TW494105B - Cyclopeptide derivatives - Google Patents

Description

494105 A7 ____ B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於式I的化合物 ，

環狀—（Arg— X — Asp— Ri) I 其中 X 爲 Gly、Ala 或 NH — NH— C〇， 其中所述的胺基酸也可衍生化，且胺基酸殘留物以類 似肽的方式經由α -胺基及α 一羧基彼此連接， R 1爲式I I的基團 R4 {——ΝΗ

R

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A I 5 R 、 Γ A

含 爲 A A Η 爲 地 立 獨 此 彼一基 5 下R垸 形或之 情 t 子 各 e 原 在H碳 4 個 R 、6{ 及 Η 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A I R R r-'»g一 2马 團 基 Η 基 的 9 R 或， 基 、萘 了 的 R 代 被取 或經 代未 取爲 經或 未’ 爲代 其取 ， 三 基或 .苯 -爲二

R 苯 或 基 苄 A Λ Η , 爲 基地 烷立 伸獨 之此 子彼 原下 碳形 個If 6 各 - 在 1 6 含 R 爲 、

R R 〇 、 N -b C R 、 爲“ 地 R 立〇 獨C 此Η 彼Ν 下 、 形 情 各R 在Ν 9 R 、 及ο 8 R Ν

R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 494105 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 A7 -----------B7___五、發明説明（2 ) NHS〇2r6、 （：〇〇1^6或（^〇尺6， Hal 爲 F、cl、Br 或 I ，且 He t爲含1至4個n、〇及/或s原子的單一或二 核雑環’其可未經取代或被H a 1、A、N R 6 R 6，、C N 或N 〇 2的基團單〜、二—或三取代， 其中’提供的殘留物爲光學活性的胺基酸及胺基酸衍 生物，同時包括D〜及l 一型， 及其鹽類。 類似的環狀肽化合物揭示在例如DE 4 3 10 643 或 EP 〇 683 173 〇 本發明係基於發現具有重要性質之新穎化合物，尤其 是彼等可用於製造藥劑。 頃經發現式I化合物及其鹽類具有非常重要的藥理性 質及良好的耐受性’彼等尤其是可作爲整合酶抑制劑，特 別是抑制α ' . -、/3 3 -或/3 5 -整合酶受體與配位體的作 用’例如纖維蛋白原與/3 3 -整合酶受體的連結，此化合物 在 α Ί i、α v /3 3、α ν /3 5、α ! ! /3 3 以及 α ν /3 β 與 ^ · /3 8整合酶 的情形下顯示特別有效。 此活性可用例如J . W . S m U h e t a 1 ·揭示在j. β丨〇 1. Chem. 265，12267- 1 227 1 (1 990)的方法偵測： lilL管生成的起源及血管整合_ 與細胞外基質蛋白質 問的作用之依賴性’由P.C· Brooks, R.a. Clark及D.A. C h e r e s h 揭不在 Science 264，569-71 (1994) u 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（2i0x 297公廣）-5 - 4f94W5 經濟部中央標準局員工消費合作社印說 A7 _ B7五、發明説明（3 ) 抑制此作用之可行性及因此用環狀肽引發血管生成的 血管細胞之脫噬作用（擬定之細胞死亡），由P.C. Brooks, A. M. Montgomery, M. Rosen f eld, R.A. Reis f eld, T.-Hu, G. Klier 及 D.A. Cheresh 揭示在 Cell 79，1157-64 ( 1994)。 式I化合物可阻止整合酶受體與配位體的作用，例如 'T- 纖維蛋白原在纖維蛋白原受體的作用（糖蛋白I i b /m ^ a )，作爲G Ρ Π b / ΠΙ a拮抗劑供防止腫瘤細胞經由轉 移造成的擴散，此經由下列觀察證實： 腫瘤細胞從局部腫瘤擴散至血管系統是經由腫瘤細胞 與血小板的作用，形成微聚集體（微血栓）而發生，腫瘤 細胞被覆蓋並保護在微聚集體內，無法被免疫系統的細胞 辨識，微聚集體可固定在血管壁上，在此可加速腫瘤細胞 進〃步穿透至組織內，因爲微血栓的形成是由纖維蛋白原 連結至活化血小板的纖維原蛋白受體轉達，G Ρ Π a / 瓜b拮抗劑可視爲有效的轉移抑制劑。 式I化合物可在人類及動物醫學上作爲藥學活性化合 物使用’尤其是供預防及/或治療血栓、心肌梗塞、小動 脈硬化、發炎、中風、心絞痛、腫瘤症、溶骨症例如骨質 疏鬆症、病理性的血管生成症例如發炎、眼疾、糖尿病引 發的視網膜病變、黃斑變性、盡是、眼組織胞漿菌病、類 風濕性關節炎、骨關節炎、紅青光眼、潰瘍性結腸、Crohn 氏症、動脈硬化、牛皮癬、血管成形術後的再狹窄症、病 毒感染、細菌感染、真菌感染、急性腎衰竭及在傷口癒合 幫助癒合過程。 請* 先， 閲 背， 面 5 ί 事 項” 再钃 填· 馬一 本 頁 裝

IT 本紙張尺度適州中國阎家標準（CNS ) Λ4坭格（210X297公釐） -6- 494105 A7 _B7____ 五、發明説明（4 ) 式I化合物可在使用生物材料、植入體·、導管或心臟 起搏器時，作爲具有抗微生物活性的物質使用，在此其有 抗菌的效應，抗微生物活性的效應可經由P.Valentin-Weigund et al.揭示在 Infection and Immunity，2851-2855 ( 1 9 8 8)的方法證實。 因爲式I化合物爲纖維蛋白原結合及因此血小板中纖 維蛋白原受體之配位體的抑制劑，彼等可在活體內的血管 系統中作爲偵測及定位血栓之診斷劑，只要其被例如放射 性或U V —可偵測的基團取代。 作爲纖維蛋白原結合的抑制劑，式I化合物也可作爲 有效的藥劑供硏究血小板在不同活化階段的代謝或，纖維g 白原受體的細胞內訊號.機制使用，摻混A標示〃之可被{貞 測的單位，例如用3 Η標示之同位素，使得與受體結合後可 硏究上述之機制。 上文及下文中提到的胺基酸殘留物之縮寫，彳戈_下·歹fj 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的 胺 基酸基團= A 1 奢 a ， 丙 胺 酸 A M P 胺 基 甲 基苯基殘留物 A s η 天 冬 醯 胺 A s Ρ 天 冬 胺 酸 A Γ tllJ 胺 酸 C y s 半 胱 胺 酸 G 1 η 榖 胺 醯 胺 本紙张尺度適川屮閱围家標莩（（’NS ) A4規格（210:x 2Q7公釐）_ 7 · 494105 A7 B7 五、發明説明（5 ) G 1 u 榖胺酸 G 1 y 甘胺酸 Hi s 組織胺酸 homo-Phe 均-苯基丙胺酸 I 1 e 異亮胺酸 Leu 亮胺酸 L y s 賴胺酸 Met > 甲硫胺酸 N 1 e 正亮胺酸 0 r n 鳥胺酸 P h e 苯基丙胺酸 4-Hal-Phe 4 -鹵代苯基丙胺酸 P r, o 脯胺酸 S e r 絲胺酸 T h r 蘇胺酸 T r p 色胺酸 T y r 酪胺酸 V a 1 纈胺酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 - A Μ P基團具有下列的結構： 下列基團具有下述之意義： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-8 - 494105 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 A C 乙 醯 B 〇 C 第 二 C Β Z 或z 苄 氧 D C C I 二 氯 D Μ F 二 甲 E D C I N — 亞 胺 E t 乙 基 F C A 螢 光 F m 〇 c 9 — Η 〇 B t 1 — Μ e 甲 基 Μ Β H A 4 — Μ t r 4 — Η 〇 N S u N — 〇 b z 1 苄 酯 〇 t B u 第 二 〇 c t 辛 釀 〇 M e 甲 酯 〇 E t 乙 酯 Ρ 〇 A 苯 氧 S a 1 水 楊 Τ F A 二 氟 乙醯基 fi ll基 醋酸 基 丁氧羰基 山甘 己基碳化醯亞胺 基甲醯胺 乙基一N，N > — 甲胺基丙基碳化醯 生羧酸 荛基甲氧羰基 羥基苯並三唑 甲基二苯甲基胺 甲氧基一2 ，3 ， 羥基琥珀醯亞胺 丁酯 基 6 —三甲基苯磺醯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-9 - 494105 A7 _B7_____五、發明説明（7 ) T r t 三苯甲基 ’ 上述提供的胺基酸可在數個對掌異構物的形式下產生 ，全部的這些形式及其混合物（例如D L形式）都包括在 上下文中，例如爲式I化合物的成份，而且例如作爲式I 化合物成份的胺基酸，也可在含本身已知的適當保護基下 提供。 在根據本發明之化合物中，所謂的藥物前體衍生物也 ? 包括被例如烷基或醯基、糖類或寡聚肽類修改的式I化合 物，其可快速地在體內分解而得到根據本發明之活性化合 物，這些也包括根據本發明化合物之可生物分解的聚合物 衍生物，例如揭示在 Int. J. Pharm. 1 15，6 1 -67 ( 1 995)。 ，沒有特定指出組態的胺基酸包括（S ) -或（L )-組態。 本發明還關於一種製備根據申請專利範圍第1項式I 化合物及其鹽類的方法，其特徵是 (a )將式瓜的化合物 經濟部中央標隼局員工消費合作社印¾ 中 其

Η 〇 I z I H 爲

X R

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A

A

X 或 本紙浪尺度適州中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210:< 297公釐）.>)〇 . 494105 A7 B7_________ 五、發明説明（8 ) 一 R1 — Arg-X — Asp —， ’ 且X及R 1相同於申請專利範圍第1項中的定義’ 或用環化劑處理式I I化合物的反應性衍生物’ 或 用溶劑分解或氫化分解劑處理式I化合物的官能基衍1 生物而釋出式I化合物， 及/或用酸或鹼處理鹼性或酸性的式I化合物’將其 轉化成其鹽類之一。 在上下文中，除非另外說明，X、R 1、R 2、R 3及 r 1基團具有式I、π及m的意義。 在上式中，烷基較宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基、 J基、異」基、第二丁基或第三丁基，以及戊基、1 一、 2,或 3 —甲基丁基、1，1—、1，2—或2，2—二 甲基丙基、1—乙基丙基、己基、1—、2 —、 3 —或4 —甲基戊基、1，1—、 1,2 —、 1，3 —、 2，2 — 、2，3 —或3，3 —二甲基丁基、1 一或2 —甲基丙基 、1，1’2 —或1，2，2 —三甲基丙基。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 R 2及R 3在各情形下彼此獨立地較宜爲例如Η或A， 以及A r或R 5 — A r 。 R 1較宜爲例如Η、A、A r或R 5 — A r ，以及 He t 或 R° — He t ° 如果R 1爲烷基，存在於烷基鏈的亞甲基也可被N、（ 或S取代。 沖fci基較1ΐ·爲亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 494105 A7 B7 五、發明説明（9 ) 戊基或伸己基。 ’ R5 - A r較宜爲节基或苯乙基。 上述的胺基酸及胺基酸殘留物也可衍生化，較宜爲N —甲基、N —乙基、N —丙基、N —苄基或C"—甲基衍生 物，A S p及G 1 u的衍生物也較適宜，尤其是側鏈羧基 的甲基、乙基、丙基、丁基、第三丁基、新戊基或苄基酯 ，以及Arg的衍生物，其在—NH— C (二NH)— NH2基團上可被乙醯基、苄醯基、甲氧羰基或乙氧羰基取 代。 R 6較宜爲例如Η、甲基或乙基，以及苄基或苯基。 〇R 6較宜爲例如羥基或甲氧基。 COR6爲烷醯基且較宜爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、戊醯基或己醯基。 A r爲未經取代，較宜爲所述單取代的苯基’具體地 說較宜爲苯基、鄰—、間一、或對一甲苯基 部一、間一 請 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 I 丁 I I 甲、 I i 鄰 鄰三間鄰 I 一對間 、 、第 、、N 鄰或 、褪 基- 一基 ί 、 、 I 苯 苯 對鄰苯 I 基一鄰 蕋 基或、基對、苯間、羧 丙、基硝或基、基二 \ 一苯一 、胺一苯對 對間基對一醯鄰基或 或 、甲或間乙 、氧 、 、 I 氟 、 、 I 基甲 I 一鄰三 I I 對笨 I 間 間、一間鄰或 } 對 、 、基對、 、 、基或 I I 苯或 I 基一氣、鄰 鄰基 、鄰 苯間甲 I 、 、丙 I 、基 、氟間基 基異間基胺 ΙΞ、苯 苯 I 、苯一鄰彳 i 基 基對 I 基對、一鄰氧 乙或鄰羥或基對、乙 I 、 、 I 、苯或鐘| 對 I 基對 I } 、本對 或間苯或間基 |坫或 、、基 、 、胺問 Μ 、 本紙張尺度制巾關緖Φ ( CNS ) Λ4規格（公楚1 -12- 494105 經濟部中央標隼局員工消費合作社印狀 A7 B7五、發明説明（1〇 ) 一、間―、或對一甲氧羰基苯基、鄰一、間―、或對—乙 氧羰基苯基、鄰一、間一、或對一苄氧羰基苯基、鄰一、 間一、或對一（羧甲氧基）苯基、鄰一、間一、或對一（ 甲氧羰基甲氧基）苯基、鄰一、間一、或對一（甲氧羰基 乙氧基）苯基、鄰一、間一、或對一（N，N -二甲胺基 )苯基、鄰一、間一、或對—（N -乙胺基）苯基、鄰一 、間—、或對—（N，N —二乙胺基）苯基、鄰一、間― 、或對一氟苯基、鄰一、間一、或對一溴苯基、鄰一、間 一、或對一氯苯基、鄰一、間―、或對一（二氟甲氧基） 苯基、鄰一、間一、或對一（氟甲氧基）苯基、鄰一、間 -、或對一甲醯基苯基、鄰一、間一、或對一乙醯基苯基 、鄰一、間一、或對一丙醯基苯基、鄰一、間一、或對一 丁醯基苯基、鄰一、間一、或對一戊醯基苯基、鄰一、間 一、或對一（苯擴醒胺基鐵基）苯基、鄰一、間一、或對 一苯氧基苯基、鄰一、間一、或對一甲硫基苯基、鄰一、 間一、或對一甲亞磺醯基苯基、鄰一、間一、或對一甲磺 醯基苯基或萘基。 H e t較宜爲2 -或3 -呋喃基、2 -或3 -噻吩基 、1 —、2 —或 3 —吡咯基、1 —、2 —、4 一或 5 —咪 口坐基、1 —、 3 —、4 一或 5 — 1:1 比 1:1坐基、2 -、4 —或 5 一鸣唑基、3 -、4 —或5 -異鳄唑基、2 -、4 一或5 —噻唑基、3 —、4 一或5 -異噻唑基、2 —、 3 -或4 一吡啶基、2 —、4 —、5 —或6 —嘧啶基，以及較宜爲 1 ，2 ，3 —三唑—1—、— 4 —或—5 —基、1，2, 本紙張尺度適，用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13- 494105 A7 B7 五、發明説明（11 ) 4 一三唑—1 一、— 3 —或—5 —基、 、1，2，3 —鸣二唑—4 —或—5- 1 ―’或5 —四唑基 基、1 ，2 ，4 — 哼二唑—3 -或— —5 —基、1 ? 2 2，3 —噻二唑一 5 - 5 —基、1 4 —噻二唑一 2 -或 或—5 —基、1， 一、3 -、4 一、 嘻I!収喃基、2 —、3 —或4 — Η -嘻 ，4 —噻二唑—3 — 4 —或—5 - 基、2 或 6 — 2 Η — 喃基、3 -或4 一 、6 —或7 -苯並呋喃基、2 — —或7 -苯並 6 —或7 — 口弓[ 、1 —、3 --、4 一、5 5 —、6 —或7 —苯並異哼唑基、2 -、4一、 5 嗒畊基、吡畊基、2 -、 3 4 — 請 閱 讀 背 意 5 -、6 唑基 、2 噻吩基、1 —、 哚基、1 —、2 4 一、 5 事 項.t丨 2 3 -、4 一、5 -、3 —、4 一、5 4一或5-苯並咪 或7 -苯並吡唑基 或7 —苯並噚唑基、3 4 寫· 本 頁 6-或7-苯並噻唑基、2-、 苯並異噻唑基、4 一、5 -、6 、3 —、 4 ，3 -噚二唑基、 或8 —喹啉基、1 2. 8 -異喹啉基、3 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啉基 雜環 、2 4 - 基也可部份或 因此H e t也 4 -或—5 — 4 —或一5 — 、5 完全 可爲 |决喃 呋喃 3- .4- 4- ,5--,6-. 被氫化。 例如2 ，3 鉴、2 ，5 3 基、四氫一 氧戊環—4 一基、四氫 4 一、5 —、6 - 或 7 一或7 —苯並—2 ，1 一、5 -、6 -、7 — 、5 —、6 -、7 -或 、6 —、7 -或 8 — 口幸 7 -或·8 - α奎唑啉基， 、 一 一氣—2 -、— 3 -—…一氫—2 -、- 3 -2 -或一 3 -呋喃基、 一 2 —或—3 - _吩基 本紙張尺度適用中國阀家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）_ ^ _ 494105 A7 B7 五、發明説明（12 ) 3 —二氫 4 —或一5 吡咯基、 或一5 — 氫 4 一吡咯基、1 一、2 —或3 -吡咯啶基、四氫一 1 2 -或一 4 —咪唑基、 3 -、一 4 一或一 5 -一或—4 —吡唑基、1，4 — —或一 4 —吼陡基、1，2， 2，3 —二氫一 1 — 吡唑基、四氫一 1 一 一氫一 1 一、 一 2 — 一 2 -3 3 — 4 一、 一 5 — 3 ，4 —四氫一1 或一 6 -吡啶基、 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 填 寫· 本 頁 一、3 -或4 —六氫吼d定基、 、四氫—2 —、一 3 —或一4 3 -二噚 烷一 2 -—3 —或—4 一塔啡 —5 -嚼π定基、1 — 3 ，4 —四氫一1 — 基、1， 一 1 一、 —4 -或 2 4 —四氯一 1 一 2 —、3 -或4 一嗎福啉基 —呋喃基、1 ，4 一二哼烷 、—4 —或—5 —基、六氫 、—2 基、六氣—1 — 、2 -或3 —六氫吼啡基 2 一 3 — 4 7 —或一 8 -哇啉基 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 6 -、— 7 —或—8 —異_琳基。 胺基保護基較宜爲乙醯基、丙醯基、丁醯基 基、苄醯基、甲苯醯基、P〇A、甲氧羰基、乙 2 -三氯乙氧羰基 C B Z ( 、M t r 式I 的立體異 4 ''碳苄氧基〃） 或苄基。 化合物可有一或多個 構形式，式I包括全 B〇C、 2 —碘乙 一甲氧；氧羰基、

、苯乙醯 氧羰基、 氧碳基、 F Μ〇C 對掌中心且因此可產生不同 部的這些形式。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 15- 494105 A/ B7 五、發明説明（13 ) 據此，本發明特別係關於彼等式I化合物其中麥少一 個上述基團具有上述其中一個較佳的定義，化合物的部份 較仏的基團可用下列次式I a至I e表示，其相對應於式 I且其中沒有更詳細說明的基團具有式I所述之定義，\但 其中 ~ 在a ) R 2、R 3在各情形下彼此獨立地爲H或A，

R

A ，且 R 6、R 6 ’爲 H 或 A ; 在b ) R 2、R 3在各情形下彼此獨立地爲H或A，

R 1 爲 Η、A、A r、R 一 Ar、Het.R5 —

H 、R ’爲H或A，且 A r爲苯基，其爲未經取代或被r 7單取代； 在c ) R 2 ' R 3在各情形下彼此獨立地爲H或A， R 1 爲 H、A、A r、R、a r H p …- A r、 H e t 或 R。〜 H e R 6、R 6 ’爲 H 或 A， 經濟部中央標準扃員工消費合作社印梦 A r爲本基，其爲未經取代或被r 7單取代，且 H e t爲單核芳族或含丄或乞個『或〇原子之飽和 環，其可爲未經取代或被l·la丨、A、NR、R K . c Ν〇」的基團單—或二取代；

R在各情形下彼此獨立地爲H或A A r 本纸张尺度適'用中國囤家標準（CNS ) Λ4規格 (2ι〇Χ297公釐）_ 16· 494105 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（14 ) — R 6、R 6 ’ 爲 Η 或 A，且 ， A r爲本基，其爲未經取代或被R 7單取代； 在 e)X 爲 Gly 或 Ala， R 2、R 3在各情形下彼此獨立地爲η或A， R 1 爲 Η、A、A r 或 R 5 一 A r， R 6、R 6 ’爲 H 或 A， A r爲苯基，其爲未經取代或被r 7單取代。 式I化合物以及製備彼等的起始物質，是用文獻中揭 示的已知方法製備（例如在標準方法例如H〇uben_Weyl， Methoden der orgamschen Chemie [Methods of Organic Chemistiy]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart )，也就是在已 知且適於上述反應的反應情形下進行，在此情形下，也可 使用本文中沒有任何更詳細敘述但本身爲已知的變化情形 〇 必要日寸’起始物質也可在當場形成，使其不從反應混 合物分離，而是立即進一步反應而得到式I化合物。 式I化合物較宜在肽合成的情形下，得自式]Π化合物 的環化反應，此反應適宜根據肽合成的習知方法進行，例 如揭示在 Houben-Weyl，l.c·，Volume 15/11,1 至 8 0 6 頁（ 1 9 7 4 )。 此反應較宜在脫水劑存在下進行，例如碳化二亞胺例 如D C C I或E D C I ，以及其他的丙磷酸酐（參見 Angew. Chem. 92，129 (1980))、二苯基磷醯基疊氮化物 或2 -乙氣基一 N —乙氣滕基一 1 ’ 2 ——氫吨ίΐ林，在惰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）-17 - 494105 A7 B7 ---- — -----— ----〜— 五、發明説明（15 ) 性溶劑中例如鹵化烴例如二氯甲院、醚類例‘如四氫映喃或 二喟烷、醯胺例如D M F或二甲基乙醯胺、腈例如乙腈、 二甲亞砸或這些溶劑之混合物中，在溫度爲約- 1 〇至 4〇°C下進行，以〇至3 0 °C較佳，爲了在分子間的肽結 合前促進分子內的環化，適宜在稀釋溶劑中進行。 決定於選用的情形’反應時間爲數分鐘至1 4天。 除了式in化合物外，也可使用式m化合物的衍生物， 較宜爲預先活化的羧酸、或醯基鹵化物、對稱或混合的酐 或活性酯，在典型的醯基化反應中，將羧基活化的此類型 基團揭示在文獻中（例如在標準方法例如Η 〇 u b e η - W e y 1, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart ) o .•活化酯類適宜當場形成，例如經由添加Η〇B t或N -羥基琥珀醯亞胺。 原則上，此反應是在惰性溶劑中，使用醯基鹵化物在 酸結合劑較宜爲有機鹼例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或 喹啉存在下進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 酸鈉 合 解 碳、 肽 分 或紳 用 部 鹽以 .可 .溶 酸， 其 由 碳類 \ 經 、鹽 物 物 物他 合 生 化其. 化 衍 氧的 的 基 。 氫酸 新 能lil 屬弱 爲 官釋 金與 質 其而 土屬 物 從解 鹼金 始 自分 或土 起 得{K 屬鹼 的。可氫 金或m備也 τϋ 鹼屬。式製物經 加金佳，法合或 添鹼較 t 方化解 宜或鉋則知I 水 適，或原巳式是 鹽鈣 的 其 氫、 成 尤 本纸?良尺度適川中國阀家標準（^)八4規格（210.<297公釐） -18- 494105 經濟部中央標準局【貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（16 ) 此溶劑分解或氫化分解的較佳起始物質’爲含適當經保 護的胺基及/或羥基替代一或多個自由態胺基及/或羥基 的化合物，較宜含一個胺基保護基替代連接至氮原子的氫 原子，其實例爲相當於式I化合物但其中含一個N H R > 基替代Ν Η 2基（其中R ’爲胺基保護基，例如Β〇C或 C Β Ζ 其他較佳的起始物質爲含一個羥基保護基替代羥基的 氫原子，例如相當於式I化合物但其中含一個R 〃〇-苯 基替代羥苯基（其中R 〃爲羥基保護基）。 數種相同或不同保護的胺基及/或羥基也可存在於起 始物質之分子中，如果存在的保護基彼此不相同，則在許 多情形下可被選擇性地消除。 •所稱的'ν胺基保護基〃爲一般已知的基團，該基團適 合保護（或遮蔽）胺基防止化學反應，但是在分子的其他 位置進行所要的化學反應後，可以容易地將其移除，典型 的此類基團爲特別是未經取代或經取代的醯基、芳基、芳 院氧甲基或芳烷基，因爲胺基保護基是在所要的反應（或 反應系列）完成後移除，其本質及大小並不重要，但是較 宜含1 一 2 0個碳原子，尤其是含1 一 8個碳原子。在本 方法中所稱的Α芳基〃係解釋成其最廣義的定義，包括衍 生自脂族、芳脂族、芳族或雜環羧酸或磺酸的醯基，且尤 其是烷氧羰基、芳氧羰基，且特別是芳烷氧羰基，此醯基 的實例爲烷醯基例如乙醯基、丙醯基、丁醯·;芳烷醯基 例如#乙醯堪；芳醯基例如Κ醯基或甲笨醯基；芳氣烷醯 本紙張尺度適用中國囤家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-⑺- 494105 A7 _B7___ 五、發明説明（17 ) 基例如P〇A ;烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、2， 2 ，2 —三氯乙氧羰基、BOC、 2 —碘乙氧羰基；芳烷 氧羯基例如CBZ ( ''碳节氧基〃 ）、4 一甲氧爷氧羯基 、F Μ〇C ;及芳磺醯基例如M t r ，較佳的胺基保護基 爲BOC及Mt r ，以及CBZ、 Fmoc、苄基及乙酶 基。 所稱的 ''經基保護基〃也是一般已知的基團’該基團 適合保護（或遮蔽）羥基防止化學反應，但是在分子的其 他位置進行所要的化學反應後，可以容易地將其移除，典 型的此類基團爲上述未經取代或經取代的芳基、芳烷基、 或醯基，以及烷基，羥基保護基的本質及大小並不重要， 因爲其也是在所要的反應或反應系列完成後移除，但是較 宜含1 一 2 0個碳原子，尤其是含1 — 1 0個碳原子，羥 請* 先一 閲-讀 背- 之 注 意 幸 1# .½. f. 裝 訂 經濟部中央標準局員工消f合作社印製

基保護基 、第三丁 冬胺酸及 的形式（ 從其 護基，例 讳他強無 酸、或礎 性溶劑但 例如羧酸 類例如D 的實例 基及乙 谷胺酸 例如A 官能基 如使用 機酸例 包括苄 醯基， 的C〇 s ρ ( 衍生物 強酸尤 如氫氯 酸例如苯-或 並不 定需要 類例如醋酸、 M F、鹵化烴 基、對 特別適 〇Η基 〇b u 釋出式 其是用 酸或硫 對苯磺 ，合適 醚類例 類例如 硝基苄醯基 宜的是苄基 適宜保護成 t ) ) ° I化合物， T F A或過 酸、強有機 酸進行，可 的惰性溶劑 如四氫呋喃 二氯甲烷、 、對甲苯磺醯基 及第三丁基，門 其第三丁基酯類 決定於使用的保 氯酸，但也可用 羧酸例如Z氯醋 能存在額外的惰 較宜爲有機溶劑 或二鸣烷、醯胺 以及醇類例如甲 本紙張尺度適州中囤國家標举（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -20- 494105 A7 _ __ B7 _____ 五、發明説明（18 ) 醇、乙醇或異丙醇、及水。上述溶劑的混合‘物也合適，較 宜使用過量的T F A且不含其他的溶劑，過氯酸爲9 ·· 1 比例的醋酸及7 0 %過氯酸之混合物，分解的反應溫度適 宜爲約〇至約5 0 T：;在1 5至3 0 °C (室溫）進行較佳 〇 可以去除B〇C、〇B u t及M t r基，例如較宜使 用在二氯甲烷中的T F A或在二哼烷中的約3至5當量濃 度HC1於1 5 — 30t下進行，而去除FMOC基可用 約5至5 0 %二甲胺、二乙胺或六氫吡啶在D M F之溶液 於1 5 — 3 0 °C下進行。 三苯甲基係用於保護組胺酸、天冬醯胺、榖胺酸及半 胱胺酸的胺基酸，決定於所需的最終產物，其分解可使用 T F A / 1 〇 %硫酚進行，從上述全部的胺基酸去除三苯 甲基，當使用丁 FA/茴香醚或TFA/硫代茴香醚時， 只從His、 Asn及Gin fm去除二苯甲基，但仍 然留在C y s側鏈上。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可經由氫化分解的保護基（例如C B Z或苄基），可 在觸媒（例如稀有金屬觸媒例如鈀，較宜在例如碳的載體 上）存在下用氫處理而消除，在此合適的溶劑爲上述提到 的溶劑，尤其是例如醇類例如甲醇或乙醇或醯胺類例如 又 D M F。原則上，氫化分解是在約0至1 〇 〇 °(:的溫度及 約1至2 0 0巴的壓力下進行，較宜在2 0 - 3 0 t及1 —1 0巴，例如C B Z基的氫化分解，很容易在2〇一 3 0 C I、‘，使用5 ΐ 1 0 %在甲醇中的P d - C或使用屮 -21 - 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） 494105 A7 ______B7____ 五、發明説明（19 ) 酸銨（代替Η 2 )在甲醇/ D M F中的P d — C進行。 用酸可將式I的鹼轉化成相關的酸加成鹽，供此反應 的合適酸類爲特別是可產生生理上可被接受鹽類的酸，據 此’可以使用無機酸類例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如氫氯 酸或氫溴酸、磷酸例如正磷酸、胺基磺酸，以及有機酸特 別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環單-或多元羧酸 、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基醋 酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、 酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2 —或3 —苯基丙酸 、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、菸酸、異菸酸、甲基或乙 基磺酸、乙基二磺酸、2-羥基乙基磺酸、苯基擴酸、對 甲苯基磺酸、萘基單一及二磺酸、月桂基硫酸，含生理上 不能被接受酸之鹽類，例如苦味酸鹽，可用於分離及/或 純化式I化合物。 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 反之，經由與鹼反應可將式I的酸轉化成其生理上可 被接受金屬或銨鹽，在此特別合適的鹽類爲鈉、鉀、鎂、 鈣及銨鹽，以及經取代的銨鹽例如二甲基一、二乙基一或 二異丙基銨鹽、單乙醇—、二乙醇-或三乙醇銨鹽、環己 填銨鹽、二環己基銨鹽、二卡基次乙基二銨鹽、以及例如 與N -甲基一 D -還原葡糖胺或與精胺酸或賴胺酸的鹽類 〇 本發明也關於式I化合物及/或其生理上可被接受的 鹽類供製造藥學製劑之用途，尤其是經由非化學的途徑， 在此，可將彼等與至少一種固態、液態及/或半固態的赋 本紙張尺度適用中國國家標擎（CNS ) A4規格（210 X 2S)7公釐） ^ 494105 A7 —___B7 五、發明説明（20 ) 形劑或輔劑製成適當的劑量形式，且必要時可摻混一或多 種其他的活性化合物。 本發明還關於一種藥學製劑，其中含至少一種式I化 合物及/或其中一種其生理上可被接受的鹽類。 經濟部中央標準局員工消费合作社印¾ 這些製劑可在人類或動物醫學上作爲藥劑使用，合適 的賦形劑爲適合供經腸道（例如口服）、或不經腸道用藥 、局部用藥或以吸人噴霧劑的形式用藥且不會與本新穎化 合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、苄醇類、 烷二醇類、聚乙二醇類、三醋酸甘油酯、明膠、碳水化合 物例如乳糖或澱粉、硬酯酸鎂、滑石、及凡士林。具體地 說’片劑、九劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖發 、藥液或滴劑是供口服用藥使用，栓劑是供直腸用藥使用 ，.溶液且較宜爲油性或水性溶液、以及懸浮液、乳化液或 植入物是供不經腸道用藥使，乳膏、軟膏或粉末是供局部 用樂使用。本新穎的化合物也可冷凍乾燥，且使用所得的 冷凍乾燥物供例如製造注射用的製劑，所提到的製劑可經 殺菌及/或可含輔劑例如潤滑劑、防腐劑、安定劑及/或 化、乳化劑、影響寺渗壓力的鹽類、緩衝劑、色_ 香料及/或一或多種其他的活性成份，例如一或多種維他 命。 以吸入噴霧劑的形式用藥時，可以使用噴霧劑其中含 溶解或懸浮在拋射劑氣體或拋射劑氣體混合物（例如C 〇 成拟U烨取代物）中的活性成份，/Η此情形κ，活性成份 使用微粒化的形式，並存在_ -或多種額外的生埋相容 -23- 本紙張尺度適州中國囤家標孪（CNS ) Λ4規格（210 X 297公潑） 494105 經濟部中央標準局員工消f合作社印策 A7 B7五、發明説明（21 ) 性溶劑例如乙醇，吸入溶液可以藉由使用習知的吸入器用 藥。 式I化合物及其生理上可被接受的鹽類可作爲整合酶 抑制劑供控制疾病使用’尤其是血栓形成、心肌梗塞、冠 心症、小動脈硬化、腫瘤、骨髓疏鬆症、發炎及感染。 根據申請專利範圍第1項的式I化合物及其生理上可 被接受的鹽類也可用在血管生成支持或蔓延的病理病程中 ，尤其是在腫瘤或類風濕性關節炎。 在此情形下，根據本發明的物質可根據類似於其他已 知商業化供應肽的方式用藥，但尤其是類似於美國專利 4，4 7 2，3 0 5揭示的化合物，較佳的劑量爲 〇· 05至500毫克，尤其是〇 . 5至100毫克每單 位劑量，每日劑量較宜爲約0 · 0 1至2毫克/公斤的體 重，但是每個特定患者的特定劑量決定於多種因素，例如 使用的特定化合物之效應、年齡、體重、一般的健康情形 、性別、飮食、用藥的時間及途徑、排泄率、藥劑的組合 及特定疾病的嚴重程度，以不經腸道用藥較佳。 而且’式I化合物可作爲整合酶配位體使用，供製造 親和層析的管柱以製備純質形式的整合酶。 在此情形下，配位體也就是式I化合物，經由錨官能 基例如A s P的羧基共價偶合至聚合物載體。 合適的聚合物載體爲本身已知於肽化學中的聚合固相 物質，較宜具有親水的性質，例如交聯化的聚糖類例如纖 維素、Sepharose或Sephadex'丙烯醯胺、以聚乙：靜爲 本紙張尺度適用中家標卑（CNS ) Λ4規格(210X 297公f ) -24 - 494105 經濟部中央標準局工消f合作社印t A7 B7 _五、發明説明（22 ) 基質的聚合物或Tentakel®聚合物。 ‘ 製造親和層析的物質以純化整合酶是在慣用且本身已 知的胺基酸縮合情形下進行。 式I化合物含一或多個對掌中心，且因此可存在爲外 消旋性或光學活性的形式，所得的外消旋物經由本身已知 的機械或化學方法分離成對掌異構物，較宜經由與光學活 性解離劑反應，從外消旋性混合物形成非對掌異構物，合 適的解離劑爲例如光學活性酸類，例如D -及L -型的酒 石酸、二乙醯基酒石酸、二苄醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果 酸、乳酸或不同的光學活性樟腦磺酸例如Θ -樟腦磺酸， 也適宜用裝塡光學活性解離劑（例如二硝基苄醯基苯基甘 胺酸）的管柱分離對掌異構物，合適的溶離劑爲例如己烷 /異丙醇/乙腈混合物，例如體積比例爲8 2 : 1 5 : 3 〇 當然’也可用已經是光學活性的起始物質，從上述方 法得到光學活性的化合物。 上下文中提到的全部溫度爲。c，在下列實例中，、、習 知的處理係指：必要時加入水，決定於最終產物組成物 之分佈’必要時將混合物調整至p Η爲2至1 〇，並用醋 酸乙酯或二氯甲烷萃取，將有機層分離，經由硫酸鈉乾燥 並蒸發’在矽膠上經由層析法及/或結晶法純化殘留物， 在砂膠h的R，値：溶離液：醋酸乙酯/甲醇9 : 1 R 1二在卜列系統的H P L C之滯留時間（分鐘）， 本紙張尺度適州中國S家標準（CNS ) Λ4規格（ -25- 494105 A7 B7 五、發明説明（23 ) 〔A〕 ’ 管柱：Lichrosorb® RP 18 ( 2 5 〇 X 4 ; 5 微米） 溶離液A : 0 . 1 % T F A於水中 溶離液B:〇·1%TFA於90%乙腈、10%水中 流率：1毫升/分鐘 梯度：20 — 9 5%B/5 ◦分鐘 在2 1 5毫微米偵測 非對掌異構物較宜在所述的情形下分離。 請 先· 閲 讀 背- s 5 意 事 I· 本 頁 質譜儀（M S ) : F A Β (快速原子撞擊）（Μ + Η ) 實例 經濟部中央糯隼局員工消費合作社印製 使等克分子量的（R，S) - 2 -溴—2 -苯基醋酸 甲酯及3 .—羥甲基苯胺反應而得到Ν -（ 3 —羥甲基苯基 )胺基苯基醋酸甲酯，經由與亞硫醯氯反應而得到Ν -（ 3 -氯甲基苯基）胺基苯基醋酸甲酯，且隨後與疊氮化鈉 反應，得到Ν -（ 3 —疊氮甲基苯基）胺基苯基醋酸甲酯 ('、A 〃 ），將9 · 2克、、A 〃在3 5 0毫升醋酸乙酯中 的溶液在1克P d/C ( 5%)存在下氫化3 5分鐘’去 除觸媒及溶劑後，得到N -（ 3 -胺基甲基苯基）胺基苯 基醋酸甲酯

B 的油，R T 19

F A B 7 經由

B 與基酐反應，得到N -（ 3 -苄氧羰基 -26 - 本紙張尺度適州中國囤家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 494105 A7 ______ B7___ 五、發明説明（24 ) 胺基甲基苯基）胺基苯基醋酸甲酯，其隨後在K〇Η /甲 醇中水解而得到Ν —（ 3 -苄氧羰基胺基甲基苯基）胺基 苯基醋酸-（Ζ - 3 - AMP)—胺基苯基醋酸） ，在各情形下，經由與1當量的Η — A r · g ( M t r ) -G 1 y —〇t Bu、DCC I及HOB t在二氯甲烷中反 應，得到 Z — 3— AMP — Phg—Arg (Mt r)— G 1 y -〇t B u，如上所述經由催化性氫化分解進行將 Z —保護基去除，隨後的肽與B〇C 一 A s p (〇B z 1 )一〇H偶合而得到B〇C — Asp (〇Bz 1 ) — 3 — AMP — Phg— Arg (Mt r) — Gly — OtBu 〇 在HC 1/二哼烷中，去除B〇C保護基及第三丁酯 後，，得到 H — Asp (〇Bz 1) — 3 — AMP — Phg —A r g ( M t r ) — G 1 y —〇Η，且環化後得到化合 物 環狀一（Asp (〇Βζ Γ) — 3— AMP — Phg -Arg (Mt r) - Gly) 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印製 將酯水解，在9 8 %三氟醋酸中去除M t r保護基， 用Η P L C純化及分離後，得到 環狀—（A s ρ — 3 — A Μ Ρ — L — P h g - A r g - G 1 y )及 尺度適州中國國家標準（CNS ) 210X297公慶1 ~. ?7^ 494105 A7 B7 五、發明説明（25 ) 環狀—（Asp — 3— AMP — D — P'hg— Arg -G 1 y ) 兩種化合物之特徵如下：

R T FAB • 5 FAB 567 及 RT 12.5 7，兩種非對掌異構物之指定還有討論之 餘地 類似情形下，從2 —溴一 3 —甲基丁酸得到 環狀—（Asp — 3— AMP — L — Va 1— Arg G 1 y )及 環狀—（Asp — 3— AMP — D — Va 1— Arg G 1 y )， 從2 -溴醋酸得到 環狀—（As p — 3— AMP — G 1 y— Ar g — 請-先* 閱 讀 背- 面 意 事I· 寫 ： 本 頁 裝 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印災 G 1 y 從2 -溴一 3 —苯基丙酸得到 環狀-（Asp — 3—AMP — L — Phe— Arg G L y )及 環狀—（Asp — 3— AMP — D — Phe— Arg 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4現格（210X297公釐）_ 28 494105 A7 B7 -- ------------------ — _ -' 五、發明説明（26 ) -G 1 y )。 ’ 下列實例係關於藥學製劑： 實例A :注射用的小玻瓶 將1 0 0克式I的活性化合物及5克磷酸氫二鈉在3 升二次蒸餾水的溶液’用2當量濃度氫氯酸調整成P Η爲 6 . 5，進行殺菌過濾，分散至注射用的小玻瓶中並在無 菌情形下冷凍乾燥，用無菌方法將小玻瓶密封’每個注射 用的小玻瓶中含5毫克活性成份。 實例Β :栓劑 .，將2 0克式I的活性化合物與1 0 〇克大豆卵磷脂及 1 4 0 0克椰子油熔解的混合物，倒入模具中並使其冷卻 ’每個栓劑中含2 0毫克活性化合物。 實例C :溶液 經濟部中央榡準局員工消f合作社印製 用1克式I的活性化合物、9 · 3 8克N a Η 2 Ρ〇 2 Η 2 Ο . 28 · 48 克 Na2HP〇i· 12Η‘2〇及 0 . 1克氯化苯甲烴銨在9 4 0毫升二次蒸餾水中製備溶 液’將pH調整成6 · 8，使溶液體積爲1升並用照射法 殺菌’此溶液可作爲眼滴劑的形式使用。 貲例D :軟膏 本紙張尺度適用中國囤家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 494105 A7 B7 五、發明説明（27 ) 將5 0 0毫克式I的活性化合物與9 9 · 5克凡士林 在無菌的情形下混合。 實例E :片劑 將1公斤式I的活性化合物、4公斤乳糖、1 ，2公 斤馬鈴薯澱粉、〇 · 2滑石及0 · 1公斤硬脂酸鎂的混合 物’用習知的方法壓製成片劑，每個片劑中含1 〇毫克的 活性化合物。 實例F :包衣片劑 類似於實例E的方法壓製片劑，然後根據習知的方法 ’用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、西黃蓍膠及色素塗覆包衣 實例G :膠囊 根據習知的方法，將2公斤式I的活性化合物分散在 硬質明膠膠囊中，使每個膠囊中含2 0毫克的活性化合物 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 實例Η :瓿劑 將1公斤式I的活性化合物在6 〇升二次蒸餾水中的 溶液無菌過濾，分散至瓿內，在無菌情形下冷凍乾燥，並 無菌密封，每個瓿內含1 〇毫克的活性化合物。 本紙張尺度適川中國國家標隼（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐）_ 494105 A7 B7 五、發明説明（28 )

實例I :吸入噴霧劑 I 將1 4克式I的活性化合物溶解在1 0升等滲性 N a C 1溶液中，將溶液塡入商業化供應含幫浦機制的噴 霧容器中，此溶液可噴入嘴或鼻內，每次噴霧量（約 〇.1毫升）相當於約0 . 1 4毫克的劑量。 經濟部中央標準局眞工消費合作社印製 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 494105 广' -----------------------------------— > :脉7修止j ! Hr] ,/U： 附件：2 (A) rMmT72!CTT利申請案中文補充資料 89年7月呈 NMR數據 氫的位置 28 (ppm) NH CaH CPH 其他 Arg 7.85 4.35 1.6 CyH2: 1.3-1.45 t j__ 1.7 C6H2: 3.05 ! Gly 8.75 3.35 1 3.7 Asp 8.5 4.5 2.65 COOH: 12.3 2.85 Amp 7.2 CH2: 4.1-4.25 ^H: Hn 6.85, H12 7.05, H13 6.6, H15 6.4 Phg 6.1 4.65 芳族 Η: 7.35-7.55 2如=環狀(/^-0珍-/_-/^11^屮1扣）非鏡像異構物1 29a (ppm) NH CaH CPH 其他 Arg 8.4 4.35 1.4 1.55 CyH2: 1.2 C6H2: 3 NH36: 7.55 Gly 8.75 3.35 3.7 Asp 8.5 4.5 2.5 2.8 未觀察到COOH Amp 7.9 CH2: 3.65-4.5 芳族 Η:Ηη6·55，Η126.9， Η136·5，Η156.6 Phe 未觀察到 4.2 2.95 芳族 Η_· 7.15-7.4 494105 29b =環狀(Arg-Gly-Asp-Amp-Phe)非鏡像異構物 2 29b (ppm) NH CaH CPH 其他 Arg 7.5 4.35 1.55 1.7 CrH2: 1.45 C6H2:3.1 NH36： 7.6 Gly 8.6 3.35 3.75 Asp 8.5 4.5 2.55 2.8 未觀察到COOH Amp 8.4 CH2: 4-4.15 ^H:Hn 6.5, H12 6.95, H〇 6.6, H15 6.3 Phe 未觀察到 3.9 2,95-3.2 芳族 H: 7.25-7.35 上述三個光譜中之胍基的氫均未觀察到。 生物試驗 分子的活性係以多肽的結合親和力來測定。使用固定化整合素受體及可溶性 配位體。 ic50是爲抑制50%結合的配位體所需之多肽的量。 化合物 IC5〇 (nMol) (Χνβ3 vitronectine IC5〇 (nMol) anbp3纖維蛋白原 28 4.9 2000 29a 13 5900 29b 6 990 c (RDGfV) 4.9 9000 結論： 新的阻滯劑之立體化學對〇νβ3受體的結合力有少量的影響。 化合物28、29a和2½顯示對o^vitmnectine受體具有與標準的環狀肽 c(RDGfV)幾乎相近似的活性，而對ο^β3纖維蛋白原受體具有比標準的環狀肽 c(RDGfV便高的活性，雖然選擇性較低。

Claims (1)

1. 494105 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 年?] η 條 ••ν'·.: ···· 乂 ·Λ ί L_________ 附件1(A): 第86 1 1 9 1 72號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9〇年11月修正 1 · 一種式I化合物及其鹽類 環狀—（Arg — Gly— Asp — R1) ι 其中 R 1爲如式Π所示的基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3

   其中 R 2 是 Η， R 3 是 Η， R4 是 Ar 或 R5 — Ar · A r是苯基， R5是具1至4個碳原子之伸烷基， 其先決條件是殘基爲光學活性的胺基酸，同時包括D 一及L 一型。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽類，其爲 鏡像異構物。 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 494105 六、申請專利範圍 3 .如申請專利範圍第1項之化合物及其鹽類，其爲 非鏡像異構物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 ·如申請專利範圍第1項之式I化合物及其鹽類， 其是 (a)環狀—（Arg — Gly — Asp — 3 — A Μ P - L - P h g )； (¾)¾狀一（Ar g — Gly— Asp — 3 — AMP — D — Phg); (c )環狀—（A r g - G 1 y — A s p — 3 — AMP-L-Val)； (d)環狀—（Arg — Gly — Asp — 3 — A Μ P - D - V a 1 )； (e )環狀—（A r g - G 1 y - A s p — 3 — A Μ P --- P h e ) ; C f )環狀—（Ar g — G1 y — Asp — 3 — AMP — D-Phe); (g)環狀—（Arg — Gly—Asp - 3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A Μ P — G 1 y ); 其中AMP是胺曱基苯基及p h g是苯基甘胺酸。 5 . —種製備如申請專利範圍第1項之式i化合物及 其鹽類的方法，其特徵在於 (a )以環化劑處理式m的化合物 Η - Z - 〇 Η in 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- 494105 Α» B8 C8 D8 申請專利範圍 其中 爲一 A r g 一 G 1 y - As p - R 1 G 1 y 一 A s p - R 1 一 A r g — As P 一 R 1 - A r g 一 G 1 y —或 -R 1 - A r g — Gly-Asp -， 且R 1係如申請專利範圍第1項所定義 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 R3 I

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或式π化合物的反應性衍生物 {——NH 其中 R 2 是 Η， R 3 是 Η， R4 是 Ar 或 R5 — Ar · A r是苯基， R 5是具1至4個碳原子之伸烷基 或 (b )用溶劑分解劑或氫化分解劑處理式I化合物的 官能基衍生物而釋出式I化合物， 及/或用酸或鹼處理鹼性或酸性的式I化合物而將宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） -3 WO 8 8 8 ABCD 494105 κ、申請專利範圍 轉化成其鹽類之一。 6 . —種用於控制血栓形成、心肌梗塞、冠心症、小 動脈硬化、腫瘤、骨質疏鬆症、發炎及感染之藥學組成物 ，其特徵是其包含至少一種如申請專利範圔第1項之式1 化合物及其鹽類。 7 .如申請專利範圍第1項之式I化合物及其鹽類， 其係作爲整合酶抑制劑而用於控制血栓形成、心肌梗塞、 冠心症、小動脈硬化、腫瘤、骨質疏鬆症、發炎及感染。 8 ·如申請專利範圍第1項之式I化合物及其鹽類， 其係用於由血管生成支持或蔓延的病理病程。 9 .如申請專利範圍第1項之式I化合物及其鹽類， 其係用於製造藥物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -4-