SK74697A3 - Tachykinin antagonists, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Tachykinin antagonists, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SK74697A3
SK74697A3 SK746-97A SK74697A SK74697A3 SK 74697 A3 SK74697 A3 SK 74697A3 SK 74697 A SK74697 A SK 74697A SK 74697 A3 SK74697 A3 SK 74697A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
hydrogen
formula
compound
group
Prior art date
Application number
SK746-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Soo Young Ko
Christopher Walpole
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9425085.9A external-priority patent/GB9425085D0/en
Priority claimed from GBGB9426016.3A external-priority patent/GB9426016D0/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK74697A3 publication Critical patent/SK74697A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré majú účinok antagonistov tachykinínu, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, a ich použitia ako liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
(I) v ktorom
R1 je fenylová skupina mono- alebo di-substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu a N-metylkarbamoylovú skupinu, n je nula alebo 1,
X1 atóm kyslíka, síry alebo skupina =NCN,
X2 a X3 sú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo síry,
R2 je atóm vodíka alebo metylové skupina,
R3 je fenylová skupina, halogénom substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-yl-skupina alebo 1-metylindol-3-yl-skupina,
Z je -N(CH3)- alebo -CH2-,
R4 je fenylová skupina, 3,5-bis(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo pyridylová skupina a
R5 je atóm vodíka, fenylová skupina, 3,5-bis(trifluórmetyl)-fenylová skupina, alebo pyridylová skupina . pričom keď X3 je atóm síry, Z je -N(CH3)-, alebo ich soli s kyselinami.
Atómom halogénu sa rozumie atóm chlóru, fluóru, brómu a jódu.
Ak R1 je disubstituovaná fenylová skupina, substituenty môžu byť rovnaké alebo rôzne.
1. V skupine zlúčenín so všeobecným vzorcom I R1 je fenylová skupina monoalebo di-substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu a N-metylkarbamoylovú skupinu.
2. V ďalšej skupine zlúčenín so všeobecným vzorcom I je n nula.
2a. Ak n je nula, R1 je s výhodou fenylová skupina mono- alebo di-substituovaná jedným alebo dvomi substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej nitroskupinu, kyanoskupinu, metoxyskupinu a N-metylkarbamoylovú skupinu (napríklad nitroskupinu, kyanoskupinu, metoxymetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu a N-metylkarbamoylovú skupinu), najmä nitroskupinu a metoxymetylovú skupinu a obzvlášť nitroskupinu.
2b. Ak n je nula, R1 je s výhodou monosubstituovaná fenylová skupina, obzvlášť fenylová skupina monosubstituovaná v polohe 2.
2c. Ak n je nula, R1 je najvýhodnejšie fenylová skupina monosubstituovaná v polohe 2 akýmkoľvek substituentom uvedeným v odstavci 2a vyššie, je to hlavne
2-nitrofenyl a 2-(metoxymetyl)fenyl, najmä 2-nitrofenyl.
3. V ďalšej skupine zlúčenín podľa vynálezu je n 1.
3a. Ak n je 1, R1 je s výhodou fenylová skupina mono- alebo di-substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a metoxyskupinu, najmä atóm halogému a trifluórmetylovú skupinu.
3b. Ak n je 1, R1 je najvýhodnejšie fenylová skupina monosubstituovaná v polohe alebo disubstituovaná v polohách 2 a 6.
3c. Ak n je 1, R1 je najvýhodnejšie fenylová skupina monosubstituovaná v polohe 2 alebo disubstituovaná v polohách 2 a 6 akýmkoľvek zo substituentov uvedených v odstavci 3a vyššie, najmä fenylová skupina monosubstituovaná. v polohe 2, obzvlášť 2-halogénfenyl alebo 2-trifluórmetylfenyl, najmä 2-chlórfenyl alebo
2-trifluórvetyIfenyI a obzvlášť 2-chlórfenyl.
V zlúčeninách so všeobecným vzorcom I
4. S výhodou je n nula.
5. S výhodou je X1 atóm kyslíka alebo síry, najmä atóm kyslíka.
6. S výhodou je X2 a X3 každý atóm kyslíka.
7. S výhodou je R2atóm vodíka.
8. Ak R3 je halogénom disubstituovaná fenylová skupina, je to výhodne
3,4-dihalogénfenylová skupina. Výhodným atómom halogénu je atóm chlóru, R3 je teda najmä 3,4-dichlórfenyl.
9. S výhodou je R3 2-naftylová skupina alebo halogén najmä halogénom substituovaná fenylová skupina, napríklad ako je definovaná v odstavci 8 výššie, najmä 2-naftylová skupina.
10. Z je výhodne -N(CH3)-.
11. Ak R5 je iný ako atóm vodíka, R4 a R5 sú výhodne rovnaké.
12. . Pyridylom ako skupinou R4 a/alebo R5 je výhodne 2-pyridyI.
13. R4 je výhodne fenylová skupina.
14. R5 je výhodne atóm vodíka.
15. Najvýhodnejšie je R4 fenylová skupina a R5 atóm vodíka.
Predložený vynález teda zahŕňa zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorých významy substituentov R1 až R5, X1 až X3, n a Z znamenajú akúkoľvek kombináciu alebo subkombináciu významov uvedených pri všeobecnom vzorce I a/alebo v jednom alebo viacerých z odstavcov 1 až 15, ako sú uvedené vyššie.
A. V podskupine zlúčenín podľa predloženého vynálezu
R1 je 2-halogénfenyl alebo 2-nitrofenyl, n je nula,
X2 a X3 sú každý atóm kyslíka,
R4 je fenyl alebo pyridyl,
R5 je atóm vodíka, fenyl alebo pyridyl a
X1, R2, R3 a Z majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I.
B. V ďalšej podskupine zlúčenín podľa predloženého vynálezu R1 je skupina so všeobecným vzorcom la kde R1a je trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, metoxyskupina alebo nitroskupina a
R1b je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, metoxyskupina alebo nitroskupina, n je 1,
X2 a X3 sú každý atóm kyslíka,
R3 je halogénom substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina,
H-indol-3-yl-skupina alebo 1-metylindol-3-yl-skupina,
- -Z je-N(CH3)-a
X1, R2, R4 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I.
Výhodnými významami substituentov vo vyššie uvedených podskupinách A a B sú substituenty uvedené vyššie v odstavcoch 1 až 15.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorom R4 a/alebo R5 je pyridylová skupina, existujú vo voľnej forme a vo forme solí s kyselinou. Predložený vynález samozrejme zahŕňa ako voľné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, tak ich soli s kyselinami.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami s kyselinami na použitie podľa vynálezu sú napríklad hydrochloridy.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú dva asymetrické atómy uhlíka [označené vo všeobecnom vzorci I písmenami (a) a (b)]. Ak R4 a R5 sú rozdielne a R5 je iný ako atóm vodíka, je prítomný ďalší asymetrický atóm uhlíka [(c)]. Zlúčeniny.tak vykazujú optickú izómériu.
Jednotlivé izoméry možno získať bežným spôsobom, napríklad syntézou s použitím opticky aktívnych východiskových látok alebo rozdelením pôvodne získaných izomémych zmesí, napríklad pomocou chromatografických techník s použitím chirálneho nosiča alebo rekryštalizáciou diastereoizomémych solí.
Predložený vynález samozrejme zahŕňa ako jednotlivé izoméry v čistej alebo v podstate čistej forme, ako aj zmesi, napríklad racemické a diastereoizoméme zmesi, pokiaľ nie je uvedené inak.
Vo všeobecnom vzorci I má každý z atómov uhlíka (a) a (b) s výhodou (S)-konfiguráciu. Ešte výhodnejšie majú ako atóm uhlíka (a), tak atóm uhlíka (b) (S)-konfiguráciu. Podľa toho sú výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ako sú definované vyššie, v ktorých uhlíkové atómy (a) a (b) majú obidva (S)-konfiguráciu a sú v čistej alebo v podstate čistej forme, napríklad obsahujú menej ako 10%, s výhodou menej ako 5%, napríklad menej ako 2 %, iných izomémych foriem.
Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ako je definovaná vyššie, alebo jej soli s kyselinou, ktorý spočíva vtom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) v ktorom R2 až R5, X2, X3 a Z majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III
R1'-(CH2)-N=C=X1 (III) v ktorom
R1' je fenylová skupina, mono- alebo di-substítuovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetalovú skupinu, chránenú hydroxyskupinu, metoxyskupinu, chránenú hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu alebo metoxykarbonylovú skupinu a n a X1 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pokiaľ je to potrebné, odstránia sa chrániace skupiny z takto získanej zlúčeniny, kde R1' je fenylová skupina substituovaná chránenou hydroxyskupinou a/alebo chránenou hydroxymetylovou skupinou, a/alebo sa prevedie takto získaná zlúčenina, kde R1'je fenylová skupina substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R1' je fenylová skupina substituovaná karbamoylovou skupinou alebo N-metylkarbamoylovou skupinou, a získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom I sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou.
Reakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom III sa s výhodou uskutočňuje v inertnom organickom prostredí, napríklad v dioxáne, pri teplote od 20 °C do teploty varu.
Chrániacimi skupinami, ktoré chránia hydroxyskupiny alebo hydroxymetylové skupiny v substituente R1', môžu byť akékoľvek skupiny chrániace oxyskupinu, ako sú známe a bežne používane v odbore peptidovej chémie, napríklad terc, butyldimetylsilyloxymetylová skupina. Odstránenie chrániacich skupín sa môže vykonávať štandardnými postupmi, napríklad ako je tu ďalej opísané v príkladoch 18 a 19.
Premena metoxykarbonylovej skupiny sa tiež môže vykonávať štandardnými postupmi známymi zo stavu techniky, napríklad hydrolýzou na karboxyskupinu, prevedením karboxyskupiny na reaktívny funkčný derivát, napríklad karbonylhalogenid alebo zmiešaný anhydrid, a reakciou tohoto derivátu s amoniakom alebo metylamínom, napríklad ako je ďalej opísané v príkladoch 15 a
16.
Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom III sú známe zo stavu techniky, komerčne dostupné alebo pripraviteľné analogicky ako známe zlúčeniny, napríklad v prípade zlúčenín so všeobecným vzorcom III, kde X je =NCN, podľa všeobecných postupov opísaných tu v príklade 4.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom II možno pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
,2 ' <rs3 x1 1 1 II N -- CH-Č-R ch3 1 zR‘ p
_L HN-CH l \ nebo XR5 HalMg-CH,-CH R
(IV) (Va) (Vb)
s
R (a)
x ' ” r
* 'Ť”2 v1
1 1 í ZR
R N-- CH-C-Z-CH. (VI)
R
R3 (b)
I r
Z '
fs· t
1 1 ií /R
HN---CH-C-Z-C w (VII)
R
rd-n—ch-c-r. 1 (c)
O * (VIII)
(d) (IX) τ
(II) v ktorom Rp znamená skupinu chrániacu aminoskupinu, Ra znamená skupinu aktivujúcu karboxyskupinu, Hal znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, najmä atóm brómu, a R2 až R5, X2, X3 a Z majú významy uvedené vyššie.
Vhodnými skupinami chrániacimi aminoskupinu v Rp sú akékoľvek skupiny známe a používané pri syntéze peptidov napríklad terc.butoxykarbonylová'skupina (Boe) je obzvlášť vhodná u zlúčením so všeobecnými vzorcami IV a VIII.
Reakciou zlúčenín so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninami so všeobecnými vzorcami Va a Vb sa získajú zlúčeniny so všeobecným vzorcom VI (a tým zlúčeniny so vzorcom II), v ktorých Z je -N(CH3)- a prípadne -CH2Vhodnými skupinami aktivujúcimi karboxyskupinu v Ra na reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou so všeobecným vzorcom Va, ako aj na stupeň (c) sú aktivujúce skupiny zmiešaných anhydridov, napríklad izobutoxykarbonyloxyskupina. Reakcia sa môže uskutočniť postupmi známymi z chémie peptidov, napríklad podľa všeobecného postupu podľa príkladu 1A.2.
Východiskové zlúčeniny so všeobecnými vzorcami Va a Vb sú známe alebo ich možno pripraviť analogicky ako známe zlúčeniny, napríklad ako je tu uvedené v príkladoch 5, 20 a 24.
Vhodnými skupinami aktivujúcimi karboxyskupinu v Ra na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca Vb sú esterové skupiny odvodené od pyridylu a pikolylu, napríklad 2-pyridyloxyskupina. Reakcia so môže uskutočniť známymi postupmi na tvorbu Grignardových činidiel so všeobecným vzorcom Vb in situ, napríklad ako je tu opísané v príklade 28.
Východiskové zlúčeniny so všeobeným vzorcom IV sú známe alebo opísané v stave techniky alebo alebo ich možno pripraviť známymi postupmi, napríklad aktiváciou zodpovedajúcich N-chránených kyselín, výhodne in situ, napríklad ako je tu opísané v príklade 1 A.1.
Alternatívne možno zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, kde R2 je metylová skupina, pripraviť zo zlúčenín so všeobecným vzorcom IV, kde R2 je atóm vodíka a uskutočnením metylačného medzistupňa, napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom IX pred stupňom (d), podľa postupu opísaného Olsenom, J. Org. Chem., 35, 1912 až 1915 (1970). Tento postup je uvedený v príkladoch 27 a 29.
Stupne (b) a (d) postupu sú bežnými postupmi odstraňovania chrániacich skupín, ako sú bežne uskutočňované pri syntéze peptidov, napríklad ako sú tu opísané v príklade IB.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú spôsoby prípravy zlúčenín podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)-alanyl]-Nbenzyl-N-metylamidu [Vzorec I, kde R1 je 2-nitrofenyl, n je nula, X1, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je H, obidva uhlíkové atómy (a) a (b) majú S-konfiguráciu.J
K (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamid (1,39 g) v etylacetáte (15ml) sa pridá 2-nitrofenylizokyanát (551 g). Žltý roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí. Oranžový zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (2:1 etylacetát:hexán) a získa sa žltá pena. Táto pena sa rozpustí v etylacetáte (20 ml) a pomaly sa prikvapká k miešanému roztoku hexánu (200 ml). Žltá zrazenina sa odfiltruje a vysuší a získa sa zlúčenina uvedená v názve, s teplotou topenia 79 až 82 °C, TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:2) Rf = 0,36.
Príklad 2
Príprava
2-chlórbenzotiokarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-N-benzyl-N-metylamidu [Vzorec I, kde R1 je 2-chlórfenyl, n je 1, X1 je atóm síry, X2 a X3 sú obidva atómy kyslíka, R2 je H, R3 je 2-naftyl, Zje -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je H, obidva uhlíkové atómy (a) a(b) majú S-konfiguráciu.J (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamid (1,03 g) sa rozpustí v 10 ml CH2CI2 s 2-chlórbenzylizotiokynátom (455 mg) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:2) a prekryštalizuje sa z etylacetátu a získajú sa jemné biele ihličky. Tie sa odfiltrujú a sušia pri tlaku 13,3 Pa pri teplote 75 °C počas 18 hodín a získa sa zlúčenina uvedená vnázvem s teplotou topenia 129 až 131 °C, TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:2) Rf = 0,3.
Pripravia sa nasledujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom la
(la) kde R2 je atóm vodíka, R3 je 2-naftyl a Z je -N(CH3)-, a to analogicky podľa príkladu 1 (keď n je nula) alebo podľa príkladu 2 (keď n je 1).
pr. R<a n X* R R3 fyz. dáta t.t.(°C)/Rf
3 2-NO2 nula s fenyl H 118-121/0,45°’
4 * 2-NO2 nula =NCN fenyl H 92-96/0,10111
5 . : 2-NO/ nula 0. 2-pyridyl 2-pyridyl 90-92/0,18°’
6 2 -N02 nula 0 2-pyridyl H 69-71/0,01°’
7 2-NO2 nula s 2-pyridyl H 98-100/0,01°’
8 2-C1 nula s fenyl H 94-98/0,04°’
9 4-N02 nula 0 fenyl H 126-129/0,20°’
10 2-CN nula 0 fenyl H 124-126/0,25°’
11 3-CN nula 0 fenyl H 105-107/0,15°’
12 4 -F nula 0 fenyl H 85-87/0,28°’
13 2- (CHjOCO) nula 0 fenyl H 50-60/0,23°’
14 3 -N02 nula 0 fenyl H 98-101/0,25°’
15** 2- (CHjNHCO) nula 0 fenyl H 96-102/0,19°’
16** 2- (NHjCO) nula 0 fenyl H 109-115/0,10°’
17 2- (CHjOCHj) nula 0 fenyl •H 58-62/0,27°’
18*** 2-HO nula 0 fenyl H' 98-104/0,24°’
19*** 2- (HOCH2) nula 0 fenyl H 83-86/0,20°’
20 2-C1 1 s 2-pyridyl 2-pyridyl 95-97/0,09°’
21 2-C1 1 s 2-pyridyl H 85-87/0,01°’
22 2-CF3 1 s fenyl H 175-176/0,19°’
23 2-C1 1 0 fenyl H 69-73/0,18°’
24 2-C1 1 s cr3 H 125-127/0,11°’
25 2-C1 1 s fenyl fenyl 102-104/0,15°’
26 2-Br 1 s fenyl H 142-143/0,45°’
Nasledujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom la uvedeným vyššie, kde R1a je 2-NO2, R3 je 2-nafryl, R4 je fenyl a R5 je H, sa môžu pripraviť analogicky podľa príkladu 1 (keď n je nula) alebo podľa príkladu 2 (keď n je 1).
pr. n RJ Z fýz. dáta 1.1. °C/Rf
27 nula O ch3 N(CH3) 71-74/0,55(Z)
28 nula O H ch2 106-108/0,35w
29 1 s ch3 N(CH3) 84-85/0,19w . ’
Nasledujúce zlúčeniny so všeobecným vzorcom la uvedeným vyššie, kde R1 2 3 je atóm vodíka, Zje -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka, sa môžu pripraviť analogicky podľa príkladu 1 (keď n je nula) alebo podľa príkladu 2 (keď n je 1).
Pr· Rla n X1 R fyz. dáta t.t.°C/Rf
30 2-NOz nula O 1 H-indol-3-yl 96-98/0,36(Z)
31 2-NO2 nula O 3,4-dichlórfenyl 151-152/0,54(Z)
32 2-CI 1 s 3,4-dichlórfenyl 185-186/0,59w
33 2-CI 1 s 1-metylindol-3-yl 160-162/0,06(4)
(1) = silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:2 (2) = silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:4 (3) = silikagél, CH2CI2/CH3OH 25:1 (4) = silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:1 * Na prípravu zlúčeniny v príklade 4 sa východisková zlúčeniny so vzorcom III pripraví in situ nasledujúcim spôsobom:
Ku kyánamidu (44 mg) v dimetylformamide (5 ml) sa pridá terc.butoxid draselný (1 ml, 1 M v tetrahydrofuráne). Vytvorí sa biela zrazenina. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 minút. Pridá sa 2-nitrofenylizotiokyanát (180 mg) vo forme pevnej látky a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Zmes sa ochladí ľadom a pridá sa trietylamín (0,42 ml) a potom (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamid (415 mg) a HgCI2 (300 mg). Reakcia ďalej priebeha rovnako ako v príklade 1, vrátane spracovania pripravenej zlúčeniny.
** Zlúčeniny podľa príkladov 15 a 16 sa pripravia cez zlúčeninu podľa príkladu s použitím nasledujúcich dodatočných stupňov:
Produkt podľa príkladu 13 sa hydrolyzuje a získa sa zodpovedajúca kyselina, v ktorej R1a (vzorec la) je 2-(HOCO)-. Táto kyselina sa potom nechá reagovať s izobutylchloroformiátom a N-metylmorfolínom v etylacetáte v štandardných podmienkach (teplota sa udužuje pod -15 °C), pričom sa do reakčnej nádoby počas 30 minút pomaly zavádza bezvodý metylamín (na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 15) alebo plynný amoniak (na prípravu zlúčeniny podľa príkladu 16). Získané surové produkty sa spracujú analogicky podľa postupu opísaného v príklade 1.
*** Zlúčeniny podľa príkladov 18 a .19 sa pripravia cez O-chránený medziprodukt, napríklad nasledovne:
(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamid sa nechá reagovať s
2-(terc.butyldimetylsilyloxy)fenylizokyanátom alebo sa 2-(terc.butyldimetylsilyloxymetyQfenylizokyanátom analogicky podľa príkladu 1 a záskajú sa zlúčeniny podľa príkladov 18 a 19 v chránenej forme pomocou terc.butyldimetylsilylovej skupiny. Odstránenie chrániacich skupín v zlúčeninách podľa príkladov 18 a 19 sa uskutočňuje v štandardných podmienkach s použitím tetrabutylamóniumfluoridu v tetráhydrofuráne.
Východisková zlúčenina pre postup podľa príkladu 1 sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Príklad 1A [stupeň (a)]
1A.1. Príprava Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanínizobutoxyformylanhydridu (vzorec IV, RpB Boe, R2 = H, R3 = 2-naftyl, X3 = O, R4 = izobutoxykarbonyloxyskupina)
Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanín (480 mg) sa rozpustí v 5 ml bezvodého CH2CI2 s N-metylmorfolínom (170 μΙ, 156 mg) a ochladí sa za miešania v atmosfére dusíka na -15 °C v soľnom ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá izobutylchlórformiát (200 μ!_, 20 mg) v 2 ml bezvodého CH2CI2, pričom je potrebné zaistiť, aby teplota zostala pod -10 °C, a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút.
1A.2. Príprava Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (vzorec VI,
Rp = Boe, R2 = H, R3 = 2-naftyl, X3 = O, Z = -N(CH3)-, R4 = fenyl, R5 = H).
N-benzylmetylamín (vzorec Va) (185 mg) v 2 ml bezvodého CH2CI2 sa pridá po kvapkách k produktu podľa príkladu 1A.1, pričom sa opäť zaistí, aby teplota zostala pod -10 °C, a reakčná zmes sa mieša až do skončenia reakcie podľa TLC. Reakčná zmes sa zriedi na 75 ml CH2CI2 a premyje sa 50 ml zredenej vodnej HCI, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, cyklohexán/etylacetát 4:1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej penovitej pevnej látky: TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:1) Rf = 0,54.
Príklad 1B [stupeň (b)]
Príprava (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (vzorec VII)
Produkt podľa príkladu 1A (600 mg sa rozpustí v 10 ml 4,0 M HCI v dioxáne a mieša sa pri teplote miestnosti asi 30 minút. HCI a dioxán sa odstránia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody, zalkalizuje sa 2 M NaOH (vodným) a extrahuje sa CH2CI2 (2 x 75 ml). Organická fáza sa vysuší MgSO4, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja: TLC (silikagél, CH2CI2/CH3OH/CH3COOH 90:9:1) Rf = 0,43.
Príklad 1C [stupeň (c)]
Príprava Boc-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (vzorec IX, Rp = Boe)
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogicky podľa príkladu 1A.2 reakciou Boc-(S)-prolínu (310 mg) s produktom podľa príkladu 1B (460 mg) a získa sa viskózny olej: TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát 1:1) Rf = 0,18.
Príklad 1D [stupeň (d)]
Príprava (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (vzorec II)
Zlúčenina uvedená y názve sa pripraví analogicky podľa príkladu 1 B, pričom sa vychádza z produktu podľa príkladu 1C (740 mg) a získa sa vo forme pevnej penovitej látky: TLC (silikagél, CH2CI2/CH3OH/CH3COOH 90:9:1) Rf = 0,29.
Produkt podľa príkladu 1D sa tiež použije ako východisková látka na prípravu zlúčenín podľa príkladov 2 až 4, 8 až 19, 22, 23 a 26 a východiskové látky so vzorcom II na príklady 6, 7, 21, 25 a 30 až 33 sa pripravia analogicky. Východiskové látky so vzorcom II na príklady 5, 20, 24 a 27 až 29 sa pripravia analogicky podľa príkladov 1A až 1D s použitím nasledujúcich prostriedkov a získa sa východisková látka so vzorcom Va a/alebo sa postup prispôsobí:
Čo sa týka príkladov 5 a 20:
Príprava N-metyl-(di-2-pyridyl)metylamínu (vzorec Va, R4 a R5 sú obidva
2-pyridyl)
Di-2-pyridylketón (2,00 g) sa rozpustí v 20 ml CH2CI2. Pridá sa heptametyldisilazán (1,90 g) a potom trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát (0,12 g) a reakčná zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Surový olej (2,14 g) sa rozpustí v 20 ml bezvodého C2H5OH. Pridá sa 0,65 g kyseliny octovej a potom kyanoborohydrid sodný (0,68 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Potom sa pridáva 1% roztok KHSO4, až kým sa dosiahne pH roztoku 2 a potom sa pridáva 2 M roztok NaOH, až kým je pH roztoku 12. C2H5OH sa odstráni pri zníženom tlaku a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, prefiltruje sa a filtrátom sa prebubláva HCI. Získaná zlúčenina uvedená v názve vo forme trihydrochloridovej soli sa odfiltruje a vysuší na priamu ďalšiu reakciu analogicky podľa príkladov 1A až 1 D.
Čo sa týka príkladu 24:
Príprava N-metyl-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamidu (vzorec Va, R4 = 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl, R5 = H)
Stupení N-Boc-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamín
3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamín (5,00 g) a N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimid (5,12 g) sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a produkt sa rozpustí v CH2CI2. Roztok sa premyje 50 ml H2O a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Stupeň II N-Boc-N-metyl-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamín
Produkt zo stupňa I vyššie (6,87 g) sa rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa 1,5 M LDA v tetrahydrofuráne (14 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 30 minút a potom sa pomaly pridá 2,98 g metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, cyklohexán/etylacetát 9:1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Stupeň III N-metyl-N-3,5-bis(trifluórmetyl)benzylamín
2,00 g produktu zo stupňa II vyššie sa rozpustí v 100 ml C2H5OH a chrániaca skupina sa odstráni pridaním katalytického množstva 10% paládia na uhlí a umiestnením roztoku do atmosféry vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje po 4 hodinách a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Získaná zlúčenina uvedená v názve sa nechá ďalej reagovať analogicky podľa príkladov 1A až 1 D.
Čo sa týka príkladov 27 a 29:
Príprava Boc-(S-prolyl-(S)-N-metyl)-3-(2-maftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (vzorec IX, Rp = Boe, R2 = CH3, R3 = 2-naftyl, Z = N(CH3), R4 = fenyl, R5 = H)
Produkt z príkladu 1C (1,08 g) a jódmetán (1,04 ml, 2,38 G) sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu. Pridá sa oxid strieborný (1,95 g), reakčná zmes sa zohrieva na 60 °C a mieša sa tak dlho, pokiaľ nezostáva žiadna východisková látka, čo sa stanoví analyticky pomocou HPLC. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa na 200 ml pomocou CHCI3 a premyje sa 2 x 100 ml 5% KCN (vodného), 2 x 100 ml H2O a 50 ml roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší bezvodým MgSO4) prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme čistej bezfarebnej sklovitej látky.
Zlúčenina uvedená v názve sa nechá ďalej reagovať analogicky podľa príkladu 1 D.
Čo sa týka príkladu 28:
28.A. Príprava 2-pyridylesteru Boc-(S)-3-(-naftyl)alanínu (vzorec IV, Rp = Boe, R2 = H, R3 = 2-naftyl, Ra = 2-pyridyloxy- skupina)
Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanín (1,00 g) a 2-hydroxypyridín (0,33 g) sa rozpustí v 5 ml bezvodého pyridínu a roztok sa ochladí na 0 °C. Pridá sa dicyklohexylkarbodiimid (0,72 g) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a produkt sa rozpustí v 20 ml etylacetátu, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 2:1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve. TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 1:1) Rf = 0,41.
28.A.2 Príprava Boc-[1-(S)-naftalén-2-yl-metyl-2-oxo-4-fenylbutyl]amínu [vzorec VI, Rp = Boe, R2 = H, R3 = 2-naftyl, Z = -CH2-, R4 = fenyl, R5 = H]
Produkt z príkladu 28.A.1 (0,85 g) sa rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu v banke vysušenej nad plameňom a roztok sa mieša v atmosfére dusíka. Roztok sa ochladí na -78 °C a pomaly sa pridá 2 M roztok fenetylmagnéziumbrómidu (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote -78 °C počas 1 hodiny. Pridá sa 20 ml nasýteného roztoku amóniumchloridu a produkt sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší MgSO4, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na kolóne (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 9:1) a získa sa zlúčenina uvedená v názve: TLC (silikagél, cyklohexán/etylacetát, 4:1) Rf = 0,66.
Zlúčenina uvedená v názve sa ďalej nechá reagovať analogicky podľa príkladov 1B až 1 D.
Na prípravu vo väčšom množstve sa reakčné postupy podľa príkladov 1A až 1D môžu príslušne upraviť, ako je naznačené v nasledujúcom príklade 34.
Príklad 34
Príprava 2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-N-benzyl-N-metylamidu vo veľkom množstve:
Stupeň I (príklad (A)
0,5 litrová trojhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, prívodom a odvodom dusíka sa v chladiacom kúpeli naplní 187,4 g N-benzylmetylamínu a ochladí sa na 1 až 5 °C (vnútorná teplota). V priebehu 15 minút sa pridá po kvapkách 7,5 g etyltrifluóracetátu, pričom sa udržuje vnútorná teplota na 1 až 5 °C. Pikvapkávací lievik sa premyje celkovo 7,5 ml etylacetátu v troch rovnakých dieloch (každý 2,5 ml) a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa nechá zohriať počas 30 minút na teplotu miestnosti (21 až 23 °C). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a získa sa olej.
litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, prívodom a odvodom dusíka sa v chladiacom kúpeli naplní 394,0 g Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanínu a 5,6 I etylacetátu. Roztok sa ochladí na -15 °C (vnútorná teplota) a počas 5 minút sa pridá
174,4 g 4-metylmorfolínu. Prikvapkávací lievik sa premyje 25 ml etylacetátu a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa mieša počas 10 minút a behom 30 minút sa pridá roztok 172,0 ml (181,12 g) izobutylchlórformiátu v 125 ml etylacetátu, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 °C až -16 °C. Prikvapkávací lievik sa premyje 50 ml etylacetátu v dvoch rovnakých dieloch (kažký 25 ml) a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Suspenzia sa mieša pri teplote -14 až -15 °C ďalších 30 minút. Pridáva sa roztok vyššie pripraveného N-benzylmetylamínu v 125 ml etylacetátu konštantnou rýchlosťou počas 40 minút, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 až -15 °C. Prikvapkávací lievik sa premyje 50 ml etylacetátu v dvoch rovnakých dieloch (každý 25 ml) a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Po ďalšom miešaní pri rovnakej teplote počas ďalšej 1 hodiny so behom 10 minút pridá 34,4 ml roztoku (36,22 g) izobutylchlórformiátu v 25 ml etylacetátu, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 až -16 °C. Prikvapkávací lievik sa premyje 10 ml etylacetátu vo dvoch rovnakých dieloch (každý 5 ml) a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Suspenzia sa mieša ďalších 15 minút pri teplote -14 až -16 °C. Pridáva sa roztok 37,4 g N-benzylmetylamínu (vopred spracovaného 1,5 g etyltrifluóracetátu, ako je uvedené vyššie) v 25 ml etylacetátu, a to konštantnou rýchlosťou v priebehu 10 minút, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 až -15 °C. Prikvapkávací lievik sa premyje 10 ml etylacetátu v dvoch rovnakých dieloch (každý 5 ml) a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa nechá zohriať behom 1 hodiny na teplotu miestnosti (21 až 22 °C). Reakčná zmes sa potom ďalšiu 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti (21 až 22 °C). Pridá sa
2,5 I vody a pokračuje sa vmiešaní 5 až 10 minút. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa 1,876 11 N kyseliny chlorovodíkovej a potom 1,81 vody. Organická vrstva sa premyje 1,5 I 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá organická vrstva sa premyje 1,5 I vody a potom 1,0 I roztoku chloridu sodného a filtráciou cez Buchnerov lievik sa získa 6,1 I roztoku Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N20
-benzyl-N-metylamidu v etylacetáte. Tento roztok sa nechá cez noc pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka na reakciu v ďalšom stupni.
Stupeň II (príklad 1 B) litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, sušiacou rúrkou sa v chladiacom kúpeli naplní roztokom 455,75 g plynného chlorovodíka v 2,2 I etylacetátu. Roztok sa ochladí na 10 °C (vnútorná teplota) a behom 25 až 30 minút sa pridá 6,1 I surového produktu zo stupňa I v etylacetáte, pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 20 °C. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti (22 až 23 °C) a mieša sa pri tejto teplote ďalšie 3 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (40 až 45 °C, 13,3 až 14,66 kPa), až sa odoberie 5,0 I rozpúšťadla, ochladí sa na 20 až 22 °C a mieša sa počas 15 až 30 minút. Pevná látka sa odfiltruje na Buchnerovom lieviku a premyje sa celkovo 1,2 I etylacetátu v štyroch rovnakých dieloch po 300 ml. Pevná látka sa suší pri 50 až 55 °C (103,5 kPa) počas 24 hodín, až sa získa konštantná hmotnosť čistého hydrochloridu (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu. Čistota: 98,4% (HPLC), [o.]d: +24,8° (c = 1, metanol).
Stupeň III (príklad IC) litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom sa v chladiacom kúpeli -naplní 332,0 g produktu zo stupňa II a 2,0 I izopropylacetátu. Suspenzia sa ochladí na 10 až 12 °C (vnútorná teplota) s použitím kúpeľa s ľadom a vodou. Pri intenzívnom miešaní sa behom 10 minút pridá 1,4 I 5% vodného hydroxidu sodného, pričom sa vnútorná teplota udržuje na 10 až 12 °C. Zmes sa nechá ohriať na 21 až 22 °C behom 30 minút. Organická vrstva sa oddelí a premyje sa 0,7 I vody a potom 0,25 I roztoku cloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad 100 g bezvodého síranu sodného a prefiltruje sa cez Buchnerov lievik. Pevné látky sa premyjú 90 ml izopropylacetátu v troch dávkach po 30 ml. Organická vrstva sa zahusťuje pri zníženom tlaku (4 až 10 kPa, 43 až 45 °C), až nedestiluje žiadne ďalšie rozpúšťadlo, pričom sa získa 0,35 I (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu (voľná báza) vo forme oleja. Ten sa uchová.
litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, prívodom a odvodom dusíka sa v chladiacom kúpeli naplní 205,4 g Boc-(S)-prolínu a 3,2 I etylacetátu. Zmes sa mieša 5 minút, až sa získa roztok. Behom 10 minút sa pridá 125,6 g
4-metylmorfolínu, pričom sa vnútorná teplota udržuje na 20 až 22 °C. Lievik sa premyje 25 ml etylacetátu a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Roztok sa ochladí na -15 °C (vnútorná teplota) a pridá sa roztok 132,9 g izobutylchlórformiátu v 75 ml etylacetátu behom 25 až 30 minút, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 až -16 °C. Lievik sa premyje 60 ml etylacetátu v troch rovnakých dieloch po 20 ml a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Suspenzia sa mieša ďalších 30 až 35 minút pri -14 až -15 °C. Konštantnou rýchlosťou asi 10 ml/min. sa behom 70 minút pridáva 0,35 I roztoku predom pripraveného (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu v 0,35 I etylacetátu, pričom sa vnútorná teplota udržuje na -14 až -15 °C. Lievik sa premyje celkovo 75 ml etylacetátu v troch rovnakých dieloch po 25 ml a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti (21 až 22 °C) behom 1 hodiny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti (21 až 22 °C) ďalšiu 1 hodinu. Pri teplote 21 až 23 °C sa pridajú 3,0 I vody a zmes sa mieša počas 5 až 10 minút. Organická vrstva sa oddelí a premyje 1,5 I 1 M kyseliny chlorovodíkovej a potom 1,5 I vody. Vzniknutá organická vrstva sa premyje postupne
1,5 I 5% vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, 1,5 I vody a 1,0 I roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa odfiltruje pomocou Buchnerovho lievika a získa sa 3,93 I roztoku Boc-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu. Tento roztok sa uchováva pri teplote miestnosti cez noc v atmosfére dusíka na ďalší stupeň.
Stupeň IV (príklad IC) litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, sušiacou rúrkou sa v chladiacom kúpeli naplní roztokom 337,3 g plynného chlorovodíka v 1,63 I etylacetátu. Roztok sa ochladí na 6 °C (vnútorná teplota) a behom 25 až 30 minút sa pridá 3,93 I roztoku surového produktu zo stupňa III, pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 20 °C. Lievik sa premyje celkovo 180 ml etylacetátu v troch rovnakých dieloch po 60 ml a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti (22 až 23 °C) a mieša sa pri tejto teplote ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku (40 ž 44 °C, 10,66 až 14,66 kPa), až sa odoberie 4,7 I rozpúšťadla. Vzniknutý olej v množstve 0,66 I sa rozpustí v 1,4 I vody a extrahuje sa 1,0 I etylacetátu. Organická vrstva sa extrahuje 0,2 I vody. Vodné vrstvy sa spoja a prenesú sa do päťlitrovej štvorhrdlovej banky s okrúhlym dnom vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom a chladiacim kúpeľom. Vodná vrstva sa ochladí na 15 °C (vnútorná teplota) s použitím lúpeľa s ľadom a vodou a behom 20 až 30 minút sa pridá predchladený (20 až 21 °C) roztok 120 g hydroxidu sodného v 1,2 I vody, pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 18 °C (pH by malo byť 9 až 10). Zmes sa nechá behom 10 minút ohriať na teplotu miestnosti (21 až 23 °C) a extrahuje sa 3,0 I izopropylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje celkovo 1,0 I izopropylacetátu dvomi rovnakými dielmi po 0,5 I. Spojené organické vrstvy sa premyjú 0,75 I vody a potom Ό,5 I roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší nad 125 g bezvodého síranu sodného a prefiltruje sa cez Btichnerov lievik. Pevné látky sa premyjú celkovo 100 ml izopropylacetátu vo dvoch rovnakých dieloch po 50 ml a získa sa 5,02 I (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-metylamidu. Tento roztok sa udržuje v atmosfére dusíka na ďalší reakčný stupeň.
Stupeň V (príklad 1) litrová štvorhrdlová banka s okrúhlym dnom vybavená mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, prívodom a odvodom dusíka sa v chladiacom kúpeli naplní 5,02 I roztoku produktu zo stupňa IV v izopropylacetáte. Roztok sa ochladí na 10 až 11 °C (vnútorná teplota) v kúpeli s ľadom a vodou (teplota kúpeľa 6 až 7 °C) a behom 20 až 30 minút sa pridá roztok 156 g 2-nitrofenylizokyanátu v 0,5 I izopropylacetátu, pričom sa vnútorná teplota udržuje pod 17 až 18 °C. Lievik sa premyje celkovo 50 ml izopropylacetátu vo dvoch rovnakých dieloch po 25 ml a ten sa pridá k reakčnej zmesi. Zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti (22 až 23 °C) a mieša sa pri tejto teplote ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku (40 až 45 °C, 9,33 až 13,33 kPa), až nedestiluje žiadne rozpúšťadlo. Asi 0,64 kg surového produktu sa rozpustí v 0,5 I zmesi etylacetátu a hexánu (60:40 obj./obj.) zohrievaním na 40 °C (teplota kúpeľa), ochladí sa a naplní sa na chromatografickú kolónu obsahujúcu 8,5 kg silikagélu. Kolóna sa eluuje, až hladina kvapaliny dosiahne silikagél. Banka sa premyje celkovo 0,9 I zmesi etylacetátu a hexánu (60:40 obj./obj.) v troch rovnakých dieloch po 0,3 I a naplní sa do kolóny. Po každý krát sa kolóna eluuje, až hladina kvapaliny dosiahne silikagél. Kolóna sa eluuje 36,5 I zmesi etylacetátu a hexánu (60:40 obj./obj.) a potom 38 I etylacetátu. Frakcie 16 až 24, obsahujúce produkt, sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí (39 až 44 °C, 9,33 až 14,66 kPa), až nedestiluje žiadne rozpúšťadlo. Vzniknutý olej sa suspenduje v 1,81 etanolu (190 stupňov) a -rozpúšťadlá sa odparia (39 až 44 °C, 9,33 až 14,66 kPa). Zvyšok sa rozpustí v 3,1 I etanolu (190 ätupňov) zohrievaním (teplota kúpeľa 40 až 45 °C). Vznikne 3,6 I roztoku a ten sa ochladí na 29 až 30 °C (vnútorná teplota) a pridá sa behom 30 minút ku 13 I vody, ktorá bola predom ochladená na 7 až 8 °C (vnútorná teplota, teplota kúpeľa 0 až -2 °C), v dvanásťlitrovej štvorhrdlovej banke s okrúhlym dnom vybavenej mechanickým miešadlom, digitálnym teplomerom, prikvapkávacím lievikom, prívodom a odvodom dusíka a chladiacim kúpeľom, pričom sa vnútorná teplota udržuje na 7 až 9 °C. Lievik sa premyje celkovo 100 ml etanolu (190 stupňov) v dvoch rovnakých dieloch po 50 ml a to sa pridá k suspenzii. Suspenzia sa mieša pri tej istej teplote ďalších 35 minút a pevná látka sa odfiltruje cez polypropylénovú filtračnú vrstvu v Buchnerovom lieviku. Pevná látka sa premyje celkovo 3 I vody v troch rovnakých dieloch po 1 I. Pevná látka sa suší na polyetylénovej fólii vo vákuovej sušiarni pri 42 až 43 °C (42,5 kPa) až do konštantnej hmotnosti (44 hodín) produktu,
2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-N- benzyl-N-metylamidu vo forme žltej pevnej látky.
Čistota: 99,4 % (pomocou HPLC 951068), [a]20 D: -59,8° (c = 1, metanol).
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich farmaceutický prijateľné soli, tu ďalej spoločne označované ako prostriedky podľa vynálezu, vykazujú účinnosť antagonistu tachykinínu. Prostriedky podľa vynálezu vykazujú najmä výraznú účinnosť antagonistu na receptor NK-1 tachykinínu (substancia P). Prostriedky podľa vynálezu sú preto použiteľné ako liečivá, napríklad ako je uvedené ďalej.
Väzbovú afinitu na NK-1 receptor je možno dokázať schopnosťou vytesniť väzbu [3H]-substancie P, napríklad ako je uvedené v nasledujúcom teste: Test I
Vytesnenie väzby [3H]-substancie P z membrán transfekovaných Cos-7 buniek s klonovaným ľudským NK-1 receptorom (hNK-1 R).
Príprava membrán obsahujúcich hNK-1 R.
Prechodná expresia rekombinovanej DNA na Cos-7 bunky a nasledujúci odber buniek sa uskutočňuje analogicky podľa štandardných techník (Sambrook a j., 1989, Kriegler 1990).
Membrány sa pripravia z transfekovaných Cos-7 buniek homogenizáciou pri 10 000 otáčkach za minútu počas 30 sekúnd s použitím homogenizátora Kinematica. Vzniknutá suspenzia sa centrifuguje 30 minút pri 28 000 xg. Peletky sa premyjú a dvakrát resuspendujú v Tris-HCI (50 mM, pH 7,4) a znovu centrifugujú. Konečné peletky sa znovu suspendujú v množstve 2 až 8 mg proteínu/ml v Tris-HCI (50 mM, pH 7,4), obsahujúcim 5 % glycerolu a 500 μΙ alikvotné podiely sa rýchle nechajú zmrznúť v suchom ľade.
Väzba [3H] substancie P na membrány obsahujúce hNK-1 R receptor
Membrány pripravené vyššie opísaným spôsobom sa udržujú v suspenzii pri 70 °C. Väzbové testy sa uskutočňujú v 1,2 ml mikrónových polypropylénových skúmavkách obsahujúcich v konečnom objeme 0,5 ml: väzbový pufor (zloženie v ggm'1: chymostatín, 2, leupeptín, 4, bacitracín, 40, 2 mM MnCI2, 0,1 % albumínu z hovädzieho séra, 20 mM Hepes, pH 7,4), 400 μΙ membránovej suspenzie (0,019 ± 0,003 mg proteínu na skúmavku), 50 μΙ 50 % dimetylsulfoxidu (do celkového objemu), 50 μΙ CP96.345 (Snider a j., 1991) (10 μΜ) (na stanovenie nešpecifickej väzby) alebo 510 μΙ koncentrátu testovanej zlúčeniny v rôznych koncentráciách. Pripravia sa 10 mM zásobné roztoky testovaných zlúčenín v 100 % dimetylsulfoxide (DMSO). Tieto zásobné roztoky sa pred použitím ďalej riedia na 1 mM v 50 % DMSO. Na získanie inhibičných kriviek sa použije 6 koncentrácií každej testovanej zlúčeniny. Všetky testy sa vykonávajú trikrát. Špecefická väzba na NK-1 receptory sa definuje ako rozdiel medzi hodnotou nájdenou v skúmavke s úplnou väzbou a v skúmavke, v ktorej bola nájdená nešpecifická väzba. Reakcia sa iniciuje pridaním rádioligandu a inkubuje sa 45 minút pri 24 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 500 μΙ ľadom vychladeného Tris-HCI pufru (50 mM, pH 7,4). Väzbová zmes sa rýchlo prefiltruje cez Whatman GF/B filtračnú fóliu (nasiaknutú v 0,3 % polyetylénimínu počas 2 až 3 hodín pri teplote miestnosti). Skúmavky a filtračná fólia sa šesťkrát premyjú 1 ml ľadom vychladeného pufru. Rádioaktivita viazaná na filtroch sa stanoví použitím kvapalného scintiláora Canberra Packard TopCount. Ako scintilačná kvapalina sa použije Microscint-40. Väzbové parametre sa vypočítajú metódou Munsona a Rodbarda, 1980 s použitím LIGAND.
— · -Počiatočné proteínové experimenty s ľudským NK-1 receptorom transfekovaných Cos-7 bunkových membrán ukazujú, že špecifická väzba [3H] substancie P je obvykle >70 % celkovej väzby a 3 % celkovej rádioaktivity pridanej do inkubačného média.
Pripojenie [3H] substancie P na ľudský NK-1 receptor/Cos-7 membrány je rýchle, dosahuje rovnováhu za 20 minút a je stabilné až do doby 90 minút pri teplote miestnosti. Väzba sa meria po 45 minútach vo všetkých nasledujúcich testoch.
Saturačné krivky na väzbu [3H] substancie P na ľudský NK-1 receptor/Coš-7 membrány sa merajú po 45 minútach inkubácie pri teplote miestnosti. Rovnovážna disociačná konštanta (Kq = 85 ± 12 pM) a počet väzbových miest (Bmax = 537 ± 139) sa stanovia nelineárne iteračnou regresnou krivkou aspoň z troch údajov súčasne na každú transfekciu s použitím LIGAND (Munson a j., í980) a aritmetickým priemerom vypočítaným zo všetkých desiatich transfekcií.
Odkazy:
Kriegler a j. (1990): Gene Transfer and Expression. A laboratory manual, Stockton Press.
Munson aj. (1980): Anál. Biochem. 107:220.
Sambrook a j.: (1989) Molecular Cloning: A laboratory manual(2. vydanie), Cold Spring Harbour Laboratory Press. Refs. Snider a j. (1991): Science 251: 435 až 436.
Prostriedky podľa vynálezu sú v tomto teste účinné pri vytesňovaní [3H] substancie P v koncentráciách rádovo od Ki = asi 0,01 do asi 10,0 nM.
Farmakologická, napríklad analgetická použiteľnosť prostriedkov podľa vynálezu ako antagonistov NK-1 receptoru sa môže tiež demonštrovať použitím štandardných testovacích modelov, napríklad nasledujúcich:
Test II: model hyperalgézie
Testovacej skupine 6 samcov morčiat Dunkin-Hartley (asi 250 g) sa intraplantárne injikuje 100 μΙ 1% carrageenanu. Mechanická hyperalgézia sa meria použitím Ugo Basile Analgesymetra (250 g max. aplikovanej do tlapky) a prah Odozvy sa stanoví ako prvá známka úzkosti u zvieraťa. Termálna hyperalgézia sa stanoví umiestnením zvierat do perspex klietky, aplikácoiu tepelného stimulu z rampy na chodidlový povrch tlapky a meraním doby odozvy na tlapkách [Hargreaves a j., Pain 32, 77 až 88 (1988)]. Prahy odoziev na mechanické a termálne stimuly sa merajú ako u zapálených tak u nezapálených tlapiek.
Termálna/mechanická hyperalgézia sa meria 24 hodín po injekcii carrageenanu. Testavaná látka, t. j. prostriedok podľa vynálezu, v 10% DMSO
I vtragakante (1 %) sa potom aplikuje per os v rôznych’ dávkach a termálna/mechanická hyperalgézia s znovu meria po ďalších 3 hodinách.
Vo vyššie opísanom testovaní prostriedkov podlá vynálezu bolo zistené, že sú účinné pri znižovaní mechanickej hyperalgézie v dávkach rádovo od asi 0,1 do asi 5,0 mg/kg p. o. a termálna hyperalgézia v dávkach rádovo od asi 0,5 do asi 5,0 mg/kg p. o.
Prostriedky podľa vynálezu sú preto použiteľné ako liečivá, napríklad ako antagonisti tachykinínu, najmä NK-1 (substancia P), napríklad na liečenie ochorení alebo klinických stavov charakterizovaných alebo majúcich etiológiu vyznačujúcu sa nadbytočnou alebo nežiadúcou účinnosťou sprostredkovanou substanciou P.
Použiteľné sú najmä ako analgetiká alebo antinocicepčné prostriedky na ošetrovanie bolesti rôzneho pôvodu alebo etiológie. Sú tiež použiteľné ako protizápalové alebo protiedémové prostriedky na ošetrovanie zápalových reakcií, ochorení alebo stavov.
Čo sa týka ich analgetickej účinnosti a na rozdiel od iných antagonistov tachykinínu známych zo stavu techniky, napríklad NK-1, bolo s prekvapením zistené, že prostriedky podľa vynálezu majú výraznú alebo zvýšenú účinnosť po orálnej aplikácii. Bolo tiež zistené, že na rozdiel od iných antagonistov tachykinínu, známych zo stavu techniky, napríklad NK-1, majú výrazný antinocicepčný účinok na centrálny nervový systém po systémovej aplikácii, t. j. že ľahšie penetrujú do centrálneho nervového systému.
Vzhľadom k ich analgetickým/protizápalovým vlastnostiam sú prostriedky podľa vynálezu použiteľné najmä na ošetrovanie zápalových bolestí, napríklad vážnych chronických bolestí. Sú napríklad použiteľné na ošetrovanie bolesti, zápalov a/alebo opuchov ako dôsledkov úrazu, napríklad popálenín, podvrtnutí, zlomenín a pod., ako aj pri chirurgických zákrokoch, napríklad na ošetrovanie pooperačných bolestí. Sú ďalej použiteľné na liečenie artritídy a reumatických ochorení, tenosynovitídy, vaskulitídy a reumatických kĺbových bolestí, napríklad reumatickej artritídy, ako aj na liečenie dny.
Prostriedky podľa vynálezu sú ďalej použiteľné na ošetrovanie bolestí spojených s angínou, renálnou alebo biliámou kolikou a menštruáciou.
Prostriedky podľa vynálezu sú tiež použiteľné’ na ošetrovanie bolestí spojených s migrénou. Sú ďalej použiteľné ako antiemetiká na ošetrovanie zvracania, napríklad zvracania spôsobeného chemoterapiou, jedmi, tehotenstvom alebo migrénou, ako aj na liečenie inkontinencie a porúch zažívacieho traktu, ako sú retardácia vyprázdňovania žalúdku, dyspepsia, pažerákový reflux a nadúvanie.
Prostriedky podľa vynálezu sú ďalej použiteľné na liečenie chronických alebo obštrukčných ochorení dýchacieho traktu, napríklad na kontrolu alebo prevenciu bronchiálnych opuchov,, pulmonálnej mukóznej sekrécie alebo hyperaktivity dýchacích ciest, napríklad na použitie ako terapeutických alebo profylaktických prostriedkou na liečenie astmy. Prostriedky podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie atopickej a neatopickej astmy, napríklad na liečenie alergickej astmy, astmy vyvolanej cvičením, profesionálnej astmy, astmy vyvolanej bakteriálnou infekciou alebo liekmi, napríklad astmy vyvolanej aspirínom, ako aj sípania pri kojeneckom syndróme.
Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacieho traktu, na ktoré je predložený vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové obvykle profesné ochorenie pľúc, často spojené s opakovanou inhalácioú prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátene napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a najmä byssinózy.
Ešte ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacieho traktu, na ktoré sú účinné látky podľa vynálezu použiteľné, zahŕňajú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné ochorenie pľúc alebo dýchacím ciest (COPDS alebo COAD) a bronchitídu. Účinné látky podľa vynálezu možno tiež použiť na liečenie alergických a vazomotorických rinitíd.
Prostriedky podľa vynálezu sa ďalej indikujú na použitie pri liečení:
-porúch centrálneho nervového systému, najmä stavov úzkosti, napríklad na liečenie úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, záchvatov paniky, fobiázy, ako je agrofóbia, stresov vyvolaných somatickými poruchami a návykovými poruchami, ako je alkoholizmus alebo zneužívanie kokaínu,
-neurodegeneratívnych porúch, ako je demencia, vrátane senilnej demencie, Alzheimerova choroba a Downov syndróm.
-demyelinačných chorôb, ako je MS, ALS, a iných neuropatologických porúch, napríklad periférnej neuropatie, diabetickej a chemoterapeutikami vyvolanej neuropatie.
Prostriedky podľa vynálezu sú ďalej indikované na použitie pri liečení ochorení alebo stavov spojených s dysfunkciou imunitného systému, napríklad autoimunitných ochorení, najmä keď sú spojené so zápalovými, opuchovými alebo nociceptívnymi prípadmi. Ako zvláštne ochorenie alebo stavy tejto kategórie možno uviesť napríklad autoimunitné hematologické poruchy (vrátene napríklad hemolytickej anémie, aplastickej anémie, anémie červených krviniek a idiopatickej trombocytepénie), systémový lupus erythematodes, polychonritídu, skleredém Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myastheniu gravis, psoriázu, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatickú sprue, autoimunitné zápalové ochorenie čriev (vrátene napríklad vredovitej kolitídy a Crohnovej choroby), endokrinné oftalmopatie, Gravesove choroby, sarkoidózy, sklérozy multiplex, primáme biliáme cirhózy, juvenilný diabetes (diabetes mellitus typ I), mladistvé keratokonjunktivitídy, intersticiálne fibrózy pľúc, psoriázy, psoriatické artritídy a glomerulonefritídy (s a bez nefrotického syndrómu, napríklad vrátane idiopatického nefrotického syndrómu alebo nefropatie s minimálnou zmenou), ako aj vaskulitídy. Prostriedky podľa vynálezu možno tiež použiť ako imunosupresíva alebo imunosupresívne pomocné látky, napríklad na použitie v spojení s ďalšími imunosupresívami, napríklad s cyklosporínovou alebo imunosupresívnou makrolidovou terapiou, na potlačenie odmietania aloimplantátu, napríklad po nasledujúcich alogénnych transplantáciách, ako sú transplantácie obličiek, pečene, komeálne transplantácie, transplantácie srdca, pľúc alebo srdca i pľúc.
Prostriedky podľa vynálezu sú ďalej indikované na použitie pri liečení alergických ochorení a stavov, napríklad kože, očí, nosohltanu alebo gastrointestinálneho traktu, najmä keď tieto choroby alebo stavy sú doprevádzané zápalovými, opuchovými alebo nociceptívnymi reakciami. Ako príklady týchto chorôb alebo stavov možno uviesť napríklad ekzém, precitlivelosť, ako sú alergie na jedy, kontaktná dermatitída, konjunktivitída, mladistvá konjunktivitída, suchá keratokonjunktivitída, uratria a iné ekzematózne dermatózy.
Prostriedky podľa vynálezu feú tiež použiteľné na ošetrovanie porúch prietoku krvi spôsobených vazodilatáciou a vazospastickými chorobami, ako je angína, migréna a Reynaudova choroba.
Okrem toho sa u prostriedkov podľa vynálezu tiež zistilo, že sú účinné pri blokovaní P-glykoproteínu; Možno ich poreto použiť ako pomocné látky alebo ako ko-terapiu a liečivá inej terapeutickej kategórie, napríklad:
-na zvyšovanie účinností alebo zvyšovanie citlivosti pri inej chemoterapeutickej terapii, najmä antimikrobiálnej (napríklad antibakteriálnej, antivírovej, antifungálnej alebo antiprotozidnej) chemoterapie, chemoterapie na AIDS a najmä protikancerogénnej alebo protinádorovej (napríklad antineoplastickej alebo cytostatickej) chemoterapie. Sú preto indikované na použitie, napríklad ako prostriedky na znižovanie obvyklých chemoterapeutických dávok, napríklad v prípade antineoplastickej alebo cytostatickej terapii, ako prostriedky na znižovanie celkovej toxicity liečev a najmä ako prostriedky na zmenu alebo zníženie rezistencie, vrátane ako vrodenej tak získanej rezistencie na chemoterapiu,
-na umožnenie alebo zosilnenie iných liekových terapií smerovaných na centrálny nervový systém, napríklad na zvýšenie penetrácie liečiva bariérou krv-mozog, napríklad na umožnenie alebo zvýšenie iných terapií psychotropnými liekmi, napríklad na podávanie v spojení s inými analgetickými alebo psychomotorickými stimulátormi alebo depresívami, napríklad na liečenie neurodegeneratívnych ochorení, vrátane Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby a pod,, ako aj pri chemoterapii vedenej pri nádore v mozgu,
-ako antiparazitické najmä antiprotozoidné činidlá, napríklad najmä proti organizmu rodov Toxoplasma (napríklad Toxoplasma gondii) a Plasmodia (napríklad Plasmodium falciparum).
Pre vyššie uvedené indikácie sa dávky prostriedkov podľa vynálezu samozrejme menia v závislosti napríklad na hostiteľovi, spôsobe podávania a na druhu a vážnosti stavu, ktorý má byť ošetrovaný ako aj na relatívnej účinnosti príslušného použitého prostriedku podľa vynálezu. Všeobecne však bolo nájdené, že sa získajú dostatočné výsledky u živočíchov, napríklad pri liečení bolesti, migrény a zvracania, pri denných dávkach od asi 0,1 do asi 10 mg/kg p.o. U väčších cicavcov, napríklad u ľudí, je indikovaná denná dávka v rozsahu od asi 7,0 do asi
700 mg/deň p.o., napríklad asi 100 mg/deň p.o., a vhodne sa podáva v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach až štyrikrát za deň alebo vo forme s pomalým uvoľňovaním, napríklad na ošetrovanie bolesti, migrény a zvracania. Orálne dávkové formy preto vhodne obsahujú od asi 1,5 do asi 150 alebo 700 mg, napríklad od asi 25 do 100 mg prostriedku podľa vynálezu zmiešaného s príslušným farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Vzhľadom na relatívne nízku rozpustnosť prostriedkov podľa vynálezu sa na orálne podávanie formulujú do zmesi obsahujúcej hydrofilnú fázu (napríklad propylénglykol/etanol), hydrofóbnu fázu (napríklad rastlinný olej na báze mono-, díalebo triglyceridov, ako sú zmesi komerčne dostupné pod názvom MAISINE) a povrchovo aktívne činidlo (napríklad polyoxyhydrogénovaný rastlinný olej, ako je komerčne dostupný pod názvom CREMOPHOR). Prípravky na intravenóznu aplikáciu sa môžu pripraviť rozpúšťaním vybraného prostriedku podľa vynálezu v etanole spolu s príslušným povrchovo aktívnym činidlom, (napríklad CREMOPHOR RH 40). Nasledujúci príklad uvádza prípravu galenických foriem vhodných na orálne podávanie:
zložka
1. prostr. podľa vy., napr.
zlúčenina podľa príkl. 1
2. propylénglykol
3. mono-di-triglyceridy kukuričného oleja, napr. MAISINE
4. polyoxyl-40-hydrogénovaný ricínový olej, napr. CREMOPHOR RH 40
5. etanol, bezvodý množstvo/jednotková dávka
100,00 mg
94.70 mg
319,90 mg
383.70 mg
94,70 mg celkom 993,00 mg
Zložka 4 sa zohrieva na 40 °C, až zkvapalnie. Pridajú sa zložky 2, 3 a 5 a celá zmes sa mieša bežným spôsobom, až sa získa číry roztok. K získanému roztoku sa pridá rozomletá zložka 1 v jemne rozomletej forme, napríklad zlúčenina podľa príkladu 1 (voľná báza, amorfná), prípadne pri nižšej teplote a všetko sa mieša až do tískania číreho roztoku. Produkt je vhodný na piužitie ako roztok na pitie. Alternatívne sa zmes môže spracovať do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapslí, napríklad že každá kapsula obsahuje 50 alebo 100 mg zložky 1.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu alternatívne podávať napríklad topicky vo forme krému, gélu alebo pôd., napríklad na ošetrovanie stavov kože, aké boli opísané vyššie, alebo inhaláciou, napríklad v suchej práškovej forme, napríklad na ošetrovanie obštrukčných alebo zápalových chorôb dýchacích ciest, alebo akýmkoľvek iným vhodným spôsobom, napríklad injekcoiu alebo infúziou.
Výhodným prostriedkom podľa vynálezu je produkt podľa príkladu 1. V jednej sérii pokusov boli stanovené hodnoty ED50 na test II, uvedený vyššie, rádovo 0,73 ± 0,09 mg/kg p.o. na mechanickú hyperalgéiu a 1,75 ±0,64 mg/kg p.o. na termálnu hyperalgéziu. Stanovená hodnota ED50 na aspirín v tom istom teste je rádovo asi 30 mg/kg na mechanickú hyperalgéziu a asi 100 mh/kh na termálnu hyperalgéziu. Indikované orálne dávky zlúčeniny podľa príkladu 1 podávanej ako analgetikum sú tak rádovo 1/40 až 1/50 dávok klinicky používaného aspirínu.
Ďalším výhodným prostriedkom podľa vynálezu je produkt podľa príkladu 17. V jednej sérii pokusov boli stanovené hodnoty ED50 na test II, uvedený vyššie, pre túto zlúčeninu rádovo 1,0 mg/kg p.o. na mechanickú hyperalgéziu. Indikované orálne dávky zlúčeniny podľa príkladu 17 podávanej ako analgetikum sú tak rádovo 1/30 dávok klinicky používaného aspirínu.
Predložený vynález sa tiež týka:
1) Prostriedku podľa vynálezu na použitie ako liečiva, napríklad na použitie ako antagonistu NK-1 (substancia P), napríklad na použitie pri akejkoľvek vyššie uvedenej indikácii, najmä na použitie ako analgetického, protizápalového alebo protiopuchového prostriedku alebo na použitie pri ošetrovaní alergických stavov alebo reakcií, napríklad pri nádche, alebo pri ošetrovaní zvracania.
2) Farmaceutickej zmesi obsahujúcej prostriedok podľa vynálezu ako účinnú látku spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
3) Spôsobu ošetrovania akejkoľvek vyššie uvedenej indikácie u subjektu, ktorý potrebuje toto ošetrenie, pričom tento spôsob spočíva vtom, že sa subjektu podáva účinné množstvo prostriedku podľa vynálezu.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I
    R2 CÍÍ2 X3 R4 ι I ii L
    N --CHC—z—CHR5 (b) (c) (I) v ktorom
    R1 je fenylová skupina mono- alebo di-substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu a N-metylkarbamoylovú skupinu, n je nula alebo 1,
    X1 atóm kyslíka, síry alebo skupina =NCN,
    X2 a X3 sú nezávisle na sebe atóm kyslíka alebo síry,
    R2 je atóm vodíka alebo metylová skupina,
    R3 je fenylová skupina, halogénom substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-yl-skupina alebo 1-metylindol-3-yl-skupina,
    Z je -N(CH3)- alebo -CH2-,
    R4 je fenylová skupina, 3,5-bis(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo pyridylová skupina a
    R5 je atóm vodíka, fenylová skupina, 3,5-bis(trifluórmetyl)fenylová skupina, pričom keď X3 je atóm síry, Zje -N(CH3)-, alebo jej soľ s kyselinou.
  2. 2. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde
    R1 je 2-halogénfenyl alebo 2-nitrofenyl, n je nula,
    X2 a X3 sú každý atóm kyslíka,
    R4 je fenyl alebo pyridyl,
    R5 je atóm vodíka, fenyl alebo pyridyl a
    X1, R2, R3 a Z majú významy uvedené v nároku 1, alebo jej soľ s kyselinou.
  3. 3. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde R1 je skupina so všeobecným vzorcom kde R1a je trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, metoxyskupina alebo nitroskupina a
    R1b je atóm vodíka, trifluórmetylová skupina, atóm halogénu, metoxyskupina alebo nitroskupina, n je 1,
    X2 a X3 sú každý atóm kyslíka,
    R3- je halogénom substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1 H-indol-3-yl-skupina alebo 1-metylindol-3-yl-skupina,
    Z je -N(CH3)- a
    X1, R2, R4 a R5 majú významy uvedené v nároku 1, alebo jej soľ s kyselinou.
  4. 4. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde R1 je
    2-nitrofenyl, n je nula, X1, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka, R3 je
    2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka.
  5. 5. Zlúčenina so všeobecným vzorcom uvedeným v nároku 1, kde
    R1 je 2-(metoxymetyl)fenyl, R2 je atóm vodíka, n je nula, X1, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka.
  6. 6. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde
    a) R1 je 2-nitrofenyl, n je nula, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka,
    R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)- a
    -X1 je atóm síry, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka,
    -X1 je =NCN, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka,
    -X1 je atóm kyslíka a R4 a R5 sú každý 2-pyridyl,
    -X1 je atóm kyslíka, R4 je 2-pyridyl a R5 je atóm vodíka, alebo
    -X1 je atóm síry, R4 je 2-pyridyl a R5 je atóm vodíka, alebo
    b) n je nula, X1, X2a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl, R5 je atóm vodíka a R1 je 2-chlórfenyl, 4-nitrofenyl,
    2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-fluórfenyl, 2-(metoxykarbonyl)fenyl, 3-nitrofenyl, 2-(metylkarbamoyl)fenyl, 2-karbamoylfenyl, 2-hydroxyfenyl alebo 2-hydroxymetylfenyl, alebo
    c) R1 je 2-nitrofenyl, n je nula, X1, X2 a X3 sú kažký atóm kyslíka, R3 je 2-naftyl,
    R4 je fenyl, R5 je atóm vodíka a
    -R2 je metyl a Zje -N(CH3)-, alebo
    -R2 je atóm vodíka a Z je -CH2-, alebo
    d) R1 je 2-nitrofenyl, n je nula, X1, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka, R3 je 2-naftyl, Zje -N(CH3)-, R5 je atóm vodíka a R4 je 1 H-indol-3-yl alebo
    3,4-dichlórfenyl, alebo
    e) n je 1, X1 je atóm síry, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka, R3 je
    2-naftyl, Zje -N(CH3)-, R4 je fenyl, R5 je atóm vodíka, R1 je 2-chlórfenyl,
    2-trifluórmetylfenyl alebo 2-brómfenyl, alebo
    f) R1 je 2-chlórfenyl, n je 1, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, R2 je atóm vodíka, R3 je 2-naftyl, Zje-N(CH3)-a
    -X1 je atóm síry a R4 a R5 sú každý 2-pyridyI,
    -X1 je atóm síry, R4 je 2-pyridyl. a R5 je atóm vodíka,
    -X1 je atóm kyslíka, R4 je fenyl a R5 je atóm vodíka,
    -X1 je atóm síry, R4 je 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl a R5 je atóm vodíka, alebo
    -X1 je atóm síry a R4 a R5 sú každý fenyl, alebo
    g) n je 1, X1 je atóm síry, X2 a X3 sú každý atóm kyslíka, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl, R5 je atóm vodíka a
    -R1 je 2-nitrofenyl, R2je metyl a R3 je 2-naftyl,
    -R1 je 2-chlórfenyl, R2 je atóm vodíka a R3 je 3,4-dichlórfen'yl alebo
    1-metylindol-3-yl, alebo jej soľ s kyselinou.
  7. 7. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde uhlíkové atómy (a) a (b) a, ak R4 a R5 sú rôzne a R5 je iný ako atóm vodíka, uhlíkový atóm (a) majú každý (S)-konfiguráciu a kde R1 až R5, X1 až X3, n a Z majú významy uvedené v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3 alebo 6, alebo jej soľ s kyselinou.
  8. 8. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I uvedeným v nároku 1, kde uhlíkové atómy (a) a (b) majú každý (S)-konfiguráciu a kde R1 až R5, X1 až X3, n a Z majú významy uvedené v nároku 4 alebo 5.
    -
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ako je definovaná v nároku 1 alebo jej soli s kyselinou, vyznačujúci sa tým, žeša nechá reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom II (H) kde R2 až R5, X2, X3 a Z majú významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III
    .. R1'-(CH2)-N=C=X1 (III) kde R1' je fenylová skupina, mono- alebo di-substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, chránenú hydroxyskupinu, metoxyskupinu, chránenú hydroxymetylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu alebo metoxykarbonylovú skupinu a n a X1 majú významy uvedené v nároku 1, prípadne sa z takto získanej zlúčeniny kde R1' je fenylová skupina substituovaná chránenou hydroxyskupinou a/alebo chránenou hydroxymetylovou skupinou odstráni chrániaca skupina a/alebo sa prevedie takto získaná zlúčenina, kde R1' je fenylová skupina substituovaná metoxykarbonylovou skupinou, na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R1' je fenylová skupina substituovaná karbamoylovou skupinou alebo N-metylkarbamoylovou skupinou, a takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom I sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli s kyselinou.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom I, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  11. 11. Zlúčenina so všeobecným vzorcom I, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ s kyselinou na použitie ako liečivo.
  12. 12. Spôsob ošetrovania bolesti alebo zápalu u subjektu, ktorý potrebuje toto ošetrenie, vyznačujúci sa tým, že sa tomuto subjektu podáva analgeticky alebo protizápalovo účinné množstvo zlúčeniny, ako je definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8 alebo jej farmaceutický prijateľné soli s kyselinou.
SK746-97A 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same SK74697A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9425085.9A GB9425085D0 (en) 1994-12-13 1994-12-13 Organic compounds
GBGB9426016.3A GB9426016D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Organic compounds
PCT/EP1995/004910 WO1996018643A1 (en) 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK74697A3 true SK74697A3 (en) 1997-11-05

Family

ID=26306161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK746-97A SK74697A3 (en) 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0797583A1 (sk)
JP (1) JPH10511935A (sk)
AR (1) AR001332A1 (sk)
AU (1) AU4343796A (sk)
BR (1) BR9509997A (sk)
CA (1) CA2204130A1 (sk)
CO (1) CO4700289A1 (sk)
CZ (1) CZ179097A3 (sk)
FI (1) FI971685A (sk)
HU (1) HUT77002A (sk)
IL (1) IL116323A0 (sk)
NO (1) NO972526L (sk)
PE (1) PE38997A1 (sk)
PL (1) PL320217A1 (sk)
SK (1) SK74697A3 (sk)
TR (1) TR199501568A2 (sk)
WO (1) WO1996018643A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
AU726745B2 (en) * 1996-10-07 2000-11-16 Merck Sharp & Dohme Limited CNS-penetrant NK-1 receptor antagonists as antidepressant and/or an anti-anxiety agent
EP1930021A3 (en) 1999-02-18 2008-06-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
MX2007000428A (es) 2004-07-15 2008-03-05 Amr Technology Inc Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo y heteroarilo y uso de las mismas para bloquear la captacion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
CA2615403C (en) 2005-07-15 2015-06-16 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2006297443B2 (en) 2005-09-29 2010-08-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2109608B1 (en) 2007-01-10 2011-03-23 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
CN101641099A (zh) 2007-01-24 2010-02-03 葛兰素集团有限公司 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
JP5501227B2 (ja) 2007-06-27 2014-05-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての４−カルボキシベンジルアミノ誘導体
AU2009222122A1 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
EP2413932A4 (en) 2009-04-01 2012-09-19 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF AKT ACTIVITY
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
KR101485645B1 (ko) 2009-10-14 2015-01-22 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 ｐ53 활성을 증가시키는 치환된 피페리딘 및 그의 용도
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 胰岛素样生长因子-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
LT2925888T (lt) 2012-11-28 2018-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Vėžio gydymo kompozicijos ir būdai
BR112015013611A2 (pt) 2012-12-20 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme composto, e, composição farmacêutica
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US20210277009A1 (en) 2018-08-07 2021-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH05186498A (ja) * 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996018643A1 (en) 1996-06-20
AR001332A1 (es) 1997-10-22
AU4343796A (en) 1996-07-03
JPH10511935A (ja) 1998-11-17
FI971685A (fi) 1997-08-13
MX9703957A (es) 1997-09-30
EP0797583A1 (en) 1997-10-01
HUT77002A (hu) 1998-03-02
CZ179097A3 (en) 1997-10-15
TR199501568A2 (tr) 1996-07-21
CO4700289A1 (es) 1998-12-29
PE38997A1 (es) 1997-10-02
PL320217A1 (en) 1997-09-15
BR9509997A (pt) 1997-12-30
NO972526D0 (no) 1997-06-03
CA2204130A1 (en) 1996-06-20
NO972526L (no) 1997-06-03
FI971685A0 (fi) 1997-04-18
IL116323A0 (en) 1996-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK74697A3 (en) Tachykinin antagonists, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU742941B2 (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
JP6999639B2 (ja) 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用
TW201041866A (en) Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activity
JP2018536693A (ja) 睡眠関連呼吸障害を治療するためのＴＡＳＫ−１およびＴＡＳＫ−２チャネルの遮断薬としての２−フェニル−３−（ピペラジノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
JP2018538296A (ja) 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
SK3898A3 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2003505435A (ja) メラノコルチン−４受容体ゴニストとしての置換ピペリジン
JPH07215863A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
JP3817256B2 (ja) タキキニンアンタゴニスト
EA029097B1 (ru) Совместные кристаллы и соли ингибиторов ccr3
CN103237795B (zh) 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
JP3068458B2 (ja) クロモン誘導体
US5712269A (en) M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders
US20050245532A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
US20050245533A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenaseType 1 enzyme and their therapeutic application
EP0747055A2 (en) Use of tachykinin receptors antagonists for the treatment of cold and allergic rhinitis
HU205920B (en) Process for producing 2-phenoxy-methyl/-3-/alkanoyl-, carboxy-, carbalkoxy- or carboxamido- -acetyl/-1,3-thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004508272A (ja) アセチルコリンエンハンサー
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
CZ173094A3 (en) The use of n-(pyridinyl)-1h-indol-1-amines for the preparation of a medicament for treating compulsions
MXPA01001461A (es) Metabolitos de difenhidramina no sedantes.
JP2002515912A (ja) 目に関連する病気の処置のためのソマトスタチン作動因子及び拮抗因子の利用
JP4355144B2 (ja) 新規含窒素環状化合物
MXPA97003957A (en) Antagonists of taquicin