SK54593A3

SK54593A3 - Benzenedimethanol suitable for micronisation

Info

Publication number: SK54593A3
Application number: SK54593A
Authority: SK
Inventors: Steven F Beach; David W S Latham; Tony G Roberts; Colin B Sidgwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1993-10-06
Also published as: CZ101993A3; EP0639176B1; HK78997A; SK281095B6; EP0639176A1; FI118155B; IE914146A1; DE69122780T2; FI982081A0; ZA919401B; HU9301568D0; SG49741A1; US5380922A; HUT64219A; GR3022088T3; ATE144244T1; BG97767A; FI118203B; DE69122780D1; HU218205B

Description

Vynález sa týka hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa^-///6- (4-fenylbu toxy) hexy.l/ain i no/nietyl/- 1,3-benzéndimetanolu , ktorý je vhodný na mikrónizáciu a tým aj na použitie v prístrojoch, vytvárajúcich aerosol týchto látok pre perorálnu aplikáciu.

Súčasný stav techniky

V GB spise 2 140 800Λ sa opisujú deriváty fenetanolamínu, ktoré selektívne stimulačne pôsobia na šeta-2-adrenoreceptory. Tieto zlúčeniny je možné použiť napríklad na liečenie respiračných chorôb, spojených s prechodným zúžením alebo blokovaním dýchacích ciest ako sú astma a chronická bronchitída. V uvedenom patentovom spise sa špecificky opisuje zlúčenina A a jej soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, najmä (v príklade 20) jej hydroxynaftoát. Zľlúčenina A a jej hydroxynaftoát sú podľa vykonaných skúšok zvlášť výhodné látky na liečenie uvedených onemocnení dýchacích ciest .

Pri liečbe pacientov, ktorí trpia chorobami dýchacích ciest bolo zistené, že príslušné látky, stimulujúce beta-2receptory j é najvhodnejšie podávať priamo na mieste, kde má dôjsť k požadovanému účinku, ciou. Aby bolo možné podávať nutné ju najprv spracovať na veľkosťou častíc. Takýto mikronizáeiou napríklad použi a to inhaláciou alebo insufláúčinnú látku týmto spôsobom, je jemný prášok s vhodnou strednou materiál sa obvykle získava tím vysokoenergetickýčh mlynov.

Bolo zistené, zlúčeniny A pripraví že v prípade, že sa hydroxynaftoát spôsobom podľa príkladu 20 v GB spise č.

kryštály, ktorých mikronizácia na poje veľmi obtiažná. Tieto kryštály

140 800Α, získajú sa žadovanú veľkosť častíc prilnievajú na steny prívodného systému vo vysokoenergetickom mlyne, hromadia sa tam, až nakoniec mlyn zablokujú. Toto bráni účinnej mironizácii.

Vynález si kladie za úlohu navrhnúť novú, ľahko mikronizovatelnú formu hydroxynaftoátu zlúčeniny A, tak, aby sa prekonali nevýhody, spojené s mikronizáciou uvedenej špecifickej kryštalickej formy.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvorí hydroxynaftoát (l-hydroxy-2-naítalénkarboxylát) 4-hydroxy-alfa^-///(4-fenylbutoxy)-hexyl/ amino/metyl/-1,3-benzéndimetanol vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovatelné.

zlúčeniny A spája guľovitý ľahko mikronizovatelná na liekových formách, ktoré sa láciou.

Podstatu vynálezu teda vo forme sférických alebo v

Neočakávane sa zistilo, že nová forma hydroxynaftoátu tvar, sypnosf a drobivosť a je materiál, vhodný na použitie v podávajú inhaláciou alebo insuftvorí hydroxynaftoát zlúčeniny A podstate sférických aglomerátov mikrokryštálov. Táto forma je tvorená tenkými doštičkovitými kryštálikmi, usporiadanými radiálne okolo stredového jadra alebo dutiny. Táto forma má otvorenú štruktúru, v ktorej je polymorfná forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A rovnaká ako v príklade 20, GB 2 140 800A. Forma podľa vynálezu zahŕňa aj spojenie dvoch alebo väčšieho počtu sférických aglomerátov mikrokryštálov. Pojem sférický znamená jednak guľovité útvary ako aj útvary blízke guľovitým formám. Môže ísť aj o eliptické (vajcovité) útvary alebo napríklad o útvary hruškovité.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A musí byť voľne sypná. To znamená, že sa dá voľne privádzať do mlyna na mikronizáciu, napríklad do vysokoenergetického kvapalinového mlyna tak, aby bolo možné uskutočniť účinné zníženie veľkosti častíc mikronizáciou v priemyselnom meradle. Fyzikálne vlastnosti materiálu, ktoré určujú jeho sypnosť, sú : sypná hmotnosť, súdržnosť, veľkosť častíc ako aj ich tvar a rovnomernosť ich veľkosti.

Materiál, ktorý má byť voľne sypný, by mal mať vysokú sypnú hmotnosť, nízku súdržnosť a malé rozmedzie distribúcie veľkosti častíc. Aby bolo možné tieto požiadavky splniť, je zvlášť vhodný guľovitý tvar častíc. Nová forma podľa vynálezu tieto požiadavky spĺňa. Pri postupoch merania podľa publikácie R. L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 až 168 má nová forma vysokú sypnú hmotnosť na vzduchu, obvykle 0,2 až 0,5 a najmä 0,3 až 0,4 gml”^, nízku súdržnosť, s výhodou 0 až 20 % a najmä 0 až 5 %, guľovitý tvar častíc alebo tvar blízky guľovitému tvaru a rovnomernú distribúciu veľkosti častíc, ktorej ukazovateľom je koeficient rovnomernosti, ktorý je obvykle 1 až 20, s výhodou 1 až 5 a najmä 3.

Výsledná nová forma má možné ju ľahko rozdrobiť na použitie vo farmaceutických inhaláciou alebo insufláciou.

byť drobivá. To znamená, že je častice s veľkosťou vhodnou na prostriedkoch, ktoré sa podávajú

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A musí byť mikronizovatelná. To znamená, že sa musí dať ľahko rozdrobiť za obvyklých podmienok inikronizácie, napríklad vo vysokoenergetickom mlyne, na častice s veľkosťou vhodnou pre uvedené použitie.

Nová forma stredný priemer mikrometrov pri hydroxynaftoutu častíc 70 až meraní laserovou zlúčeniny A 300, najmä difrakčnou má s výhodou

100 až 200 metódou podľa publikácie T. Alien, Particle Size Measurement, 1981, 3. vydanie. Distribúcia veľkosti častíc, meraná pomocou sít je v rozmedzí 10 až 2000, s výhodou 100 až 1000 mikrometrov, uskutočňovanie tejto analýzy je tiež opísané v horeuvedenej Allenovej publikácii.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A má s výhodou priemerný povrch 4 až 12 a najmä 6 až 10 m g pri meraní metódou založenou na báze adsorpcie dusíka podľa publikácie Brunnauer, Emmet and Teller (BETj, S. Lowell a J. E. Shield, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. vydanie.

Bežné znalosti, týkajúce sa mletia práškov predpokladajú, že pre optimálnu sypnosí by mal byf materiál tvorený veľkými časticami s malým povrchom. Neočakávane však bolo zistené, že v prípade výhodného hydroxynaftoátu zlúčeniny A je nová forma tvorená veľkými časticami s veľkým povrchom a aj tak je lepšie sypná ako známa forma z príkladu 20 GB 2 140 800 A, ktorá je tvorená veľkými časticami s malým povrchom. Toto zistenie teda nezodpovedá bežným znalostiam. Odborník by nepredpokladal, že nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A by mohla mať pri veľkom povrchu lepšiu sypnosf ako známa forma.

Ďalšími výhodnými fyzikálnymi vlastnosťami novej formy hydroxynaftoátu zlúčeniny A sú malá stlačitelnosť a pomerne malý násypný uhol. Tieto pojmy boli tiež definované v publikácii R. L, Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 až 168 včetne spôsobu svojho merania. Nová forma má s výhodou násypný uhol 25 až 50, najmä 40 až 50° a stlačitelnosť 5 až 25, najmä 8 až 20 %.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A dovoľuje účinnú mikrónizáciu tejto látky v priemyselnom meradle. Podstatu vynálezu teda tvorí aj spôsob mikronizácie tejto látky, ktorý spočíva v tom, že sa hydroxynaftoát zlúčeniny A vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov, ktoré sú volne sypné, drobivé a mikronizovateľné privádza do mikronizačného zariadenia, kde sa mikronizuje a mikronizovaný materiál sa oddelí.

S výhodou sa nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A mikronizuje tak dlho, až má získaný materiál veľkosť častíc vhodnú na použitie vo farmaceutických liekových formách, vhodných na podanie inhaláciou alebo insufláciou. Vhodná veľkosť častíc pre toto použitie je 1 až 10, s výhodou 1 až 5 mikrometrov.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A sa dá pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom. Podstatu vynálezu tvorí aj spôsob výroby hydroxynaftoátu zlúčeniny A vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zmieša hydroxynaftoátu zlúčeniny A alebo roztok v organického rozpúšťadla s organickým rozpúšťadlom alebo so zmesou vody a organického rozpúšťadla s nižšou teplotou, než má roztok za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštá 1ikov hydroxynaftoátu zlúčeniny A s následnou .izoláciou produktu.

organický roztok zmesi vody a

Pre jednoduchosť a zrozumiteľnosť sa bude ďalej organický roztok novej látky alebo jej roztok v zmesi vody a organického rozpúšťadiel označovať ako teplý a organické rozpúšťadlo alebo zmes vody a organického rozpúšťadla s nižšou teplotou sa bude uvádzať ako studený, pričom ide o relatívne a nie o absolútne pojmy.

Vznik veľkých sférických pri uvedenej kryštalizácii je Kryštalizácia je od svojho takejto rýchlej kryštalizácii však obvykle kryštalické zrazeniny s malými časticami.

foriem kryštalického materiálu veľmi neobvyklý a neočakávaný, počiatku pomerne rýchla. Pri vznikajú jemné

Pri uskutočňovaní uvedeného postupu môže zmes vody a organického rozpúšťadla obsahovať až 10 % objemových vody. S výhodou sa však používa teplý organický roztok, a studené organické rozpúšťadlo.

Organické rozpúšťadlo, ktoré sa používa v teplom roztoku má obvykle tepôotu varu za atmosférického tlaku 40 až 150 najmä 60 až 120 °C. Hydroxynaftoát zlúčeniny A mal. byť za studená v tomto rozpúšťadle len málo rozpustný alebo nerozpustný, avšak za tepla by mal byť v rozpúšťadle rozpustný. Rozpúšťadlá, vhodné pre použitie v teplom roztoku sú alkylalkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metanol, etanol a izopropanol, alkylétery s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl-terc.butyléter a alkýlestery s 1 až 4 atómami uhlíka ako etylacetát. Výhodným pre toto použitie je najmä etylalkohol, najmä metenol, etanol alebo izopropanol, najvýhodnejší je metanol.

Vo všetkých prípadoch môže byť teplý organický roztok alebo teplý roztok v zmesi vody a organického rozpúšťadla tvorený jedným organickým rozpúšťadlom alebo môže obsahovať zmes organických rozpúšťadiel.

Organické rozpúšťadlo, použité v studenom organickom rozpúšťadle alebo jeho zmesi s vodou by mali byť miesi teľné s organickým rozpúšťadlom v teplom roztoku. Jeho teplota mrznutia by mala byť v rozmedzí -150 až -20, s výhodou -130 až -50 °C. Hydroxynaftoát zlúčeniny A by mal byť málo rozpustný alebo nerozpustný v tomto rozpúšťadle za studená.

i

·)

Vhodným rozpúšťadlom pre studený roztok je napríklad alkylalkohol s 1 až 4 atómami, uhlíka, ako metylterc. butyléter a alkylestery s 1 až 4 atómami Vo velmi výhodnom uskutočnení studenom rozpúšťadle alebo rozpúšťadla alkylalkohol, izopropanol, najvýhodnejším rozpúšťadlom je izopropanol.

uhlíka , napríklad etylacetát. je ako organické rozpúšťadlo v v zmesi vody a studeného najmä metanol, etanol alebo

Vo všetkých uvedených prípadoch môže byť studené rozpúšťadlo alebo studená zmes vody a rozpúšťadla tvorená jediným rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel.

Pod pojmom teplý roztok studené rozpúšťadlo sa rozumie taká vzájomná teplota, ktorá umožni rýchlu kryštalizáciu hydroxynaftoátu zlúčeniny A tak, aby došlo ku tvorbe sférických aglomerátov mikrokryštálov. Použitá teplota závisí do značnej miery na volbe rozpúšťadla alebo rozpúšťadiel. Teplota teplého organického roztoku alebo teplej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí 30 až 80, najmä 40 až 70 °C. Teplota studeného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí -35 až 15, najmä -25 až 10 °C.

Teplý organický roztok alebo teplá zmes vody a organického roztoku sa zmieša tak, že sa teplý roztok pridá do studeného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla alebo naopak. S výhodou sa postupuje tak, že sa teplý roztok pridá k studenému organickému rozpúšťadlu alebo k studenej zmesi, vody a organického rozpúšťadla.

V priebehu tohto miašania je výhodné udržiavať teplotu výslednej zmesi teplého roztoku a studeného rozpúšťadla na hodnote nižšej ako 20 °C, s výhodou -10 až 20 a najmä 0 až 20 °C. Zmes sa na tejto teplote udržiava tak dlho, až celý alebo takmer celý hydroxynaftoát zlúčeniny A vykryštalizuje vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálov. Táto kryštalizácia môže trvať napríklad 10 až 120 minút, obvykle 20 až 90 minút.

Hydroxynaftoát zlúčeniny A je možné rozpustiť v teplom organickom roztoku alebo v teplej zmesi vody a organického rozpúšťadla. Možno tiež vytvoriť sol in situ tak, že sa rozpustí oddelene zlúčenina A a l-hydroxy-2-naftoová kyselina v teplom roztoku.

Východziu látku, tj. zlúčeninu A alebo jej hydroxynaftoát je možné pripraviť spôsobom, ktorý bol opísaný GB 2 140 800 A.

Po vytvorení sférických aglomerátov mikrokryštálov ich možno akýmkoľvek vhodným postupom oddeliť, napríklad filtráciou.

Nová forma hydroxynaftoátu zlúčeniny A, spôsob jej výroby a jej mikronizácia budú ďalej opísané v súvislosti s priloženými výkresmi.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. mikroskope, zlúčeniny A, je znázornená mikrofotografia v elektrónovom ide o známu kryštalickú formu hydroxynaftoátu táto látka bola získaná podlá ďalej uvedeného porovnávacieho príkladu.

Na obr.2 je znázornená mikrofotografia v elektrónovom mikroskope, ide o novú formu hydroxynaftoátu zlúčeniny A, získanú podľa ďalej uvedeného príkladu 8. Na obr. 2 je ďalej znázornený povrch sférického aglomerátu, získaného uvedeným spôsobom.

i

Príklady uskutočnenia vynálezu

A) Príprava hydroxýnaftoátu zlúčeniny A

Porovnávací príklad

4-hydroxy-alfa^-///6-( - 4-fenylbutoxy)hexyl/amino/metyl/-1,3-benzéndimetanol (zlúčenina A) sa rozpustí v teplom izopropanole o teplote do 60 °C. Potom sa pridá roztok jedného ekvivalentu kyseliny 1-hydroxy-2-na.f toovej v izopropanole o teplote 70 °C. Zmes sa nechá vychladnúť v približne na teplotu 40 °C, naočkuje materiálom a potom sa v priebehu as.i. 2 hodín ďalej ochladí až na 5 °C. Vzniknutý pevný produkt sa oddelí filtráciou, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu. Mikrofotografia tohoto produktu v elektrónovom mikroskope je znázornená na obr. 1.

priebehu 2 hodín sa kryštalickým

Ί

Ί j

''4 •Ί

II

Príklad 1

Izopropanol s teplotou približne -15 °C sa rýchlo pridá k roztoku hydroxynaftoátu zlúčeniny A v teplom izopropanole o teplote približne 65 °C. Výslednp suspenzia o teplote približne 5 °C sa nechá 1 hodinu stáť, potom sa vzniknutý produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri teplote 50 °C.

Príklad 2

Izopropanol o teplote približne -15 °C sa rýchle pridá k roztoku hydroxynaftoátu zlúčeniny A v metanole s teplotou približne 40 °C. Výsledná suspenzia sa nechá 1 hodinu stáť pri teplote približne 5 °C, potom sa výsledný produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší vo vákuu pri teplote 50 °C.

Príklad 3

4,63 kg zlúčeniny A a 2,10 kg kyseliny 1-hydroxy-2-naftoovej sa rozpustí v metanole o teplote približne 60 °C. Roztok sa pridá k izopropanolu o teplote približne 5 °C. V priebehu pridávania sa teplota zmesi nechá vystúpiť až na 15 °C a potom sa udržiava na teplote 15+2 °C ešte 30 minút, po tejto dobe sa výsledný produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri teplote 40 °C.

Príklad 4

Zmes 12,4 kg zlúčeniny A a 5,6 kg kyseliny l-hydroxy-2-naftoovej v metanole o teplote 57 +3 °C sa pridá k izopropanolu o teplote nižšej ako 15 °C, poprípade obsahujúcemu až 6 % objemových vody. V priebehu pridávania sa teplota zmesi, udržiava na hodnote do 15 až 20 °C. Výsledná suspenzia sa mieša približne 1 hodinu pri teplote približne 20 °C. Tuhý podiel sa potom odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší sa vo vákuu pri. teplote približne 40 °C.

Príklad 5

Roztok hydroxynaftoátu zlúčeniny A v 9,5 objemových jednotkách izopropanolu o teplote približne 70 °C sa v priebehu 8 minút pridá k 25 objemovým jednotkám terc.butylmetyléteru o teplote 5 až 10 °C za stáleho miešania v atmosfére dusíka. Zmes sa nechá stáť približne 30 minút pri teplote približne 5 °C, potom sa tuhý podiel odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a suší. Získaný produkt má teplotu topenia 121,5 až 137,5 °C.

Príklad 6

Hydroxynaftoát zlúčeniny A sa rozpustí pod dusíkom v 9,5 objemových jednotkách izopropanolu o teplote 75 °C a roztok sa za miešania nechá pomaly ochladnúť na 57 °C. Potom sa pridá 14 objemov izopropanolu o teplote -30 °C, teplota výslednej zmesi je približne 17 °C. Po približne 4 hodinách sa tuhý produkt odfiltruje, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu.

Príklad 7

Roztok zlúčeniny A a jedného ekvivalentu l-hydroxy-2-na.f toovej kyseliny v 5,8 objemových jednotkách metanolu o teplote približne 60 °C sa v priebehu 1 minúty pridá za miešania k 11,6 objemovým jednotkám izopropanolu o teplote -10 °C a zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 až 5 °C. Potom sa tuhý produkt oddelí filtráciou, premyje sa studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu.

Príklad 8

Roztok zlúčeniny A a jedného ekvivalentu kyseliny 1 -hydroxy-2-na.ftoovej v 5,6 qbjemových jednotkách metanolu o teplote 60 °C sa pridá v priebehu približne pol hodiny k studenému izopropanolu. V priebehu miešania sa teplota zmesí udržiava v rozmedzí 12 až 17 °C. Potom sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri teplote 15 °C a následne sa pevný produkt odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje studeným izopropanolom a potom sa suší vo vákuu pri teploote 40 °C.

Mikrofotografi a takto získaného produktu je znázornená na obr. 2. Mikrokryštalická povaha tejto novej formy je zrejmá z tej časti obr. 2, na ktorej je znázornený povrch jedného zo sférických aglomerátov, získaných horeuvedeným spôsobom.

B) Fyzikálne vlastnosti dvoch foriem hydroxynaftoátu zlúčeniny A

V nasledujúcej tabuľke je uvedené porovnanie fyzikálnych vlastností známej formy hydroxynaftoátu zlúčeniny A, pripraveného podľa vyššie uvedeného porovnávacieho príkladu a fyzikálnych vlastností novej formy tohto hydroxynaftoátu, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 8.

Tabuľka

fyzikálna vlastnosť	porovnávací príkl.	príklad
sypná hmotnosť (gmľ¹)	0,16	0,30
stlačitelnosť (%)	40	9,0
súdržnosť (%)	82	1,3
násypný uhol (°)	65	41
stredný priemer častíc(^um)	26	156
(analýza pomocou laseru)
povrch m^ g^-1	1,9	9,6
(analýza BET)

C) Mikronizácia dvoch foriem hydroxynaftoátu zlúčeniny A

Mikronizácia bola uskutočňovaná vovysokoenergetickoin kvapalinovom mikron.izačnom zariadení známeho typu, príkladz sú opísané v publikácii Remington s Pharmaceutieal Sciences, 1985, 17. vydanie, s. 1588. V priebehu mikronizácie prechádzala zlúčenina zásobníkom a potom bola prenášaná pomocou difúzéra prúdom vzduchu do cyklónu, kde boli kryštáliky drtené strihovým namáhaním a vzájomnými nárazmi kryštálikov v dôsledku prúdu vzduchu. Mikronizovaná látka potom padala smerom dole do zásobníka, príliš jemné častice boli odsávané a zachytávané vo vakoch, obdobných vakom vo vysávači.

i) Mikronizácia porovnávacieho materiálu

V priebehu mikronizácie porovnávacieho materiálu dochádzalo na stenách difúzera ku tvorbe voskovitého povlaku, tvoreného časticami spracovávanej zlúčeniny. V dôsledku toho došlo k zablokovaniu zariadenia a zastaveniu celého postupu v priebehu niekoľkých minút.

ii) Mikronizácia materiálu z príkladu 6

V priebehu mikronizácie tohoto materiálu prechádzal materiál zo zásobníka bez ťažkostí cez difúzer do cyklónu. V difúzeri sa neusadzoval žiaden voskovitý materiál v priebehu 20 minút uskutočňovania postupu.

Claims

1. Hydroxynaftoút 4-hydroxy-alfa^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/metyl-1,3-benzéndimetanolu vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálikov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovateľné.

2. Hydroxynaftoút podľa nároku 1, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú stredný priemer častíc 70 až 300, s výhodou 100 až 200 mikrometrov.

3. Hydroxynaftoát podľa nároku 1 alebo 2, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú povrch 4 až 12, s 2 -1 výhodou 6 až 10 m .g .

4. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú distribúciu priemeru častíc 100 až 1000 mikrometrov.

5. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú sypnú hustotu na vzduchu 0,2 až 0,5 s výhodou 0,3 až 0,4 gml^-^.

6. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú súdržnosť 0 až 20, s výhodou 0 až 5 %.

7. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú koeficient rovnomernosti 1 až 5 s výhodou 3.

8. Hydroxynaftoút podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú násypný uhol 25 až 50 s výhodou 40 až 50°.

- l'S

9. Hydroxynaftoát podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktorého sférické aglomeráty mikrokryštálikov majú stlačítelil os f 5 až 25 s výhodou 8 až 20 %.

10. Hydroxynaftoát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, ktorého sférické aglomerátymikrokryštálikov sú tvorené jemnými kryštalickými doštičkami, usporiadanými okolo stredového jadra alebo dutiny.

11. Spôsob mjkronizácie hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa^///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/metyl/-1,3-benzéndimetanolu, vyznačujúci sa t ý m, že sahydroxynaftoát 4hydroxy-alfa^-///6- (4-fenylbutoxy)hexyí/-ainino/metyi/ -1,3-ben zén dimetanol vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálikov, ktoré sú voľne sypné, drobivé a mikronizovatelné, privádza do mikronizačného zariadenia, kde sa hydroxynaftoát mikronizuje a získaný mikronizovaný materiál sa izoluje.

12. Spôsob výroby hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa^-///6(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/metyl/-1,3-benzéndimetanolu vo forme sférických aglomerátov mikrokryštálkov, ktoré sú volne sypné, drobivéa mikronizovatelné, v yzna čujúci sa tým, že sa zmieša roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi vody a organického rozpúšťadla s organickým rozpúšťadlom alebo šo zmesou vody a organického rozpúšťadla s teplotou nižšou, než má vyššie uvedený roztok, za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštálikov hydroxynaftoátu.

13. Spôsob podľa nároku 12,vyznačujúc.i sa tým, že sa zmieša teplý roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi, vody a organického rozpúšťadla so studeným organickým rozpúšťadlom alebo so zmesou vody a organického rozpúšťadla za vzniku sférických aglomerátov mikrokyštálikov hydroxynaftoátu, ktoré sa potom izolujú.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša teplý roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle so studeným organickým rozpúšťadlom za vzniku sférických aglomerátov mikrokryštálikov hydroxynaftoátu.

15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačuj ú c i sa t ý m, že organické rozpúšťadlo, použité v teplom alebo v teplej zmesi vody a organického atmosférického tlaku organickom roztoku rozpúšťadla má za teplotu varu 40 až

150, s výhodou 60 až 120 °C.

16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléter s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylester s 1 až 4 atómami uhlíka.

17. Spôsob podľa nároku 16, v y z n a č u j ú c i sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metanol, etanol alebo izopropanol avšak najmä metanol.

18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, v yznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo, použité ako studené organické rozpúšťadlo alebo v studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla

-150 až -50 °C.

má teplotu v rozmedzí

19. Spôsob podľa nároku 18,vyznačujúci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléter s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylester s 1 až 4 atómami uhlíka.

20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačuj úci sa tým, že ako organické rozpúšťadlo sa použije alkylalkohol s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metanol, etanol alebo izopropanol, najmä izopropanol.

21. Sgôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 20, vy značujúci sa tým, že teplota teplého organického roztoku alebo teplého roztoku v zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí 30 až 80, s výhodou 40 až 70 °C.

22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 21, vyznačujúci sa t ý m, že teplota chladného organického rozpúšťadla alebo studenej zmesi vody a organického rozpúšťadla sa pohybuje v rozmedzí -35 až +15, s výhodou

-25 až +10 °C.

23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 22, v yznačujúci sa tým, že v priebehu miešania teplého organického roztoku alebo teplého roztoku hydroxynaftoátu v zmesi vody a organického rozpúšťadla so studeným organickým rozpúšťadlom alebo studenou zmesou vody a organického rozpúšťadla, sa udržuje teplota zmesi pod +20 °C, s výhodou v rozmedzí -10 až +20 °C a najmä 0 až +20 °C.

24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 23, vy značujúci sa tým, že sa použije teplý roztok hydroxynaftoátu v organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla, pripravený zmiešaním kyseliny 1-hydroxy-2-naftoovej a 4-hydroxy-alfa¹-///6-(4-fenylbutoxy)-hexy/ amino/metyl/-l,3-benzéndimetanolu v teplom organickom rozpúšťadle alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla.

25. Použitie hydroxynaftoátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu mikronizovaného hydroxynaftoátu.

26. Použitie podľa nároku 25, na prípravu mikronizovaného hydroxynaftoátu s rozmedzím veľkosti častíc, vhodným na farmaceutické liekové formy, určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou.

27. Použitie podľa nárokov 25 alebo 26, pri. ktorom sa mikronizácia uskutočňuje vo vysokoenergetickom kvapalinovom mlyne.