JPH10511935A

JPH10511935A - タチキニンアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH10511935A
Application number: JP8518261A
Authority: JP
Inventors: コ，スー・ヤン; ウォルポール，クリストファー
Original assignee: ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-12-13
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 1998-11-17
Also published as: SK74697A3; BR9509997A; CA2204130A1; HUT77002A; AU4343796A; IL116323A0; NO972526D0; CZ179097A3; NO972526L; FI971685A0; CO4700289A1; FI971685A; WO1996018643A1; PL320217A1; EP0797583A1; PE38997A1; MX9703957A; TR199501568A2; AR001332A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ〔式中、Ｒ₁はモノ−またはジ−置換されているフェニル、ｎは、０または１、Ｘ₁は、酸素、硫黄または＝ＮＣＮ、Ｘ₂およびＸ₃は、それぞれ独立して酸素または硫黄、Ｒ₂は、水素またはメチル、Ｒ₃は、フェニル、ハロ−置換フェニル、２−ナフチル、ＩＨ−インドル−３−イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、Ｚは、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−ＣＨ₂−、Ｒ₄はフェニル、３,５−ビル(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジルおよびＲ₅は水素、フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジル、ここで、Ｘ₃が硫黄である場合、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−である〕で示される化合物およびその酸付加塩はタチキニンアンタゴニスト活性を有し、医薬として、例えば、疼痛の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】タチキニンアンタゴニスト本発明は、タチキニンアンタゴニスト活性を有する新規化合物、その製造法、それを含む医薬組成物およびその医薬としての使用、すなわち医薬的使用に関する。更に具体的に、本発明は、第１の態様において、式Ｉ〔式中、Ｒ₁は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシカルボニル、カルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルからなる群から選択された１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているフェニル、ｎは、０または１、Ｘ₁は、酸素、硫黄または＝ＮＣＮ、Ｘ₂およびＸ₃は、それぞれ独立して酸素または硫黄、Ｒ₂は、水素またはメチル、Ｒ₃は、フェニル、ハロ−置換フェニル、２−ナフチル、ＩＨ−インドル−３− イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、Ｚは、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−ＣＨ₂−、Ｒ₄はフェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジルおよびＲ₅は水素、フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジル、ここで、Ｘ₃が硫黄である場合、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−である〕で示される化合物またはその酸付加塩を提供する。ハロゲン(およびハロ)は、塩素(クロロ)、フッ素(フルオロ)、臭素(ブロモ)およびヨウ素(ヨウド)を意味する。Ｒ₁がジ置換フェニルである場合、置換基は同一または異なり得る。１．式Ｉで示される群において、Ｒ₁はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、カルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルからなる群から選択される１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているフェニルである。２．本発明の式Ｉで示される化合物の更なる群は、ｎが０である。２ａ．ｎが０である場合、Ｒ₁は、好ましくは、ニトロ、シアノ、メトキシメチル、メトキシカルボニル、カルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイル(例えば、ニトロ、シアノ、メトキシメチル、カルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイル)からなる群から選択される基、特にニトロおよびメトキシメチル、最も具体的にはニトロでモノ−またはジ−置換されているフェニルである。２ｂ．ｎが０である場合、Ｒ₁は、好ましくはモノ−置換フェニル、特に２位でモノ置換されているフェニルである。２ｃ．ｎが０である場合、Ｒ₁は、最も好ましくは、上記２ａに記載の置換で２位をモノ置換されているフェニル、特に２−ニトロフェニルおよび２−(メトキシメチル)フェニル、特に２−ニトロフェニルである。３．本発明の式Ｉで示される化合物の更に別の群は、ｎが１である。３ａ．ｎが１である場合、Ｒ₁は、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される１個またはそれ以上の基、特にハロゲンおよびトリフルオロメチルでモノ−またはジ−置換されているフェニルである。３ｂ．ｎが１である場合、Ｒ₁は、好ましくは、２位でモノ置換または２位および６位でジ置換されているフェニルである。３ｃ．ｎが１である場合、Ｒ₁は、好ましくは、上記３ａに記載の置換基で、２位でモノ置換されているまたは２位および６位でジ置換されているフェニル、特に２位でモノ−置換されている、特に２−ハロ−または２−トリフルオロメチルフェニル、特に２−クロロ−または２−トリフルオロメチルフェニルおよび最も具体的に２−クロロフェニルである。式Ｉで示される化合物において、４．好ましくは、ｎは０である。５．好ましくは、Ｘは酸素または硫黄、特に酸素である。６．好ましくは、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素である。７．簡便には、Ｒ₂は水素である。８．Ｒ₃がハロ−置換フェニルである場合、これは好適にはジ−ハロ−置換フェニル、特に３,４−ジ−ハロ置換フェニルである。ハロとして好ましいのは、クロロ、３_,４−クロロフェニルが特にＲ₃として好ましい。９．好ましいＲ₃は２−ナフチルまたはハロ−置換フェニル、例えば、上記８で定義のもの、特に２−ナフチルである。１０．Ｚは、好ましくは−Ｎ(ＣＨ₃)−である。１１．Ｒ₅が水素以外である場合、Ｒ₄およびＲ₅は、好適には同じである。１２．Ｒ₄および/またはＲ₅として、ピリジルは、好ましくは２−ピリジルである。１３．好ましいＲ₄はフェニルである。１４．好ましいＲ₅は水素である。１５．最も好ましいＲ₄はフェニルおよびＲ₅は水素である。本発明は、置換基Ｒ₁からＲ₅、Ｘ₁からＸ₃、ｎおよびＺが式Ｉで記載したおよび／または上記パラグラフ１から１５の１個またはそれ以上で記載した意味の組み合わせまたはサブコンビネーションを含む、式Ｉで示される化合物を含むものと理解されるべきである。Ａ．本発明の化合物のサブグループにおいて、Ｒ₁は２−ハロ−または２−ニトロ−フェニル、ｎは０、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₄はフェニルまたはピリジル、Ｒ₅は水素、フェニルまたはピリジルおよびＸ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＺは式Ｉについて上記した意味を有する。Ｂ．本発明の化合物の更なるサブグループにおいて、Ｒ₁は式〔式中、Ｒ₁ ^aはトリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシまたはニトロおよびＲ₁ ^b は水素、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシまたはニトロである〕、で示される基、ｎは１、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₃はハロ置換フェニル、２−ナフチル、ＩＨ−インドル−３−イルまたは１− メチル−インドル−３−イル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−およびＸ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は式Ｉについて上記した意味を有する。上記ＡおよびＢで定義したサブグループに関する好ましい意味は、上記パラグラフ１から１５で示したものである。Ｒ₄および／またはＲ₅がピリジルである式Ｉで示される化合物は、遊離形および酸付加塩形で存在する。本発明は、式Ｉで示される遊離化合物およびその酸付加塩の両方を含むものと理解すべきである。本発明で使用するのに好適な薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、塩酸塩を含む。本発明の化合物は、２つの不斉炭素原子を含む[式Ｉにおいて(ａ)および(ｂ) と印した]。Ｒ₄およびＲ₅が異なり、Ｒ₅が水素以外である場合、更なる不斉炭素 [(ｃ)]が存在する。本化合物は、従って、光学異性体が存在する。個々の異性体は、慣用法、例えば、光学活性出発材料を使用した合成または、例えば、キラル支持体を用いたクロマトグラフィー法を使用した最初に得た異性体混合物の分離またはジアステレオマー塩形の再結晶化により得られ得る。本発明は、従って、特記しない限り、純粋な形の個々の異性体および混合物、例えば、ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方を含むと理解されるべきである。式Ｉにおいて、各々の炭素原子(ａ)および(ｂ)が好ましくは(Ｓ)−立体配置を有する。更に好ましくは、両方の炭素原子(ａ)および(ｂ)が(Ｓ)−立体配置を有する。従って、好ましい態様において、本発明は、炭素原子(ａ)および(ｂ)の両方が(Ｓ)−立体配置を有する純粋または実質的に純粋な、例えば、１０％以下、更に好ましくは５％以下、例えば２％以下の他の異性体を含む、上記で定義の式Ｉで示される化合物を提供する。本発明は、更に、上記で定義の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩の製造法を提供し、その方法は、式II 〔式中、Ｒ₂からＲ₅、Ｘ₂、Ｘ₃およびＺは前記で定義の意味を有する〕で示される化合物を、式III Ｒ₁'−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ₁ (III) 〔式中、Ｒ₁'は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、保護ヒドロキシ、メトキシ、保護ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメトキシカルボニルからなる群から選択された１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているフェニルならびにｎおよびＸ₁は式Ｉで定義の意味を有する〕で示される化合物と反応させ；必要な場合、Ｒ₁'が保護ヒドロキシおよび／または保護ヒドロキシメチルで置換されたフェニルである、このようにして得られた化合物を脱保護し、および／またはＲ₁'がメトキシカルボニルで置換されたものであるこのようにして得られた化合物を変換し、Ｒ₁'がカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルで置換されたフェニルである対応する化合物を得；得られた遊離または酸付加塩形の式Ｉで示される化合物を回収することを含む。式IIの化合物と式IIIの化合物の反応は、好適には、実質的に不活性有機媒体、例えば、ジオキサン中で、２０℃から還流温度で行う。Ｒ₁'に含まれる保護ヒドロキシまたはヒドロキシメチル部分の保護基は、ペプチド化学の分野で既知であり、慣用的に使用されているオキシ保護基、例えば、ｔ.ブチルジメチルシリルオキシメチルであり得る。脱保護は、例えば、実施例１８および１９に下記のような標準法に従い行い得る。メトキシカルボニル部分の変換は、また、例えば、実施例１５および１６に下記のような、カルボキシへの加水分解、カルボキシ部分から反応性官能誘導体、例えばカルボニルハライドまたは無水部分の混合物への変換、およびこのアンモニアまたはメチルアミンとの反応のような、標準工程に従い行い得る。式IIIの化合物の出発物質は当分野で既知であり、商業的に入手可能であるかまたは、例えば、Ｘ＝＝ＮＣＮである式IIIの化合物の場合、実施例４に下記のような一般法で、既知化合物と同様に製造可能である。式IIの化合物は、以下の反応工程により製造し得る：〔式中、Ｒ_pはアミノ保護基、Ｒ_aはカルボキシ活性化基、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素およびＲ₂からＲ₅、Ｘ₂、Ｘ₃およびＺは前記の意味を有する〕。Ｒ_pとしての好適なアミノ保護基は、ペプチド合成の分野で既知であり使用されるものを含み、ｔ−ブトキシカルボニル(Ｂoc)が、例えば、式(IV)および(VII I)に関連して好適である。式IVの化合物と式ＶａおよびＶｂの化合物の反応は、それぞれ、Ｚ＝−Ｎ(ＣＨ₃)−および−ＣＨ₂−である式VI(およびしたがってII)の化合物を導く。式IVの化合物とＶａの化合物の反応および反応工程(ｃ)における好適なカルボキシ活性化基Ｒ_aは、混合無水活性化基、例えば、ｉ−ブトキシカルボニルオキシを含む。反応は、例えば、実施例１Ａ.２の一般法により、ペプチド化学の分野で既知のおよび用いられる技術に従い、行い得る。式ＶａおよびＶｂの化合物は、当分野で既知かまたは、例えば、下記実施例５、２０および２４に説明するように、既知の化合物と同様にして製造し得る。式IVと式Ｖｂの化合物の反応における好適なカルボキシ活性化基Ｒ_aは、ピリジルおよびピコリルエステル基、例えば、２−ピリジルオキシを含む。反応は、例えば、実施例２８で下記のような、グリニヤード試薬Ｖｂのその場での形成で既知の方法により行い得る。式IVの化合物の出発物質は既知であるか、既知の方法、例えば、実施例１Ａ. １に下記のような、対応するＮ−保護酸の、好適にはその場での活性化により行い得る。あるいは、Ｒ₂がメチルである式11で示される化合物は、Ｏlsen，Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，35，1912-1915(1970)の方法に従い、Ｒ₂が水素である式IVで示される化合物から出発し、工程(ｄ)の前に、例えば、式IXで示される化合物の中間体メチル化を行って、製造し得る。この実験は、実施例２７および２９に説明する。反応工程(ｂ)および(ｄ)は、例えば、下記実施例ＩＢで説明するような、ペプチド合成の分野で通常行われる脱保護工程である。以下の実施例は本発明の化合物の製造法を説明する。実施例１：２−ニトロフェニルカルバモイル−[(Ｓ)−プロリル]−[(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドの製造： [式Ｉ：Ｒ₁＝２−ニトロフェニル;ｎ＝０；各々Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃＝酸素；Ｒ₂ ＝Ｈ；Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｚ＝−Ｎ(ＣＨ₃)−；Ｒ₄＝フェニルおよびＲ₅＝Ｈ；両方の炭素原子(ａ)および(ｂ)は(Ｓ)−立体配置を有する] 酢酸エチル(１５ml)中の(Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル −Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド(１．３９ｇ)に、２−ニトロフェニルイソシアナート(５５１mg)を添加する。黄色溶液を室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮する。オレンジ色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１酢酸エチル：ヘキサン)で精製し、黄色泡状物を得る。泡状物を酢酸エチル(２０ml)に溶解し、ヘキサンの撹拌溶液(２００ml)にゆっくり滴下する。黄色沈殿を濾過し、乾燥して標題化合物を産生する：ｍ.ｐ.＝７９−８２℃；ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２)Ｒｆ＝０.３６。実施例２：２−クロロベンゾチオカルバモイル−[(Ｓ)プロリル]−[(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドの製造。 [式Ｉ：Ｒ₁＝２−ニトロフェニル；ｎ＝１；Ｘ₁＝硫黄；各々Ｘ₂およびＸ₃＝酸素；Ｒ₂＝Ｈ；Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｚ＝−Ｎ(ＣＨ₃)−；Ｒ₄＝フェニルおよびＲ₅ ＝Ｈ；両方の炭素原子(ａ)および(ｂ)は(Ｓ)−立体配置を有する] (Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチルアミド(１.０３ｇ)をＣＨ₂Ｃｌ₂ １０mlに、２−クロロベンジルイソチオシアナート(４５５mg)と共に溶解し、室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキシル／酢酸エチル１：２)で精製し、酢酸エチルから結晶化し、細かい白色針状結晶を得る。これらを濾過し、０.１mmＨg／７５℃で１８時間乾燥して標題化合物を産生する：ｍ.ｐ.＝１２９−１３１℃；ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２)Ｒｆ＝０.３。下記式Ｉａ〔式中、Ｒ₂が水素、Ｒ₃が２−ナフチルおよびＺが−Ｎ(ＣＨ₃)−である〕で示される化合物は、(ｎ＝０の場合)実施例１または(ｎ＝１の場合)実施例２と同様にして製造し得る。Ｒ₁ ^aが２ＮＯ₂−、Ｒ₃が２−ナフチル、Ｒ₄がフェニルおよびＲ₅がＨである上記式Ｉａで示される下記化合物は、(ｎ＝０の場合)実施例１または(ｎ＝１の場合)実施例２と同様にして製造し得る。Ｒ₂が水素、Ｚが−(ＣＨ₃)−、Ｒ₄がフェニルおよびＲ₅が水素である上記式Ｉａで示される下記化合物は、(ｎ＝０の場合)実施例１または(ｎ＝１の場合)実施例２と同様にして製造し得る。 (１)＝シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：２ (２)＝シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：４ (３)＝シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ２５：１ (４)＝シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１＊実施例４の化合物の製造について、式IIIの出発物質は下記のようにその場で製造する：ｔ−ブトキシドカリウム(１ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ)をジメチルホルムアミド(５ml)中のシアナミド(４４mg)に添加する。白色沈殿が形成される。反応混合物を室温で２０分撹拌する。２−ニトロフェニルイソチオシアナート(１８０mg)を固体として添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌する。混合物を氷中で冷却し、トリエチルアミン、続いて(Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３(２−ナフチル) アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド(４１５mg)およびＨｇＣｌ₂(３００ mg)を添加する。更に反応させ、後処理して、実施例１に従い処理する。 ** 実施例１５および１６の化合物を加水分解し、Ｒ₁ ^a(式Ｉａ)＝２(ＨＯＣＯ) −である対応する酸を提供する。酸を、次いで、酢酸エチル中、標準条件下でイソブチルクロロホルメートおよびＮ−メチルモルホリンと反応させ(温度は−１５℃以下に保つ)ながら、乾燥メチルアミン(実施例１５の化合物の製造のために )またはアンモニアガス(実施例１６の化合物の製造のために)をゆっくり反応容器に３０分にわたり添加する。得られた粗生産物を実施例１記載の方法と同様に後処理する。 *** 実施例１８および１９の化合物は、Ｏ−保護中間体を経由して、例えば、下記のように製造する： (Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)−アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチル−アミドを２−(ｔ．ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルイソシアナート／２−(ｔ.ブチルジメチルシリルオキシメチル)フェニルイソシアナートと、実施例１と同様にして反応させ、それぞれｔ.ブチルジメチルシリル保護形の実施例１８および１９記載の化合物を産生する。実施例１８および１９の化合物を製造するための脱保護は、テトラヒドロフラン中でテトラブチルアンモニウムフロリドを使用した標準条件下で行う。実施例１の工程の出発物質は、下記のようにして製造する。実施例１Ａ[反応工程(ａ)] １Ａ.１. Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニンイソブトキシホルミル無水物(式IV：Ｒ_p＝Ｂoc、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｘ₃＝Ｏ、Ｒ_a＝ｉ−イソブトキシカルボニルオキシ)の製造Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニン(４８０mg)を乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ml 中にＮ−メチルモルホリン(１７０μl、１５６mg)と共に溶解し、撹拌しながらＮ_2-、−１５℃に、塩／氷浴で冷却する。温度が−１０℃以下のままであることを確認しながら、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ １ml中のｉ−ブチルクロロホルメート(２００μl、２０mg)を滴下し、反応物を３０分撹拌する。１Ａ.２. Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド(式VI：Ｒ_p＝Ｂoc、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｘ₃＝Ｏ、Ｚ＝−(ＣＨ₃)−、Ｒ₄＝フェニル、Ｒ₅＝Ｈ)の製造Ｎ−ベンジルメチルアラニン(式Ｖａ)(１８５mg)を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２ml中で、実施例１Ａ.１の生産物に滴下し、再び温度が−１０℃以下のままであることを確認し、反応をＴＬＣで終了するまで撹拌する。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂で７５ mlまで希釈し、５０ml希釈水性ＨＣｌ、５０ml水および２５ml食塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去する。生産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１)で精製し、無色泡状物として標題化合物を産生する：ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１)Ｒｆ＝０.５４。実施例１Ｂ[反応工程(ｂ)]( Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド(式VII) の製造実施例１Ａの生産物(６００mg)をジオキサン中の４.０ＭＨＣｌ１０mlに溶解し、室温で約３０分撹拌する。ＨＣｌおよびジオキサンを真空除去し、残渣を水１００mlに溶解し、２ＭＮａＯＨ(水性)で塩基性にし、ＣＨ₂Ｃｌ₂(２× ７５ml)で抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空除去し、黄色油状物としての標題化合物を得る：ＴＬＣ(シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ ＣＯＯＨ９０：９：１)Ｒｆ＝０.４３。実施例１Ｃ[反応工程(ｃ)]Ｂoc−(Ｓ)−プロピル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ −メチルアミド(式IX：Ｒ_p＝Ｂoc)の製造標題化合物を、Ｂoc−(Ｓ)−プロリン(３１０mg)と実施例１Ｂの生産物(４６０mg)と反応させることにより、実施例１Ａ.２と同様に製造でき、粘性油状物として得られる：ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１)Ｒｆ＝０．１８。実施例１Ｄ[反応工程(ｄ)] ( Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアラニン(式II)の製造標題化合物を、実施例１Ｃの生産物(７４０mg)から出発して、実施例１Ｂと同様に製造し、無色泡状固体として得る；ＴＬＣ(シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＯＯＨ９０：９：１)Ｒｆ０.２９。実施例１Ｄの生産物をまた実施例２から４、８から１９、２２、２３および２６の化合物の製造の出発物質として使用し、それぞれ実施例６、７、２１、２５および３０から３３の式IIで示される出発物質をそれぞれ製造する。実施例５、２０、２４および２７から２９の式IIで示される出発物質は、実施例１Ａから１Ｄと同様に、以下の手段を使用して製造し、工程における式Ｖａ出発物質および／または適合物を得る：実施例５および２０に関して：Ｎ−メチル−(ジ−２−ピリジル)メチルアラニン(式Ｖａ、Ｒ₄およびＲ₅の両方＝２−ピリジル)の製造ジ−２−ピリジルケトン(２_.００ｇ)をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。ヘプタメチルジシラザン(１.９０ｇ)を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートに続いて添加し、反応混合物を１２時間還流する。溶媒を真空で除去する。粗油状物(２.１４ｇ)を乾燥Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ２０mlに溶解する、酢酸０.６５ｇをシアノボロヒドリドナトリウム(０.６８ｇ)に続いて添加し、反応混合物を、室温で１時間撹拌する。ＫＨＳＯ₄の１％溶液を、溶液がｐＨ２になるまで添加し、次いでＮａＯＨの２Ｍ溶液を、ｐＨが１２になるまで添加する。Ｃ₂Ｈ₅ＯＨを真空で除去し、生産物を酢酸エチルに抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ＨＣｌを濾液を通して泡立たせる。得られるトリヒドロクロリド塩形の標題化合物を濾取し、乾燥し、直接更に実施例１Ａから１Ｄと同様に反応させる。実施例２４に関して：Ｎ−メチル−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミド[式Ｖａ：Ｒ₄＝３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル、Ｒ₅＝Ｈ]の製造工程ＩＮ−Ｂoc−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(５.００ｇ)およびＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)サクシンイミド(５.１２ｇ)をテトラヒドロフラン５０mlに溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、生産物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。溶液をＨ₂Ｏ５０mlおよび食塩水５０mlで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空で溶媒除去し、標題化合物を産生する。工程II Ｎ−Ｂoc−Ｎ−メチル−３,５−ビス(トリフルオロメチル)−ベンジルアミン上記工程IIの生産物(６.８７ｇ)を乾燥テトラヒドロフラン５０mlに溶解し、 −７８同様にに冷却する。テトラヒドロフラン(１４ml)中の１.５ＭＬＤＡを添加し、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、メチルヨウジド２.９８ｇを次いでゆっくり添加する。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、生産物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１)で精製し、標題化合物を産生する。工程III Ｎ−メチル−Ｎ−３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン上記工程IIIの生産物２.００ｇをＣ₂Ｈ₅ＯＨ１００mlに溶解し、触媒量の１０％パラジウム炭素を添加し、溶液を水素雰囲気下に置くことにより脱保護する。４時間後、触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。得られた標題化合物は、更に、実施例１Ａから１Ｄと同様に反応させる。実施例２７および２９に関して：Ｂoc−(Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−(Ｎ−メチル)−３−(２−ナフチル)−アラニル− Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド(式IX：Ｒ_p＝Ｂoc、Ｒ₂＝−ＣＨ₃、Ｒ₃＝２− ナフチル、Ｚ＝−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄＝フェニル、Ｒ₅＝Ｈ)の製造実施例１Ｃの生産物(１.０８ｇ)およびヨウウドメタン(１.０４ml、２.３８ｇ )を、ジメチルホルムアミド３０mlに溶解する。酸化銀(１.９５ｇ)を添加し、反応混合物を６０℃に加熱し、分析的ＨＰＬＣで測定して、出発材料が残らなくなるまで撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ₃で２００mlに希釈し、２×１００ml ５％ＫＣＮ(水性)、２×１００ml Ｈ₂Ｏおよび５０ml食塩水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、純粋無色ガラスとして標題化合物を産生する。標題化合物を、更に実施例１Ｄと同様に反応させる。実施例２８に関して：２８.Ａ.１. Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニン２−ピリジルエステル( 式IV：Ｒ_p＝Ｂoc、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｒ_a＝２−ピリジルオキシ)の製造Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニン(１.００ｇ)および２−ヒドロキシピリジン(０.３３ｇ)を乾燥ピリジン５mlに溶解し、溶液を０℃に冷却する。ジシクロヘキシルカルボジイミド(０.７２ｇ)を添加し、反応混合物を０℃で６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、生産物を酢酸エチル２０mlに溶解し、濾過し、溶媒を真空で除去する。生産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル２：１)で精製し、標題化合物を産生する：ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１)Ｒｆ＝０.４１。２８.Ａ.２. Ｂoc[１−(Ｓ)−ナフチレン−２−イル−メチル−２−オキソ−４ −フェニル−ブチル]アミン[式VI：Ｒ_p＝Ｂoc、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝２−ナフチル、Ｚ＝−ＣＨ₂−、Ｒ₄＝フェニル、Ｒ₅＝Ｈ]の製造実施例２９.Ａ.１.の生産物(０.８５)を、火炎乾燥フラスコ中の乾燥テトラヒドロフラン１０mlに溶解し、溶液を窒素下撹拌する。溶液を−７８℃に冷却し、フェネチルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液(２ml)をゆっくり添加する。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液２０mlを添加し、生産物を酢酸エチルに抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄で冠総理、濾過し、溶媒を真空で除去する。生産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１)で精製し、標題化合物を得る：ＴＬＣ(シリカ、シクロヘキサン／酢酸エチル４：１)Ｒｆ＝０.６６。標題化合物を、更に実施例１Ｂから１Ｄと同様に処理する。大規模製造のために、実施例１Ａから１の反応工程は、以下の実施例３４に示唆のように適当に適合し得る。実施例３４：２−ニトロフェニルカルバモイル[(Ｓ)−プロリル]−[(Ｓ)−３−(２−ナフチル )アラニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドの大規模製造：工程Ｉ(≡実施例Ａ) 機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、窒素吸入排出および冷却浴を備えた０.５Ｌ、三首、丸底フラスコを、Ｎ−ベンジルメチルアミン１８７.４ｇで満たし、１−５℃(内部温度)で冷却する。トリフルオロ酢酸エチル７.５ｇを、内部温度を１−５℃に保ちながら１５分にわたり滴下する。漏斗を全量７.５mlで各２.５mlに三等分した酢酸エチルで洗浄し、反応混合物を添加する。冷却浴を除去し、混合物を室温(２１−２３℃)に３０分間暖める。混合物を室温で３０分撹拌し、油状物を得る。機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、窒素吸入排出および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコを、Ｂoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニン３９４.０ｇおよび酢酸エチル６.５Ｌで満たす。溶液を−１５℃(内部温度)に冷却し、４−メチルモルフォリン１７４.４ｇを５分にわたり添加する。付加漏斗を２５mlの酢酸エチルで洗浄し、反応混合物に添加する。混合物を１０分撹拌し、酢酸エチル１２５ml中の１７２.０ml(１８１.１２ｇ)のイソブチルクロロホルメートの溶液を、内部温度を−１４から−１６℃に保ちながら３０分にわたり添加する。付加漏斗を５０mlで各２５mに二等分した酢酸エチル洗浄し、これを反応混合物に添加する。懸濁液を−１４から−１５℃で更に３０分撹拌する。上記で製造した酢酸エチル１２５ml中のＮ−ベンジルメチルアミンの溶液を、一定速度で、４０分にわたり、内部温度を−１４から−１５℃に保ちながら添加する。付加漏斗を５０mlで各２５mlに二等分した酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。同じ温度で更に１時間撹拌した後、酢酸エチル２５ml中のイソブチルクロロホルメート３４.４ml(３６.２２ｇ)の溶液を、内部温度を−１４から− １６℃に維持しながら１０分にわたり添加する。付加漏斗を１０mlで各５mlに二等分した酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。酢酸エチル２５ml 中のＮ−ベンジルメチルアミン３７.４ｇ(上記のようにトリフルオロ酢酸１.５ｇから製造)を、一定速度で、１０分にわたり、内部温度を−１４から−１５℃ に保ちながら添加する。付加漏斗を１０mlの各５mlに二等分した酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。反応混合物を室温(２１−２２℃)に１時間にわたり暖める。水２.５Ｌを添加し、撹拌を５−１０分続ける。有機相を分離し、１Ｎ塩酸１.８７６Ｌ、続いて水１.８Ｌで洗浄する。有機相を５％水性炭酸水素ナトリウム１.５Ｌで洗浄する。得られる有機相を、水１.５Ｌ、続いて食塩水１.０Ｌで洗浄し、ブッフナー漏斗で吸引しながら濾過し、酢酸エチル中のＢoc−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド６ .１Ｌを得る。この溶液を、次工程のために、室温で一晩、窒素下に保持する。工程II(≡実施例１Ｂ) 機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、乾燥管および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコを、酢酸エチル２.２Ｌ中の塩酸ガス４５５.７５ｇで満たす。溶液を１０℃(内部温度)に冷却し、酢酸エチル中の工程Ｉの粗生産物６. １Ｌを、内部温度を２０℃以下に保ちながら、２５分から３０分にわたり添加する。混合物を室温(２２−２３℃)に暖め、その温度で更に３時間撹拌する。反応混合物を減圧下(４０−４５℃、１００から１１０mmＨg)、溶媒５.０Ｌが回収されるまで濃縮し、２０−２２℃に冷却し、１５−３０分撹拌する。固体をブッフナー漏斗で吸引しながら濾過して回収し、固体を全量１.２Ｌの各３００mlに四等分した酢酸エチルで洗浄する。固体を５０−５５℃(７６２mmＨg)で２４時間乾燥し、定重量の純粋(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ− メチルアミド塩酸塩を得る。純度：９８.４％(ＨＰＬＣによる)；[α]_D：＋２４ .８°(ｃ＝１、メタノール)。工程III(≡実施例ＩＣ) 機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗および冷却浴を備えた５Ｌ、四首、丸底フラスコを、工程IIの生産物３３２.０ｇおよび酢酸イソプロピル２.０Ｌで満たす。懸濁液を、氷水浴を使用して１０から１２℃(内部温度)に冷却する。５％水性水酸化ナトリウム１.４Ｌを、充分に撹拌しながら１０分にわたり、温度を１０−１２℃に維持しながら添加する。混合物を３０分で２１−２２℃に暖める。有機相を分離し、水０.７Ｌ、続いて食塩水０.２５Ｌで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム１００ｇで乾燥し、ブッフナー漏斗で吸引しながら濾過する。固体を全量９０mlで各３０mlに三等分した酢酸イソプロピルで洗浄する。有機相を減圧下(４０−１００mbar；４３−４５℃)、更なる溶媒が蒸溜しなくなるまで濃縮し、(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル-Ｎ−メチルアミド(遊離塩基)０.３５Ｌを油状物として得る。これを保持する。機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、窒素吸入排出および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコを、Ｂoc−(Ｓ)−プロリン２０５.４ｇおよび酢酸エチル３.２Ｌで満たす。混合物を３分撹拌し、溶液を得る。４−メチルモルホリン１２５.６ｇを、内部温度を２０−２２℃に維持しながら１０分にわたり添加する。付加漏斗を２５mlの酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。溶液を−１５℃(内部温度)に冷却し、酢酸エチル７５ml中のイソブチルクロロホルメート１３２.９ｇの溶液を、内部温度を−１４から−１６℃に維持しながら、３０分にわたり添加する。付加漏斗を６０mlで各２０mlに三等分した酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。懸濁液を−１４から−１５℃で更に３０−３５分間撹拌する。予め製造した酢酸エチル０.３５Ｌ中の(Ｓ)−３ −(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド溶液０.３５Ｌを、内部温度を−１４から−１５℃に維持しながら、７０分にわたり一定速度で添加する。付加漏斗を全量７５mlで各２５mlに三等分した酢酸エチルでせんじょうし、これを反応混合物に添加する。反応混合物を１時間にわたり室温(２１−２２℃)に暖める。反応混合物を室温(２１−２２℃)で更に１時間撹拌する。水３. ０Ｌを２１−２３℃で添加し、全部を５−１０分撹拌する。有機相を分離し、１Ｎ塩酸１.５Ｌ、続いて水１.５Ｌで洗浄する。得られる有機相を連続して５％水性炭酸水素ナトリウム１.５Ｌ、水１.５Ｌおよび食塩水１.０Ｌで洗浄する。有機相をブッフナー漏斗で吸引しながら濾過し、Ｂoc−(Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３ −(２−ナフチル)アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドの溶液３.９３Ｌを得る。この溶液を、次工程のために一晩、室温で窒素下で保持する。工程IV(≡実施例ＩＣ) 機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、乾燥管および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコを、酢酸エチル１.６３Ｌ中の塩酸ガス３３７.３ｇで満たす。溶液を６℃(内部温度)に冷却し、工程IIIの粗生産物３.９３Ｌを、内部温度を２０℃以下に維持しながら２５から３０分にわたり添加する。付加漏斗を１８０mlの各６０mlに三等分した酢酸エチルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。反応混合物を室温(２２−２３℃)に暖め、この温度で更に２時間撹拌する。反応混合物を減圧下(４０−４４℃、８０から１１０mmＨg)、４.７Ｌの溶媒が回収されるまで濃縮する。得られる油状物０.６６Ｌを水１.４Ｌに溶解し、酢酸エチル１.０Ｌで抽出する。有機相を水０.２Ｌで抽出する。水性相を合わせ、機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗および冷却浴を備えた５Ｌ、四首、丸底フラスコに移す。水性相を氷水浴を使用して１５℃(内部温度)まで冷却し、予め冷却した(２０−２１℃)水１.２Ｌ中の水酸化ナトリウム１２０ｇの湯尾液を、内部温度を１８℃以下に維持しながら２０−３０分にわたり添加する(ｐＨは９− １０である)。混合物を１０分で室温(２１−２３℃)に暖め、酢酸イソプロピル３.０Ｌで抽出する。有機相を分離し、水性相を全量１.０Ｌで各０.５Ｌに二等分した酢酸イソプロピルで抽出する。合わせた有機相を水０.７５Ｌ、続いて食塩水０.５Ｌで洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム１２５ｇで簡素うし、ブッフナー漏斗で吸引しながら濾過する。固体を全量１００mlで各５０mlに二等分した酢酸イソプロピルで洗浄し、(Ｓ)−プロリル−(Ｓ)−３−(２−ナフチル)− アラニル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド５.０２Ｌを得る。この溶液を、次工程のために窒素下で保持する。工程Ｖ(≡実施例１) 機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、窒素吸入排出および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコを、酢酸イソプロピル中の工程IVの生産物の溶液５.０２Ｌで満たす。溶液を、氷水浴(浴温度６−７℃)中で１０−１１℃(内部温度)に冷却し、酢酸イソプロピル０.５Ｌ中の２−ニトロフェニルイソシアナート１５６ｇを、内部温度を１７−１８℃以下に保ちながら、２０から３０分にわたり添加する。付加漏斗を全量５０mlで各２５mlに二等分した酢酸イソプロピルで洗浄し、これを反応混合物に添加する。混合物を室温(２２−２３℃)に暖め、この温度で更に１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、減圧下(４０−４５℃、７０から１００mmＨg)で、更なる溶媒が蒸溜しなくなるまで濃縮する。〜０.６４k gの粗生産物を酢酸エチル／ヘキサン混合物(６０：４０ｖ／ｖ)０.５Ｌに、４０ ℃(浴温度)に加温して溶解し、冷却し、シリカゲル８.５kgを含むクロマトグラフィーカラムに充填する。カラムを、液体レベルがシリカゲルに到達するまで溶出する。フラスコを全量０.９Ｌで各０.３Ｌに三等分した酢酸エチル／ヘキサン混合物(６０：４０ｖ／ｖ)で洗浄し、カラムに充填する。各時、カラムを液体レベルがシリカゲルに到達するまで溶出する。カラムを酢酸エチル／ヘキサン混合物(６０：４０ｖ／ｖ)３６.５Ｌ、次いで酢酸エチル３８Ｌで溶出する。生産物を含むフラクション１６−２４を合わせ、溶媒が蒸溜しなくなるまで蒸発させる (３９−４４℃、７０−１１０mmＨg)。得られた油状物をエタノール(溶媒標準強度)１.８Ｌに溶解し、溶媒を蒸発させる(３９−４４℃、７０−１１０mmＨg)。残渣を加熱(浴温度４０−４５℃)によりエタノール(１９０標準強度)３.１Ｌに溶解する。得られる溶液３.６Ｌを２９−３０℃(内部温度)に冷却し、予め７− ８℃(内部温度、浴温度０から−２℃)に冷却した水１３Ｌに、機械的撹拌機、デジタル温度計、付加漏斗、窒素吸入排出および冷却浴を備えた１２Ｌ、四首、丸底フラスコ中で、３０分にわたり、内部温度を７−９℃に維持しながら添加する。付加漏斗を全量１０mlで各５０mlに二等分したエタノール(１９０標準強度)で線上し、これを懸濁液に添加する。懸濁液を同じ温度で更に３５分撹拌し、固体を、フッブナー漏斗中のポリプロピレンパッドフィルターから、吸引しながら回収する。固体全量３Ｌで各１Ｌに三等分した水で洗浄する。固体を、４２−４３ ℃(６.１８psiaまたは約３１９mmＨg)のトレイ中のポリエチレンリニヤーシート上のキロプラントＳＳ−バキュームトレイ−ドライヤーで乾燥し、黄色固体として、定重量(４４時間)の生産化合物２−ニトロフェニルカルバモイル[(Ｓ)−プロリル]−[(Ｓ)−３−(２−ナフチル)アラニル]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミドを得る。純度：９９．４％(ＨＰＬＣ951068による)[α]²⁰ _D：−５９.８°( ｃ＝１、メタノール)。式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩(以後、まとめて“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、タチキニンアンタゴニスト活性を示す。更に具体的に、本発明の薬剤は、ＮＫ−１タチキニン(サブスタンスＰ)受容体で有効なアンタゴニスト活性を示す。本発明の薬剤は、従って、医薬として、例えば、下記のように有用である。ＮＫ−１受容体への結合親和性は、例えば、下記試験法で示唆のように、[３Ｈ]−サブスタンスＰ結合置換の能力により証明し得る：試験ＩクローンヒトＮＫ−１受容体(ｈＮＫ−ＩＲ)でトランスフェクトしたＣos−７細胞由来の膜からの[³Ｈ]−サブスタンスＰ結合の置換ｈＮＫ−１Ｒを含む膜の調製Ｃos−７細胞中の組換えＤＮＡの一過性発現および続く細胞の回収を、標準技術(Ｓambrook et al.，1989；Kriegler 1990)と同様に行う。膜を形質導入Ｃos−７細胞から、Ｋinematicaホモジナイザーを使用して、１００００rpmで３０秒均質化することにより調製した。得られた懸濁液を３０分、２８０００×ｇで遠心する。ペレットを更に２回、Ｔris−ＨＣｌ(５０mＭｐＨ７.４)に再懸濁し、再遠心することにより洗浄する。最終ペレットを２−８ mgタンパク質／mlで、５％グリセロール含有Ｔris−ＨＣｌ(５０mＭ、ｐＨ７.４ )に再懸濁し、５００μlアリコートを急速にドライアイスで凍結させる。ｈＮＫ−１Ｒ受容体含有膜への[³Ｈ]サブスタンスＰ結合上記のように調製した膜を、懸濁液中に−７０℃で維持する。結合検定を、最終用量０.５ml中に：結合緩衝液(組成μgm^-1で：キモスタチン、２；ロイペプチン、４；バシトラシン、４０、２mＭＭｎＣｌ₂、０.１％ウシ血清アルブミン、２０mM ヘペス、ｐＨ７)；膜懸濁液(０.０１９±０.００３mgタンパク質／管 )４００μl；６nＭ [³Ｈ]サブスタンスＰ５０μlおよび５０％ジメチルスルフオキシド５０μl(全量を測定するために)、ＣＰ９６,３４５(Ｓinder et al. ，1991)(１０μＭ)５０μl(非特異的結合を測定するために)または５０μlの種々の濃度の試験化合物を含むミクロニックポリプロピレン管１.２mlで行う。１０mＭストックを、１００％ジメチルスルフオキシド(ＤＭＳＯ)中で試験化合物について作成する。このストックを使用前に更に５０％ＤＭＳＯで１mＭまで希釈する。各試験化合物の６種の濃度を使用し、阻害曲線を得る。総ての検定を３個づつ行う。ＮＫ１受容体への特異的結合は、全結合管の結果と非特異的結合管の結果の差として定義される。反応は、放射リガンドの添加により開始し、２４℃で４５分間インキュベートする。反応を、氷冷Ｔris−ＨＣｌ緩衝液(５０mＭ、ｐＨ７.４)５００μlの添加により停止させる。結合混合物を急速にＷhatman GF/B フィルターシート(０.３％ポリエチレンイミンに２−３時間、室温で予め浸した )で濾過する。管およびフィルターを、氷冷洗浄緩衝液１mlで６回洗浄する。濾紙への放射活性結合を、Ｃanberra Ｐackard ＴopＣountの液体シンチレーションを使用して測定する。Ｍicroscint-40を液体シンチラントとして使用する。結合パラメーターは、ＭunsonおよびＲodbard、1980の方法により、LIGANDを使用して計算する。Ｃos−７細胞膜を形質導入したヒトＮＫ−１受容体での最初のタンパク質実験は、[³Ｈ]サブスタンスＰの特異的結合が、８０−１００μg／管まではタンパク質濃度と平行に増加することを示す。慣例として、タンパク質濃度は１９±３μ g／管である。この濃度で、[³Ｈ]サブスタンスＰの特異的結合は慣用的に全結合の＞７０％およびインキュベーション媒体に添加した全放射活性の３％である。 [³Ｈ]サブスタンスＰへのヒトＮＫ１受容体／Ｃos−７膜への結合は急速であり、室温で２０分で平衡に到達し、９０分まで安定である。結合は４５分に総ての続く検定において測定する。ヒトＮＫ１受容体Ｃos-７細胞膜への[³Ｈ]サブスタンスＰ結合の飽和曲線は、室温でのインキュベーションの４５分後に測定する。平衡解離定数(Ｋ_D＝８５± １２ｐＭ)および結合部位の数(Ｂ_max＝５３７±１３９)を、LIGAND(Ｍunson et al.，1980)を使用して、各形質導入体で少なくとも３つのデータのセットの非直線相互作用曲線適合により測定し、計算した平均を全１０個の形質導入体にまたがって計算する。参考文献：Ｋriegler et al．(1990)：Ｇene Ｔransfer and Ｅxpression．Ａ laboratory maual．Ｓtockton Ｐress Ｍunson et al．(1980)：Ａnal．Ｂiochem．107：220 Ｓambrook et al.：(1989)Ｍolecular Ｃloning：Ａ laboratory manual(第２版 )，Ｃold Ｓpring Ｈarbour Ｌaboratory Ｐress．Ｒefs．Ｓnider et al．(1991)：Ｓcience 251:435-436 本発明の薬剤は、この試験で、Ｋ_i＝約０.０１から約１０.０nＭの濃度で、[³ Ｈ]サブスタンスＰを置換するのに活性である。ＮＫ−１受容体アンタゴニストとしての、本発明の薬剤の薬理学的、例えば、鎮痛剤としての実用性は、また、例えば、下記のような標準試験モデルにより証明できる：試験II：痛覚過敏症モデル６匹の雄Ｄunkin−Ｈartleyモルモット(約２５０ｇ)の群に、１％カラゲナン１００μlを、足底内注射により投与する。機械的痛覚過敏症を、Ｕgo Ｂasile Ａnalgesymeter(足底に使用して最大２５０ｇ)を使用して測定し、動物の切迫状態の第１の指標として、逃げ閾値を測定する。動物を有機ガラス箱に入れ、足底表面にランプ熱刺激を与え、足底逃げまでの時間を測定して、温度痛覚過敏症を検定する[Ｈargreabes et al.，Ｐain32．77-88(1988)]。機械的および温度刺激に対する逃げ閾値は、炎症および非炎症足底の両方で測定する。温度／機械的痛覚過敏症を、カラゲナン注射２４時間後に測定する。トラガカント(１％)中の１０％ＤＭＳＯ中の試験物質、即ち、本発明の薬剤を次いで経口で種々の濃度で投与し、温度／機械的痛覚過敏症を更に３時間後に再測定する。上記試験法において、本発明の薬剤は、機械的痛覚過敏症を、約０.１から約５.０mg／kg経口投与の濃度で、および温度痛覚過敏症を、約０.５から約５.０m g／kg経口投与の濃度で減少させることが判明する。従って、本発明の薬剤は医薬として、例えばタチキニン、特にＮＫ−１(サブスタンスＰ)アンタゴニストとして、例えば、過剰な、または望ましくないサブスタンスＰ媒介活性を含む病因により、またはそれを有することにより特徴づけられる疾病または臨床的状態の処置に有用である。特に、それらは、種々の発生源または病因の疼痛処置のための鎮痛剤または抗有害受容剤として有用である。それらはまた炎症反応、疾病または状態の処置のための抗炎症剤または抗浮腫剤として有用である。その鎮痛活性に関連しておよび当分野で既知の他のタチキニン、例えばＮＫ− １アンタゴニストと比較して、本発明の薬剤は、経口投与により著しいまたは促進された活性を有することが驚くべきことに判明した。それらはまた他の当分野で既知のタチキニン、例えば、ＮＫ−１アンタゴニストと比較して、全身投与により中枢神経系に著しい抗有害受容活性を有することが判明した、即ち、ＣＮＳに容易に浸透する。その鎮痛／抗炎症特性から、本発明の薬剤は、特に、炎症性疼痛、痛覚過敏症、特に慢性疼痛、例えば、重度慢性疼痛の処置に特に有用である。それらは、例えば、外傷、例えば火傷、捻挫、骨折等による疼痛、炎症性および／または浮腫の処置ならびに外科的介入、例えば、手術後疼痛の処置に有用である。それらは更に、種々の起源の炎症性疼痛の処置、例えば、関節およびリウマチ疾患、腱と腱鞘の炎症、脈管炎およびリウマチ性関節疼痛、例えば関節リウマチの処置に、ならびに痛風の処置に有用である。本発明の薬剤は、更に、アンギーナ、腎臓または胆汁疝痛および月経に関連する疼痛の処置に有用である。本発明の薬剤は、また、偏頭痛に関連する疼痛の処置に有用である。それらは、更に、抗嘔吐剤として嘔吐、例えば、化学療法、毒、妊娠または偏頭痛による嘔吐の処置に、ならびに失禁および胃が空になるのを遅延する等の、消化不良、食道への逆流および鼓腸のような胃腸疾患の処置に有用である。本発明の薬剤は、更に、慢性または閉塞性気道疾患の処置に、例えば、気管支浮腫、肺粘膜分泌または気道過敏反応の処置に、例えば、喘息の治療または予防剤としての使用に有用である。本発明の薬剤は、アトピー性および非アトピー性喘息の処置に、例えば、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、職業性喘息、細菌感染後の喘息および医薬誘発、例えばアスピリン誘発喘息の処置にならびに幼児喘鳴症候群の処置に有用である。本発明が使用可能な更なる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム、炭粉沈着、アスベスト、石症、睫毛脱落、鉄症、珪肺症、タバコ症および特に綿肺を含む、いかなる型または起源の肺炎(粉塵の反復吸入により頻繁により起こる炎症性、通常、閉塞性疾患)を含む。活性剤を使用し得る更に別の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺炎または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)および気管支炎を含む。活性剤は、また、アレルギー性および血管運動性鼻炎の処置にも使用し得る。本発明の薬剤は、更に −中枢神経系、特に不安状態の疾患、例えば、不安、抑鬱、精神病、精神分裂症、パニック発作、広場恐怖症のような恐怖症、ストレス関連胃疾患およびアルコール中毒またはコカイン乱用のような耽溺性疾患； −老年性痴呆症、アルツハイマー病およびダウン症候群を含む痴呆症のような神経変性病； −ＭＳ、ＡＬＳおよび、神経病的疾患例えば末梢ニューロパシー、例えば糖尿病および化学療法ニューロパシーを含むような脱髄性疾患；の処置への使用が示される。本発明の薬剤は、更に、免疫系の不全に関連する疾患または状態、例えば自己免疫疾患の処置、特に、炎症、浮腫または侵害が関連するものに有用である。このカテゴリーに含まれる具体的な疾病は、自己免疫血液学的疾患(例えば、溶血性貧血、無形成性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、スクレロドーマ、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼病、甲状腺機能亢進症、結節症、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎(前部または後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、組織内肺線維症、乾癬、乾癬性関節炎および糸球体腎炎例えば、特発性ネフローゼ症候群または微少変化ネフローゼ症候群を含むネフローゼ症候群ありまたはなし)ならびに脈管炎を含む。本発明の薬剤は、免疫抑制剤または免疫抑制剤アジュバントとして、例えば、他の免疫抑制剤、例えばシクロポリンまたは免疫抑制マクロライド治療と共に、例えば、例えば同種間移植腎臓、肝臓、角膜、心臓、肺または心肺移植に続く同種移植片拒絶の抑制にまた有用であり得る。本発明の薬剤は、更に別に、例えば、皮膚、眼、鼻咽頭または胃腸管のアレルギー性疾患または状態、特に、このような疾病または状態が炎症、浮腫または侵害反応に関係している場合の処置への使用も示される。このような疾病または状態の例は、例えば、湿疹、毒蔦アレルギーのような過敏性疾患、接触性皮膚炎、結膜炎、春季結膜炎、乾性角結膜炎、潰瘍および他の湿疹性皮膚炎を含む。本発明の薬剤は、また、アンギーナ、偏頭痛およびレイナード病のような血管拡張および血管痙攣性疾患の処置にも有用である。前記に加えて、本発明の薬剤はまたｐ−糖タンパク阻害活性を有することも判明した。本発明の薬剤は、従って、他の治療カテゴリー、例えば：他の化学療法剤治療、特に抗微生物(例えば、抗バクテリア、抗ウイルス、抗真菌または抗原虫)化学療法、ＡＩＤＳおよび、特に、抗癌または抗腫瘍(例えば、抗腫瘍または静細胞性)化学療法の効果増大または促進、または感受性増大または促進のため。それらは、従って、例えば、例えば、抗腫瘍または静細胞性医薬療法の場合の通常の化学療法投薬濃度を減少する手段として、全医薬毒性を減少させる手段として、更に具体的に、化学療法に対する、生れつきまたは獲得の両方を含む耐性を戻すかまたは耐性を減少させる手段としての使用が示される； −例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病等を含む神経変性疾病の処置のために、例えば、他の鎮痛剤または精神運動刺激性または抑制性薬または薬群と組み合わせた投与のために、例えば、他の向精神薬治療を可能、増加または促進するために、例えば、血液脳関門を通過する医薬を促進するために、中枢神経系を指向する他の医薬治療を可能にまたは促進するためにならびに脳の癌を指向すべき化学療法剤として； −抗寄生虫、特に、例えば、Ｔoxoplazma属(例えば、Ｔoxoplasma gondii)およびＰlasmodia属(例えば、Ｐlasmodium falciparum)の生物に対する抗原虫剤として；の医薬物質のアジュバントまたは共治療剤としての使用が示される。上記適用症において、本発明の薬剤の用量は、もちろん、例えば、宿主、投与経路および処置すべき状態の重症度ならびに具体的に用いる本発明の薬剤の相対的効力に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物において、充分な結果が、例えば、疼痛、偏頭痛および嘔吐の処置において、約０.１から約１０mg／k g p.o.の一日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えば、ヒトにおいて、指示される一日量は、例えば、疼痛、偏頭痛および嘔吐の処置に、簡便には、１回または４×／日までの分割量または持続性放出形で、約７.０から約７００m g／日 p.o.、例えば、約１００mg／日 p.o.である。経口投与形は、従って、好適には、好適な薬学的に許容可能な希釈剤または担体と混合された約１.５から約１５０または７００mg、例えば約２５から１００mgの本発明の薬剤を含む。その相対的に低い溶解性を考慮して、経口投与用の本発明の薬剤は、好適には、親水相(例えば、プロピレングリコール／エタノール)、疎水相(例えば、登録商標MAISINEで商業的に入手可能なような植物油モノ−ジ−トリグリセリド)および界面活性剤(例えば、登録商標CREMOPHORで商業的に入手可能なようなポリオキシ水素化植物油)を含む組成物として製剤される。i.v.投与用製剤は、エタノール中の選択した本発明の薬剤と好適な界面活性剤、例えば、CREMOPHOR RH 40を溶解することにより、製造し得る。以下の実施例は、経口投与に好適なガレヌス形の製造を説明する：成分量／単位用量１．本発明の薬剤、例えば実施例１の化合物１００.００mg ２．プロピレングリコール９４.７０mg ３．トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、３１９.９０mg 例えば、MAISINE ４．ポリオキシ４０水素化ヒマシ油、例えば、３８３.７０mg CREMOPHOR RH 40 ５．脱水素エタノール９４.７０mg 合計９９３.００mg 成分４を液化するまで４０℃で暖める。成分２、３および５を添加し、全体を慣用法で透明な溶液が得られるまで混合する。細かく砕いた形の成分１、例えば、ピンミル処理実施例１の化合物(遊離塩基、無定形)を、必要であれば低い温度で、得られた溶液に添加し、透明な溶液が得られるまで混合する。生産物は、飲料用溶液として使用するのに好適である。あるいは、組成物を軟または硬ゼラチンカプセル封入形に詰め得、例えば、各カプセルは５０または１００mgの成分１を含む。本発明の薬剤は、あるいは、例えば、クリーム、ジェル等の形で、例えば、前記のような皮膚の状態の処置に局所的に投与し得、または、例えば、乾燥粉末形で、例えば、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のために吸入し得、または、例えば、注射または輸液のような他の好適な経路で投与し得る。好ましい本発明の薬剤は、実施例１の製品である。一連の実験において、この上記試験IIで概算されるＥＤ₅₀は、機械的痛覚過敏症に０.７３±０.０９mg／kg p.o.および温度痛覚過敏症に１.７５±０.６４mg／kg p.o.の範囲である。同試験法において、アスピリンで概算されるＥＤ₅₀は、機械的痛覚過敏症で約３０mg ／kgおよび温度痛覚過敏症で約１００mg／kgである。実施例１の化合物の鎮痛剤のして示される経口投与量は、従って、アスピリンを使用して臨床的に用いられているものの１／４０から１／５０である。更に好ましい本発明の薬剤は、実施例１７の製品である。上記試験IIによる一連の実験において、この化合物のＥＤ₅₀は、機械的痛覚過敏症で１.０mg／kg p. o.の範囲である。実施例１７の化合物の鎮痛剤のして示される経口投与量は、従って、アスピリンを使用して臨床的に用いられているものの１／３０である。前記に従い、本発明はまた：１）例えば、前記の具体的適用症に使用するための、医薬として、例えば、ＮＫ −１(サブスタンスＰ)アンタゴニストとして使用するための、特に、鎮痛剤、抗炎症または抗浮腫剤として使用するための、またはアレルギー性状態または反応、例えば、鼻炎の処置に使用するための、または嘔吐の処置に使用するための本発明の薬剤；２）薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、活性剤として本発明の薬剤を含む医薬組成物；３）本発明の薬剤の有効量を患者に投与することを含む、必要とする患者の、前記の具体的な適用症の処置法；を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ｒ₁は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メトキシカルボニル、カルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルからなる群から選択された１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているフェニル、ｎは、０または１、Ｘ₁は、酸素、硫黄または＝ＮＣＮ、Ｘ₂およびＸ₃は、それぞれ独立して酸素または硫黄、Ｒ₂は、水素またはメチル、Ｒ₃は、フェニル、ハロ−置換フェニル、２−ナフチル、ＩＨ−インドル−３− イルまたは１−メチル−インドル−３−イル、Ｚは、−Ｎ(ＣＨ₃)−または−ＣＨ₂−、Ｒ₄はフェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジルおよびＲ₅は水素、フェニル、３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルまたはピリジル、ここで、Ｘ₃が硫黄である場合、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−である〕で示される化合物またはその酸付加塩。２．Ｒ₁は２−ハロまたは２−ニトロフェニル、ｎは０、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₄はフェニルまたはピリジル、Ｒ₅は水素、フェニルまたはピリジル、Ｘ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＺは請求項１で定義の意味を有するものである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩。３．Ｒ₁は式〔式中、Ｒ₁ ^aはトリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシまたはニトロおよびＲ₁ ^b は水素、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシまたはニトロである〕、で示される基、ｎは１、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₃はハロ置換フェニル、２−ナフチル、ＩＨ−インドル−３−イルまたは１− メチル−インドル−３−イル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−およびＸ₁、Ｒ₂、Ｒ₄およびＲ₅は請求項１で定義の意味を有するものである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩。４．Ｒ₁は２−ニトロフェニル、ｎは０、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂は水素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄はフェニルおよびＲ₅ は水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。５．Ｒ₁は２−(メトキシメチル)フェニル、Ｒ₂は水素、ｎは０、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄はフェニルおよびＲ₅は水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。６．ａ）Ｒ₁は２−ニトロフェニル、ｎは０、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂は水素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−および −Ｘ₁は硫黄、Ｒ₄はフェニルおよびＲ₅は水素、 −Ｘ₁は＝ＮＣＮ、Ｒ₄はフェニルおよびＲ₅は水素、 −Ｘ₁は酸素およびＲ₄およびＲ₅はそれぞれ２−ピリジル、 −Ｘ₁は酸素、Ｒ₄は２−ピリジルおよびＲ₅は水素、または −Ｘ₁は硫黄、Ｒ₄は２−ピリジルおよびＲ₅は水素；またはｂ）ｎは０、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂は水素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄はフェニル、Ｒ₅は水素およびＲ₁は２−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、２−(メトキシ−カルボニル)フェニル、３−ニトロフェニル、２−(メチルカルバモイル)−フェニル、２−カルバモイルフェニル、２−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシメチルフェニル；またはｃ）Ｒ₁は２−ニトロフェニル、ｎは０、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₃ は２−ナフチル、Ｒ₄はフェニル、Ｒ₅は水素および −Ｒ₂はメチルおよびＺは−Ｎ(ＣＨ₃)−、または −Ｒ₂は水素およびＺは−ＣＨ₂−；またはｄ）Ｒ₁は２−ニトロフェニル、ｎは０、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂ は水素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₅は水素およびＲ₄はＩＨ −インドル−３−イルまたは３,４−ジクロロフェニル；またはｅ）ｎは１、Ｘ₁は硫黄、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂は水素、Ｒ₃は２− ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄はフェニル、Ｒ₅は水素およびＲ₁は２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニルまたは２−ブロモフェニル；またはｆ）Ｒ₁は２−クロロフェニル、ｎは１、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｒ₂は水素、Ｒ₃は２−ナフチル、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−および −Ｘ₁は硫黄およびＲ₄およびＲ₅はそれぞれ２−ピリジル、 −Ｘ₁は硫黄、Ｒ₄は２−ピリジルおよびＲ₅は水素、 −Ｘ₁は酸素、Ｒ₄はフェニルおよびＲ₅は水素、 −Ｘ₁は硫黄、Ｒ₄は３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルおよびＲ₅は水素、または −Ｘ₁は硫黄およびＲ₄およびＲ₅はそれぞれフェニル；またはｇ）ｎは１、Ｘ₁は硫黄、Ｘ₂およびＸ₃はそれぞれ酸素、Ｚは−Ｎ(ＣＨ₃)−、Ｒ₄ はフェニル、Ｒ₅は水素および −Ｒ₁は２−ニトロフェニル、Ｒ₂はメチルおよびＲ₃は２−ナフチル、 −Ｒ₁は２−クロロフェニル、Ｒ₂は水素およびＲ₃は３,４−ジクロロフェニルまたは１−メチルインドリル−３−イル：である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩。７．炭素原子(ａ)および(ｂ)および、Ｒ₄およびＲ₅が異なり、Ｒ₅が水素以外である場合、炭素原子(ａ)のそれぞれが(Ｓ)−立体配置であり、Ｒ₁からＲ₅、Ｘ₁ からＸ₃、ｎおよびＺが請求項１から３または６で定義の意味を有するものである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩。８．炭素(ａ)および(ｂ)がそれぞれ(Ｓ)−立体配置であり、Ｒ₁からＲ₅、Ｘ₁ からＸ₃、ｎおよびＺが請求項４または５で定義の意味を有する、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。９．式II 〔式中、Ｒ₂からＲ₅、Ｘ₂、Ｘ₃およびＺは請求項１で定義の意味を有する〕で示される化合物を、式III Ｒ₁'−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ₁ (III) 〔式中、Ｒ₁’は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、保護ヒドロキシ、メトキシ、保護ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはメトキシカルボニルからなる群から選択された１個または２個の基でモノ−またはジ−置換されているフェニルならびにｎおよびＸ₁は請求項１で定義の意味を有する〕で示される化合物と反応させ；必要な場合、Ｒ₁'が保護ヒドロキシおよび／または保護ヒドロキシメチルで置換されたフェニルである、このようにして得られた化合物を脱保護し、および／またはＲ₁'がメトキシカルボニルで置換されたものであるこのようにして得られた化合物を変換し、Ｒ₁'がカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルで置換されたフェニルである対応する化合物を得；得られた遊離形または酸付加塩形の式Ｉで示される化合物を回収することを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその酸付加塩の製造法。１０．薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を含む、医薬組成物。１１．医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。１２．鎮痛または抗炎症有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を患者に投与することを含む、必要とする患者の疼痛または炎症の処置法。