CZ179097A3 - Tachykinin antagonists - Google Patents

Tachykinin antagonists Download PDF

Info

Publication number
CZ179097A3
CZ179097A3 CZ971790A CZ179097A CZ179097A3 CZ 179097 A3 CZ179097 A3 CZ 179097A3 CZ 971790 A CZ971790 A CZ 971790A CZ 179097 A CZ179097 A CZ 179097A CZ 179097 A3 CZ179097 A3 CZ 179097A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
hydrogen
formula
compound
oxygen
Prior art date
Application number
CZ971790A
Other languages
English (en)
Inventor
Soo Young Ko
Christopher Walpole
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9425085.9A external-priority patent/GB9425085D0/en
Priority claimed from GBGB9426016.3A external-priority patent/GB9426016D0/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CZ179097A3 publication Critical patent/CZ179097A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast .techniky
O o>
r: G > c b tO·
O o
GOc í ·£»
I »fc.
(\S
Vynález se týká nových sloučenin, které mají účinek antagonistů tachykininu, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují, a jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
X, OL R4 ir <*> ii I l H
- (O^) n- nh-C-N-CH-C-N-CH-C-Z-CH-I^ (b) (c) (I) ve kterém
Rx je fenylová skupina mono- nebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, hydroxymethýlovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu, n je nula nebo 1,
Xx atom kyslíku, síry nebo skupina =NCN,
X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo síry,
R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
-2R3 je fenylová skupina, halogenenm substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1H-indol-3-yl-skupina nebo l-methylindol-3-yl-skupina,
Z je -N(CH3)- nebo -CH2-,
R4 je fenylová skupina, 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina nebo pyridylová skupina a
R5 je atom vodíku, fenylová skupina, 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž když X3 je atom síry, Z je -N(CH3)-, nebo jejich soli s kyselinami.
Atomem halogenu se míní atom chloru, fluoru, bromu a jodu. Jestliže R3 je disubstituovaná fenylová skupina, substituenty mohou být stejné nebo různé.
1. Ve skupině sloučenin obecného vzorce I Rx je fenylová skupina mono- nebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethýlovou skupinu, methoxymethýlovou skupinu, karbamoylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu.
2. V další skupině sloučenin obecného vzorce I je n nula.
2a. Jestliže n je nula, R3 je s výhodou fenylová skupina mononebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nitroskupinu, kyanoskupinu, methoxymet hýlovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu (například nitroskupinu, kyanoskupinu, methoxymethýlovou skupinu, karbamoylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu), zejména nitroskupinu a methoxymethýlovou skupinu a obzvláště nitroskupinu.
2b. Jestliže n je nula, Rx je s výhodou monosubstituovaná fenylová skupina, zvláště fenylová skupina monosubstituovaná v poloze 2.
2c. Jestliže n je nula, R3 je nejvýhodněji fenylová skupina monosubstituovaná v poloze 2 jakýmkoliv substituentem uvedeným
-3v odstavci 2a výše, zejména je to 2-nitrofenyl a 2-(methoxymethyl)fenyl, zejména 2-nitrofenyl.
3. V další skupině sloučenin podle vynálezu je η 1.
3a. Jestliže n je 1, Rx je s výhodou fenylová skupina mononebo di-substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, trifluormethýlovou skupinu a methoxyskupinu, zejména atom halogenu a trifluormethylovou skupinu.
3b. Jestliže n je 1, R3 je s výhodou fenylová skupina monosubstituovaná v poloze 2 nebo disubstituovaná v polohách 2 a 6. 3c. Jestliže n je 1, R3 je nejvýhodněji fenylová skupina monosubstituovaná v poloze 2 nebo disubstituovaná v polohách 2 a 6 jakýmkoliv ze substituentů uvedených v odstavci 3a výše, zejména fenylová skupina monosubstituovaná v poloze 2 , zvláště 2-halogenfenyl nebo 2-trifluormethylfenyl, zejména 2-chlorfenyl nebo 2-trifluormethylfenyl a obzvláště 2-chlorfenyl.
Ve sloučeninách obecného vzorce I
4. S výhodou je n nula.
5. S výhodou je Xi atom kyslíku nebo síry, zejména atom kyslíku.
6. S výhodou je X2 a X3 každý atom kyslíku.
7. S výhodou je R2 atom vodíku.
8. Jestliže R3 je halogenem disubstituovaná fenylová skupina, je to výhodně 3,4-dihalogenfenylová skupina. Výhodným atomem halogenu je atom chloru, zejména je tedy R3 3,4-dichlorfenyl.
9. S výhodou je R3 2-naftylová skupina nebo halogenem substituovaná fenylová skupina, například jak je definována v odstavci 8 výše, zejména 2-naftylová skupina.
10. Z je výhodně -N(CH3)-.
11. Jestliže R5 je jiný než atom vodíku, R4 a Rs jsou výhodně stejné.
12. Pyridylem jako skupinou R4 a/nebo R5 je výhodně 2-pyridyl.
13. R4 je výhodně fenylová skupina.
14. R5 je výhodně atom vodíku.
-415. Nejvýhodněji je R4 fenylové skupina a Rs atom vodíku.
Předložený vynález tedy zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých významy substituentů R3 až R5, Xx až X3, n a Z znamenají jakoukoliv kombinaci nebo subkombinaci významů uvedených u obecného vzorce I a/nebo v jednom nebo více z odstavců 1 až 15, jak jsou uvedeny výše.
A. V podskupině sloučenin podle předloženého vynálezu
Rx je 2-halogenfenyl nebo 2-nitrofenyl, n je nula,
X2 a X3 jsou každý atom kyslíku,
R4 je fenyl nebo pyridyl,
Rs je atom vodíku, fenyl nebo pyridyl a
Xx, R2, R3 a Z mají významy uvedené u obecného vzorce I.
Β. V další podskupině sloučenin podle předloženého vynálezu Rx je skupina obecného vzorce
kde Rj3 je trifluormethylová skupina, atom halogenu, methoxyskupina nebo nitroskupina a
Rx b je atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, methoxyskupina nebo nitroskupina, n jel,
X2 a X3 jsou každý atom kyslíku,
R3 je halogenem substituovaná fenylové skupina, 2-naftylová skupina, 1H-indol-3-yl-skupina nebo 1-methylindol-3-yl-skupina, Z je -N(CH3)- a
X3, R2, R4 a Rs mají významy uvedené u obecného vzorce I.
Výhodnými významy substituentů ve výše uvedených podskupinách A a B jsou substituenty uvedené výše v odstavcích 1 až 15.
-5Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a/nebo R5 je pyridylová skupina, existují ve volné formě a ve formě solí s kyselinou. Předložený vynález samozřejmě zahrnuje jak volné sloučeniny obecného vzorce I, tak jejich soli s kyselinami. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi s kyselinami pro použití podle vynálezu jsou například hydrochloridy.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují dva asymetrické atomy uhlíku [označené v obecném vzorci I písmeny (a) a (b)]. Jestliže R4 a Rs jsou rozdílné a Rs je jiný než atom vodíku, je přítomen další asymetrický atom uhlíku [ (c)] . Sloučeniny tak vykazují optický isomerismus.
Jednotlivé isomery lze získat běžným způsobem, například syntesou za použití opticky aktivních výchozích látek nebo rozdělením původně získaných isomerních směsí, například pomocí chromatografických technik za použití chirálního nosiče nebo rekrystalisací diastereoisomerních solí.
Předložený vynález samozřejmě zahrnuje jak jednotlivé isomery v čisté nebo v podstatě čisté formě, jakož i směsi, například racemické a diastereoisomerní směsi, pokud není uvedeno jinak.
V obecném vzorci I má každý z atomů uhlíku (a) a (b) s výhodou (S)-konfiguraci. Ještě výhodněji mají jak atom uhlíku (a), tak atom uhlíku (b) (S)-konfiguraci. Podle toho jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, ve kterých uhlíkové atomy (a) a (b) mají oba (S)-konfiguraci a jsou v čisté nebo v podstatě čisté formě, například obsahují méně než 10 %, s výhodou méně než 5 %, například méně než 2 %, jiných isomerních forem.
Dále je podstatou vynálezu způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její soli s kyselinou, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II)
Η-N CH -C-N-CH-C-Z-CH-I^
ve kterém
R2 až Rs, X2, X3 a Z mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
Ry-ICHJn-N^X!
(III) ve kterém
R/ je fenylové skupina, mono- nebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, chráněnou hydroxyskupinu, methoxyskupinu, chráněnou hydroxymethýlovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou skupinu a n a X3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, pokud je to třeba, odstraní se chránící skupiny z takto získané sloučeniny, kde R/ je fenylové skupina substituovaná chráněnou hydroxyskupinou a/nebo chráněnou hydroxymethylovou skupinu, a/nebo se převede takto získaná sloučenina, kde Rx' je fenylové skupina substituovaná methoxykarbonylovou skupinou, na odpovídající sloučeninu, kde Rx' je fenylové skupina substituovaná karbamoylóvou skupinou nebo N-methylkarbamoylovou skupinou, a získaná sloučenina obecného vzorce I se isoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se s výhodou provádí v inertním organickém
-Ί prostředí, například v dioxanu, při teplotě od 20 °C do teploty varu.
Chránícími skupinami, které chrání hydroxyskupiny nebo hydroxymethýlové skupiny v substituentu R/, mohou být jakékoliv skupiny chránící oxyskupinu, jak jsou známy a běžně používány v oboru peptidové chemie, například terč.butyldimethylsilyloxymethylová skupina. Odstranění chránících skupin se může provádět standardními postupy, například jak je zde dále popsáno v příkladech 18 a 19.
Přeměna methoxykarbonylové skupiny se také může provádět standardními postupy známými ze stavu techniky, například hydrolysou na karboxyskupinu, převedením karboxyskupiny na reaktivní funkční derivát, například karbonylhalogenid nebo smíšený anhydrid, a reakcí tohoto derivátu s amoniakem nebo methylaminem, například jak je dále popsáno v příkladech 15 a 16 .
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III jsou známé ze stavu techniky, komerčně dostupné nebo připravitelné analogicky jako známé sloučeniny, například v případě sloučenin obecného vzorce III, kde X je =NCN, podle obecných postupů popsaných zde v příkladu 4.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit následujícího reakčního schématu:
podle
R,
CH,
CH 2 X,
R N - CH-C- R
P a
-tHN-CH (IV) (Va)
-8/R*
R.
nebo
HalMg-CH,-CH /R*
R.
(Vb) (a) r2 ch2
R N- CH-C-Z-CH.
P zR< (VI) (b)
CH, íl·
HN- CH-C-Z-CH /R< (VII) íi2
Rp -N-CH-C-Ra (c) (VIII)
R, CH, X2 I 2 ‘ 2
X,
II3
Rp-N—“CH-C-N-CH-C-Z-CH /‘ (IX) (d) ve kterém Rp znamená skupinu chránící aminoskupinu , Ra znamená skupinu aktivující karboxyskupinu, Hal znamená atom chloru, (II)
-9bromu nebo jodu, zejména atom bromu, a R2 až R5, X2, X3 a Z mají významy uvedené výše.
Vhodnými skupinami chránícími aminoskupinu v Rp jsou jakékoliv skupiny známé a používané při syntese peptidů, například terč.butoxykarbonylová skupina (Boc) je obzvláště vhodná u sloučenin obecných vzorců IV a VIII.
Reakcí sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecných vzorců Va a Vb se získají sloučeniny obecného vzorce VI (a tím sloučeniny vzorce II), ve kterých Z je -N(CH3)- a popřípadě -CH2-.
Vhodnými skupinami aktivujícími karboxyskupinu v Ra pro reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce Va, jakož i pro stupeň (c) jsou aktivující skupiny smíšených anhydridu, například isobutoxykarbonyloxyskupina. Reakce se může provádět postupy známými z chemie peptidů, například podle obecného postupu podle příkladu 1A.2.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců Va a Vb jsou známé nebo je lze připravit analogicky jako známé sloučeniny, například jak je zde uvedeno v příkladech 5, 20 a 24.
Vhodnými skupinami aktivujícími karboxyskupinu v Ra pro reakci sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce Vb jsou esterové skupiny odvozené od pyridylu a pikolylu, například 2-pyridyloxyskupina. Reakce se může provádět známými postupy pro tvorbu Grignardových činidel obecného vzorce Vb in šitu, například jak je zde popsáno v příkladu 28.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé nebo popsané ve stavu techniky nebo je lze připravit známými postupy, například aktivací odpovídajících N-chráněných kyselin, výhodně in šitu, například jak je zde popsáno v příkladu 1A.1.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II, kde R2 je methylová skupina, připravit ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R2 je atom vodíku a provedením methylačního mezistupně,
-10například sloučeniny obecného vzorce IX před stupněm (d), podle postupu popsaného Olsenem, J. Org. Chem., 25, 1912 až 1915 (1970). Tento postup je uveden v příkladech 27 a 29.
Stupně (b) a (d) postupu jsou běžnými postupy odstraňování chránících skupin, jak jsou běžné prováděny při syntese peptidů, například jak jsou zde popsány v příkladu IB.
Následující příklady blíže objasňují způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamidu [Vzorec I, kde R3 je 2-nitrof enyl, n je nula, Xlz X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je H, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je H, oba uhlíkové atomy (a) a (b) mají S-konfiguraci.]
K (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamidu (1,39 g) v ethylacetátu (15 ml) se přidá 2-nitrofenylisokyanát (551 g). Žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Reakčni směs se zahustí. Oranžový zbytek se čistí rychlou chromatografií (2:1 ethylacetát:hexan) a získá se žlutá pěna. Tato pěna se rozpustí v ethylacetátu (20 ml) a přikape se pomalu k míchanému roztoku hexanu (2 00 ml) . Žlutá sraženina se odfiltruje a vysuší a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 79 až 82 °C, TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:2) Rf = 0,36.
Příklad 2
Příprava 2-chlorbenzothiokarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2naftyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamidu
-11[Vzorec I, kde Rx je 2-chlorfenyl, n je 1, Xx je atom síry, X2 a X3 jsou oba atomy kyslíku, R2 je H, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a Rs je H, oba uhlíkové atomy (a) a (b) mají S-konfiguraci.] (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (1,03 g) se rozpustí v 10 ml CH2C12 s 2-chlorbenzylisothiokyanátem (455 mg) a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:2) a překrystaluje se z ethylacetátu a získají se jemné bílé jehličky. Ty se odfiltrují a suší za tlaku 13,3 Pa při teplotě 75 °C po dobu 18 hodin a získá se sloučenina uvedená v názvu, teploty tání 129 až 131 °C, TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:2) Rf = 0,3.
Připraví se následující sloučeniny obecného vzorce la
X,
I5 (CH2> n -NH-C-N (S)
-CH -CO-N-CH-CO-Z-CH /R‘ (la) (S) kde R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl a Z je -N(CH3)-, a to analogicky podle příkladu 1 (když n je nula) nebo podle příkladu 2 (když n je 1) .
př. V n Xx r4 Rs fys. data t.t. (°C)/Rf
3 2-NO2 nula s fenyl H 118-121/0,45(1)
4* 2-NO2 nula =NCN fenyl H 92-96/0,10111
5 2-NO2 nula 0 2-pyridyl 2-pyridyl 90-92/0,18131
6 2-NO2 nula 0 2-pyridyl H 69-71/0,01(31
7 2-NO2 nula S 2-pyridyl H 98-100/0,01131
8 2-Cl nula S fenyl H 94-98/0,04(1)
9 4-NO2 nula 0 fenyl H 126-129/0,20 111
10 2-CN nula 0 fenyl H 124-126/0,25111
11 3-CN nula 0 fenyl H 105-107/0,15(1)
12 4-F nula 0 fenyl H 85-87/0,28(1)
13 2- (CH3OCO) nula 0 fenyl H 50-60/0,23111
14 3-NO2 nula 0 fenyl H 98-101/0,25(1)
15** 2- (CH3NHCO) nula 0 fenyl H 96-102/0,19í2)
16** 2- (NH2CO) nula 0 fenyl H 109-115/0,10(2)
17 2- (CH3OCH2) nula 0 fenyl H 58-62/0,27111
18*** 2-HO nula 0 fenyl H 98-104/0,24111
19*** 2- (HOCH2) nula 0 fenyl H 83-86/0,20<2)
20 2-Cl 1 s 2-pyridyl 2-pyridyl 95-97/0,09131
21 2-Cl 1 s 2-pyridyl H 85-87/0,01141
22 2-CF3 1 s fenyl H 175-176/0,19111
23 2-Cl 1 0 fenyl H 69-73/0,18111
24 2-Cl 1 s CFa H 125-127/0,11141
25 2-Cl 1 s fenyl fenyl 102-104/0,15141
26 2-Br 1 s fenyl H 142-143/0,45111
Následující sloučeniny obecného vzorce Ia uvedeného výše, kde R/ je 2-NO2, R3 je 2-naftyI, R4 je fenyl a Rs je H, lze připravit analogicky podle příkladu 1 (když n je nula) nebo podle příkladu 2 (když n je 1).
Př· n Xi r2 Z fys. data t.t.°C/Rf
27 nula 0 ch3 N(CH3) 71-74/0,551 (2) 3 4
28 . nula 0 H ch2 106-108/0,35(4>
29 1 S ch3 n(ch3) 84 - 85/0,19<4)
Následující sloučeniny obecného vzorce la uvedeného výše, kde R2 je atom vodíku, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a Rs je atom vodíku, lze připravit analogicky podle příkladu 1 (když n je nula) nebo podle příkladu 2 (když n je 1).
Př. Ria n Xx Ra fys.data t.t.°C/Rf
30 2-NO2 nula 0 lH-indol-3-yl 96-98/0,36(2)
31 2-NO2 nula 0 3,4-dichlorfenyl 151 -152/0,54 (2)
32 2-C1 1 S 3,4-dichlorfenyl 185-186/0,59(2)
33 2-C1 1 s l-methylindol-3-yl 160-162/0,06í4)
(1) = silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:2 (2) = silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:4 (3) = silikagel, CH2C12/CH3OH 25:1 (4) = silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1 * Pro přípravu sloučeniny v příkladu 4 se výchozí sloučenina vzorce III připraví in šitu následujícím způsobem:
Ke kyanamidu (44 mg) v dimethylformamidu (5 ml) se přidá terc.butoxid draselný (1 ml, 1 M v tetrahydrofuranu). Vytvoří se bílá sraženina. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Přidá se 2-nitrofenylisothiokyanát (180 mg) ve formě pevné látky a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Směs se ochladí ledem a přidá se triethylamin (0,42 ml) a potom (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid (415 mg) a HgCl2 (300 mg) . Dále reakce probíhá stejně jako v příkladu 1, včetně zpracování připravené sloučeniny.
-14** Sloučeniny podle příkladů 15 a 16 se připraví přes sloučeninu podle příkladu 13 za použití následujících dodatečných stupňů:
Produkt podle příkladu 13 se hydrolysuje a získá se odpovídající kyselina, ve které R/ (vzorec Ia) je 2-(H0C0)-. Tato kyselina se potom nechá reagovat s isobutylchlorformiátem a N-methylmorfolinem v ethylacetátu za standardních podmínek (teplota se udržuje pod -15 °C), přičemž se do reakční nádoby v průběhu 30 minut pomalu zavádí bezvodý methylamin (pro přípravu sloučeniny podle příkladu 15) nebo plynný amoniak (pro přípravu sloučeniny podle příkladu 16) . Získané surové produkty se zpracují analogicky podle postupu popsaného v příkladu 1.
*** Sloučeniny podle příkladů 18 a 19 se připraví přes O-chráněný meziprodukt, například následovně:
(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamid se nechá reagovat s 2 -(terč.butyldimethylsilyloxy)fenylisokyanátem nebo s 2-(terč.butyldimethylsilyloxymethyl)fenylisokyanátem analogicky podle příkladu 1 a získají se sloučeniny podle příkladů 18 a 19 v chráněné formě pomocí terč.butyldimethylsilylové skupiny. Odstranění chránících skupin ve sloučeninách podle příkladů 18 a 19 se provádí za standardních podmínek za použití tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu.
Výchozí sloučenina pro postup podle příkladu 1 se připraví následujícím způsobem.
Příklad IA [stupeň (a)]
1A.1. Příprava Boc-(S)-3-(2-naftyl)alaninisobutoxyformylanhydridu (vzorec IV, Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftyl, X3 = O,
Ra = isobutoxykarbonyloxyskupina)
Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanin (480 mg) se rozpustí v 5 ml bezvodébo CH2C12 s N-methylmorfolinem (170 μΐ, 156 mg) a ochladí se za míchání v atmosféře dusíku na -15 °C v solné
-15ledové lázni. Po kapkách se přidá isobutylchlorformiát (200 μΐ, 20 mg) ve 2 ml bezvodého CH2C12, přičemž je třeba zajistit, aby teplota zůstala pod -10 °C, a reakční směs se míchá po dobu 30 minut.
1A.2. Příprava Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-Nmethylamidu (vzorec VI, Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftyl, X3 = O, Z = -N(CH3)-, R4 = fenyl, Rs = H) .
N-benzylmethylamin (vzorec Va) (185 mg) ve 2 ml bezvodého CH2C12 se přidá po kapkách k produktu podle příkladu 1A.1, přičemž se opět zajistí, aby teplota zůstala pod -10 °C, a reakční směs se míchá až do skončení reakce podle TLC. Reakční směs se zředí na 75 ml CH2C12 a promyje se 50 ml zředěné vodné HCI, 50 ml vody a 25 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 4:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky: TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1) Rf = 0,54.
Příklad IB [stupeň (b)]
Příprava (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamidu (vzorec VII)
Produkt podle příkladu IA (600 mg) se rozpustí v 10 ml 4,0 M HCI v dioxanu a míchá se při teplotě místnosti po dobu asi 30 minut. HCI a dioxan se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 100 ml vody, zalkalisuje se 2 M NaOH (vodným) a extrahuje se CH2C12 (2 x 75 ml). Organická fáze se vysuší MgSO4, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a
-16získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje: TLC (silikagel, CH2C12/CH3OH/CH3COOH 90:9:1) Rf = 0,43.
Příklad IC [stupeň (c)]
Příprava Boc-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzylN-methylamidu (vzorec IX, Rp = Boc)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky podle příkladu 1A.2 reakcí Boc-(S)-prolinu (310 mg) s produktem podle příkladu 1B (460 mg) a získá se viskosní olej: TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 1:1) Rf = 0,18.
Příklad ID [stupeň (d)]
Příprava (S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-Nmethylamidu (vzorec II)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky podle příkladu 1B, přičemž se vychází z produktu podle příkladu IC (740 mg) a získá se ve formě pevné pěnovíté látky: TLC (silikagel, CH2C12/CH3OH/CH3COOH 90:9:1) Rf = 0,29.
Produkt podle příkladu ID se také použije jako výchozí látka pro přípravu sloučenin podle příkladů 2 až 4, 8 až 19,
22, 23 a 26 a výchozí látky vzorce II pro příklady 6, 7, 21, 25 a 30 až 33 se připraví analogicky. Výchozí látky vzorce II pro příklady 5, 20, 24 a 27 až 29 se připraví analogicky podle příkladů IA až ID za použití následujících prostředků a získá se výchozí látka vzorce Va a/nebo se postup přizpůsobí:
Pokud jde o příklady 5 a 20:
Příprava N-methyl-(di-2-pyridyl)methylaminu (vzorec Va, R4 a R5 jsou oba 2-pyridyl)
-17Di-2-pyridylketon (2,00 g) se rozpustí ve 20 ml CH2C12. Přidá se heptamethyldisilazan (1,90 g) a potom trimethylsilyltrifluormethansulfonát (0,12 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový olej (2,14 g) se rozpustí ve 20 ml bezvodého C2HSOH. Přidá se 0,65 g kyseliny octové a potom kyanborohydrid sodný (0,68 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Pak se přidává 1% roztok KHSO4, až je pH roztoku 2 a potom se přidává 2 M roztok NaOH, až je pH roztoku 12. C2H5OH se odstraní za sníženého tlaku a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší MgSO4/ přefiltruje se a filtrátem se probublává HCl. Získaná sloučenina uvedená v názvu ve formě trihydrochloridové soli se odfiltruje a vysuší pro přímou další reakci analogicky podle příkladů 1A až ID.
Pokud jde o příklad 24:
Příprava N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzylamidu (vzorec Va, R4 = 3,5-bis(trifluormethyl)fenyl, R5 = H)
Stupeň 1 N-Boc-3,5-bis(trifluormethyl)benzylamin
3,5-bis(trifluormethyl)benzylamin (5,00 g) a N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (5,12 g) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se rozpustí v CH2C12. Roztok se promyje 50 ml H2O a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší MgSO4, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Stupeň II N-Boc-N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)benzylamin
-18Produkt ze stupně I výše (6,87 g) se rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí se na -78 °C. Přidá se 1,5 M LDA v tetrahydrofuranu (14 ml) a reakčni směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a potom se pomalu přidá 2,98 g methyljodidů. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, cyklohexan/ethylacetát 9:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Stupeň III N-methyl-N-3,5-bis(trifluormethyl)benzylamin
2,00 g produktu ze stupně II výše se rozpustí ve 100 ml C2H5OH a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a umístěním roztoku do atmosféry vodíku. Katalysátor se odfiltruje po 4 hodinách a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná sloučenina uvedená v názvu se nechá dále reagovat analogicky podle příkladů 1A až ID.
Pokud jde o příklady 27 a 29:
Příprava Boc-(S)-prolyl-(S)-(N-methyl)-3-(2-naftyl)alanylN-benzyl-N-methylamidu (vzorec IX, Rp = Boc, R2 = CH3, R3 = 2-naftyl, Z = N(CH3), R4 = fenyl, R5 = H)
Produkt z příkladu IC (1,08 g) a jodmethan (1,04 ml, 2,38
g) se rozpustí v 30 ml dimethylformamidu. Přidá se oxid stříbrný (1,95 g) , reakčni směs se zahřívá na 60 °C a míchá se tak dlouho, až nezbývá žádná výchozí látka, což se stanoví analyticky pomocí HPLC. Reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se na 200 ml pomocí CHC13 a promyje se 2 x 100 ml 5% KCN (vodného) , 2 x 100 ml H20 a 50 ml roztoku chloridu sodného, potom se vysuší bezvodým MgSO4/ přefiltruje se a
-19rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě čisté bezbarvé sklovité látky.
Sloučenina uvedená v názvu se nechá dále reagovat analogicky podle příkladu ID.
Pokud jde o příklad 28:
28.A.1 Příprava 2-pyridylesteru Boc-(S)-3-(2-naftyl)alaninu (vzorec IV, Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftyl, Ra = 2-pyridyloxyskupina)
Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanin (1,00 g) a 2-hydroxypyridin (0,33 g) se rozpustí v 5 ml bezvodého pyridinu a roztok se ochladí na 0 °C. Přidá se dicyklohexylkarbodiimid (0,72 g) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, cyklohexan/ethylacetát, 2:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu. TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát, 1:1) Rf = 0,41.
28.A.2 Příprava Boc-[1-(S)-naftalen-2-yl-methyl-2-oxo-4fenylbutyl] aminu [vzorec VI, Rp = Boc, R2 = H, R3 = 2-naftyl, Z = -CH2-, R4 = fenyl, R5 = H]
Produkt z příkladu 28.A.1 (0,85 g) se rozpustí v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu v baňce vysušené nad plamenem a roztok se míchá v atmosféře dusíku. Roztok se ochladí na -78 °C a pomalu se přidá 2 M roztok fenethylmagnesiumbromidu (2 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se 20 ml nasyceného roztoku amoniumchloridu a produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší MgSO4,
-20přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, cyklohexan/ethylacetát, 9:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu: TLC (silikagel, cyklohexan/ethylacetát, 4:1) Rf = 0,66.
Sloučenina uvedená v názvu se dále nechá reagovat analogicky podle příkladů IB až ID.
Pro přípravu ve větším měřítku se reakčni postupy podle příkladů 1A až ID mohou příslušně upravit, jak je naznačeno v následujícím příkladu 34.
Příklad 34
Příprava 2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-N-benzyl-N-methylamidu ve velkém měřítku:
Stupeň I (příklad (A)
0,5 litrová tříhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, přívodem a odvodem dusíku se v chladící lázni naplní 187,4 g N-benzylmethylaminu a ochladí se na 1 až 5 °C (vnitřní teplota) . V průběhu 15 minut se přidá po kapkách 7,5 g ethyltrifluoracetátu, přičemž se udržuje vnitřní teplota na 1 až 5 °C. Nálevka se promyje celkově 7,5 ml ethylacetátu ve třech stejných dílech (každá 2,5 ml) a ten se přidá k reakčni směsi. Chladící lázeň se odstraní a směs se nechá ohřát během 30 minut na teplotu místnosti (21 až 23 °C) . Tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a získá se olej.
litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, přívodem a odvodem dusíku se v chladící lázni naplní 394,0 g Boc-(S)-3-(2-naftyl)alaninu a 5,6 1 ethylacetátu. Roztok se ochladí na -15 °C (vnitřní teplota) a během 5 minut se přidá
174,4 g 4-methylmorfolinu. Kapací nálevka se promyje 25 ml
-21ethylacetátu a ten se přidá k reakční směsi. Směs se míchá po dobu 10 minut a během 30 minut se přidá roztok 172,0 ml (181,12 g) isobutylchlorformiátu ve 125 ml ethylacetátu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -16 °C. Nálevka se promyje 50 ml ethylacetátu ve dvou stejných dílech (každá 25 ml) a ten se přidá k reakční směsi. Suspense se míchá při teplotě -14 až -15 °C dalších 30 minut. Přidává se roztok výše připraveného N-benzylmethylaminu ve 125 ml ethylacetátu konstantní rychlostí během 40 minut, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -15 °C. Nálevka se promyje 50 ml ethylacetátu ve dvou stejných dílech (každá 25 ml) a ten se přidá k reakční směsi. Po dalším míchání při stejné teplotě po dobu další 1 hodiny se během 10 minut přidá 34,4 ml roztoku (36,22 g) isobutylchlorformiátu v 25 ml ethylacetátu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -16 °C. Nálevka se promyje 10 ml ethylacetátu ve dvou stejných dílech (každá 5 ml) a ten se přidá k reakční směsi. Suspense se míchá dalších 15 minut při teplotě -14 až -16 °C. Přidává se roztok 37,4 g N-benzylmethylaminu (předem zpracovaného 1,5 g ethyltrifluoracetátu, jak je uvedeno výše) v 25 ml ethylacetátu, a to konstantní rychlostí v průběhu 10 minut, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -15 °C. Nálevka se promyje 10 ml ethylacetátu ve dvou stejných dílech (každá 5 ml) a ten se přidá k reakční směsi. Reakční směs se nechá ohřát během 1 hodiny na teplotu místnosti (21 až 22 °C). Reakční směs se potom další 1 hodinu míchá při teplotě místnosti (21 až 22 °C) . Přidá se 2,5 1 vody a v míchání se pokračuje 5 až 10 minut. Organická vrstva se oddělí a promyje se 1,876 1 1 N kyseliny chlorovodíkové a potom 1,8 1 vody.
Organická vrstva se promyje 1,5 1 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá organická vrstva se promyje
1,5 1 vody a potom 1,0 1 roztoku chloridu sodného a filtrací přes Bůchnerovu nálevku se získá 6,1 1 roztoku
Boc-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N- methylamidu v
-22ethylacetátu. Tento roztok se nechá přes noc při teplotě místnosti v atmosféře dusíku pro reakci v dalším stupni.
Stupeň II (příklad 1B) litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, sušící rourkou se v chladící lázni naplní roztokem 455,75 g plynného chlorovodíku v 2,2 1 ethylacetátu. Roztok se ochladí na 10 °C (vnitřní teplota) a během 25 až 30 minut se přidá 6,1 1 surového produktu ze stupně I v ethylacetátu, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 20 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (22 až 23 °C) a míchá se při této teplotě další 3 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (40 až 45 °C, 13,33 až 14,66 kPa) , až se odebere 5,0 1 rozpouštědla, ochladí se na 20 až 22 °C a míchá se po dobu 15 až 30 minut. Pevná látka se odfiltruje na Búchnerově nálevce a promyje se celkově 1,2 1 ethylacetátu ve čtyřech stejných dílech po 300 ml. Pevná látka se suší při 50 až 55 °C (103,5 kPa) po dobu 24 hodin, až se získá konstantní hmotnost čistého hydrochloridu (S)-3- (2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamidu. Čistota: 98,4 % (HPLC), [a]D: +24,8° (c = 1, methanol).
Stupeň III (příklad IC) litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou se v chladící lázni naplní 332,0 g produktu ze stupně II a 2,0 1 isopropylacetátu. Suspense se ochladí na 10 až 12 °C (vnitřní teplota) za použití lázně s ledem a vodou. Za intensivního míchání se během 10 minut přidá 1,4 1 5% vodného hydroxidu sodného, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 10 až 12 °C.
Směs se nechá ohřát na 21 až 22 °C během 30 minut. Organická vrstva se oddělí a promyje se 0,7 1 vody a potom 0,25 1 roztoku
-23chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad 100 g bezvodého síranu sodného a přefiltruje se přes Bůchnerovu nálevku. Pevné látky se promyjí 90 ml isopropylacetátu ve třech dávkách po 30 ml. Organická vrstva se zahušúuje za sníženého tlaku (4 až 10 kPa, 43 až 45 °C) , až nedestiluje žádné další rozpouštědlo, přičemž se získá 0,35 1 (S)-3-(2-naftyl)alanyl-Nbenzyl-N-methylamidu (volná base) ve formě oleje. Ten se uchová.
litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, přívodem a odvodem dusíku se v chladící lázni naplní 205,4 g Boc-(S)-prolinu a 3,2 1 ethylacetátu. Směs se míchá 5 minut, až se získá roztok. Během 10 minut se přidá 125,6 g 4-methylmorfolinu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 20 až 22 °C. Nálevka se promyje 25 ml ethylacetátu a ten se přidá k reakčni směsi. Roztok se ochladí na -15 °C (vnitřní teplota) a přidá se roztok 132,9 g isobutylchlorformiátu v 75 ml ethylacetátu během 25 až 3 0 minut, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -16 °C. Nálevka se promyje 60 ml ethylacetátu ve třech stejných dílech po 20 ml a ten se přidá k reakčni směsi. Suspense se míchá dalších 30 až 35 minut při -14 až -15 °C. Konstantní rychlostí asi 10 ml/min. se během 70 minut přidává 0,35 1 roztoku předem připraveného (S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzylN-methylamidu v 0,35 1 ethylacetátu, přičemž se vnitřní teplota udržuje na -14 až -15 °C. Nálevka se promyje celkově 75 ml ethylacetátu ve třech stejných dílech po 25 ml a ten se přidá k reakčni směsi. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (21 až 22 °C) během 1 hodiny. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti (21 až 22 °C) další 1 hodinu. Při teplotě 21 až 23 °C se přidají 3,0 1 vody a směs se míchá po dobu 5 až 10 minut. Organická vrstva se oddělí a promyje 1,5 1 1 N kyseliny chlorovodíkové a potom 1,5 1 vody. Vzniklá organická vrstva se promyje postupně 1,5 1 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 1,5 1 vody a 1,0 1 roztoku chloridu sodného. Organická
-24vrstva se odfiltruje pomocí Bůchnerovy nálevky a získá se 3,93 1 roztoku
Boc-(S)-prolyl-(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamidu. Tento roztok se uchovává při teplotě místnosti přes noc v atmosféře dusíku pro další stupeň.
Stupeň IV (příklad IC) litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, sušící rourkou se v chladící lázni naplní roztokem 337,3 g plynného chlorovodíku v 1,63 1 ethylacetátu. Roztok se ochladí na 6 °C (vnitřní teplota) a během 25 až 30 minut se přidá 3,93 1 roztoku surového produktu ze stupně III, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 20 °C. Nálevka se promyje celkově 180 ml ethylacetátu ve třech stejných dílech po 60 ml a ten se přidá k reakční směsi. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (22 až 23 °C) a míchá se při této teplotě další 2 hodiny. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (40 až 44 °C, 10,66 až 14,66 kPa), až se odebere 4,7 1 rozpouštědla. Vzniklý olej v množství 0,66 1 se rozpustí v 1,4 1 vody a extrahuje se 1,0 1 ethylacetátu. Organická vrstva se extrahuje 0,2 1 vody. Vodné vrstvy se spojí a přenesou se do pětilitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou a chladící lázní. Vodná vrstva se ochladí na 15 °C (vnitřní teplota) za použití lázně s ledem a vodou a během 2 0 až 3 0 minut se přidá předchlazený (2 0 až 21 °C) roztok 120 g hydroxidu sodného v 1,2 1 vody, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 18 °C (pH by mělo být 9 až 10) . Směs se nechá během 10 minut ohřát na teplotu místnosti (21 až 23 °C) a extrahuje se 3,0 1 isopropylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje celkově 1,0 1 isopropylacetátu dvěma stejnými díly po 0,5 1. Spojené organické vrstvy se promyjí 0,75 1 vody a potom 0,5 1 roztoku
-25chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší nad 125 g bezvodého síranu sodného a přefiltruje se přes Bťichnerovu nálevku. Pevné látky se promyjí celkově 100 ml isopropylacetátu ve dvou stejných dílech po 50 ml a získá se 5,02 1 (S)-prolyl(S)-3-(2-naftyl)alanyl-N-benzyl-N-methylamidu. Tento roztok se udržuje v atmosféře dusíku pro další reakční stupeň.
Stupeň V (příklad 1) litrová čtyřhrdlá baňka s kulatým dnem opatřená mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, přívodem a odvodem dusíku se v chladící lázni naplní 5,02 1 roztoku produktu ze stupně IV v isopropylacetátu. Roztok se ochladí na 10 až 11 °C (vnitřní teplota) v lázni s ledem a vodou (teplota lázně 6 až 7 °C) a během 20 až 30 minut se přidá roztok 156 g 2-nitrofenylisokyanátu v 0,5 1 isopropylacetátu, přičemž se vnitřní teplota udržuje pod 17 až 18 °C. Nálevka se promyje celkově 50 ml isopropylacetátu ve dvou stejných dílech po 25 ml a ten se přidá k reakční směsi. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti (22 až 23 °C) a míchá se při této teplotě další hodinu. Reakční směs se přefiltruje a zahustí za sníženého tlaku (40 až 45 °C, 9,33 až 13,33 kPa) , až nedestiluje žádné rozpouštědlo. Asi 0,64 kg surového produktu se rozpustí v 0,5 1 směsi ethylacetátu a hexanu (60:40 obj./obj.) zahříváním na 40 °C (teplota lázně), ochladí se a naplní se na chromatografickou kolonu obsahující 8,5 kg silikagelu. Kolona se eluuje, až hladina kapaliny dosáhne silikagelu. Baňka se promyje celkově 0,9 1 směsi ethylacetátu a hexanu 60:40 obj./obj.) ve třech stejných dílech po 0,3 1 a naplní se do kolony. Po každé se kolona eluuje, až hladina kapaliny dosáhne silikagelu. Kolona se eluuje 36,5 1 směsi ethylacetátu a hexanu (60:40 obj./obj.) a potom 38 1 ethylacetátu. Frakce 16 až 24, obsahující produkt, se spojí a rozpouštědlo se odpaří (39 až 44 °C, 9,33 až 14,66 kPa) , až
-26nedestiluje žádné rozpouštědlo. Vzniklý olej se suspenduje v
1,8 1 ethanolu (190 stupňů) a rozpouštědla se odpaří (39 až 44 °C, 9,33 až 14,66 kPa) . Zbytek se rozpustí v 3,1 1 ethanolu (190 stupňů) zahříváním (teplota lázně 40 až 45 °C) . Vznikne
3,6 1 roztoku a ten se ochladí na 29 až 30 °C (vnitřní teplota) a přidá se během 30 minut ke 13 1 vody, která byla předem ochlazena na 7 až 8 °C (vnitřní teplota, teplota lázně 0 až -2 °C), ve dvanáctilitrové čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem, digitálním teploměrem, kapací nálevkou, přívodem a odvodem dusíku a chladící lázní, přičemž se vnitřní teplota udržuje na 7 až 9 °C. Nálevka se promyje celkově 100 ml ethanolu (190 stupňů) ve dvou stejných dílech po 50 ml a to se přidá k suspensi. Suspense se míchá při téže teplotě dalších 35 minut a pevná látka se odfiltruje přes polypropylenovou filtrační vrstvu v Búchnerovš nálevce. Pevná látka se promyje celkově 3 1 vody ve třech stejných dílech po 1 1. Pevná látka se suší na polyethylenové folii ve vakuové sušárně při 42 až 43 °C (42,5 kPa) až do konstantní hmotnosti (44 hodin) produktu, 2-nitrofenylkarbamoyl-[(S)-prolyl]-[(S)-3-(2-naftyl)alanyl]-Nbenzyl-N-methylamidu ve formě žluté pevné látky. Čistota: 99,4 % (pomocí HPLC 951068), [a]20D: -59,8° (c = 1, methanol).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zde dále společně označované jako prostředky podle vynálezu, vykazují účinnost antagonistů tachykininu. Prostředky podle vynálezu vykazují zejména výraznou účinnost antagonistů na receptor NK-1 tachykininu (substance P) . Prostředky podle vynálezu jsou proto použitelné jako léčiva, například jak je uvedeno dále.
Vazebnou afinitu na NK-1 receptor je možno prokázat schopností vytěsnit vazbu [3H]-substance P, například jak je uvedeno v následujícím testu:
Test I
Vytěsnění vazby [3H]-substance P z membrán transfekovaných Cos-7 buněk s klonovaným lidským NK-1 receptorem (hNK-lR).
-27Příprava membrán obsahujících hNK-lR.
Přechodná exprese rekombinované DNA na Cos-7 buňky a následující odběr buněk se provádí analogicky podle standardních technik (Sambrook a j., 1989, Kriegler 1990).
Membrány se připraví z transfekovaných Cos-7 buněk homogenisací při 10 000 otáčkách za minutu po dobu 30 sekund za použití homogenisátoru Kinematica. Vzniklá suspense se centrifuguje 30 minut při 28 000 xg. Peletky se promyjí a dvakrát resuspendují v Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) a znovu centrifugují. Konečné peletky se znovu suspendují v množství 2 až 8 mg proteinu/ml v Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), obsahujícím 5 % glycerolu a 500 μΐ alikvotní podíly se rychle nechají zmrznout v suchém ledu.
Vazba [3H] substance P na membrány obsahující hNK-lR receptor
Membrány připravené výše popsaným způsobem se udržují v suspensi při -70 °C. Vazebné testy se provádějí v 1,2 ml mikronových polypropylenových zkumavkách obsahujících v konečném objemu 0,5 ml: vazebný pufr (složení v ggm1: chymostatin, 2, leupeptin, 4, bacitracin, 40, 2 mM MnCl2, 0,1 % albuminu z hovězího séra, 20 mM Hepes, pH 7,4), 400 μΐ membránové suspense (0,019 ± 0,003 mg proteinu na zkumavku), 50 μΐ 6 nM [3H] substance P a 5Ό μΐ 50 % dimethylsulf oxidu (do celkového objemu), 50 μΐ CP96,345 (Snider a j., 1991) (10 μΜ) (pro stanovení nespecifické vazby) nebo 50 μΐ koncentrátu testované sloučeniny v různých koncentracích. Připraví se 10 mM zásobní roztoky testovaných sloučenin v 100 % dimethylsulfoxidu (DMSO). Tyto zásobní roztoky se před použitím dále ředí na 1 mM v 50 % DMSO. Pro získání inhibičních křivek se použije 6 koncentrací každé testované sloučeniny. Veškeré testy se provádí třikrát. Specifická vazba na NK-1 receptory se definuje jako rozdíl mezi hodnotou nalezenou ve zkumavce s úplnou vazbou a ve zkumavce, ve které byla nalezena nespecifická vazba. Reakce se iniciuje přidáním radioligandu a inkubuje se 45 minut
-28při 24 °C. Reakce se ukončí přidáním 500 μΐ ledem vychlazeného Tris-HCl pufru (50 mM, pH 7,4). Vazebná směs se rychle přefiltruje přes Whatman GF/B filtrační folii (předem nasáklou v 0,3 % polyethyleniminu po dobu 2 až 3 hodin při teplotě místnosti). Zkumavky a filtrační folie se šestkrát promyjí 1 ml ledem vychlazeného pufru. Radioaktivita vázaná na filtrech se stanoví použitím kapalného scintilátoru Canberra Packard TopCount. Jako scintilační kapalina se použije Microscint-40. Vazebné parametry se vypočtou metodou Munsona a Rodbarda, 1980 za použití LIGAND.
Počáteční proteinové experimenty s lidským NK-1 receptorem transfekovaných Cos-7 buněčných membrán ukazují, že specifická vazba [3H] substance P se paralelně zvyšuje s koncentrací proteinu až do 80 až 100 μ£ na testovací zkumavku. Běžně je koncentrace proteinu 19 ± 3 μ^ na testovací zkumavku. Při této koncentraci je specifická vazba [3H] substance P obvykle >70 % celkové vazby a 3 % celkové radioaktivity přidané do inkubačního media.
Připojení [3H] substance P na lidský NK-1 receptor/Cos-7 membrány je rychlé, dosahuje rovnováhy za 20 minut a je stabilní až do doby 90 minut při teplotě místnosti. Vazba se měří po 45 minutách ve všech následujících testech.
Saturační křivky pro vazbu [3H] substance P na lidský NK-1 receptor/Cos-7 membrány se měří po 45 minutách inkubace při teplotě místnosti. Rovnovážná disociační konstanta (KD = 85 ± 12 pM) a počet vazebných míst (Braax = 537 ± 139) se stanoví nelineární iterační regresní křivkou alespoň z alespoň tří dat současně pro každou transfekci za použití LIGAND (Munson a j., 1980) a aritmetickým průměrem vypočteným ze všech deseti transfekci.
Odkazy:
Kriegler a j. (1990): Gene Transfer and Expression. A laboratory manual, Stockton Press.
Munson a j. (1980): Anal. Biochem. 107:220.
-29Sambrook a j.: (1989) Molecular Cloning: A laboratory manual (2. vydání), Cold Spring Harbour Laboratory Press. Refs. Snider a j. (1991): Science 251: 435 až 436.
Prostředky podle vynálezu jsou v tomto testu účinné při vytěsňování [3H] substance P v koncentracích řádově od Ki = asi 0,01 do asi 10,0 nM.
Farmakologická, například analgetická použitelnost prostředků podle vynálezu jako antagonistů NK-1 receptorů se může také demonstrovat použitím standardních testovacích modelů, například následujících:
Test II: model hyperalgesie
Testovací skupině 6 samců morčat Dunkin-Hartley (asi 250 g) se intraplantárně injikuje 100 μΐ 1% carrageenanu. Mechanická hyperalgesie se měří použitím Ugo Basile Tínalgesymetru (250 g max. aplikované do tlapky) a práh odezvy se stanoví jako první známka úzkosti u zvířete. Termální hyperalgesie se stanoví umístěním zvířat do perspex klece, aplikací tepelného stimulu z rampy na chodidlový povrch tlapky a měřením doby odezvy na tlapkách [Hargreaves a j . , Pain 32. 77 až 88 (1988)] . Prahy odezev na mechanické a termální stimuly se měří jak u zanícených tak u nezanícených tlapek.
Termální/mechanická hyperalgesie se měří 24 hodin po injekci carrageenanu. Testovaná látka, t. j. prostředek podle vynálezu, v 10% DMSO v tragakantu (1 %) se potom aplikuje per os v různých dávkách a termální/mechanická hyperalgesie se znovu měří po dalších 3 hodinách.
Ve výše popsaném testování prostředků podle vynálezu bylo zjištěno, že jsou účinné při snižování mechanické hyperalgesie v dávkách řádově od asi 0,1 do asi 5,0 mg/kg p. o. a termální hyperalgesie v dávkách řádové od asi 0,5 do asi 5,0 mg/kg p. o.
Prostředky podle vynálezu jsou proto použitelné jako léčiva, například jako antagonisty tachykininu, zejména NK-1 (substance P), například pro léčení onemocnění nebo klinických stavů charakterisovaných nebo majících etiologii vyznačující se
-30nadbytečnou nebo nežádoucí účinností zprostředkovanou substancí
P.
Zejména jsou použitelné jako analgetika nebo antinocicepční prostředky pro ošetřování bolesti různého původu nebo etiologie. Jsou také použitelné jako protizánětlivé nebo protiedémové prostředky pro ošetřování zánětlivých reakcí, onemocnění nebo stavů.
Pokud se týká jejich analgetické účinnosti a na rozdíl od jiných antagonistů tachykininu známých ze stavu techniky, například NK-1, bylo s překvapením zjištěno, že prostředky podle vynálezu mají výraznou nebo zvýšenou účinnost po orální aplikaci. Bylo také zjištěno, že na rozdíl od jiných antagonistů tachykininu, známých ze stavu techniky, například NK-1, mají výrazný antinocicepční účinek na centrální nervový systém po systemické aplikaci, t. j. že snadněji penetrují do centrálního nervového systému.
Vzhledem k jejich analgetickým/protizánětlivým vlastnostem jsou prostředky podle vynálezu zejména použitelné pro ošetřování zánětlivých bolestí, hyperalgesie a zejména chronických bolestí, například vážných chronických bolestí. Jsou například použitelné pro ošetřování bolesti, zánětů a/nebo otoků jako důsledku úrazu, například popálenin, podvrtnutí, zlomenin a pod., jakož i při chirurgických zákrocích, například pro ošetřování pooperačních bolestí. Jsou dále použitelné pro ošetřování zánětlivých bolestí různého původu, například pro léčení arthritidy a revmatických onemocnění, tenosynovitidy, vaskulitidy a revmatických kloubových bolestí, například revmatické arthritidy, jakož i pro léčení dny.
Prostředky podle vynálezu jsou dále použitelné pro ošetřování bolestí spojených s angínou, renální nebo biliární kolikou a menstruací.
Prostředky podle vynálezu jsou také použitelné pro ošetřování bolestí spojených s migrénou. Jsou dále použitelné jako antiemetika pro ošetřování zvracení, například zvracení
-31způsobeného chemotherapií, jedy, těhotenstvím nebo migrénou, jakož i pro léčení inkontinence a poruch zažívacího traktu, jako jsou retardace vyprazdňování žaludku, dyspepsie, jícnový zpětný tok a nadýmání.
Prostředky podle vynálezu jsou dále použitelné pro léčení chronických nebo obstruktivních onemocnění dýchacího traktu, například pro kontrolu nebo prevenci bronchiálních otoků, pulmonární mukosní sekrece nebo hyperaktivity dýchacích cest, například pro použití jako therapeutických nebo profylaktických prostředků pro léčení astmatu. Prostředky podle vynálezu jsou použitelné pro léčení atopického a neatopického astmatu, například pro léčení alergického astmatu, astmatu vyvolaného cvičením, profesionálního astmatu, astmatu vyvolaného bakteriální infekcí nebo léky, například astmatu vyvolaného aspirinem, jakož i sípání při kojeneckém syndromu.
Další zánštlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacího traktu, na která je předložený vynález aplikovatelný, zahrnují pneumoconiosu (zánětlivé obvykle profesní onemocnění plic, často spojené s opakovanou inhalací prachu) jakéhokoliv typu nebo původu, včetně například aluminosy, anthrakosy, asbestosy, chalkosy, ptilosy, siderosy, silikosy, tabakosy a zejména byssinosy.
Ještě další zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacího traktu, pro která jsou účinné látky podle vynálezu použitelné, zahrnují syndrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS), chronické obstruktivní onemocnění plic nebo dýchacích cest (COPD nebo COAD) a bronchitidu. Účinné látky podle vynálezu lze také použít pro léčení alergických a vasomotorických rhinitid.
Prostředky podle vynálezu se dále indikují pro použití při léčení:
- poruch centrálního nervového systému, zejména stavů úzkosti, například pro léčení úzkosti, deprese, psychosy, schizofranie, záchvatů paniky, fobiasy, jako je agrofobie, stresů vyvolaných
-32somatickými poruchami a návykovými poruchami, jako je alkoholismus nebo zneužívíní kokainu,
- neurodegenerativních poruch, jako je demence, včetně senilní demence, Alzheimerova choroba a Downův syndrom, demyelinačních chorob, jako je MS, ALS, a jiných neuropatologických poruch, například periferní neuropethie, například diabetická a chemotherapeutiky vyvolaná neuropathie.
Prostředky podle vynálezu jsou dále indikovány pro použití při léčení onemocnění nebo stavů spojených s dysfunkcí imunitního systému, například autoimunitních onemocnění, zejména když jsou spojeny se zánětlivými, otokovými nebo nociceptivními případy. Jako zvláštní onemocnění nebo stavy této kategorie lze uvést například autoimunitní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anemie, aplastické anemie, anemie červených krvinek a idopathické thrombocytopenie), systemický lupus erythematodes, polychondritidu, skleredém, Wegenerovu granulomatosu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriasu, Steven-Johnsonův syndrom, idipathické sprue, autoimunitní zánětlivé onemocnění střev (včetně například vředovité kolitidy a Crohnovy choroby), endokrinní oftalmopathie, Gravesovy choroby, sarkoidosy, sklerosy multiplex, primární biliární cirhosy, juvenilního diabetů (diabetes mellitus typ I) , uveitidy (přední a zadní), suché keratokonjunktivitidy a mladické keratokonjunktivitidy, intersticiální fibrosy plic, psoriasy, psoriatické arthritidy a glomerulonefritidy (s a bez nefrotického syndromu, například včetně idopathického nefrotického syndromu nebo neuropthie s minimální změnou), jakož i vaskulitidy. Prostředky podle vynálezu lze také použít jako imunosupresanty nebo imunosupresivní pomocné látky, například pro použití ve spojení s dalšími imunosupresanty, například s cyklosporinovou nebo imunosupresivní makrolidovou therapií, pro potlačení odmítání aloimplantátu, například po následujících alogenních transplantacích, jako jsou trans-33plantace ledvin, jater, korneální transplantace, transplantace srdce, plic nebo srdce i plic.
Prostředky podle vynálezu jsou dále indikovány pro použití při léčení alergických onemocnění a stavů, například kůže, očí, nosohltanu nebo gastrointestinálního traktu, zejména když tyto choroby nebo stavy jsou doprovázeny se zánětlivými, otokovými nebo nociceptivními reakcemi. Jako příklady těchto chorob nebo stavů lze uvést například ekzém, přecitlivělost, jako jsou alergie na jedy, kontaktní dermatitida, konjunktivitida, mladická konjunktivitida, suchá keratokonjunktivitida, urtharia a jiné ekzematoidní dermatosy.
Prostředky podle vynálezu jsou také použitelné pro ošetřování poruch průtoku krve způsobených vasodilatací a vasospastickými chorobami, jako je angína, migréna a Reynaudova choroba.
Kromě toho bylo u prostředků podle vynálezu také zjištěno, že jsou účinné při blokování P-glykoproteinu. Lze je proto použít jako pomocné látky nebo jako ko-therapii s léčivy jiné therapeutické kategorie, například:
- pro zvyšování účinnosti nebo zvyšování citlivosti při jiné chemotherapeutické therapii, zejména antimikrobiální (například antibakteríální, antivirovou, antifungální nebo antiprotozoidní) chemotherapii, chemotherapii na AIDS a zejména protikancerogenní nebo protinádorové (například antineoplastické nebo cytostatické) chemotherapii. Jsou proto indikovány pro použití, například jako prostředky pro snižování obvyklých chemotherapeutických dávek, například v případě antineoplastické nebo cytostatické therapii, jako prostředky pro snižování celkové toxocity léčiv a zejména jako prostředky pro změnu nebo snížení resistence, včetně jak vrozené tak získané resistence na chemotherapii, pro umožnění nebo zesílení jiných lékových therapii směrovaných na centrální nervový systém, například pro zvýšení penetrace léčiva bariérou krev-mozek, například pro umožnění
-34nebo zvýšení jiných therapií psychotropními léky, například pro podávání ve spojení s jinými analgetickými nebo psychomotorickými stimulátory nebo depresanty, například pro léčení neurodegenerativních nemocí, včetně Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby a pod., jakož i při chemotherapii vedené při nádoru v mozku, jako antiparasitická, zejména antiprotozoidní činidla, například zejména proti organismu rodů Toxoplasma (například Toxoplasma gondii) a Plasmodia (například Plasmodium falciparum).
Pro výše uvedené indikace se dávky prostředků podle vynálezu samozřejmě mění v závislosti například na hostiteli, způsobu podávání a na druhu a vážnosti stavu, který má být ošetřován, jakož i na relativní účinnosti příslušného použitého prostředku podle vynálezu. Obecně však bylo nalezeno, že se získají dostatečné výsledky u živočichů, například při léčení bolesti, migrény a zvracení, při denních dávkách od asi 0,1 do asi 10 mg/kg p.o. U větších savců, například u lidí, je indikovaná denní dávka v rozmezí od asi 7,0 do asi 700 mg/den p.o., například asi 100 mg/den p. o., a vhodně se podává v jedné dávce nebo v rozdělených dávkách až čtyřikrát za den nebo ve formě s pomalým uvolňováním, například pro ošetřování bolesti, migrény a zvracení. Orální dávkové formy proto vhodně obsahují od asi 1,5 do asi 150 nebo 700 mg, například od asi 25 do 100 mg prostředku podle vynálezu smíšeného s příslušným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Vzhledem k relativně nízké rozpustnosti prostředků podle vynálezu se pro orální podávání formulují do směsi obsahující hydrofilní fázi (například propylenglykol/ethanol), hydrofobní fázi (například rostlinný olej na basi mono-, di- nebo triglyceridů, jako jsou směsi komerčně dostupné pod názvem MAISINE) a povrchově aktivní činidlo (například polyoxyhydrogenovaný rostlinný olej, jak je komerčně dostupný pod názvem CREMOPHOR). Přípravky pro intravenosní aplikaci se mohou
-35připravit rozpuštěním vybraného prostředku podle vynálezu v ethanolu spolu s příslušným povrchově aktivním činidlem, (například CREMOPHOR RH 40). Následující příklad uvádí přípravu galenických forem vhodných pro orální podávání:
složka množství/jednotková dávka
1. prostř. podle vyn., např.
sloučenina podle příkl. 1 100,00 mg
2. propylenglykol 94,70 mg
3. mono-di-triglyceridy kukuřičného
• oleje, např. MAISINE 319,90 mg
4. polyoxyl-40-hydrogenovaný ricinový
olej, např. CREMOPHOR RH 40 383,70
5. ethanol, bezvodý 94.70 mg celkově 993,00 mg
Složka 4 se zahřívá na 40 °C, až zkapalní. Přidají se složky 2, 3 a 5 a celá směs se míchá běžným způsobem, až se získá čirý roztok. K získanému roztoku se přidá rozemletá složka 1 v jemně rozmělněné formě, například sloučenina podle příkladu 1 (volná base, amorfní), popřípadě při nižší teplotě a vše se míchá až do získání čirého roztoku. Produkt je vhodný pro použití jako roztok pro pití. Alternativně se směs může zpracovat do měkkých nebo tvrdých želatinových kapslí, například že každá kapsle obsahuje 50 nebo 100 mg složky 1.
Prostředky podle vynálezu se mohou alternativně podávat například topicky ve formě krému, gelu nebo pod., například pro ošetřování stavů kůže, jaké byly popsány výše, nebo inhalací, například v suché práškové formě, například pro ošetřování obstruktivních nebo zánětlivých chorob dýchacích cest, nebo jakýmkoliv jiným vhodným způsobem, například injekcí nebo infusí.
Výhodným prostředkem podle vynálezu je produkt podle příkladu 1. V jedné sérii pokusů byly stanoveny hodnoty EDS0
-36pro test II, uvedený výše, řádově 0,73 ± 0,09 mg/kg p. o. pro mechanickou hyperalgesii a 1,75 ± 0,64 mg/kg p. o. pro termální hyperalgesii. Stanovená hodnota ED50 pro aspirin v témže testu je řádově asi 3 0 mg/kg pro mechanickou hyperalgesii a asi 100 mg/kg pro termální hyperalgesii. Indikované orální dávky sloučeniny podle příkladu 1 podávané jako analgetikum jsou tak řádově 1/40 až 1/50 dávek klinicky používaného aspirinu.
Dalším výhodným prostředkem podle vynálezu je produkt podle příkladu 17. V jedné sérii pokusů byly stanoveny hodnoty ED50 pro test II, uvedený výše, pro tuto sloučeninu řádově 1,0 mg/kg p. o. pro mechanickou hyperalgesii. Indikované orální dávky sloučeniny podle příkladu 17 podávané jako analgetikum jsou tak řádově 1/30 dávek klinicky používaného aspirinu.
Předložený vynález se také týká:
1) Prostředku podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro použití jako antagonistů NK-1 (substance P) , například pro použití při jakékoliv výše uvedené indikaci, zejména pro použití jako analgetického, protizánětlivého nebo protiotokového prostředku nebo pro použití při ošetřování alergických stavů nebo reakcí, například při rýmě, nebo při ošetřování zvracení.
2) Farmaceutické směsi obsahující prostředek podle vynálezu jako účinnou látku spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
3) Způsobu ošetřování jakékoliv výše uvedené indikace u subjektu, který potřebuje toto ošetření, přičemž tento způsob spočívá v tom, že se subjektu podává účinné množství prostředku podle vynálezu.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I *1
    II *3 Rl (®2)n“ NH-C-N-CH-C-N —
    CH-C-Z-CH-Rg (b) (c) (i) ve kterém
    Ri je fenylová skupina mono- nebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, hydroxymethylovou skupinu, methoxymethýlovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu a N-methylkarbamoylovou skupinu, n je nula nebo 1,
    Xx atom kyslíku, síry nebo skupina =NCN,
    X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom kyslíku nebo síry,
    R2 je atom vodíku nebo methylová skupina,
    R3 je fenylová skupina, halogenenm substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, 1H-indol-3-yl-skupina nebo 1-methylindol-3-yl-skupina,
    Z je -N(CH3)- nebo -CH2-,
    R4 je fenylová skupina, 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina nebo pyridylová skupina a
    Rs je atom vodíku, fenylová skupina, 3,5-bis(trifluormethyl)fenylová skupina nebo pyridylová skupina, přičemž když X3 je atom síry, Z je -N(CH3)-, nebo její sůl s kyselinou.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde
    -38Rx je 2-halogenfenyl nebo 2-nitrofenyl, n je nula,
    X2 a X3 jsou každý atom kyslíku,
    R4 je fenyl nebo pyridyl,
    Rs je atom vodíku, fenyl nebo pyridyl a
    Xlř R2, R3 a Z mají významy uvedené v nároku 1, nebo její sůl s kyselinou.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde Rx je skupina obecného vzorce a
    kde Rx a je trif luormethylová skupina, atom halogenu, methoxyskupina nebo nitroskupina a
    Rx b je atom vodíku, trifluormethylová skupina, atom halogenu, methoxyskupina nebo nitroskupina, n jel,
    X2 a X3 jsou každý atom kyslíku,
    R3 je halogenem substituovaná fenylová skupina, 2-naftylová skupina, lH-indol-3-yl-skupina nebo 1-methylindol-3-yl-skupina, Z je -N(CHj)- a
    Xi, R2, R4 a Rs mají významy uvedené v nároku 1, nebo její sůl s kyselinou.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde Rx je 2-nitrofenyl, n je nula, Xlz X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je atom vodíku.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde
    -39Rx je 2-(methoxymethyl)fenyl, R2 je atom vodíku, n je nula, Xx, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl a R5 je atom vodíku.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde
    a) Rx je 2-nitrofenyl, n je nula, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)- a
    - Xx je atom síry, R4 je fenyl a R5 je atom vodíku,
    - Xx je =NCN, R4 je fenyl a R5 je atom vodíku,
    - Xx je atom kyslíku a R4 a R5 jsou každý 2-pyridyl,
    - Xi je atom kyslíku, R4 je 2-pyridyl a R5 je atom vodíku, nebo
    - Xx je atom síry, R4 je 2-pyridyl a R5 je atom vodíku, nebo
    b) n je nula, Xlř X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl, R5 je atom vodíku a Rx je 2-chlorfenyl, 4-nitrofenyl, 2-kyanfenyl, 3-kyanfenyl, 4-fluorfenyl, 2-(methoxykarbonyl)fenyl, 3-nitrofenyl,
    2-(methylkarbamoyl)fenyl, 2-karbamoylfenyl, 2-hydroxyfenyl nebo 2-hydroxymethylfenyl, nebo
    c) Rj je 2-nitrofenyl, n je nula, Xx, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R3 je 2-naftyl, R4 je fenyl, R5 je atom vodíku a
    - R2 je methyl a Z je -N(CH3)-, nebo
    - R2 je atom vodíku a Z je -CH2-, nebo
    d) Ri je 2-nitrofenyl, n je nula, Xlř X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, Rs je atom vodíku a R4 je 1H-indol-3-yl nebo 3,4-dichlorfenyl, nebo
    e) n je 1, Xx je atom síry, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl, R5 je atom vodíku a Rx je 2-chlorfenyl, 2-trifluormethylfenyl nebo 2-bromfenyl, nebo
    f) Rx je 2-chlorfenyl, n je 1, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, R2 je atom vodíku, R3 je 2-naftyl, Z je -N(CH3)- a
    - Xx je atom síry a R4 a Rs jsou každý 2-pyridyl,
    - Xx je atom síry, R4 je 2-pyridyl a R5 je atom vodíku,
    - Xx je atom kyslíku, R4 je fenyl a Rs je atom vodíku,
    -40- Xx je atom síry, R4 je 3,5-bis (trif luormethyl) fenyl a Rs je atom vodíku, nebo
    - Xi je atom síry a R4 a Rs jsou každý fenyl, nebo
    g) n je 1, Xx je atom síry, X2 a X3 jsou každý atom kyslíku, Z je -N(CH3)-, R4 je fenyl, Rs je atom vodíku a
    - Rj je 2-nitrofenyl, R2 je methyl a R3 je 2-naftyl,
    - Rx je 2-chlorfenyl, R2 je atom vodíku a R3 je 3,4-dichlorfenyl nebo l-methylindol-3-yl, nebo její sůl s kyselinou.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde uhlíkové atomy (a) a (b) a, když R4 a R5 jsou různé a R5 je jiný než atom vodíku, uhlíkový atom (a) mají každý (S)-konfiguraci a kde Rx až R5, Xx až X3, n a Z mají významy uvedené v kterémkoliv z nároků 1 až 3 nebo 6, nebo její sůl s kyselinou.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce I uvedeného v nároku 1, kde uhlíkové atomy (a) a (b) mají každý (S)-konfiguraci a kde Rx až R5, Xí až X3, n a Z mají významy uvedené v nároku 4 nebo 5.
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1 nebo její soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II *3
    4 I li I I ,i I
    H-N-CH -C -N-CH-C -Z -CH-Ft (II) kde R2 až R5, X2, X3 a Z mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce III
    -41Ri'-(CH2)n-N=C=X1 kde Rx' je fenylová skupina mono- nebo di-substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, chráněnou hydroxyskupinu, methoxyskupinu, chráněnou hydroxymethýlovou skupinu, methoxymethylovou skupinu nebo methoxykarbonylovou a n a Xx mají významy uvedené v nároku 1, popřípadě se z takto získané sloučeniny, kde Ri je fenylová skupina substituovaná chráněnou hydroxyskupinou a/nebo chráněnou hydroxymethýlovou skupinou odstraní chránící skupina a/nebo se převede takto získaná sloučenina, kde Rx' je fenylová skupina substituovaná methoxykarbonylovou skupinou na odpovídající sloučeninu, kde R/ je fenylová skupina substituovaná karbamoylovou skupinou nebo N-methylkarbamoylovou skupinou, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se isoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 8, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s kyselinou pro použití jako léčivo.
  12. 12. Způsob ošetřování bolesti nebo zánětu u subjektu, který potřebuje toto ošetření, vyznačující se tím, že se tomuto subjektu podává analgeticky nebo protizánětlivě účinné množství sloučeniny, jak je definována v kterémkoliv z nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s kyselinou.
CZ971790A 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists CZ179097A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9425085.9A GB9425085D0 (en) 1994-12-13 1994-12-13 Organic compounds
GBGB9426016.3A GB9426016D0 (en) 1994-12-22 1994-12-22 Organic compounds
PCT/EP1995/004910 WO1996018643A1 (en) 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ179097A3 true CZ179097A3 (en) 1997-10-15

Family

ID=26306161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ971790A CZ179097A3 (en) 1994-12-13 1995-12-12 Tachykinin antagonists

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0797583A1 (cs)
JP (1) JPH10511935A (cs)
AR (1) AR001332A1 (cs)
AU (1) AU4343796A (cs)
BR (1) BR9509997A (cs)
CA (1) CA2204130A1 (cs)
CO (1) CO4700289A1 (cs)
CZ (1) CZ179097A3 (cs)
FI (1) FI971685A (cs)
HU (1) HUT77002A (cs)
IL (1) IL116323A0 (cs)
NO (1) NO972526D0 (cs)
PE (1) PE38997A1 (cs)
PL (1) PL320217A1 (cs)
SK (1) SK74697A3 (cs)
TR (1) TR199501568A2 (cs)
WO (1) WO1996018643A1 (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
CA2266773A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a nk-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
CN1157224C (zh) 1999-02-18 2004-07-14 科研制药株式会社 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
KR20080044840A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기위한 용도
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
PL2336120T3 (pl) 2007-01-10 2014-12-31 Msd Italia Srl Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP)
US8093268B2 (en) 2007-01-24 2012-01-10 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)-(2S-phenylpiperidin-3S-yl-)
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
AU2008269154B2 (en) 2007-06-27 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Llc 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
WO2010132442A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Reserch, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP2429293B1 (en) 2009-05-12 2014-10-29 Bristol-Myers Squibb Company CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CA2807307C (en) 2010-08-17 2021-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
ES2663009T3 (es) 2010-10-29 2018-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3358013B1 (en) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
BR112015012295A8 (pt) 2012-11-28 2023-03-14 Merck Sharp & Dohme Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3706747A4 (en) 2017-11-08 2021-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
EP3833667B1 (en) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH05186498A (ja) * 1991-12-27 1993-07-27 Japan Tobacco Inc プロリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2204130A1 (en) 1996-06-20
JPH10511935A (ja) 1998-11-17
AR001332A1 (es) 1997-10-22
FI971685A0 (fi) 1997-04-18
PE38997A1 (es) 1997-10-02
EP0797583A1 (en) 1997-10-01
IL116323A0 (en) 1996-03-31
NO972526L (no) 1997-06-03
NO972526D0 (no) 1997-06-03
FI971685A (fi) 1997-08-13
AU4343796A (en) 1996-07-03
CO4700289A1 (es) 1998-12-29
HUT77002A (hu) 1998-03-02
SK74697A3 (en) 1997-11-05
WO1996018643A1 (en) 1996-06-20
BR9509997A (pt) 1997-12-30
PL320217A1 (en) 1997-09-15
MX9703957A (es) 1997-09-30
TR199501568A2 (tr) 1996-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ179097A3 (en) Tachykinin antagonists
SK3612000A3 (en) Sustained release tablet formulation to treat parkinson disease
SK3898A3 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
JP2022031367A (ja) 置換ジアザヘテロ－二環式化合物およびそれらの使用
TW201041866A (en) Diamide compounds having muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activity
EP0710479B1 (en) Use of a serotonin agonist in combination with a tachykinin receptor antagonist for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of migraine
AU781064B2 (en) Di-substituted iminoheterocyclic compounds
US20090270415A1 (en) Compounds that inhibit protease cathepsin s and hcv replication
JP2006089499A (ja) タキキニンアンタゴニスト
KR20240112283A (ko) Pi3k-알파 저해제 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법
US3962447A (en) Novel pro-drug derivatives of pyridinium aldoxime type cholinesterase reactivators and method of using same
JP3068458B2 (ja) クロモン誘導体
US20120058085A1 (en) Deuterium Modified Benzimidazoles
US5712269A (en) M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders
US20050245532A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
WO2000041685A1 (en) Ccr-3 receptor antagonists
KR100468253B1 (ko) 씨엔에스 질환에 대한 카보닐아미노 유도체의 용도
US8344017B2 (en) Anti-hepatitis C virus agents and anti-HIV agents
CZ173094A3 (en) The use of n-(pyridinyl)-1h-indol-1-amines for the preparation of a medicament for treating compulsions
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
JP3922431B2 (ja) 可溶性ヒトｃｄ２３形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
US20130231365A1 (en) Treatment of Inflammation with Certain Alpha-7 Nicotinic Acid Receptor Agonists in Combination with Acetylcholinesterase Inhibitors
MXPA01001461A (es) Metabolitos de difenhidramina no sedantes.
JP4355144B2 (ja) 新規含窒素環状化合物
JP2002515912A (ja) 目に関連する病気の処置のためのソマトスタチン作動因子及び拮抗因子の利用