SK52698A3 - Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis - Google Patents
Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis Download PDFInfo
- Publication number
- SK52698A3 SK52698A3 SK526-98A SK52698A SK52698A3 SK 52698 A3 SK52698 A3 SK 52698A3 SK 52698 A SK52698 A SK 52698A SK 52698 A3 SK52698 A3 SK 52698A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- ylethyl
- trifluoromethylphenyl
- tetrahydropyridine
- naphthyl
- Prior art date
Links
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 3
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- NKWZLTFRUPQROQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(OC(F)(F)F)=NC2=C1 NKWZLTFRUPQROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 claims 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 8
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- CZRZZGFOZFNPPS-UHFFFAOYSA-N 1-(1-naphthalen-2-ylbutyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(CCC)N1CCC(=CC1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CZRZZGFOZFNPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008348 Post-Concussion Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/30—Insulin-like growth factors (Somatomedins), e.g. IGF-1, IGF-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Vynález sa týka použitia 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3frifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu alebo jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiv určených na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
ALS je závažné ochorenie motorického neurónu s progresívnym vývojom, ktorý vedie k svalovej atrofíi a najčastejšie spôsobuje počas niekoľkých rokov života smrteľnú dýchaciu nedostatočnosť.
Doterajší stav techniky
Veľmi málo produktov na liečenie ALS je vo fáze výskumu, sú to najmä peptidické zlúčeniny, napríklad IGF - 1 (rastový faktor 1 podobný inzulínu alebo „Insulin - like Growth Factor 1) a BDNF (mozgový neurotrofný faktor alebo „Brain Derived Neurotrophic Factor,,), ktoré sú uvedené v publikácii: Annals of Neurology, 1995, 38: 971 a Náture, 1992, 360 : 753 - 759.
Jedinou nepeptidickou zlúčeninou, ktorá bola testovaná na liečenie tohto ochorenia je riluzol, s chemickým názvom 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazol, ktorý by pravdepodobne bol schopný spomaliť vývoj ochorenia u určitej skupiny pacientov trpiacich ALS (viď. publikácia G. Bensimon a kol., N. Engl. J. Med., 1994, 330 : 585 - 591, Scrip, 1995, No. 2035 : 21), ale žiadny z účinných výrobkov na liečenie tohto ochorenia nie je v súčasnej dobe k dispozícii na farmaceutickom trhu. Podľa vyššie uvedeného článku G. Bensimona a kol. predlžuje rizuzol dobu života pacientov zasiahnutých ALS, ale vedľajšie účinky, napríklad asténia, spasticita a zvýšenie hladiny transamináz, zhoršujú kvalitu života týchto pacientov.
Európsky patent EP-A - 458696 opisuje použitie 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu, v literatúre označovaného SR 57746, na výrobu liečiv určených na potlačovanie neurodegeneratívnych stavov.
30943/H
V tomto dokumente sa uvádza, že neurotrofná aktivita SR 57746 je indikovaná ako vhodná na liečenie porúch pamäti, vaskulárnej demencie, post - encefalitických problémov, post - apoplektických problémov, post - traumatických syndrómov spôsobených lebečným poranením, problémov spôsobených cerebrálnou anoxiou, Alzheimerovej choroby, senilnej demencie, subkortikálnej demencie, napríklad Huntingtonovej choroby a Parkinsonovej choroby, demencie vyvolanej AIDS, neuropathiou pochádzajúcou od morbidity alebo poškodenia sympatických alebo senzorných nervov, mozgových chorôb, napríklad napuchnutia mozgu a spinocerebelárnych degenerácií.
Neurotrofný účinok SR 57746 na nervový systém sa podobá pôsobeniu NGF, alebo „Nerve Growth Factor,, (EP - A - 458696), pričom sa najmä uvádza, že zaisťuje neuroprotekciu tým, že vyvoláva reakciu systému NGF (viď. J Foumier, Neuroscience, 1993, 55 (3) : 629 - 641).
Podstata vynálezu
Podľa predmetného vynálezu bolo zistené, že podávanie SR 57746 alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami výrazne spomalí vývoj ALS a súčasne taktiež zlepší kvalitu života pacientov. Tento terapeutický účinok SR 57746 nie je viazaný na uvoľnenie NGF, pretože ten nie je považovaný za trofický faktor pre motoneuróny, ako je to uvedené napríklad v publikáciách: Neurón, 1988, 1 (4): 335-43, J. Comp. Neurol., 1982, 210/2:174189, a Eur. J. Neurosci., 1993, 5 (5): 466 - 474.
Tento účinok SR 57746 pri liečení ALS teda nie je možné očakávať.
Prvým z aspektov predmetného vynálezu je teda použitie 1 - (2 - naftyl -2yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiv určených na liečenie amyotrofickej iaterálnej sklerózy.
Klinická aktivita SR 57746 u tohto ochorenia bola potvrdená štúdiou realizovanou s cieľom zhodnotiť indexy aktivity na klinické a funkčné príznaky ALS a zhodnotiť toleranciu po dlhodobom podávaní hydrochloridu 1 - (2 - naftyl - 2 yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) -1,2,3,6 - tetrahydropyridínu (SR 57746).
30943/H
Pri tomto randomizovanom klinickom teste na dvojité žmurknutie bol 54 pacientom podávaný SR 57746 A orálnou cestou v dávke zodpovedajúcej 2 miligramy/deň voľnej bázy, počas 8 mesiacov. Dávky uvedené v tomto opise sa vždy vzťahujú na množstvo voľnej bázy podávanej alebo obsiahnutej v jednotkovej dávke.
Na zhodnotenie tejto aktivity SR 57746 A pri liečení ALS sa zobralo do úvahy niekoľko variant, najmä:
- test vitálnej kapacity, ktorým sa merala maximálna dýchacia kapacita,
- svalový test, ktorým bola hodnotená svalová sila,
- neurologická skúška, ktorou boli hodnotené reflexy,
- Norrisove skúšky (týkajúce sa buľvy a končatín), ktorými sa hodnotila schopnosť pacientov vykonávať určité pohyby.
Hodnotenie účinnosti zlúčeniny pri skúškach je vyjadrené ako skóre, ktoré vyjadruje stav vývoja choroby u pacienta vo vzťahu k zdravým subjektom.
Získané výsledky ukazujú, že pre dve liečebné skupiny (jednej bola podávaná dávka 2 miligramy / deň SR 57746 A a druhej placebo) sa výsledky liečenia v priebehu 8 mesiacov postupne odlišovali, a síce výrazným spôsobom pre všetky tri základné študované varianty: vitálnu respiračnú kapacitu, svalovú silu a Norrisovu funkčnú stupnicu.
Priemerné hodnoty pre smernice vzťahujúce sa k priebehu liečenia u pacientov liečených po dobu 8 mesiacov SR 57746 A sú rádovo o 40 % nižšie ako priemerné hodnoty v prípade pacientov liečených placebom.
Výsledky v tejto štúdii ukazujú, že SR 57746 A je schopné výrazným spôsobom spomaliť vývoj ALS. Tento produkt je taktiež veľmi dobre znášaný, ako bolo zistené v priebehu 8 mesiacov liečenia.
Podľa ďalšieho zo svojich aspektov sa tento vynález týka metódy liečenia amyotrofickej laterálnej sklerózy, ktorá zahrňuje podávanie účinnej dávky 1 — (2 — naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu, alebo niektorej z adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami odvodených od tejto zlúčeniny pacientom trpiacim touto chorobou.
30943/H
Podľa tohto vynálezu môže byť SR 57746 podávané samostatne alebo v kombinácii s inými účinnými látkami, najmä s riluzolom pri kombinovanej terapii alebo v rovnakej farmaceutickej forme.
Tento vynález sa týka najmä použitia 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 2 - amino - 6 trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiva určeného na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy.
t
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí farmaceutický prostriedok obsahujúci kombináciu SR 57746 a riluzolu alebo ich farmaceutický prijateľných solí a použitie tejto kombinácie na výrobu liečiv určených na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy, čo predstavuje ďalšie aspekty tohto vynálezu.
Predmetom vynálezu je teda rovnako farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinné látky 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridín a 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazol alebo ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Ďalšie kompozície obsahujú SR 57746 a proteínové rastové faktory, napríklad IGF - 1 (rastový faktor podobný inzulínu „Insulin like Growth Factor,,) a BDNF („Brain Derived Neurotrophic Factor,,) účinné pri liečení ALS.
Podľa iného zo svojich aspektov sa vynález rovnako týka použitia 1 - (2 naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiv určených na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy v kombinácii s inou účinnou látkou vybranou zo skupiny zahrňujúcej BDNF, IGF - 1 alebo ich farmaceutický prijateľnými soľami.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka taktiež metódy liečenia ALS, ktoré spočíva vtom, že sa pacientovi trpiacemu touto chorobou podáva účinná dávka 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 tetrahydropyridínu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, a účinná dávka 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazolu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, pričom je toto podávanie súčasné, postupné alebo rozložené v čase.
30943/H
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka taktiež metódy liečenia ALS, ktorá spočíva v tom, že sa pacientovi trpiacemu touto chorobou podáva účinná dávka 1 (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami, a účinná dávka ďalšej účinnej látky vybranej zo skupiny zahrňujúcej BDNF a IGC - 1 a ich farmaceutický prijateľnej soli, pričom je toto podávanie súčasné, postupné alebo rozložené v čase.
t
Podľa iného aspektu sa tento vynález týka taktiež kitu, ktorý je určený na liečenie ALS, a ktorý obsahuje:
(a) jednu alebo viac jednotkových dávok 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3trifluórmetylfenyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridínu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, a (b) jednu alebo viac jednotkových dávok 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazolu, BDNF alebo IGF - 1 alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí, pričom je tento kit určený na súčasné, postupné alebo v čase rozložené podávanie zložiek (a) a (b).
SR 57746 a jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sú s výhodou podávané orálnou cestou.
Vo farmaceutických prostriedkoch na orálne podávanie podľa tohto vynálezu môže byť SR 57746 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ použité ako účinná zložka podávaná v jednotkovej dávkovej forme, pričom v tomto prípade je v zmesi s klasickými farmaceutickými nosičovými materiálmi a táto forma je určená na podávanie zvieratám a ľuďom za účelom liečenia vyššie uvedených chorôb. Medzi vhodné jednotkové dávkové formy patria napríklad tablety, ktoré sú eventuálne deliteľné, želatínové kapsuly, prášky, granuly a perorálne roztoky alebo suspenzie.
Pri príprave pevnej kompozície vo forme tabliet, sa hlavná účinná zložka mieša s farmaceutickým vehikulom, napríklad želatínou, amidónom, laktózou, stearátom horečnatým, mastencom, arabskou gumou alebo podobnými inými látkami. Tablety sa môžu obaliť sacharózou alebo inými vhodnými materiálmi alebo je možné ich spracovať tak, aby mali predĺženú alebo retardovanú aktivitu a aby kontinuálne uvoľňovali vopred stanovené množstvo účinnej látky.
30943/H
Príprava prostriedkov vo forme želatínových kapsuií je realizovaná zmiešaním účinnej zložky s rozpúšťadlom a naliatím získanej zmesi do mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsulí.
Prípravok vo forme sirupu alebo elixíru môže obsahovať účinnú zložku spolu so sladidlom, s výhodou nekalorickým, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikami, rovnako ako chuťovú zložku a vhodné farbivo.
Prášky alebo granule dispergovateľné vo vode môžu obsahovať účinnú zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami, alebo so suspendačnými činidlami, napríklad polyvinylpyrolidónom, rovnako ako so sladidlami alebo činidlami upravujúcimi chuť.
Účinná látka môže byť taktiež formulovaná vo forme mikrokapsulí, pripadne s jedným alebo viacerými nosičmi alebo aditívami.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa tohto vynálezu môže byť účinná látka taktiež vo forme inklúzneho komplexu v cyklodextrínoch, ich éteroch alebo esteroch.
Množstvo účinnej látky závisí, podobne ako vo všetkých prípadoch, na stupni pokročilosti choroby rovnako ako na veku a hmotnosti pacienta. Taktiež je možné uviesť, že jednotkové dávky zvyčajne obsahujú 0,5 až 10 miligramov, s výhodou až 5 miligramov, najčastejšie 1 až 3 miligramy, napríklad 1, 1,5, 2, 2,5 alebo 3 miligramy účinnej látky. Tieto jednotkové dávky sú podávané všeobecne jeden alebo niekoľko krát denne, vo výhodnom uskutočnení jeden až trikrát denne, pričom celková dávka sa u človeka pohybuje v rozmedzí 0,5 až 50 miligramov za deň, napríklad 1 až 20 miligramov za deň.
V prípade, že sa SR 57746 podáva v spojení s inými účinnými látkami, najmä s riluzolom, potom sú tieto dávkované množstvá zvolené tak, ako by každá z týchto účinných látok bola podávaná zvlášť, pričom táto voľba rovnako závisí na vážnosti ochorenia, veku a hmotnosti pacienta. Tieto kombinácie s výhodou obsahujú 0,5 až 10 miligramov SR 57746 alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí a 30 až 100 miligramov riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí v jednotlivej dávke, pričom podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia tieto kombinácie obsahujú 0,5 miligramu SR 57746 alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí a 50 miligramov riluzolu alebo jednej z jeho farmaceutický prijateľných solí, alebo
30943/H miligram SR 57746 alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí a 50 miligramov riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, alebo 1,5 miligramov SR 57746 alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, alebo 2 miligramy SR 57746 alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí a 50 miligramov riluzolu alebo niektorej z jeho farmaceutický prijateľných solí, pričom tieto podiely sú v jednotkovej dávke v zmesi s farmaceutickým excipientom. Tieto jednotlivé dávky môžu byť podávané 1 alebo 2 krát denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch je vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov uskutočnenia, ktoré sú však iba ilustratívne, pričom však nijako neobmedzujú rozsah predmetného vynálezu.
Príklady 1 až 3
Podľa týchto príkladov boli pripravené želatínové kapsuly obsahujúce 0,5 miligramov, 1 miligram a 2 miligramy SR 57746 (podľa opisu v európskom patente EP - A - O 101 381). Produkt SR 57746 A bol preosiaty na priemer 0,200 milimetra a potom bol predbežne zmiešaný s excipientami. Táto zmes bola preosiata na priemer 0,315 milimetrov, znovu zmiešaná a potom znovu preosiata na priemer 0,315 milimetrov. Po poslednom zmiešaní bolo uskutočnené plnenie do želatínových kapsulí.
| - SR 57746 A | 0,548 mg | 1,096 mg | 2,192 mg |
| - Modifikovaný kukuričný škrob | 142,852 mg | 142,304 mg | 141,208 mg |
| - Mikrokryštalická celulóza | 26,0 mg | 26,0 mg | 2,0 mg |
| - Bezvodý koloidný oxid kremičitý | 0,20 mg | 0,20 mg | 0,20 mg |
| - Stearát horečnatý | 0,40 mg | 0,40 mg | 0,40 mg |
30943/H q>t/ š'ZG-'U
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
1. Použitie 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridinu alebo niektorej z jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiv určených na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy.
2. Použitie podľa nároku 1, kde adičná soľ kyseliny je hydrochlorid.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, kde liečivom je farmaceutická kompozícia vo forme jednotkovej dávky.
4. Použitie podľa nároku 3, v ktorom jednotková dávková forma obsahuje 0,5 až 10 miligramov účinnej látky.
5. Použitie podľa nároku 4, v ktorom jednotková dávková forma obsahuje 1 až 5 miligramov účinnej látky.
6. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov 3 až 5, kde farmaceutická kompozícia je vo forme kompozície na perorálne podávanie.
7. Použitie 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridinu a 2 - amíno - 6 - trifluórmetoxybenzotiazolu alebo adičných solí tejto zlúčeniny s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiva určeného na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy.
8. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinné látky 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 30943ns/H g
tetrahydropyridín a 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazol alebo ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8. vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,5 až 10 miligramov 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 30 až 100 miligramov látky 2 amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický « prijateľnými kyselinami.
10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku g, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,5 miligramu 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) - 4 - (3 - trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 50 miligramov 2 - amino - 6 trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku g, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1 miligram 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 50 mg 2 - amino - 6 - trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku g, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 1,5 miligramu 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 50 miligramov2 - amino - 6 trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku g; vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 miligramy 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridínu a 50 miligramov 2 - amino - 6 30943ns/H trifluórmetoxybenzotiazolu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
14. Použitie 1 - (2 - naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) 1,2,3,6 - tetrahydropyridinu alebo ich adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu liečiv určených na liečenie amyoírofickej laterálnej sklerózy v kombinácii spojenia s inou účinnou látkou vybratou zo skupiny zahrňujúcej BDNF, f
IGF -1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
15. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa rým, že obsahuje 1 - (2 naftyl - 2 - yletyl) -4-(3- trifluórmetylfenyl) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridin a ďalšiu účinnú látku vybratú zo skupiny zahrňujúcej BDNF, IGF - 1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9512635A FR2740343B1 (fr) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
| FR9607336 | 1996-06-13 | ||
| PCT/FR1996/001674 WO1997015304A1 (fr) | 1995-10-26 | 1996-10-25 | Utilisation de la 1-(2-napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK52698A3 true SK52698A3 (en) | 1998-09-09 |
| SK284099B6 SK284099B6 (sk) | 2004-09-08 |
Family
ID=26232287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK526-98A SK284099B6 (sk) | 1995-10-26 | 1996-10-25 | Použitie 1-(2-naftyl-2-yletyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridínu na prípravu liečiva na liečenie amyotrofickej laterálnej sklerózy |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043251A (sk) |
| EP (1) | EP0866704B1 (sk) |
| JP (1) | JP3468526B2 (sk) |
| KR (1) | KR100472793B1 (sk) |
| CN (1) | CN1104241C (sk) |
| AT (1) | ATE200423T1 (sk) |
| AU (1) | AU719342B2 (sk) |
| BR (1) | BR9611124A (sk) |
| CA (1) | CA2235747C (sk) |
| CY (1) | CY2279B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293360B6 (sk) |
| DE (1) | DE69612510T2 (sk) |
| DK (1) | DK0866704T3 (sk) |
| EE (1) | EE04177B1 (sk) |
| ES (1) | ES2159362T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036027T3 (sk) |
| HK (1) | HK1016904A1 (sk) |
| HU (1) | HU222039B1 (sk) |
| IL (1) | IL124091A (sk) |
| IS (1) | IS1961B (sk) |
| NO (1) | NO316256B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ320355A (sk) |
| PT (1) | PT866704E (sk) |
| SI (1) | SI0866704T1 (sk) |
| SK (1) | SK284099B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800717T2 (sk) |
| UA (1) | UA57004C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997015304A1 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2782008B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2003-04-25 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sclerose laterale amyotrophique |
| EP2305253A1 (en) * | 2001-12-11 | 2011-04-06 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of pramipexole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
| US20060281797A1 (en) * | 2001-12-11 | 2006-12-14 | University Of Virginia Patent Foundation | Neurorestoration with R(+) Pramipexole |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| DE602006009670D1 (de) * | 2005-08-15 | 2009-11-19 | Univ Virginia | Neurorestauration mit r(+) pramipexol |
| US8518926B2 (en) * | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| PL2026803T3 (pl) | 2006-05-16 | 2012-05-31 | Knopp Neurosciences Inc | Kompozycje R(+) i S(-) pramipeksolu i sposoby ich zastosowania |
| US8524695B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| RU2454409C2 (ru) | 2007-03-14 | 2012-06-27 | Нопп Ньюросайенсиз, Инк. | Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов |
| KR20110071064A (ko) | 2008-08-19 | 2011-06-28 | 크놉 뉴로사이언시스 인코포레이티드 | (ｒ)-프라미펙솔을 사용하는 조성물 및 방법 |
| US9512096B2 (en) | 2011-12-22 | 2016-12-06 | Knopp Biosciences, LLP | Synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| SI3019167T1 (sl) | 2013-07-12 | 2021-04-30 | Knopp Biosciences Llc | Zdravljenje povišanih ravni eozinofilcev in / ali bazofilcev |
| US9763918B2 (en) | 2013-08-13 | 2017-09-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating chronic urticaria |
| WO2015023786A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
| FR2672731A1 (fr) * | 1991-02-07 | 1992-08-14 | France Telecom | Procede d'oxydation localisee enterree d'un substrat de silicium et circuit integre correspondant. |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
-
1996
- 1996-10-25 KR KR10-1998-0702997A patent/KR100472793B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 NZ NZ320355A patent/NZ320355A/xx unknown
- 1996-10-25 UA UA98042073A patent/UA57004C2/uk unknown
- 1996-10-25 EP EP96934975A patent/EP0866704B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 PT PT96934975T patent/PT866704E/pt unknown
- 1996-10-25 AT AT96934975T patent/ATE200423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 SK SK526-98A patent/SK284099B6/sk unknown
- 1996-10-25 EE EE9800132A patent/EE04177B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 IL IL12409196A patent/IL124091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 TR TR1998/00717T patent/TR199800717T2/xx unknown
- 1996-10-25 ES ES96934975T patent/ES2159362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-25 JP JP51637097A patent/JP3468526B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 DK DK96934975T patent/DK0866704T3/da active
- 1996-10-25 DE DE69612510T patent/DE69612510T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 CN CN96198508A patent/CN1104241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 CA CA002235747A patent/CA2235747C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 CZ CZ19981296A patent/CZ293360B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 US US09/051,740 patent/US6043251A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-25 BR BR9611124A patent/BR9611124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-25 WO PCT/FR1996/001674 patent/WO1997015304A1/fr active IP Right Grant
- 1996-10-25 HU HU9802945A patent/HU222039B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-25 AU AU73084/96A patent/AU719342B2/en not_active Ceased
- 1996-10-25 SI SI9630299T patent/SI0866704T1/xx unknown
-
1998
- 1998-04-21 IS IS4722A patent/IS1961B/is unknown
- 1998-04-24 NO NO19981856A patent/NO316256B1/no unknown
-
1999
- 1999-05-24 HK HK99102262A patent/HK1016904A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400880T patent/GR3036027T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200033A patent/CY2279B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK52698A3 (en) | Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis | |
| DE60132723T2 (de) | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica | |
| AU2007328323A1 (en) | Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
| DE60122015T2 (de) | Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz | |
| US20060241133A1 (en) | Electrically variable pneumatic structural element | |
| WO2002043726A1 (en) | Method for inducing cognition enhancement by use of trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
| SK286040B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca 1-(2-naft-2-yletyl)-4-(3- trifluórmetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín hydrochlorid a donepezil alebo takrín | |
| JPS61183225A (ja) | ９，１０‐ジヒドロ麦角アルカロイド含有医薬組成物 | |
| EP0846465B1 (en) | Nicorandil against anxiety neurosis | |
| US6399650B2 (en) | Method for improving disturbancies of activities of daily living after stroke | |
| EP1696874A1 (de) | Brausezubereitung einer basischen arzneilich wirksamen substanz | |
| DE3904795C2 (de) | Pharmazeutisches Präparat und dessen Verwendung | |
| KR101016927B1 (ko) | 알츠하이머 질환의 치료용 ｎｍｄａ 길항제 및 아세틸콜린에스테라제 억제제의 조합물 | |
| MXPA98003271A (en) | Use of 1- (2-naft-2-iletil) -4- (3-trifluorometilfenil) -1, 2, 3, 6-tetrahydropiridine for the preparation of drugs for the treatment of lateral sclerosis amiotrof | |
| WO2002043725A1 (en) | Treatment of obsessive compulsive disorder | |
| DE10318714B4 (de) | Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches | |
| NZ520826A (en) | Compositions and methods for treating allergic and inflammatory conditions with cough containing a non-sedating histamine and an expectorant | |
| JPS63201125A (ja) | 胃十二指腸潰瘍の治療に対する相乗的抗分泌作用を有する薬剤組成物 | |
| FR2740343A1 (fr) | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |