SK62899A3 - Methods and compositions for stimulating neurite g7a 61k 38/18 a 7a 61k 45/06 b rowth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors - Google Patents

Methods and compositions for stimulating neurite g7a 61k 38/18 a 7a 61k 45/06 b rowth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors Download PDF

Info

Publication number
SK62899A3
SK62899A3 SK628-99A SK62899A SK62899A3 SK 62899 A3 SK62899 A3 SK 62899A3 SK 62899 A SK62899 A SK 62899A SK 62899 A3 SK62899 A3 SK 62899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
branched
straight
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK628-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284535B6 (sk
Inventor
Robert E Zelle
Michael Su
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25009484&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK62899(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of SK62899A3 publication Critical patent/SK62899A3/sk
Publication of SK284535B6 publication Critical patent/SK284535B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Spôsoby a prostriedky na stimuláciu rastu neuritov
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobov a farmaceutických prostriedkov na stimuláciu rastu neuritov v nerových bunkách. Prostriedky obsahujú neurotrofné množstvo zlúčeniny a neurotrofný faktor, ako je nervový rastový faktor (NGF). Spôsoby zahŕňajú liečbu nervových buniek uvedenými prostriedkami obsahujúcimi zlúčeninu bez neurotrofného faktora. Spôsoby podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť na podporu obnovy po poškodení neurónov spôsobenom ochorením alebo fyzickou traumou.
Doterajší stav techniky
Neurologické ochorenia sú spojené so smrťou alebo poškodením nervových buniek. Strata dopamínergných nervových buniek v substantia nigra je etiologickým dôvodom Parkinsonovej choroby. Aj keď sa už stanovil molekulárny mechanizmus degenerácie nervových buniek pri Alzheimerovej chorobe, je zrejmé, že zápal mozgu a ukladanie β-amyloidného proteínu a iných takých činidiel môže inhibovať prežitie nervových buniek a spomaliť rast neuritov používaných na komunikáciu medzi neurónmi. Pri pacientoch trpiacich mozgovou ischémiou alebo poškodením miechy je možné pozorovať rozsiahlu smrť nervových buniek. V súčasnosti neexistuje uspokojivá liečba takýchto ochorení.
Typický spôsob liečby neurologických ochorení zahŕňa liečivá schopné inhibovať bunkovú smrť neurónov. Nedávne prístupy zahŕňajú podporu nervovej regenerácie pomocou podpory rastu neuritov.
Rast neuritov, ktorý je kritický pre prežitie neurónov, sa stimuluje in vivo pomocou nervových rastových faktorov (NGF). Napríklad neurotrofný faktor odvodený od gliového bunkového kmeňa (GDNF) demonštruje neurotrofnú aktivitu ako in vivo, tak in vitro a teraz sa skúma jeho použitie pri liečbe
Parkinsonovej choroby. Inzulínový rastový faktor a rastový faktor podobný inzulínovému faktoru vykazuje stimuláciu rastu neuritov pri feochromocytómových bunkách PC12 krýs a pri kultivovaných sympatikových a senzorových neurónov [Recio-Pinto a kol., J. Neurosci., 6, str. 1211-1219 (1986)]. Inzulínový a inzulínu podobný rastový faktor tiež stimuluje regeneráciu poškodených motorických nervov in vivo a in vitro [Near a kol., PNAS, str. 89, 11716-11720 (1992); a Edbladh a kol., Brain Res., 641, str. 76-82 (1994)]. Podobne fibroblastový rastový faktor (FGF) stimuluje nervovú proliferáciu [D. Gospodarowicz a kol., Celí Differ., 19, str. 1 (1986)] a rast [M. A. Walter a kol., Lymphokine Cytokine Res., 12, str. 135 (1993)].
Existuje však niekoľko nevýhod spojených s použitím nervových rastových faktorov pri liečbe neurologických ochorení. Tieto faktory ťažko prechádzajú cez bariéru mozog-krvný obeh. Nie sú stabilné v plazme. Majú zlé vlastnosti pokiaľ ide o dodanie lieku.
Nedávno sa zistilo, že malé molekuly stimulujú obnovu neuritov in vivo. U pacientov trpiacich neurologickými ochoreniami táto stimulácia obnovy neuritov chráni neuróny pred ďalšou degeneráciou a zrýchľuje regeneráciu nervových buniek. Napríklad sa ukázalo, že estrogén podporuje rast axónov a dendritov, čo sú neurity vysielané nervovými bunkami na vzájomnú komunikáciu pri vývoji alebo pri poškodení mozgu dospelých [(C. Dominique Toran-Alerand a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol.,56, str. 169-78 (1996); a B. S. McEwen a kol., Brain Res. Dev. Brain. Res., 87, str. 91-95 (1995))]. Postup Alzheimerovej choroby sa u žien tiež spomaľuje pomocou estrogénu. Estrogén je pravdepodobne komplementom NGF a iných neurotrofínov, a preto pomáha neurónom diferencovať sa a prežiť.
Tacrolimus, imunosupresívne liečivo, pôsobí synergicky s NGF pri stimulácii obnovy neuritov v PC12 bunkách takisto ako v senzorových gangliách [Lyons a kol., PNAS, 91, str. 3191-3195 (1994)]. Táto zlúčenina tiež vykazuje neuroprotek tívne vlastnosti pri fokálnej mozgovej ischémii [J. Sharkey a S.P. Butcher, Náture, 371, str. 336-339 (1994)] a zvyšuje rýchlosť axónovej regenerácie poškodených sciatických nervov [Gold a kol., J. Neurosci., 15, str. 7509-16 (1995)].
Napriek tomu, že veľa neurologických degeneratívnych porúch môže byť liečených pomocou stimulácie obnovy neuritov, existuje relatívne malé množstvo známych činidiel, ktoré by mali takéto vlastnosti. Existuje veľká potreba nových farmaceutický prijateľných zlúčenín a prostriedkov, ktoré sú schopné stimulovať obnovu neuritov u pacientov.
Podstata vynálezu
Prihlasovatelia vyriešili uvedený problém tým, že zistili, že zlúčeniny objavené jedným zo spoluautorov pôvodne na použitie pri potlačení viacnásobnej rezistencie voči liekom, majú tiež prekvapujúcu a neočakávanú neurotropnú aktivitu. Tieto deriváty aminokyselín sú opísané v US patente 5 543 423.
Zlúčeniny stimulujú obnovu neuritov v prítomnosti exogénneho alebo endogénneho NGF. Prostriedky tu uvedené zahŕňajú zlúčeninu s už opísanej skupiny a neurónový rastový faktor. Spôsoby na stimuláciu obnovy neuritov podľa vynálezu využívajú už uvedené deriváty aminokyselín buď samotné alebo v kombinácii s neurónovým rastovým faktorom. Spôsoby sú vhodné pri liečbe poškodenia nervu spôsobeného rôznymi neurologickými ochoreniami a fyzickými traumami a tiež pri ex vivo nervovej regenerácii.
Podrobný opis vynálezu
Predložený vynález poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú tri zložky. Prvá zložka je zlúčenina všeobecného vzorca I:
a jej farmaceutický prijateľné deriváty, kde R1, B a D sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Ar, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka; s podmienkou, že R1 nie je atóm vodíka .
Akákoľvek skupina CH2 v alkylových reťazcoch skupiny R1, B a D je prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina S02 alebo skupina NR; kde R je atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka alebo premosťujúca alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka. Premosťujúca alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, spoločne s atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného reťazca obsahujúceho heteroatóm, tvoria kruh. Tento kruh môže byť tiež prípadne spojený so skupinou Ar.
Výhodne sú B a D nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina 3-Pyr-(CH2)3-, skupina 4-Pyr-(CH2)2, skupina 3-Im- 2 a skupina Ph-(CH2)2-. je výhodne vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina CH3-, skupina PhCH2-, skupina 4-Cl-PhCH2-, skupina 4-F-PhCH2-, skupina
4-PyCH2- a skupina 1H-Im-CH2-.
Každá skupina Ar je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina a antracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-fúrylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, cinolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenotiazinylová skupina alebo fenoxazinylová skupina.
Výhodné skupiny Ar podľa predloženého vynálezu sú fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina.
Akákoľvek skupina Ar môže byť prípadne substituovaná jedným až troma substituentami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO^H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxyskupina, skupina -NR^R®, karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N- alkenylkarboxamidová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená Ν,Ν-dialkylkarboxamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahujúca v každej alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina 0-M, skupina CH2~ (CH2) q-M, skupina O-(CH2)g-M, skupina (CH2)g-O-M, alebo skupina CH=CH-M. R5 a R6 sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo benzylová skupina. Alternatívne, a R6 môžu spolu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh. M je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 4-metoxyfenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5-dimetylizoxazoylová skupina, 2-metyltioazoylová skupina, tiazoylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 4-tienylová skupina alebo pyrimidylová skupina; a q je 0 až 2.
Výhodnými skupinami Ar sú atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina -NR5R6.
Zložka J vo vzorci (I) je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka alebo cyklohexylmetylová skupina. Výhodne je J metylová skupina.
K je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka. Výhodne je K vybrané zo skupiny, ktorú tvorí fenylmetylová skupina, 4-chlórfenylmetylová skupina a izopropylová skupina.
Alternatívne J a K spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO a skupina S02.
X je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí skupina Ar, skupina -OR2, alebo skupina -NR3R4; kde R2 je definované takisto ako R1; a R3 a R4 majú nezávisle rovnakú definíciu ako B a D. Alternatívne R3 a R4 môžu spoločne tvoriť päťčlenný až sedem členný heterocyklický alifatický alebo aromatický kruh. Výhodne je X 3,4,5-trimetoxyfenylová skupina.
Zložka m je 0 alebo 1, výhodne 0.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahŕňajú všetky optické a racemické izoméry.
Termín farmaceutický prijateľný derivát znamená akúkoľvek farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ takého esteru, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo akékoľvek iné zlúčeniny, ktoré sú po podaní pacientovi schopné poskytnúc (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predloženého vynálezu alebo metabolit alebo jeho zvyšok, charakterizovaný schopnosťou podporovať alebo rozšíriú obnovu neuritu.
Podľa výhodného uskutočnenia farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca II:
(II)
w a jej farmaceutický prijateľné deriváty, kde J a K sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a w je 1 alebo 2.
Iné výhodné farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde najmenej jedna skupina B alebo D má všeobecný vzorec -(CH2)r-Z-(CH2)θ-Ar, kde každá skupina Z je nezávisle vybraná z atómu kyslíka, atómu síry, skupiny SO, skupiny SO2 alebo skupiny NR; a R je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až' 4 atómy uhlíka, pria ma alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka, a premostzujúca alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a skupinou Ar.
Iné výhodné uskutočnenie týchto prostriedkov zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca III:
a ich farmaceutický prijateľné deriváty, kde J a K sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebc skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a w je 1 alebo 2.
Tabuľka I obsahuj e predloženého vynálezu.
príklady výhodných zlúčenín podľa
Tabuľka I
OCH3
Zl. B D K R1
6 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- 4-F-PhCH2-
7 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- Ph-CH2-
8 4-Pyr- (CH2) 2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- 4-Cl-PhCH2-
9 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2) 2- 4-Cl-PhCH2- Ph-CH2-
10 H Ph- (CH2)3- Ph-CH2- 4-Py-CH2-
12 3-Pyr- (CH2)3- 3-Pyr- (CH2)3- Ph-CH2- Ph-CH2-
14 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- ch3-
15 3-Pyr- (CH2)3- 3-Pyr- (CH2)3- Ph-CH2- ch3-
16 4-Pyr-(CH2) 2- 4-Pyr- (CH2)2- (CH3)2CH-CH2- Ph-CH2-
17 4-Pyr-(CH2) 2- 4-Pyr- (CH2) 2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2-
18 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- (ch3)2ch-ch2- 4-Cl-PhCH2-
19 4-Pyr- (CHj) 2- 4-Pyr- (CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2-
21 H 3-Im- (CH2) 2~ Ph-CH2- Ph-CH2-
23 Ph- (CH2)2- Ph- (CH2)2- Ph-CH2- 1H-Im-CH2-
Pokiaľ sa použijú farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu, sú tieto soli výhodne odvodené od anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi takéto soli kyselín patria: acetát, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gáfrát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenyl propionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Medzi soli zásad patria amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú soli sodíka a draslíka, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápnika a horčíka, soli s organickými zásadami, ako je dicyklohexylamín, N-metyl-D-glukamín, a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a tak ďalej. Tiež môžu byť zásadité skupiny obsahujúce atóm dusíka kvarternizované činidlami, ako sú alkylhalogenidy, ako je metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, ako sú dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, arylalkylhalogenidy, ako sú benzylbromidy a fenetylbromidy a iné. Takto sa môžu získať produkty, ktorú sú rozpustné alebo dispergovateľné v oleji alebo vo vode.
Zlúčeniny použité v prostriedkoch a spôsoboch podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež modifikované pripojením vhodných funkčných skupín, čím sa zlepšia selektívne biologické vlastnosti. Takéto modifikácie sú odborníkom v tejto oblasti známe a patria medzi ne také modifikácie, ktoré zvýšia biologickú priechodnosť do daného biologického systému (napríklad krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvýšia orálnu využiteľnosť, zvýšia rozpustnosť, čím sa umožní injekčné podávanie, zmenia metabolizmus a zmenia rýchlosť vylučovania .
Druhou zložkou každého farmaceutického prostriedku už skôr opísaného je neurotrofný faktor. Termín neurotrofný faktor znamená zlúčeninu, ktorá je schopná stimulovať rast alebo proliferáciu nervového tkaniva. Podľa predloženého vynálezu zahŕňa termín neurotrofný faktor zlúčeniny opísané podľa vynálezu.
Doteraz sa už identifikovalo veľa neurotrofných faktorov a niektoré z týchto faktorov môžu byť využité v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu. Medzi tieto neurotrofné faktory patrí nervový rastový faktor (NGF), inzulínový rastový faktor (IGF-1) a jeho aktívne skrátené deriváty ako je gIGF-1, kyslý alebo zásaditý fibroblastový rastový faktor (aFGF a bFGF), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofné faktory odvodené od mozgu (BDNF), ciliárne neurotrofné faktory (CNTF), neurotrofné faktory odvodené od gliového bunkového kmeňa (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5). Najvýhodnejším neurotrofným faktorom v prostriedkoch podľa predloženého vynálezu je NGF, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Treťou zložkou farmaceutický prijateľných prostriedkov podľa predloženého vynálezu je farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré môžu byť použité v týchto farmaceutických prostriedkoch, zahŕňajú ionomeniče, aluminu, stearát hlinitý, lecitín, sérové proteíny, ako je ľudský sérový albumín, pufrovacie látky, ako sú fosfáty, glycín, kyselinu sorbovú, sorban draselný, čiastočne glyceridové zmesi nasýtených rastlinných mastných kyselín, soli a elektrolyty, ako je protamínsulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trisilikát horečnatý, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylén-polyoxypropylén, polyetylénglykol a lanolín, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Termín parenterálny zahŕňa podkožné, vnútrožilové, medzisvalové, intraartikulárne, intrasynoviálne, intrasternálne, intratekálne, intrahepatálne, intralezionálne a intrakraniálne injekčné alebo infúzne techniky. Výhodne sa prostriedky podávajú orálne, intraperitoneálne alebo vnútrožilovo.
Sterilné injikovateľné formy prostriedkov podľa predloženého vynálezu môžu byť vodné alebo olejové suspenzie. Tieto suspenzie môžu byť upravené podľa známych postupov s použitím vhodných dispergujúcich a suspendujúcich činidiel. Sterilné injekčné prostriedky môžu byť tiež sterilné injikovateľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľnými rozpúšťadlami a vehikulami môžu byť použité voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá používajú sterilné stabilizované oleje. Na tieto ciele sa môžu použiť akékoľvek nedráždivé stabilizované oleje vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Na prípravu injekovateľných foriem sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako sú olivový olej alebo ricínový olej, najmä ich polyoxyetylované formy. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať ako riedidlo alebo dispergujúce činidlo alkoholy s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv. alebo podobné alkoholy.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť orálne podávané v akejkoľvek orálne prijateľnej dávkovacej forme vrátane toboliek, tabliet, vodných suspenzií alebo roztokov, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady. V prípade tabliet na orálne použitie sú bežne používanými nosičmi laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa tiež môžu pridať mazadlá, ako je stearát horečnatý. Na orálne podávanie vo forme toboliek sú vhodnými riedidlami laktóza a sušený kukuričný škrob. Pokiaľ sa požadujú na orálne použitie vodné suspenzie, aktívna zložka sa kombinuje s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Pokiaľ je to vhodné, môžu sa tiež pridať určité sladidlá, príchute alebo farbiace činidlá.
Alternatívne môžu byť farmaceutické prostriedky podľa vynálezu podávané vo forme čapíkov na rektálne podávanie. Takéto čapíky môžu byť pripravené zmiešaním činidla s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri rektálnej teplote, a teda sa roztápa v rekte s uvoľnením liečiva. Medzi takéto materiály patrí kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež podávané miestne, najmä pokiaľ sú cieľom liečby miesta alebo orgány ľahko dostupné na miestne podávanie, vrátane ochorení očí, pokožky alebo dolnej časti tráviaceho traktu. Vhodné prostriedky na miestne použitie sa ľahko pripravia pre všetky takéto miesta alebo orgány.
Miestna aplikácia do spodnej časti tráviaceho traktu môže byť uskutočnená pomocou rektálnych čapíkov (pozri už uvedené) alebo pomocou vhodného klystírového prostriedku. Môžu sa tiež použiť transdermálne náplaste.
Na miestnu aplikáciu môžu byť farmaceutické prostriedky upravené vo vhodnej masti obsahujúcej aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo vo viacerých nosičoch. Nosiče na miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálny olej, kvapalnú vazelínu, bielu vazelínu, propylénglykol, polyoxyetylén, polyoxypropylénové zlúčeniny, emulgujúci vosk a vodu, vynález sa však neobmedzuje len na uvedené príklady. Alternatívne môžu byť farmaceutické prostriedky upravené do formy vhodného prostriedku na umývanie alebo krému obsahujúceho aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičoch. Medzi vhodné nosiče patrí minerálny olej, sorbitanmonostearát, polysorbát 60, cetylestery vosku, cetarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, vynález sa však neobmedzuje len na uvedené príklady.
Na očné použitie môžu byť farmaceutické prostriedky upravené ako mikronizované suspenzie v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH alebo výhodne roztoky v izotonickom, sterilnom soľnom roztoku s upraveným pH, buď s alebo bez konzervačných látok, ako je benzylalkóniumchlorid. Alternatívne môžu byť na očné použitie farmaceutické prostriedky upravené do formy mastí, ako je vazelína.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť podávané pomocou aerosólu na nosné použitie alebo inhalačné. Takéto prostriedky sa pripravia podľa známych postupov na prípravu farmaceutických prostriedkov a môžu sa pripraviť ako roztoky v solanke, s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, látok podporujúcich absorpciu na zvýšenie biologickej využiteľnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo bežných solubilizujúcich alebo dispergujúcich činidiel.
Množstvo zlúčeniny a neurotrofného faktora, ktoré môže byť zmiešané s nosičom čím vzniká jednotlivá dávkovacia forma, sa bude meniť v závislosti na liečenom pacientovi, spôsobe podávania. Dve aktívne zložky farmaceutických prostriedkov podľa predloženého vynálezu pôsobia synergicky na stimuláciu obnovy neuritov. Preto množstvo neurotrofného faktora v týchto prostriedkoch bude nižšie ako množstvo potrebné na monoterapiu s použitím len tohto faktora. Výhodne sa prostriedok pripraví tak, že sa môže podávač dávka 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň zlúčeniny a dávka 0,01 až 100 Mg/kg telesnej hmotnosti/deň neurotrofného faktora pacientovi, ktorý sa lieči týmito prostriedkami.
Je potrebné poznamenať, že špecifická dávka a liečebný režim pre konkrétneho pacienta bude závisieť na veľa faktoroch, vrátane aktivity špecifickej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkovom zdravotnom stave, pohlaví, diéte, čase podávanie, rýchlosti vylučovania, kombinácii s inými liekmi a rozhodnutí lekára a závažnosti konkrétneho liečeného ochorenia. Množstvo aktívnej zložky bude tiež závisieť na zlúčenine a neurotrofnom faktore použitom v prostriedku.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob stimulácie obnovy neuritov. V jednom aspekte tohto uskutočnenia sa spôsob použije na stimuláciu obnovy neuritov u pacientov a dosiahne sa podávaním farmaceutického prostriedku obsahujúceho akúkoľvek už opísanú zlúčeninu a farmaceutický prijateľný nosič pacientovi. Množstvo zlúčeniny použité v týchto spôso boch sa pohybuje v rozsahu 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
V inom aspekte tohto uskutočnenia sa spôsob použije na stimuláciu rastu nervu ex vivo. V tomto aspekte sa už opísané zlúčeniny môžu aplikovať priamo na nervové bunky v médiu. Tento aspekt podľa vynálezu je vhodný na regeneráciu nervu ex vivo.
Podľa alternatívneho uskutočnenia spôsob stimulácie obnovy neuritu zahŕňa ďalší krok liečby pacienta alebo ex vivo nervových buniek v médiu s neurotrofným faktorom, ako sú faktory obsiahnuté v už uvedených farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu. Toto uskutočnenie zahŕňa podávanie zlúčeniny a neurotrofného činidla v jednotnej dávkovacej forme alebo v oddelených, viacnásobných dávkovacích formách podávaných pacientovi. Pokiaľ sa použijú oddelené dávkovacie formy, môžu sa podávať súčasne, za sebou alebo s oneskorením menším ako 5 hodín.
Spôsoby a prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byť použité na liečbu poškodenia nervov spôsobeného viacerými ochoreniami a fyzickými traumami. Patria sem Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS, skleróza multiplex, mŕtvica alebo ischémia spojená s mŕtvicou, nervová paropatia, iné nervové degeneratívne ochorenia, motorické nervové ochorenia, sciatické poškodenie, periférna neuropatia, zvlášť neuropatia spojená s cukrovkou, zranenie miechy a poškodenie nervu tváre, vynález sa však neobmedzuje len na tieto príklady.
Aby mohol byť predložený vynález lepšie pochopený, sú priložené nasledujúce príklady. Je treba poznamenať, že tieto príklady sú len ilustratívne a v žiadnom ohľade nemôžu predložený vynález obmedzovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné spôsoby
Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie ( NMR) sa merali pri 500 MHz na prístroji Bruker AMX 500. Chemické posuny sú zaznamenané v ppm (δ) vzhľadom k Me4 Si (δ 0, 0) . Analytická vysokotlaková kvapalinová chromatografia sa uskutočňovala buď na prístroji Waters 600 E alebo na kvapalinovom chromatografe Hewlett Packard 1050.
Príklad 1
1.5- Di (pyridin-4-yl) -pent-1,4-dien-3-ón (Zlúčenina 1):
K roztoku 1,3-acetóndikarboxylovej kyseliny (21,0 g, 0,144 mmol) v absolútnom etanole (200 ml) sa prikvapká 4-pyridínkarboxaldehyd (30,8 g, 0,288 mmol). V priebehu pridávania sa uvoľňuje plyn. Po 2 hodinách miešania pri laboratórnej teplote reakčná zmes reaguje s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a zohrieva sa na 80 °C pričom sa pomaly tvorí žltá zrazenina. Pridá sa ďalších 500 ml etanolu a umožní sa tak miešanie suspenzie. Po 1 hodine pri 80 °C sa zrazenina odfiltruje, premyje sa etanolom a suší sa vo vákuu, čím sa získa požadovaný produkt vo forme žltej pevnej látky. Vzniknutý dihydrochlorid sa rekryštalizuje z dichlórmetánu a vzniká čistá zlúčenina 1.
Príklad 2
1.5- Di(pyridin-4-yl)-pentan-3-ón (Zlúčenina 2):
K suspenzii zlúčeniny 1 (21,3 g, 67,4 mmol) v 1,4-dioxáne (40 ml) sa pridá trietylamín (48,1 ml, 0,346 mol), kyselina mravčia (6,54 ml, 0,145 mol) a 10 % paládium na uhlí (0,7 g) a vzniknutá zmes sa zohrieva do varu. Po 1 hodine miešania počas varu sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu, filtruje sa a odparí vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/ /metylénchlorid) a získa sa požadovaná látka.
Príklad 3 (4-Fluórbenzyl) - (3- (pyridin-4-yl) -1-(2- (pyridin-4-yl) etyl) propyDamín (Zlúčenina 3):
Do banky vybavenej Dean-Starkovým nástavcom nádobou sa pridá zlúčenina 2 (12,46 g, 51,91 mmol), 4-fluórbenzylamín (5,93 ml, 51,91 mmol) a benzén (50 ml) a vzniknutá zmes sa zohrieva do varu. Keď sa získa 930 μΐ vody, reakčná zmes sa ochladí a zahustí. Zvyšok sa prevedie do etanolu (50 ml) a pridá sa k suspenzii borohydridu sodného (2,96 g, 77,8 mmol) v etanole (50 ml) a zmes sa zohrieva na 80 °C a mieša sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí a odparí. Zvyšok sa prevedie do vody, 6N kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí na pH 3,0. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (dvakrát) . pH vodnej vrstvy sa pomocou hydroxidu sodného upraví na zásadité (pH 10) a produkt sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa solankou, sušia sa nad bezvodým síranom horecnatým, filtrujú sa a odparia vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/metylénchlorid) a získa sa zlúčenina 3.
Príklad 4 (S) -N- (4-Fluórbenzyl) -2- (N-metyl-N-terc-butylkarbamoyl) amino-3-fenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2-pyridin-4-yl) etyl)propyl) propiônamid (Zlúčenina 4) :
K roztoku zlúčeniny 3 (550 mg, 1,66 mmol) a (L)-BOC-N-metylfenylalanínu (700 mg, 2,5 mmol) v metylénchloride (4,0 ml) obsahujúcom diizopropyletylamín (300 μΐ, 1,72 mmol) sa pridá hydrochlorid (3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidu (480 mg, 2,5 mmol) a reakčná zmes sa nechá miešať 48 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa znova extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromátografie na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/metylénchlorid) a získa sa zlúčenina 4.
Príklad 5 (S) -N- (4-Fluôrbenzyl) -2-metylamino-3-fenyl-N- (3- (pyridin-4-yl)-1-(2-pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 5)
Zlúčenina 4 sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a reaguje s kyselinou trifluóroctovou (4,0 ml) . Po 1,5 hodine miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa neutralizuje nasýteným roztokom uhličitanu draselného a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 5.
Príklad 6 (S)-N-(4-Fluórbenzyl)-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) -3-fenyl-N- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 6)
K roztoku zlúčeniny 5 (500 mg, 0,98 mmol) a 3,4,5-trimetoxybenzoylmravčej kyseliny (294 mg, 1,22 mmol) v metylénchloride (4,0 ml) obsahujúcom N,N-dimetylformamid (0,4 ml) sa pridá hydrochlorid (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (235 mg, 1,22 mmol) a reakčná zmes sa mieša 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/mety20 lénchlorid) a získa sa požadovaný produkt. 1H NMR zmesi rota-
mérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48-8,44 (m). 8,38 (dd),
7,36-7,33 (m) , 7,28-7,18 (m) , 7,13- 7,02 (m), 6,97 -6,87 (m),
6,58 (d), 6,00 (dt), 5,81 (t) , 4,97 (š, S), 4,81 (d), 4,23-
-4,16 (m), 3,93 (s), 3,90 (s) , 3,85 (s) , 3,76 (s), 3,59 (dd),
3,28 (dd), 3,20 (s), 3,15 (s) , 3,04- 2,96 (m), 3,02 (s), 3,01
(s), 2,94 (dd) , 2,63 (dt), 2,53 -2,37 (m) , 1,92-1,78 (m), 1,72-
-1,62 5 (m), 1,52-1,42 (m).
Príklad 7 (S)-N-Benzyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)-amino)-3-fenyl-N-(3-(pyridin-9-yl)-1-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 7):
Zlúčenina 7 sa pripraví podlá postupu opísaného v príkladoch 3 až 6, ale 4-fluórbenzylamín sa nahradí benzylamínom.
^H NMR zmesi rotamérov (500 (dd), 8,53 (dd), 8,43 (dd),
(m) , 7,17- 7,02 (m), 6,93 (s) ,
5,86 (t) , 5,08 (š, d), 4, 88 (d)
(s) , 3,86 (S) , 3,73 (s), 3,63
3,05 (s) , 3,03 (s), 2,97 (dd) ,
(dt) , , 2,06 (m) , , 1,95-1,76 (m) ,
MHz, deuterochloroform) δ 8,48
8,35 (dd), 7,38 (d), 7,30-7,18
6,89 (d), 6,54 (d), 6,03 (dd), , 4,32-4,18 (m), 3,95 (s), 3,89 (dd), 3,23-3,19 (m), 3,09 (dd),
2,63 (dt), 2,57-2,37 (m), 2,24 1,74-1,63 (m), 1,54-1,44 (m).
Príklad 8 (S)-N-(4-Chlórbenzyl)-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) -3-fenyl-N- (3-(pyridin-4-yl)-1-(2-pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 8):
Zlúčenina 8 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 3 až 6, ale nahradením 4-fluórbenzylamínu 9-chlórbenzylamínom. 1H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ
8,49 (dt), 8,45 (dd), 8,40 (dd), 7,69 (d), 7,31-7,14 (m), 7,12 (s), 7,08-7,03 (m), 6,98 (s), 6,94-6,91 (m), 6,85 (d), 6,02 (dd), 5,79 (t), 4,99 (Šd), 4,83 (d), 4,22-4,16 (m), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,61 (dd),
3,33 (dd) , 3,21 (s), 3,17 (s), 3,04 (s), 3,03 (s), 3,03-3,00 (m), 2,95 (dd), 2,65 (dt), 2,56-2,40 (m), 2,28 (dt) , 1,90-1,80 (m), 1,75-1,66 (m), 1,52-1,43 (m).
Príklad 9 (S)-N-Benzyl-3-(4-chlórfenyl)-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino)-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 9):
Zlúčenina 9 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 3 až 6, ale nahradením 4-fluórbenzylamínu benzylamínom a (L)-BOC-N-metylfenylalanínu (L)-BOC-N-metyl-4-chlórfenylala-
nínon L XH NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ
8,48 (dd) , 8,45 15 (dt) , 8,38 (dd), 7,32-6,87 (m), 6,58 (d) ,
5,94 (dd) , 5,78 (t), 5,05 (šd), 4,83 (d), 4,26 (dd), 4,15 (m) ,
3,97 (s) , 3,89 (S) , 3,86 (s), 3,75 (s), 3,57 (dd), 3,20 (s) ,
3,15 (s) , 3,15- 3,09 (m) , 3,05-2,96 (m), 3,01 (s), 3,00 (s) /
2,91 (dd) , 2,65 -2,38 (m) , 2,26 (dt), 1,94-1,47 (m) .
Príklad 10 (S)-2-1-Metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N-(4-fenylbutyl)-N-[(pyridin-9-yl)metyl]propiónamid (Zlúčenina 10):
Zlúčenina 10 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príkladoch 3 až 6, nahradením 4-fluórbenzylamínu 4-fenylbutylamínom a zlúčeniny 2,4-pyridínkarboxaldehydom. 1H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,46 (dd), 8,42 (dd),
7,30- 7,23 (m), 7,18- 7,11 (m), 7,11 (s) , 7,10 (s), 6,90 (d) ,
6,77 (d), 5,88 (t), 5,60 (dd), 4,85 (d) , 4,50 (d), 4,28 (d) ,
3,93 (s), 3,83 (s) , 3,81 (s), 3,80 (s) , 3,65-3,50 (m), 3,37
(m) , 3,20-3,15 (m) , 3,08- 3,06 (m), 3,06 (s), 3,05 (S), 2,92
(dd) , , 2,60 (m), 2,54 (m) , 1,60-1,48 (m) , 1,38-1,28 (m).
Príklad 11
1,7-Di(pyridin-4-yl)-heptan-4-ón (Zlúčenina 11)
K roztoku 1,7-di(pyridin-4-yl)-heptan-4-olu (4,1 g,
15,2 mmol) v metylénchloride (50 ml) sa pri 0 °C pridá bromiď draselný (180 mg) a 2,2,6,6-tetrametyl-l-piperidinyloxylový, voľný zvyšok (71 mg). Vzniknutá zmes sa prikvapká k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (510 mg) v chlórnane sodnom (65 ml) . Po skončení pridávania sa reakčná zmes zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa 30 minút. Zmes sa zriedi etylacetátom a vodou. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a solankou, sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/metylénchlorid) a získa sa zlúčenina 11.
Príklad 12 (S)-N-Benzyl-2- (metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino)-3-fenyl-N- (3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-9-yl)-propyl)butyl)propiónamid (Zlúčenina 12)
Zlúčenina 12 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príkladoch 3 až 6, nahradením 9-fluórbenzylamínu benzylamínom a zlúčeniny 2 zlúčeninou 11. 1H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,43-8,38 (m), 8,30 (m), 8,16 (m), 7,53-7,45 (m), 7,34 (m), 7,32 (m), 7,26-7,22 (m), 7,19-7,07 (m),
7,00-6,83 (m), 5,89 (dd), 5,72 (t), 4,90 (d), 4,72 (d), 4,10 (d), 4,00 (d), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,74 (s), 3,52 (dd), 3,16-3,10 (m), 3,04 (s), 2,99 (dd), 2,93 (s), 2,84 (dd), 2,67-2,38 (m), 2,30 (m), 2,22 (m), 1,63-1,12 (m), 0,94 (m).
Príklad 13
Metyl- (3- (pyridin-4-yl) -1- (2- (pyridin-4-yl) -etyl)propyl) amín (Zlúčenina 13)
K suspenzii hydrochloridu metylamínu (1,7 g, 25,4 mmol) a octanu sodného (2,5 g, 30,48 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá roztok zlúčeniny 2 (1,21 g, 5,08 mmol) v metanole (5 ml) . Vzniknutá zmes reaguje s roztokom kyanoborohydridu sodného (370 mg, 6,09 mmol) v metanole (5 ml) a zohrieva sa na 80 °C. Po 1 hodine pri 80 0C sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a 2N hydroxidu sodného. Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje solankou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 13.
Príklad 14 (S) -N-Metyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino) - 3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 14)
Zlúčenina 14 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 4 až 6, nahradením zlúčeniny 3 zlúčeninou 13. ^H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,50-
-8,46 (m) , 8, 37 (d), 7,32 -7,26 (m), 7,2 1-7,16 (m) , 7,10-7,06
(m) , 6,97 (dd) . 6,93 (d), 5,93 (d), 5,54 (t), 4,72 (Š,S), 4,17
(m) , 3,94 (s), 3,92 (s) , 3,84 (s), 3,82 (S), 3,51 (dd), 3,38
(dd) , 3,29 (s) , 3,11 (dd) , 3,06 (s), , 3,00 (s), 2,97 (dd), 2,86
(s) , 2,82 (s) , 2,49 (m) , 2,37-2,23 (m) , 2,17-1,98 (m), 1,85-
-1,55 (m).
Príklad 15 (S) -N-Metyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino) -3-fenyl-N-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-9-yl)-propyl) butyl) propiónamid (Zlúčenina 15)
Zlúčenina 15 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 13 a 14, nahradením zlúčeniny 2 zlúčeninou 11. ·*·Η NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,4424
-8,38 (m), 8,37-8,30 (m) , 7,50-7,43 (m), 7,38-7,08 (m) , 7,04
(s) , 7,03-6,98 (m), 6,90- 6,86 (m), 5 »83 (dd), 5,74 (t), 4,75
(t), 4,65 (m), 3,94- 3,93 (m), 3,92 (s) , 3,90 (s), 3,84 (s) ,
3,83 (s), 3,44 (dd) , 3,32 (dd) , 3,20 15 (s), 3,01 (dd) , 2,95
(s) , 2,91 (s), 2,87 (dd) , 2,59 (s), 2,58 -2,37 (m), 1,68- -1,00
(m) .
Príklad 16
Benzyl-(3-(pyridin-4-yl)-1-(2-(pyridin-4-yl)etyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl)amino)pentánovej (Zlúčenina 16)
Zlúčenina 16 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 3 až 6, nahradením 4-fluórbenzylamínu benzylamínom a (L)-BOC-N-metylfenylalanínu (S)-BOC-N-metylleucínom.
Príklad 17
4-Fluórbenzyl-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yletyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) pentánove j (Zlúčenina 17)
Zlúčenina 17 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 4 až 6, nahradením (L)-Boc-N-metylfenylalanínu (S) -Boc-N-metylleucínom. NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 8,48 (m), 8,45 (d), 7,32 (m), 7,18 (s), 7,12 (s), 7,09-6,92 (m), 6,84 (d), 5,72 (dd), 5,48 (dd), 4,99 (šd),
4,68 (d), 4,42 (d), 4,36 (d), 4,29 (m), 3,94 (s), 3,91 (s),
3,87 (s), 3,83 (s), 2,96 (s), 2,92 (s), 2,69 (dt), 2,62-2,55 (m), 2,52-2,44 (m), 2,12-1,73 (m), 1,63-1,57 (m), 1,48-1,39 (m), 1,23 (m), 1,03 (t), 0,90 (d), 0,69 (d).
Príklad 18
4-Chlórbenzyl(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yletyl)propyl)amid kyseliny (S)-4-metyl-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) pentánove j (Zlúčenina 18)
Zlúčenina 18 sa pripraví podľa postupu uvedeného v príkladoch 3 až 6, zamenením 4-fluórbenzylamínu za 4-chlórbenzylamín a (L)-Boc-N-metylfenylalanínu za (S)-Boc-N-metylleucín. ^H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) Ô
8,50 (m) , 8,47 (d) , 7,38 (d), 7,30 -7,26 (m) , 7,19 (s) , 7,13
(s) , 7,10 (d) , 7,04 (d), 6,98 (d) , 6,84 (d) , 5,73 (dd) , 5,47
(dd) , 5,03 (šd), , 4,69 (d), 4,42 (d) , 4,36 (d), , 4,31 (m) , 3,95
(s) , 3,93 (s) , 3,88 (s), 3,84 (s) , 2,97 (s), 2,94 (s) , 2,70
(dt) , 2,63 -2,43 (m) , 2,12-1,56 (m) , 1,48- 1,40 (m) , 1,25 (m) ,
1,04 (t), 0,91 (d), 0,70 (d).
Príklad 19 (S) -N-(4-fluórbenzyl)-3-(4-chlórfenyl)-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,
5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino)-N-(3-pyridín 30 4-yl-l-(2-py- ridin-4-yl-etyl)propyl)propiónamid (Zlúčenina 19)
Zlúčenina 19 sa pripraví podľa postupov z príkladov 4 až
6, nahradením (L)-Hoc-N-metylfenylalanínu (L)-Boc-N-metyl-4-
-chlórfenylalanínom. 1H NMR ako zmes : rotamérov (500 MHz, deu-
terochloroform) δ 8,49-8,41 (m), 7,34 (s) , 7,28-7,20 (m) ,
7,10-6,90 (m), 6,64 (d), 5,92 (dd) , 5,74 (t) , 4,95 (šd), 4,74
(d), 4,24-4,13 (m), 3,94 (s), 3,90 (S), 3,86 (s), 3,77 (s) ,
3,54 (dd), 3,23-3,17 (m), 2,99 (s), 2,98 (s), 2,90 (d), 2,63
(dt), 2,59-2,37 (m), 2,28 (dt), 1,94- 1,70 (m) , 1,57-1,47 (m) .
Príklad 20 (4-Chlórbenzyl)- (3-imidazol-l-yl-propyl)amín (Zlúčenina 20)
K roztoku 1-(3-amino-propyl)imidazolu (2,1 g, 16,8 mmol), diizopropyletylamínu (3,5 ml, 20,0 mmol) a 4-N,N-dimetyl-aminopyridín (200 mg, 1,7 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pri 0 °C prikvapká 4-chlôrbenzoylchlorid (2,1 ml, 16,8 mmol). Reakčná zmes sa potom nechá zohriaé na laboratórnu teplotu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa IN roztokom hydroxidu sodného, solankou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa biela pevná látka. Táto látka sa premyje dietyléterom a získa sa N- (3-imidazol-l-yl-propyl) -4-chlórbenzamidu. K suspenzii uvedeného amidu (1,58 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pomaly pridá lítiumalumínumhydrid (456 mg, 12,0 mmol) pričom prebieha exotermná reakcia. Zmes sa zohreje na 80 °C, mieša sa 1 hodinu, ochladí sa na 0 °C a rozloží sa pridaním vody (0,5 ml), 15 % roztoku hydroxidu sodného (0,5 ml) a ďalších 1,5 ml vody. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom,, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu, čím sa získa zlúčenina 20.
Príklad 21 (S) -N- (4-Chlórbenzyl) -N- (3-imidazol-l-yl-propyl) -2 (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino) -3-fenylpropiónamid (Zlúčenina 21)
Zlúčenina 21 sa pripraví podľa postupu opísaného v príkladoch 4 až 6, nahradením zlúčeniny 3 zlúčeninou 20. 1H NMR zmesi rotamérov (500 MHz, deuterochloroform) Ô 8,48
(m), 7,44 (šs), 7,37 (šs), 7,30-7,16 (m) , 7,10-7, 02 (m) , 6,95
(d), 6,83 (m), 5,78 (t), 5,72 (t), 4,77 (d), 4,57 (d) , 4,26
(dd), 3,94 (s), 3,93 (s) , 3,88-3,77 (m) , 3,80 (s) , 3 ,48 (dt) ,
3,42-3,33 (m), 3,19 -3,14 (m), 3,13 (s) , 3,12 (s) / 3,13 -2,97
(m), 2,89 (t), 2,80 (m) , 2,74 (t), 2,65 (m), 2, 08- 1,98 (m) ,
1,90 (m), 1,80-1,60 (m) .
Príklad 22
N- (lH-Imidazol-2-yl-metyl) -N- (l-fenetyl-3-fenylpropyl) amín (Zlúčenina 22)
K roztoku 1,5 difenylpentan-3-ónu (5,26 g, 22,1 mmol), octanu amónneho (8,52 g, 110,5 mmol) a octanu sodného (9,06 g,
110,5 mmol) v metanole (80 ml) sa pridá roztok kyanoborohydridu sodného (1,67 g, 26,52 mmol) v metanole (20 ml) a reakčná zmes sa zohrieva do varu. Po 30 minútach zohrievania do varu sa reakčná zmes ochladí a odparí sa do sucha. Zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí pomocou chromátografie na silikagéli (elúcia zmesou 2-5 % metanol/metylénchlorid) a získa sa N-(1-fenetyl-3-fenylpropyl)amín. K roztoku uvedeného amínu (2,1 g,
8,82 mmol) v etanole (50 ml) sa pridá 2-imidazol-karboxaldehyd (813 mg, 8,47 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva na 50 °C. Po 2 hodinách miešania vzniknutý homogénny roztok reaguje s borohydridom sodným (400 mg, 10,58 mmol) a nechá sa miešač cez noc. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán a 2N roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa solankou, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa vo vákuu. Po chromatografii zvyšku na silikagéli (elúcia zmesou 5 % metanol/metylénchlorid) sa získa zlúčenina 22.
Príklad 23 (S) -N-(lH-Imidazol-2-yl-metyl)-2-(metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl)amino) -N- (1-fenetyl-3-fenylpropyl) -3-fenylpropiónamid (Zlúčenina 23)
Zlúčenina 23 sa pripraví podľa postupu z príkladov 4 až 6, nahradením zlúčeniny 3 zlúčeninou 22. XH NMR zmesi rota-
mérov (500 MHz, deuterochloroform) δ 7,40 -7,00 (m), 6,95 -6,87
(m) , 5,95 (t) , 5,69 (t), 4,66 (d) , 4,46 (d), 4,12 (m) , 3,94
(s) , 3,92 (s) , 3,82 (s), 3,81 (s) , 3,80 (S), 3,47 (s) , 3,43
(dd) , 3,34 (dd) , 3,22 (s), 3,15 (s) , 3,03 (dd), 3,00 (s) , 2,60
(dt) , 2,45 -2,22 (m), 1,80-1,78 (m) .
Príklad 24
Aby sa určila neurotrofná aktivita zlúčenín podľa predloženého vynálezu, uskutočnil sa nasledujúci test obnovy neuritu s feochromocytómovými bunkami PC12, ako je opísané v Lyons a kol., 1994.
Bunky PC12 sa udržiavajú pri 37 °C a v atmosfére 5 % oxidu uhličitého v Eagleovom (DMEM) médiu modifikovanom podľa Dulbecco doplnenom 10 % teplom deaktivovaným konským sérom, 5 % teplom deaktivovaným fetálnym sérom teliat (FBS) a 1 % glutamátom. Bunky sa potom rozdelia v množstve 105 na jamku do 96 jamkovej doštičky potiahnutej 5 gg/cm2 krysieho šľachového kolagénu a nechajú sa v pokoji cez noc. Médium sa potom nahradí DMEM, 2 % teplom deaktivovaným konským sérom, 1 % glutamátom, 1-5 ng/ml NGF (Sigma) a rôznymi koncentráciami zlúčeniny (0,1 až 10 nM) . Kontrolná vzorka sa naplní 105 ng/ml NGF bez zlúčeniny. Pozitívna kontrolná kultivačná vzorka sa naplní vysokou koncentráciou NGF (50 ng/ml).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spôsobujú významný vzrast obnovovania neuritov v porovnaní s kontrolnými kultúrami .
Pretože sa už uviedlo veľa uskutočnení podľa predloženého vynálezu, je zrejmé, že základné konštrukcie môžu byť pozmenené a získajú sa iné uskutočnenia, ktoré využívajú spôsoby podľa predloženého vynálezu. Preto bude rozsah podľa predloženého vynálezu definovaný pomocou pripojených nárokov, skôr ako špecifickými uskutočneniami uvedenými len formou príkladov.

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prijateľný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    a) neurotrofné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a jeho farmaceutický prijateľného derivátu, kde
    R1, B a D sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, skupina Ar, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka alebo priama alebo rozvetvená alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou
    5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovou skupinou obsahujúcou 5 až 7 atómov uhlíka substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až
    6 atómov uhlíka alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka;
    s podmienkou, že R1 nie je atóm vodíka alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a kde ktorákoľvek skupina CH2 v alkylových reťazcoch skupiny R1, B a D je prípadne nahradená heteroatómom vybraným zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO, skupina S02 alebo skupina NR;
    kde R je atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka alebo premosťujúca alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde mostík je tvorený medzi atómom dusíka a atómom uhlíka uvedeného alkylového reťazca za vzniku kruhu, a kde tento kruh môže byť prípadne tiež spojený s Ar;
    kde každá skupina Ar je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina, indenylová skupina, azulenylová skupina, fluorenylová skupina, antracenylová skupina, 2-furylová skupina, 3-fúrylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrolylová skupina, oxazolylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyraxolylová skupina, 2-pyrazolinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, izoxazolylová skupina, izotriazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,2,3-triazolylová skupina, 1,3,4-tiadiazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyrazinylová skupina,
    1,3,5-triazinylová skupina, 1,3,5-tritianylová skupina, indolizinylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, 3H-indolylová skupina, indolinylová skupina, benzo[b]furanylová skupina, benzo[b]tiofenylová skupina, lH-indazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benztiazolylová skupina, purinylová skupina, 4H-chinolizinylová skupina, chinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina, cinolinylová skupina, ftalazinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylová skupina, 1,8-naftyridinylová skupina, pteridinylová skupina, karbazolylová skupina, akridinylová skupina, fenazinylová skupina, fenotiazinylová skupina alebo fenoxazinylová skupina;
    kde akákoľvek skupina Ar je prípadne a nezávisle substituovaná jedným až troma substituentami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, nitroskupina, skupina -SO3H, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená O-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-benzylová skupina, O-fenylová skupina, 1,2-metyléndioxyskupina, skupina -NR5R6, karboxylová skupina, priama alebo rozvetvená N-alkylkarboxamidová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N-alkenylkarboxamidová skupina obsahujúca v alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená N, N-dialkylkarboxamidová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená Ν,Ν-dialkenylkarboxamidová skupina obsahujúca v každej alkenylovej časti 3 až 5 atómov uhlíka, morfolinylová skupina, piperidinylová skupina, skupina 0-M, skupina CH2-(CH2)q-M, skupina O-(CH2)g-M, skupina (CH2)g-O-M, alebo skupina CH=CH-M;
    kde r5 a R® sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, benzylová skupina alebo R5 a R6 môžu spolu tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh;
    M je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí 4-metoxyfenylová skupina,
  2. 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrazylová skupina, chinolylová skupina, 3,5-dimetylizoxazoylová skupina, 2-metyltioazoylová skupina, tiazoylová skupina, 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 4-tienylová skupina a pyrimidylová skupina; a q je O až 2.
    J vo vzorci (I) je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka a cyklohexylmetylová skupina;
    K je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka a skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka; alebo
    J a K spolu s atómom dusíka a atómom uhlíka, ku ktorým sú viazané, tvoria päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina SO a skupina S02;
    X je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí skupina Ar, skupina -OR2, alebo skupina -NR3R4;
    kde R2 je definované takisto ako R1;
    R3 a R4 majú nezávisle rovnakú definíciu ako B a D; alebo R3 a R4 môžu spoločne tvoriť päťčlenný až sedemčlenný heterocyklický alifatický alebo aromatický kruh; a m je 0 alebo 1;
    b) neurotrofný faktor; a
    c) farmaceutický prijateľný nosič.
    2. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina má všeobecný vzorec II kde
    J a K sú nezávisle na sebe priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a w je 1 alebo 2.
  3. 3. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedna skupina B alebo D má nezávisle vzorec - (CH2)r-Z-(CH2)S-Ar, kde r je 1 až 4;
    s je 0 až 1; a každá skupina Z je nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry, skupinu SO, skupinu S02 alebo skupinu NR; kde R je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, priama alebo rozvetvená alkenylová skupina alebo alkinylová skupina obsahujúca 3 až 4 atómy uhlíka a premosťujúca alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kde mostík je vytvorený medzi atómom dusíka a skupinou Ar.
  4. 4. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina má všeobecný vzorec III kde J a K sú nezávisle na sebe vybrané zo skupiny, ktorú tvorí priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinou Ar substituovaná priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka; a w je 1 alebo 2.
  5. 5. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že každá skupina Ar je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina alebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina; a každá skupina Ar prípadne a nezávisle obsahuje jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená 0-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina SO3H alebo skupina -NR3R4.
  6. 6. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedená zlúčenina je vybraná z akýchkoľvek zlúčenín 6 až 10, 12, 14 až 19, 21 alebo
    23, ktoré sú definované v nasledujúcej tabuľke I:
    Tabuľka I
    OCH3
    K R1 érY
    Zl. B D K R1 6 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- 4-F-PhCH2- 7 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- Ph-CH2- 8 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- 4-Cl-PhCH2- 9 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- 4-Cl-PhCH2- Ph-CH2- 10 H Ph- (CH2)3- Ph-CH2- 4-Py-CH2- 12 3-Pyr- (CH2)3- 3-Pyr- (CH2)3- Ph-CH2- Ph-CH2- 14 4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- Ph-CH2- ch3- 15 3-Pyr- (CH2)3- 3-Pyr- (CH2)3- Ph-CH2- ch3- 16 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- (CH3)2CH-CH2- Ph-CH2- 17 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-F-PhCH2- 18 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- (CH3)2CH-CH2- 4-Cl-PhCH2- 19 4-Pyr- (CH2)2- 4-Pyr- (CH2)2- 4-Cl-PhCH2- 4-F-PhCH2- 21 H 3-Im- (CH2)2- Ph-CH2- Ph-CH2- 23 Ph- (CH2)2- Ph- (CH2)2- Ph-CH2- 1H-Im-CH2-
  7. 7. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí:
    (S) -N-Metyl-2- (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) -acetyl) amino) -3-fenyl-N- (3-pyridin-4-yl-l- (2-pyridin-4-yl-etyl)propyl)propiónamid - zlúčenina 7;
    (S) -N-Metyl-2- (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) -3-fenyl-N- (3-pyridin-3-yl-l- (2-pyridin-3-yl-propyl)butyl) propiónamid - zlúčenina 8;
    (S) -N-Metyl-2 - (metyl - (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) -3- (4-chlórfenyl) -N- (3-pyridin-4-yl-l- (2-pyridin-4-yl- etyl) propyl) propiónamid; alebo (S) -N-Metyl-2- (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl) amino) -3- (4-chlórfenyl) -N- (3-pyridin-3-yl-l- (2-pyridin-3-yl-propyl) butyl) propiónamid.
  8. 8. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nervový rastový faktor (NGF), inzulínový rastový faktor (IGF) a jeho aktívne skrátené deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor (aFGF), zásaditý fibroblastový rastový faktor (bFGF), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofný faktor odvodený od mozgových buniek (BDNF), ciliárne neurotrofné faktory (CNTF), neurotrofný faktor odvodený od gliových buniek (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5).
  9. 9. Farmaceutický prijateľný prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je nervový rastový faktor (NGF).
  10. 10. Spôsob stimulácie rastu neuritu u pacienta alebo nervových buniek ex vivo, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok podávania neurotrofného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I a jeho farmaceutický prijateľného derivátu, kde
    R3·, B, D, J, K, X a m sú definované v nároku 1, pacientovi alebo uvedenému nervovému tkanivu.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznaču tým, že zlúčenina má všeobecný vzorec II j ú c i sa (II) kde
    J, K a w sú definované v nároku 2.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že najmenej jedna zo skupín B alebo D má nezávisle vzorec - (CH2) r- (Z) - (CH2) s~Ar, kde r, s, Z sú definované v nároku 3.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina má všeobecný vzorec III kde
    J, K a w sú definované v nároku 4.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že každá skupina Ar je nezávisle vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, izoindolyiová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylová skupina alebo 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylová skupina; a kacdá skupina Ar prípadne a nezávisle obsahuje jeden až tri substituenty nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, priama alebo rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, priama alebo rozvetvená 0-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina SO^H, alebo skupina -NR3R4.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná z ktorejkoľvek zo zlúčenín 6 až 10, 12, 14 až 19, 21 alebo 23 definovaných v tabuľke I.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
    (S) -N-Metyl-2- (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) -acetyl) amino) -3-fenyl-N-(3-pyridin-4-yl-1-(2-pyridin-4-yl-etyl)propyl) propiônamid - zlúčenina 7;
    (S)-N-Metyl-2- (metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl) amino) -3-fenyl-N-(3-pyridin-3-yl-l-(2-pyridin-3-yl-propyl)butyl) propiônamid - zlúčenina B;
    (S)-N-Metyl-2- (metyl-(2-oxo-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)acetyl)amino) -3-(4-chlórfenyl)-N-(3-pyridin-4-yl-l-(2-pyridin-4-yletyl) propyl) propiônamid; alebo (S) -N-Metyl-2- (metyl- (2-oxo-2- (3,4,5-trimetoxyfenyl) acetyl) amino) -3- (4-chlórfenyl) -N- (3-pyridin-3-yl-l- (2-pyridin-3-yl-propyl) butyl) propiônamid.
  17. 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 16, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podávaná pacientovi je upravená spolu s farmaceutický prijateľným nosičom do farmaceutický prijateľného prostriedku.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že sa použije na liečbu pacienta trpiaceho Alzheimerovou chorobou, Parkinsonovou chorobou, ALS, sklerózou multiplex, mŕtvicou a ischémiou spojenou s mŕtvicou, nervovou paropatiou, inými nervovými degeneratívnymi ochoreniami, motorickými nervovými ochoreniami, sciatickým poškodením, periférnou neuropatiou, diabetickou neuropatiou, poškodením miechy alebo poškodením nervu tváre.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší krok podávania neurotrofného faktora pacientovi, kde neurotrofný faktor je upravený spolu so zlúčeninou, čím vzniká jednotlivá dávkovacia forma alebo sa neurotrofný faktor a uvedené zlúčenina podávajú v oddelených dávkovacích formách.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nervový rastový faktor (NGF), inzulínový rastový faktor (IGF) a jeho aktívne skrátené deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor (aFGF), zásaditý fibroblastový rastový faktor (bFGF), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofný faktor odvodený od mozgových buniek (BDNF), ciliárne neurotrofné faktory (CNTF), neurotrofný faktor odvodený od gliových buniek (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5).
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je nervový rastový faktor (NGF).
  22. 22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 21, vyznačujúci sa tým, že pacient trpí periférnou neuropatiou spojenou s cukrovkou.
  23. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 16, vyznačujúci sa tým, že spôsob sa použije na stimuláciu nervovej regenerácie ex vivo.
  24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa ďalší krok kontaktovania nervových buniek s neurotrofným faktorom.
  25. 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí nervový rastový faktor (NGF), inzulínový rastový faktor (IGF) a jeho aktívne skrátené deriváty, kyslý fibroblastový rastový faktor (aFGF), zásaditý fibroblastový rastový faktor (bFGF), rastové faktory odvodené od krvných doštičiek (PDGF), neurotrofný faktor odvodený od mozgových buniek (BDNF), ciliárne neurotrofné faktory (CNTF), neurotrofný faktor odvodený od gliových buniek (GDNF), neurotrofín-3 (NT-3) a neurotrofín 4/5 (NT-4/5).
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že neurotrofný faktor je nervový rastový faktor (NGF).
SK628-99A 1996-11-13 1997-11-13 Farmaceuticky prijateľná kompozícia na stimuláciu rastu neuritov a použitie zlúčeniny obsiahnutej v tejto kompozícii SK284535B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/748,447 US5840736A (en) 1996-11-13 1996-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth
PCT/US1997/020866 WO1998020891A1 (en) 1996-11-13 1997-11-13 Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK62899A3 true SK62899A3 (en) 2000-04-10
SK284535B6 SK284535B6 (sk) 2005-06-02

Family

ID=25009484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK628-99A SK284535B6 (sk) 1996-11-13 1997-11-13 Farmaceuticky prijateľná kompozícia na stimuláciu rastu neuritov a použitie zlúčeniny obsiahnutej v tejto kompozícii

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5840736A (sk)
EP (1) EP0946190B1 (sk)
JP (1) JP2001504470A (sk)
KR (1) KR100544451B1 (sk)
CN (1) CN1168442C (sk)
AP (1) AP9901518A0 (sk)
AR (1) AR011278A1 (sk)
AT (1) ATE250424T1 (sk)
AU (1) AU724833B2 (sk)
BG (1) BG64670B1 (sk)
BR (1) BR9712765A (sk)
CA (1) CA2270634A1 (sk)
CO (1) CO4930260A1 (sk)
CZ (1) CZ296058B6 (sk)
DE (1) DE69725169T2 (sk)
DK (1) DK0946190T3 (sk)
EA (1) EA004247B1 (sk)
ES (1) ES2206753T3 (sk)
HK (1) HK1022851A1 (sk)
HU (1) HU226728B1 (sk)
IL (1) IL129555A (sk)
IN (1) IN183740B (sk)
IS (1) IS2057B (sk)
NO (1) NO328030B1 (sk)
NZ (1) NZ335394A (sk)
PL (1) PL190903B1 (sk)
PT (1) PT946190E (sk)
SK (1) SK284535B6 (sk)
TR (1) TR199901034T2 (sk)
TW (1) TW513302B (sk)
UA (1) UA63926C2 (sk)
WO (1) WO1998020891A1 (sk)
ZA (1) ZA9710256B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6242468B1 (en) 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
US6514686B2 (en) 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US5968921A (en) * 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AU756912B2 (en) 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
WO2000033814A2 (en) * 1998-12-09 2000-06-15 Chiron Corporation Method for administering agents to the central nervous system
EP1140844A1 (en) * 1999-01-08 2001-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for the formation of intermediates useful for the preparation of pharmaceuticals
WO2001002368A1 (en) 1999-07-06 2001-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-heterocyclic derivatives with neuronal activity
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US7060676B2 (en) 1999-12-20 2006-06-13 Trustees Of Tufts College T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US6555573B2 (en) 2000-12-21 2003-04-29 The Quigley Corporation Method and composition for the topical treatment of diabetic neuropathy
US7507799B2 (en) * 2001-05-25 2009-03-24 Cornell Research Foundation, Inc. High affinity ligand for p75 neurotrophin receptor
FR2825273B1 (fr) * 2001-05-29 2006-11-24 Oreal Composition pour le traitement des signes cutanes du vieillissement
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
US20030105027A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-05 Rosenbloom Richard A. Nutritional supplements and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US20030118536A1 (en) * 2001-11-06 2003-06-26 Rosenbloom Richard A. Topical compositions and methods for treatment of adverse effects of ionizing radiation
US7435725B2 (en) * 2001-11-06 2008-10-14 The Quigly Corporation Oral compositions and methods for prevention, reduction and treatment of radiation injury
US7232798B2 (en) 2001-11-13 2007-06-19 Tran Loi H Neuroprotection and neuroegenisis by administering cyclic prolyl glycine
US20100247483A1 (en) * 2001-11-13 2010-09-30 Tran Loi H Therapeutic agent composition and method of use
WO2003041655A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use
US7083813B2 (en) * 2002-11-06 2006-08-01 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments
US8841326B2 (en) 2004-02-12 2014-09-23 Stc.Unm Therapeutic curcumin derivatives
EP1988920A1 (en) * 2006-02-02 2008-11-12 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating obesity by administering a trkb antagonist
CN101400367A (zh) * 2006-02-02 2009-04-01 瑞纳神经科学公司 施用trkb激动剂治疗不希望的重量减轻或进食障碍的方法
JP2010513461A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 自己免疫障害を治療するためのＴｒｋＢアゴニスト
US20090018151A1 (en) * 2007-02-23 2009-01-15 Ezekiel Fink Topical Treatment of Peripheral diabetic complications
US11090303B2 (en) 2018-05-15 2021-08-17 Lloyd Hung Loi Tran Therapeutic agent composition and method of use, for treatment of mild congnitive impairment, depression, and psychological disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
WO2014051091A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 Dic株式会社 α－アルミナ微粒子及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR011278A1 (es) 2000-08-16
UA63926C2 (uk) 2004-02-16
IS5032A (is) 1999-04-21
JP2001504470A (ja) 2001-04-03
IL129555A0 (en) 2000-02-29
US6284778B1 (en) 2001-09-04
EP0946190B1 (en) 2003-09-24
ES2206753T3 (es) 2004-05-16
SK284535B6 (sk) 2005-06-02
DE69725169T2 (de) 2004-07-15
TR199901034T2 (xx) 1999-07-21
IL129555A (en) 2005-08-31
AU5258998A (en) 1998-06-03
EP0946190A1 (en) 1999-10-06
TW513302B (en) 2002-12-11
EA004247B1 (ru) 2004-02-26
EA199900464A1 (ru) 2000-02-28
KR100544451B1 (ko) 2006-01-24
DK0946190T3 (da) 2003-12-08
BG64670B1 (bg) 2005-11-30
HUP0001219A3 (en) 2001-12-28
US5840736A (en) 1998-11-24
HK1022851A1 (en) 2000-08-25
NZ335394A (en) 2000-06-23
PL190903B1 (pl) 2006-02-28
NO992138L (no) 1999-07-13
PL333270A1 (en) 1999-11-22
CO4930260A1 (es) 2000-06-27
BG103429A (en) 2000-04-28
CN1239433A (zh) 1999-12-22
KR20000068962A (ko) 2000-11-25
WO1998020891A1 (en) 1998-05-22
AU724833B2 (en) 2000-09-28
US6172086B1 (en) 2001-01-09
NO992138D0 (no) 1999-05-03
IS2057B (is) 2005-10-14
CZ296058B6 (cs) 2006-01-11
CN1168442C (zh) 2004-09-29
ZA9710256B (en) 1998-05-28
DE69725169D1 (de) 2003-10-30
PT946190E (pt) 2004-02-27
HUP0001219A2 (hu) 2000-11-28
NO328030B1 (no) 2009-11-16
ATE250424T1 (de) 2003-10-15
IN183740B (sk) 2000-04-01
HU226728B1 (en) 2009-08-28
CA2270634A1 (en) 1998-05-22
BR9712765A (pt) 1999-10-26
AP9901518A0 (en) 1999-06-30
CZ168399A3 (cs) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK62899A3 (en) Methods and compositions for stimulating neurite g7a 61k 38/18 a 7a 61k 45/06 b rowth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
AU741186B2 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factors
EP0941112B1 (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
US6716860B2 (en) Azo amino acids derivatives
JP2003503500A (ja) 神経学的疾患の治療のためのキヌクリジン誘導体
US20030130256A1 (en) Cyclized amide derivatives
JP2003506356A (ja) 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体
US20020111347A1 (en) Amino-alkyl derivatives
MXPA99004419A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
MXPA99004421A (en) Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors
JP2003503478A (ja) 神経学的疾患の治療のためのβ−アミノ酸誘導体
MXPA00011843A (en) Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091113