).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré blokujú interakciu integrínových receptorov a ligandov, ako fibrinogén k fibrinogénovému receptoru (glykoproteín Ilb/IIIa), zabraňujú ako GPIIb/IIIa antagonisty, rozširovaniu nádorových buniek metastázovaním. Je to doloženo nasledujúcim pozorovaním:
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I predstavujú inhibítory väzby fibrinogénu a tým ligandy receptorov fibrinogénu na krvné doštičky, sú použiteľné ako diagnostika na detekciu a lokalizáciu trombov vo vaskulárnom systéme in vivo, pokiaľ sú substituované rádioaktívnym alebo UV detektovateľným zvyškom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I ako inhibítory väzby fibrinogénu sa môžu tiež používať ako účinné pomocné prostriedky na štúdium metabolizmu krvných doštičiek pri rôznych aktivačných štádiách alebo v intracelulárnych signálových mechanizmoch receptorov fibrinogénu. Detekovateľná jednotka zabudovateľného značenia napríklad izotopového značenia 3H dovoľuje po viazaní na receptor skúmať uvedené mechanizmy.
Uvádzané skratky zvyškov aminokyselín znamenajú zvyšky nasledujúcich aminokyselín:
| Ala | alanín |
| AMP | aminometylfenylová skupina |
| Asn | asparagín |
| Asp | asparágová kyselina |
| Arg | arginín |
| Cys | cysteín |
| Gin | glutamín |
| Glu | glutamínová kyselina |
| Gly | glycín |
| His | histidín |
| homo-Phe | homo-fenylalanín |
| íle | izoleucín |
| Leu | leucín |
| Lys | lyzín |
| Met | metionín |
| Nie | norleucín |
| Orn | ornitín |
Oct OMe OEt POA Sal
TFA Trt oktanoyl metylester etylester fenoxyacetyl salicyloyl trifluóroctová kyselina trityl (trifenylmetyl)
Hore uvedené aminokyseliny môžu byť v niekoľkých enantiomérnych formách, napríklad ako integrálny podiel zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu, pričom všetky tieto formy a tiež ich zmesi (napríklad DL formy) vynález zahŕňa. Okrem toho môžu byť aminokyseliny, napríklad ako podiel zlúčenín všeobecného vzorca I, chránené známymi chrániacimi skupinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú tiež takzvané prodrogové deriváty, to znamená napríklad alkylovými alebo acylovými skupinami, cukrami alebo oligopeptidmi obmenené zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa v organizmu rýchlo štiepia na účinné zlúčeniny podľa vynálezu. Do tejto skupiny patria tiež biologicky odbúrateľné polymérne deriváty zlúčenín podľa vynálezu opísané v literatúre (napríklad Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Aminokyseliny, ktorých konfigurácia výslovne nie je uvedená, majú (S)- alebo (L)-konfiguráciu.
Spôsob prípravy derivátu cyklopeptidu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, alebo jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že
a) sa zlúčenina všeobecného vzorca III
H-Z-OH (III)
Symbol R4 znamená s výhodou napríklad atóm vodíka alebo skupinu h, Ar alebo R5-Ar, ďalej tiež skupinu Het alebo R5-Het. Pokiaľ R4 znamená alkylovú skupinu, môže byť metylénový podiel v alkylovom reťazci nahradený atómom dusíka, kyslíka alebo síry.
V hore uvedených vzorcoch sa alkylénom rozumie predovšetkým skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová, pentylénová alebo hexylénová.
Skupinou symbolu R5-Ar je s výhodou benzylová alebo fenetylová skupina.
Uvedené aminokyseliny alebo aminokyselinové zvyšky môžu byť tiež derivatizované, pričom sú výhodné N-metylové, N-etylové, N-propylové, N-benzylové alebo Ca-metylové deriváty. Ďalej sú výhodnými derivátmi aminokyselín Asp a Glu, najmä metylester, etylester, propylester, butylester, terc-butylester, neopentylester alebo benzylester postranných reťazcov karboxylových skupín, ďalej tiež deriváty aminokyseliny Arg, ktoré sú prípadne substituované na skupine vzorca -NH-C(=NH)-NH2 acetylovým, benzoylovým, metoxykarbonylovým alebo etoxykarbonylovým zvyškom.
Symbol R6 znamená s výhodou napríklad atóm vodíka, skupinu metylovú alebo etylovú, ďalej skupinu benzylovú alebo fenylovú. Symbol OR6 znamená s výhodou napríklad hydroxylovú skupinu alebo metoxyskupinu. Symbol COR6 znamená alkanoyl, s výhodou skupinu formylovú, acetylovú, propionylovú, butyrylovú, pentanoylovú alebo hexanoylovú.
Ar znamená nesubstituovanú s výhodou, ako je ďalej uvedené, monosubstituovanú skupinu fenylovú, pričom s výhodou znamená skupinu fenylovú, o-, m- alebo p-tolylovú, o-, malebo p-etylfenylovú, o-, m- alebo p-propylfénylovú, o-, malebo p-izopropylfenylovú, o-, m- alebo p-terc-butylfenylovú,
3- alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,l,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú, 2-,
4- , 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú skupinu.
Heterocyklické skupiny môžu byť čiastočne alebo úplne hydrogenované.
Symbol Het môže tiež napríklad znamenať skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furylovú, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4alebo -5-furylovú, tetrahydro-2- alebo -3-furylovú, 1,3-dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú, 2,3-dihydro1-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4-imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4pyrazolylovú, 1,4-dihydro-l-, -2-, -3- alebo -4-pyridylovú,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1,4-dioxanylovú,
1.3- dioxan-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1,2,3,4-tetrahydro1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolylovú, 1,2-
3.4- tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-izochinolylovú skupinu.
Skupinou chrániacou aminoskupinu sa rozumie s výhodou skupina acetylová, propionylová, butyrylová, fenylacetylová, dusíka alebo kyslíka, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, NR6R6', CN a N02,
Id)
R2, R3 od seba nezávisle H alebo A,
R4 H, A, Ar alebo R5-Ar,
R6, R6' H alebo A,
Ar nesubtituovanú alebo jedným substituentom R7 substituovanú fenylovú skupinu a
Ie) X Gly alebo Ala
R2, R3 od seba nezávisle H alebo A,
R4 H, A, Ar alebo R5-Ar,
R6, R6’ H alebo A,
Ar nesubtituovanú alebo jedným substituentom R7 substituovanú fenylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať najmä cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca III za podmienok peptidovej syntézy. Pritom sa účelne pracuje pri použití známych spôsobov peptidovej syntézy opísanej v literatúre (napríklad Houben-Weyl l.c., zväzok 15/11, str. 1 až 806, 1974).
Východiskové látky všeobecného vzorca III sú spravidla nové. Môžu sa pripravovať známymi spôsobmi syntézy peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu získať tiež tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Na solvolýzu alebo na hydrogenolýzu sú ako východiskové látky vhodné zlúčeniny, ktoré majú miesto jednej alebo niekoľkých volných aminoskupín a/alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxylové skupiny, s výhodou zlúčeniny, ktoré miesto jedného H-atómu, ktorý je spojený s N-atómom majú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak miesto NH2 skupiny majú skupinu NHR* (kde R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad skupinu BOC alebo CBZ).
Ďalej sú ako východiskové látky vhodné zlúčeniny, ktoré miesto H-atómov hydroxylovéj skupiny majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak miesto hydroxyfenylovej skupiny majú R''O-fenylovú skupinu (kde R' ' znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu).
V molekule východiskovej látky môže byť tiež niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/ alebo hydroxyskupinu. Pokiaľ molekula obsahuje navzájom odlišné chrániace skupiny, môžu sa v mnohých prípadoch tieto chrániace skupiny selektívne odštepovať.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však ľahko odstrániteľné, ked je žiadúca reakcia na inom mieste molekuly vykonaná. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo droxylovú skupinu, sa uvádzajú skupina benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová terc-butylová a acetylová, pričom sú osobitne výhodné skupina benzylová a terc-butylová. Skupiny COOH v asparágovej a v glutámovej kyseline sú predovšetkým chránené vo forme svojich terc-butylesterov (napríklad Asp(OBut)).
Uvoíňovanie zlúčenín všeobecného vzorca I z jej funkčných derivátov sa darí - podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, ako je najmä kyselina trifluóroctová a chloristá avšak tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako je trichlóroctová kyselina alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina benzénsulfónová alebo p-toluénsulfónová. Je možné, nie však vždy nutné vykonávať reakciu v prítomnosti prídavných rozpúšťadiel.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad . karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa s výhodou používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70% kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota pre odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50eC, s výhodou 15 až 30eC (teplota miestnosti ).
Skupina BOC, OBut a Mtr sa môže napríklad s výhodou odštepovať kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30“C, zatiaľ čo skupina FMOC približne 5 až 50% roztokom fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, • etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, ptoluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/ alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou môžu premieňať na svoje fyziologicky vhodné soli kovové alebo amóniové. Ako soli prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amóniové, ďalej substituované amóniové soli, napríklad dimetylamóniové, dietylamóniové, diizopropylamóniové, monoetanolamóniové, dietanolamóniové, alebo diizopropylamóniové, cyklohexylamóniové, dicyklohexylamóniové, dibenzyletyléndiamóniové, ďalej napríklad soli s arginínom alebo s lyzínom.
B
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezá. vadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
nárne ochorenie srdca, artérioskleróza, nádory, osteoporóza, zápaly a infekcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky vhodné soli, sú tiež vhodné pre použitie pri patologických pochodoch udržovaných a šírených angiogenézou, najmä nádorov, alebo reumatoidnej artritídy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe peptidy, najmä obdobne ako zlúčeniny podlá amerického patentového spisu číslo 4 472305, s výhodou v dávke približne 0,05 až 500 mg, najmä 0,5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,01 až 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je parenterálne podávanie.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I ako integrínové ligandy môžu používať na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromátografiu na výrobu čistého integrínu. Ligand, to znamená zlúčenina všeobecného vzorca I, sa pritom cez kotviacu funkciu, napríklad karboxylovú skupinu Asp. kovalentne kopuluje na polymérny nosič.
Ako polymérne nosiče sú vhodné z chémie peptidov známe polymérne pevné fázy s výhodou s hydrofilnými vlastnosťami, napríklad zositované polycukry, ako celulóza, Sepharose alebo SephadexR, akrylamidy, polyméry na polyetylénglykolovej báze alebo Tentakelpolymer1*.
Hodnoty Rf sú na silikagéli, elučné činidlo je systém etylacetát/metanol 9:1,
RT je retenčný čas (v minútach) pri HPLC v nasledujúcich systémoch:
[A] stĺpec: LichrosorbR RP18 (250 x 4; 5 μπι);
* elučné činidlo A: 0,1 % TFA vo vode elučné činidlo B: 0,1 % TFA v 90 % acetonitrile a 10 % vody • tok: 1 ml/min gradient: 20 až 95 % B/50 min
Detekcia pri 215 nm.
Delenie diastereomérov sa vykonáva s výhodou za uvedených podmienok.
Hmotová spektrometria (MS): FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
Ekvimolárne množstvo metylesteru (R,s)-2-bróm-2-fenyloctovej kyseliny a 3-hydroxymetylanilínu sa nechávajú reagovať za získania metylesteru N-(3-hydroxymetylfenyl)aminofenyloctovej kyseliny. Reakciou s tionylchloridom sa získa metylester
I
N-(3-chlórmetylfenyl)aminofenyloctovej kyseliny a následnou reakciou s ažidom sodným metylester N-(3-azidometylfenyl)aminofenyloctovej kyseliny (A). Roztok 9,2 g A v 350 ml etylacetátu sa hydrogenuje v prítomnosti 1 g paládia na uhlí (5%) počas 35 minút. Po odstránení katalyzátoru a rozpúšťadla sa získa metylester N-(3-aminometylfenyl)aminofenyloctovej kyseliny (B) v podobe oleja s RT 19,5; FAB 271.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej a vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampuliek, za ste* riIných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok t
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I , a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztoku sa môže používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát cyklopeptidu ako inhibítor integrínu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov osobitne na profylaxiu a ošetrovanie najmä trombózy, srdcového infarktu, chorôb srdca, artériosklerózy, nádorov, osteoporózy, zápalov a infekcií.
Claims (7)
- R6 a R6' od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, skupinu benzylovú alebo fenylovú,R7, R8, R9 od seba nezávisle skupinu R6, OR6, Hal, N02, NR6R6', NHCOR6, CN, NHS02R6, COOR6 alebo COR6,Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a > Het jednokruhový alebo dvojkruhový heterocyklus s jedným až štyrmi atómami zo súboru zahŕňa* júceho atóm dusíka, kyslíka a síry, prípadne s jedným, s dvoma alebo s tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho Hal, skupinu A, NR6R6', CN a N02, pričom pokial ide o zvyšky opticky aktívnych aminokyselín alebo derivátov aminokyselín sú zahrnuté ako D tak tiež L formy a ich fyziologicky vhodné soli.
- 2. Enantiomér alebo diastereomér derivátu zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I. 1
- 3. Derivát cyklopeptidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zvolený zo súboru zahŕňajúceho (a) cyklo- (Arg-Gly-Asp-3-AMP-L-Phg), (b) cyklo- (Arg-Gly-Asp-3-AMP-D-Phg), (c) cyklo- (Arg-Gly-Asp-3-AMP-L-Val), (d) cyklo-(Arg-Gly-Asp-3-AMP-D-Val), (e) cyklo-(Arg-Gly-Asp-3-AMP-Phe), (f) cyklo- (Arg-Gly-Asp-3-AMP-D-Phe), (g) cyklo-(Arg-Gly-Asp-3-AMP-Gly).
- 4. Spôsob prípravy derivátu cyklopeptidu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho farmaceutický vhodných solí podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
- 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí pri patologických procesoch prebiehajúcich a šíriacich sa angiogenézou.
- 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí na výrobu liečiva.
- 10. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky vhodných solí na boj proti chorobám.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19653036A DE19653036A1 (de) | 1996-12-19 | 1996-12-19 | Cyclopeptidderivate |
| PCT/EP1997/007048 WO1998027112A1 (de) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Cyclopeptidderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK82099A3 true SK82099A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=7815374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK820-99A SK82099A3 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-15 | Cyclic peptide derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333308B1 (sk) |
| EP (1) | EP0948525B1 (sk) |
| CN (1) | CN1247543A (sk) |
| AR (1) | AR008717A1 (sk) |
| AT (1) | ATE199256T1 (sk) |
| AU (1) | AU722817B2 (sk) |
| CA (1) | CA2280233A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ223299A3 (sk) |
| DE (2) | DE19653036A1 (sk) |
| DK (1) | DK0948525T3 (sk) |
| ES (1) | ES2156011T3 (sk) |
| GR (1) | GR3035848T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0000490A3 (sk) |
| NO (1) | NO993010L (sk) |
| PL (1) | PL334186A1 (sk) |
| PT (1) | PT948525E (sk) |
| RU (1) | RU2202557C2 (sk) |
| SK (1) | SK82099A3 (sk) |
| TW (1) | TW494105B (sk) |
| UA (1) | UA55439C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998027112A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9711392B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19728524A1 (de) | 1997-07-04 | 1999-01-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Azapeptide |
| US6235877B1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-05-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors |
| DE10041402A1 (de) | 2000-08-23 | 2002-03-14 | Morphochem Ag | Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren |
| DE60233420D1 (de) * | 2001-09-27 | 2009-10-01 | Equispharm Co Ltd | Fumagillolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| ITMI20031476A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Univ Degli Studi Milano | Composti peptido-mimetici a struttura azabicicloalcanica comprendenti la sequenza rgd |
| CA2625436C (en) * | 2005-10-12 | 2016-01-05 | Annarita Del Gatto | Selective alfavbeta3 receptor peptide antagonist for therapeutic and diagnostic applications |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69319733T2 (de) * | 1992-06-04 | 1999-01-14 | Merrell Dow Pharma | In der konformation beschränkte peptid analoge als wirkstoff gegen plättchenaggregation |
| GB9524630D0 (en) * | 1994-12-24 | 1996-01-31 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JPH09278669A (ja) * | 1996-04-17 | 1997-10-28 | Asahi Glass Co Ltd | 腎炎治療薬 |
-
1996
- 1996-12-19 DE DE19653036A patent/DE19653036A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-15 SK SK820-99A patent/SK82099A3/sk unknown
- 1997-12-15 EP EP97953826A patent/EP0948525B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 AU AU57584/98A patent/AU722817B2/en not_active Ceased
- 1997-12-15 CZ CZ992232A patent/CZ223299A3/cs unknown
- 1997-12-15 ES ES97953826T patent/ES2156011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 CN CN97181862A patent/CN1247543A/zh active Pending
- 1997-12-15 AT AT97953826T patent/ATE199256T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 PT PT97953826T patent/PT948525E/pt unknown
- 1997-12-15 UA UA99074097A patent/UA55439C2/uk unknown
- 1997-12-15 DE DE59703023T patent/DE59703023D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 US US09/341,552 patent/US6333308B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-15 WO PCT/EP1997/007048 patent/WO1998027112A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 CA CA002280233A patent/CA2280233A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 RU RU99115767/04A patent/RU2202557C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 PL PL97334186A patent/PL334186A1/xx unknown
- 1997-12-15 HU HU0000490A patent/HUP0000490A3/hu unknown
- 1997-12-15 DK DK97953826T patent/DK0948525T3/da active
- 1997-12-18 TW TW086119172A patent/TW494105B/zh active
- 1997-12-18 ZA ZA9711392A patent/ZA9711392B/xx unknown
- 1997-12-19 AR ARP970106015A patent/AR008717A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-18 NO NO993010A patent/NO993010L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-05-11 GR GR20010400698T patent/GR3035848T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0948525T3 (da) | 2001-06-11 |
| EP0948525A1 (de) | 1999-10-13 |
| PL334186A1 (en) | 2000-02-14 |
| CZ223299A3 (cs) | 1999-09-15 |
| WO1998027112A1 (de) | 1998-06-25 |
| PT948525E (pt) | 2001-07-31 |
| ES2156011T3 (es) | 2001-06-01 |
| EP0948525B1 (de) | 2001-02-21 |
| DE19653036A1 (de) | 1998-06-25 |
| AU5758498A (en) | 1998-07-15 |
| GR3035848T3 (en) | 2001-08-31 |
| CA2280233A1 (en) | 1998-06-25 |
| CN1247543A (zh) | 2000-03-15 |
| RU2202557C2 (ru) | 2003-04-20 |
| UA55439C2 (uk) | 2003-04-15 |
| DE59703023D1 (en) | 2001-03-29 |
| ATE199256T1 (de) | 2001-03-15 |
| ZA9711392B (en) | 1999-06-18 |
| US6333308B1 (en) | 2001-12-25 |
| HUP0000490A2 (hu) | 2000-08-28 |
| HUP0000490A3 (en) | 2000-10-30 |
| AR008717A1 (es) | 2000-02-09 |
| NO993010D0 (no) | 1999-06-18 |
| NO993010L (no) | 1999-08-18 |
| TW494105B (en) | 2002-07-11 |
| AU722817B2 (en) | 2000-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6326403B1 (en) | Diacylhydrazine derivatives as integrin inhibitors | |
| CZ424998A3 (cs) | Deriváty fenylaminu jakožto integrinové inhibitory | |
| SK282391B6 (sk) | Cyklopeptid, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| JP4327257B2 (ja) | 二環式芳香族アミノ酸 | |
| US6559144B2 (en) | Bicyclic amino acids | |
| SK281843B6 (sk) | Cyklopeptidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| RU2234505C2 (ru) | Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов | |
| US6566491B2 (en) | Cyclopeptide derivatives | |
| SK82099A3 (en) | Cyclic peptide derivative, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same | |
| SK173599A3 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
| AU2004212029B2 (en) | Method for the production of bicyclic aromatic amino acids and intermediate products thereof | |
| US6521646B1 (en) | Dibenzoazulene derivatives for treating thrombosis, osteoporosis, arteriosclerosis | |
| KR20020012631A (ko) | 플루오렌 유도체 | |
| SK2132000A3 (en) | Cyclopeptide derivatives as adhesion inhibitors | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením | |
| SK121793A3 (en) | Cyclopeptides | |
| CZ2001141A3 (cs) | Derivát diacylhydrazinu jakožto integrinový inhibitor, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ2000636A3 (cs) | Derivát cyklického peptidu jakožto inhibitor adheze |