SK27199A3

SK27199A3 - N-substituted indol-3-glyoxylamid with antiasthmatic, antiallergic and immunosuppressive/immunomodulating effect

Info

Publication number: SK27199A3
Application number: SK271-99A
Authority: SK
Inventors: Guillaume Lebaut; Cecilia Menciu; Bernhard Kutscher; Peter Emig; Stefan Szelenyi; Kay Brune
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1996-09-06
Filing date: 1997-08-16
Publication date: 1999-08-06
Also published as: HK1064379A1; CN1496980A; NO991071D0; ZA977475B; ES2276433T3; CN1227542A; NO314725B3; HK1021641A1; ES2276433T7; DK0931063T5; DE59712752D1; CN101219985A; US20020161025A1; NO991071L; KR100516321B1; CZ61699A3; AU4015897A; NO20030481L; AU726521C; IL127798A0

Description

Oblasť techniky

I n d o 1 - 3 - g 1 y o x y 1 a m i d y n a c: h á d z a J ú a k o f a r m a k o d y n a m i c: k é a k t í o n e zlúčeniny a ako stavebné kamene vo farmaceutickej chémii m n o Ιί o s t r a n n é v y u ž. i t j. e .

V patentovej prihláške ML 3502431 sú popísané zlúčeniny, ktoré majú antiinf lainator ický a a n tipy r etický účinok a an a1ge t ick ú ak tivitú.

ú britskej prihláške;: vynálezu GB-PS 1 028 812 Je zmienka o derivátoch kyseliny indolyl-3-glyoxylove.j a jej amidoch ako a n a 1 g e t i c k y, a n t i k o n v u 1 z í v n e tí ti d r e n e r g j. c: k y ú č i n n ý c h z 1 ú č e n i n á c h.

G. Domschke et al. C Ber . 04,

3 b 3 ¢1361)) po p i suJ ú

-- i n d o 1 y 1 g lyoxylamidy.

ktoré nie s ú farma k o 1 o g i c: k y

E. Walton et al. podávajú správu v J. Med. Chem. 11, 1252 C1968) o derivátoch kyseliny indolyl-3-glyoxylovej, ktoré pôsobia i η Ιί i ti i t o r i c k y n a g 1 y c e r o f o s f á t d e h y d r o g e n á z y a 1 a k t á t d e h y d r o genázy.

V európskom patentovom spise EP 0 675 110 Al sú popisované amidy kyseliny ΙΗ-indol-3-glyoxyloveJ, ktoré sú profilované ako inhibítory sPLA2 a používajú as pri liečení septického šoku, pri pankreatiti.de, pri liečení alergickej nádchy a reumatickej artritídy.

Cieľom predloženého vynálezu Je dať k dispozícii nové zlúčeniny z radu indolyl-3-glyoxyloveJ kyseliny, ktoré majú antlastmatlcký a imunomoduluJúci účinok.

Ďalej sa popisuje chemický spôsob výroby týchto zlúčenín, rovnako ako aj galenický spôsob prevedenia nových zlúčenín na liečivá a ich Formy prípravkov.

Podstata vynálezu

Predmet vynálezu zahrnuje zlúčeniny s všeobecným vzorcom T

CD pričom zvyšky R, Ρ_Ί_, R->, R_:3s ľt_t a Z majú nasledujúci význam:

R vodík, CCi-CD-alkyl, pričom alkylová skupina môže byt raz alebo viackrát substituovaná fenylovým kruhom. Tento fenylový kruh môže byt substituovaný raz alebo viackrát halogénom, C Ch.-C_e)-alkylom, CC₃-C₇)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami, zesterifikovanými Ch-C^-alkanolmi, trifluórmetylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami, benzyloxyskupinami, ako aj vo fenylovej časti raz alebo viackrát C Ch-Ch,)alkylskupinami, atómami halogénu alebo trifluórmetylovými skupinami substituovanou benzylovou skupinou,

Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý Je raz alebo viackrát substituovaný C Ch. -C₆) -alkylom, C C’.-Ch,) -alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, amino3 skupinou, C 0_χ-0_ώ)-alkylaminoskupinou, < C_X-C_Ä)-alkoxykarbonylarninoskupinou a karboxylovou skupinou zesterifikovanou karboxylovou skupinou poprípade Cx-C^-alkanolmi, alebo pyridínovú kostru s všeobecným vzorcom 'íT,

pričom pyridínová kostra môže byť volitelne viazaná na uhlíkové atómy kruhu, 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R_s a R_ô. Zvyšky R_s a R^môžu byť rovnaké alebo rozdielne a môžu znamenať C Ci-C_ó)-alkyl, rovnako ako aj C C₃-Cx) -cykloalkyl, C C_a.-C_Ä) -alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a trifluórmety a ďalej môže predstavovať etoxykarbonylaminozvyšok, ako aj skupinu karboxyalkoxy, kde alkylová skupina môže mať 1 až 4 atómy C'..

Rj. môže byť ďalej 2-poprípade 4-pyrimidinylový heterocyklus alebo pyridylinetylový zvyšok, kde CH_a môže stať v polohe 2, 3, 4, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou, ďalej 2-, 3- a 4-chinolylovú kostru substituovanú < C_X-C’._Ä) -alkylom, halogénom, nitroskupinou, aminoskupinou a (Ci-C^)-alkylaminozvyškom,

2-, 3- a 4-chinolylmetylovú skupinu, pričom uhlíky kruhu pyridylmetylového a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované C C_x-C<£,)-alkylom, (C_X-C_Ä)-alkoxyskupinou, riitroskupinou, aminoskupinou a í C_X-C_A)-alkoxykarbonylamínovou skupinou

Ri môže ďalej znamenať v prípade, ak R znamená vodík alebo benzylovú skupinu, zvyšok kyseliny prírodnej alebo syntetickej aminokyseliny, napríklad αί-glycylový, on-sarkozylový, cí-alanylový, cc-leucylový, oŕ-izoleucylový, ot-ser ylový, cč-fenylalanylový, cŕ-histidylový, cí-prolylový, oí-arginyloý, cť-lyzylový, cť-asparagylový a cŕ-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny práve ...jestvujúcich aminokyselín môžu byt chránené alebo nechránené. Ako chrániaca skupina prichádza do úvahy karbobenzoxyzvyšok (Z zvyšok) a terciárny butoxykarbonylový zvyšok ζBOC zvyšok), rovnako ako aj acetylová skupina. V prípade, že sa pre R j. nárokuje asparagylový alebo glutamylový zvyšok, Je druhá, neviazaná karboxylová skupina prítomná ako voľná karboxylová skupina alebo Je prítomná vo forme esteru s Ct-C^-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester poprípade ako terciárny butylester. Ďalej môže R_x znamenal alylaminokarbonyl-2-prop-l-ylovú skupinu. R a R_x môžu ďalej spolu s atómom N, na ktorý sú viazané, tvoriť piperazínový kruh s všeobecným vzorcom III,

alebo homopiperazínový kruh, ak R_x predstavuje aminoalkylénovú skupinu, v ktorom R₇ predstavuje alkylový zvyšok, fenylový zvyšok, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný CC_X-C_Ä)-alkylom, CC._x-C_d>)-alkoxyskupinou, halogénom, nitroskupinou, aminofunkciou, C Ci-C₆)-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluórbenzylhydrylovou skupinou.

R-. môže znamenať vodík, C C_X-C_Ä) -alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina ..je raz alebo viackrát substituovaná halogénom a fenylom, ktorý sám o sebe môže byť raz alebo niekoľkokrát substituovaný halogénom, ζC_x-C₆)-alkylom, < C_;3-C_z) -cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými s k u p i n a m i z e s t e: r i f i k o v a n ý m i C _x - C _Ä - a 1 k a n o 1 mi, t r i f 1 u ó r metylovými skupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami, C C _X-C_Ä) - -alkylová skupina, platná pre 1^., môže byť ďalej substituovaná 2-chinolylovou skupinou a 2-, 3- a

4-pyridylovou kostrou, tieto obidve skupiny môžu byť raz alebo viackrát substituované halogénom, C C_x -Ci,.) -alkylovými s k u p i n a m i a 1 e b o C C- C ) - a 11< o x y s k u p j. n a m i .

R_s. Je ďalej arylový zvyšok, pričom arylová časť, ktorá predstavuje základ tohoto zvyšku Je fenylový kruh, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, < C_x-C_Ä) -alkylom, C C^-C·^') -cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C _x-C^-alkanolmi, triťluórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.

R:-₃ a Rxi. môžu byť rovnaké alebo skupinu, C 0_χ-0_ώ)-alkyl, rozdielne: a znamenajú hydroxy(. C₃-C₇) -cykloalkyl, C C_X-C_Ä) -alkanoyl, (C_x-alkoxyskupinu, halogén a benzyloxy skupinu.

Rs a Rz, môžu ďalej znamenať nitroskupinu, aminoskupinu,

C C i.-Cz|.)-mono- alebo dialkylom substituovanú aminoskupinu a CC_X-C₃)-alkoxykarbonylamínovú funkciu alebo C C_X-C₃)-alkoxykarbonylamino-· ( C j - (ľ. 75) - a 1 k y 1 o v ú funkciu.

Z .J e (J a S .

Pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, a 11< o x y s k u p i n a a 1 e b o a 1 k y J. a m i n o s k u p i n a s a r o z u m e J ú z v y š k y R, R _x,

R;·. R 4-, R_s, R<s, R x, zvyčajne vo vzťahu k lineárnej, tak aj rozvetvenej alkylovej skupiny, pričom lineárne alkylové skupiny môžu znamenať napríklad zvyšky ako Je metyl, etyl, n-propyl, n-but y 1, n-p en t y]., n-hexyl a rozvetvené alkylové skupiny sú napríklad zvyšky, ako Je izopropyl alebo terciám y butyl. Pod pojmom cykloalkyl sa rozumejú zvyšky ako napríklad cyklopropyl, c y k 1 o b u t y 1, c y k 1 o p e n t y 1, c y k 1 o b e x y 1 a 1 e b o c y k 1 o b e p t y 1.

Označenie halogén platí pre fluór, chlór, bróm alebo Jód.

Označenie alkoxyskupina predstavuje zvyšky ako napríklad rnetoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobútoxy alebo pentoxy.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu tiež vyskytoval ako adičné soli s kyselinami, napríklad ako soli minerálnych kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, soli organických kyselín, ako napríklad kyseliny octovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fumárovej, kyseliny glukónovej, kyseliny glukorónovej, kyseliny citrónovej, kyseliny embonovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluóroctovéJ a kyseliny jantárovej.

Ako zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, tak aj ich soli sú biologicky aktívne. Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa môžu užívať vo voľnej forme alebo ako soli s fyziologicky znesiteľnými kyselinami.

Aplikácia môže byť perorálna, parenterálna, intravenózna, transdermálna alebo pomocou inhalácie.

Ďalej sa vynálezu týka farmaceutických prípravkov s obsahom aspoň jednej zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 alebo jej soli s fyziologicky znesiteľnými anorganickými alebo organickými kyselinami a poprípade farmaceutický použiteľnými nosičmi a/alebo zr ied'ovaďlami poprípade pomocnými látkami.

Ako aplikačné formy sa hodia napríklad tablety, dražé, kapsulky, roztoky, poprípade ampulky, čapíky, náplasti, inhalačné použiteľné práškové prípravky, suspenzie, krémy a masti.

Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú dobrý antiastmatický, a n t i a 1 e r g i c k ý a im u n o s u p r e s í v n y / i m u n om o d u 1 u ...i ú c i ú č i n o k, n a p r í k 1 a d pri transplantáciách a chorobách, ako Je psoriasis, reumatická c h o r o b a a c h r o n i c: k é p o 1 y e r y t r i t í d y, v n a s 1 e d u J ú c: i c: h farmakologických modeloch:

Inhibícia neskorej fázy eozinofílie v BAL. po 24 hodinách po a p 1 i k tí c i i. a 1 e r g é n u m o r č a t á m

Samčie inorčatá C200 až 250 g, Dunkin l-lartley 3hoe) boli ak t í vri e s u b k u t á n n e s e n z j. b i 1 i zo v a n é o v a 1 b u min o m (. '10 u g o v a 1 b u m i n u -i- 1 mg AK OH) 35) a po dvoch týždňoch sa postup opakoval. Týždeň po zopakovaní senzibilizácie ovalbumínom sa zvieratá vystavili na 20 až 30 sekúnd inhalačnému ataku ovalbumínu (0,5% roztok). Po 24 hodinách boli zvieratá usmrtené pomocou predávkovania uretánom, vykrvené a pomocou 2 x 5 ml 0,9% fyziologického roztoku kuchynskej soli bola uskutočnená laváž (BAL.).

Kvapalina laváže bola zhromaždená 10 minút odstreďovaná pri 400 g, peleta sa suspendovala v 1 ml 0, 9% fyziologického roztoku kuchynskej soli. Eozinofíly sa počítali po ofarbení pomocou Becton Dickinson Testkit č. 5877 mikroskopicky v Neubauerovej komôrke. Tento testkit obsahuje ako selektívne farbivo pre eozinofily Phioxin 3. Pritom boli eozinofily počítané pre každé zviera v BAL. a vyjadrené ako eozinofily (milióny/zviera) . Pre každú skupinu bola stanovená stredná hodnota a štandardná odchýlka. Percentná inhibícia eozinofílie bola pre každú skupinu, v ktorej bola aplikovaná testovacia látka, vypočítaná podlá t o h o t o v z o r c a ·.

(A-B)-(B-C)/(A-C) x 100 = % inhibície pritom zodpovedá..!ú A eozinofily skupine, ktorá nebola ošetrená, EJ eozinof11y ošetrenej skupine a 0 eozinofily kontrolnej skupine bez aplikácie testovacej látky.

Zvieratá boli cielom zabránenia exitu 2 hodiny pred aplikáciou alergénu ošetrené H_x-antagonistami histamínu ( azelastín, 0,01 m g/kg p. o.). Aplikácia testovacích látok alebo vehikula sa uskutočňovala po 24 hodinách po aplikácii alergénu. Percentní inhibícia eozinofílie v E? A L. bola vypočítaná pre skupiny Eí až 10 zvierat.

T a b u ľ l< a ; i n h i b í. c i a '' n e s k o r e J fázy e o z j. n o f í. 1 i e 2 4 h o d í n p o aplikácii alergénu morčatám aplikácia dávka

C mg/kg) aplikácia n % inhibície

cyklosporín A	5	i. p.	·+ 4 h	17	50, 0
	10	i. p.	+ 4 h	11	47, 0
	30	p . o.	+ 41-1	10	58, 8

podlá príkladu 1 5	i. p.	-i- 4 h	10	27, 8
10	i. p .	+ 4l-i	10	55, 4
30	P. o.	·+· 4 bi	9	56, 1

Skúšky na stanovenie aktivity peptidylprolylizomerázy CPPlase) a inhibície

Aktivita PPlase cyklofillnu bola meraná enzymatieky podlá Fischer et al. C1984). Po izomerizácii substrátu peptidylprolylizomerázou Je tá prístupná pre chymotrypsln, ktorý štiepi chromofor p-nitroanilínu. Na stanovenie inhibície aktivity PPlase látkou bol použitý rekombinantný humánny Cyp B. Interakcia Cyp B bola uskutočnená potenciálnym inhibltorom takto:

Určitá koncentrácia vyčisteného Cyp E) bola in k u bo vaná 15 minút 1 uhl substancie. Reakcia PPlase bola odštartovaná prídavkom roztoku substrátu k reakčnej zmesi, ktorá obsahu je p u f e r HEPES, chymotrypsln a buď testované alebo kontrolné vzorky. Pri týchto podmienkach boli získané kirietiky prvého stupňa s konštantami Kpozorovana = K_o ⁺ K._?nz, pričom K_o Je spontánna izomerizácla a

K«nz rýchlosť izomér-izácie aktivity PPlase. Extinkčné hodnoty, ktoré zodpovedajú množstvu rozštiepeného chromoforu, boli merané Beckmannovým D1J 70 spektroforoinetrom pri konštantnej reakčnej teplote 10 °C. Pozorovaná reaktivita v prítomnosti rôznych látok sa porovnávala s cyklofilínmi spracovanými len s roztokom. Výsledky boli uvedené v % zvyškovej aktivity. Cyklosporín A CCsA) bol použitý ako referenčná zlúčenina. Dodatočne bola kontrolovaná i n h :i. b í c: 1 a P F’ 1 a s; e a l< t i v i t y p om o c: o u S D S - F’ A G E .

Kolorimetrické skúšanie (založené na ΙΊΤΤ-testu) s cieľom nerádioaktívnej kvantifikácie proliferácie buniek a schopnosť prežitia

ΙΊΤΤ sa používa na kvantitatívne t a n o v e n ô. e p r o J. i f e r á c ó. c buniek a aktiváciu, napríklad pri reakcii na rastové faktory a cytokíny ako

IL-4 tak aj n a k v a n t i f i l< á c 1 u a ri t i p r o 11 f e r a č n ý c h a t o x i c l< ý c to ú č i n l< o v .

Skúška Je z a lož e n á na štiepení žltej tetrazoliovej soli 1*1 T T na purpurovočervené formazánové kryštály pomocou metabolický aktívnych buniek.

Bunky, kultivované v kultivačnej doske pre tkanivá s 96 dierami, esa inkubujú so žltým roztokom l*ITT asi 4 hodiny. F’o inkubačnej dobe sa vytvoria purpurovočervené kryštály. Tieto kryštály soli sú nerozpustné vo vodných roztokoch, ale môže: sa rozpustiť pomocou prídavku prostriedku napomáhajúceho rozpusteniu a pomocou inkubácie: dosiek cez noc.

Rozpustený formazánový produkt sa kvantifikuje spektrofstorne t riek y pri. použití ELISA odpočítavacieho za- Rast počtu živých buniek rezultuje v zvýšení celkovej metabolickej aktivity vo vzorke. Tento vzostup koreluje priamo s množstvom vytvorených purpurovočervených formazánových kryštálov, ktoré boli merané p om o c o u a b s o r p c i e .

látka inhibícia 003inhibicia aktivity —i n d u k o vari e J y m ť o p r o 1 i f e r · á c i e

PFlase (%)

0, 1

podlá prik1.1 30.....100

72 95 18 39 10 cyklosporín A 80-100

82 94 8 7 11

Spôsoby výroby ;	zlúčenín	podlá	vynálezu sú	popísané v
n a s 1 e d u J ú c e J r e a k č n e „j	schéme	1 a	2, ako aj vo	všeobecných
predpisoch. Všetky zlúčeniny sa	dajú	vyrobiť, ako Je	to popísané
a1ebo ana1ogick y.

Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa dajú získať podlá nasledujúce: J schémy 1, čo Je znázornené na výstavbe zlúčeniny p o d la p r í l< 1 a d u 1.

Schéma 1

1. stupeň •NaH/DMSO

2. stupeň

1. /C0Cl/₂

o

Všeobecný predpis pre výroby zlúčenín s všeobecným vzorcom I podlá schémy 1

1. stupeň

Derivát indolu, ktorý môže byt nesubstitouvaný alebo raz alebo viackrát substituovaný na C 2 alebo na fényloveJ kostre, sa rozpustí v protickom, dipolárnom aprotickom alebo nepolámem organickom rozpúšťadle, ako napríklad izopropanole, tetrah y d r o f u r á n e, d im e t y 1 s u 1 f o x i. d e, d im e t y 1 f o r m am j. d e, d im e t y 1 -acetamide, N-metylpyrolidóne, dioxáne, toluéne alebo metylénchloride a po kvapkách sa pridá v trojhrdlovej banke pod atmosférou

N-. k pripravenej mol ár ne .j báze v suspenzii alebo v prebytku bázy k suspenzii, ako napríklad nátriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, terciárnemu butylátu draselnému, dimetylaminopyridínu alebo nátriumamldu vo vhodnom rozpúšťadle.

Potom sa pridá požadovaný alkylhalogenid, aralkylha’logenid poprípade: heteroaralkylhalogenid poprípade za prídavku katalyzátora, ako napríklad medi a nechá sa nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, doreagovať a teplota sa udržiava v rozmedzí 0 °C až 120 °C, s výhodou medzi 30 °C až EíO °C, najvýhodnejšie medzi 50 °C až 65 °C. Po ukončení reakcie: sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlórmetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom alebo tetrahydrofuránom a z í. s k a n á o r g a n i c k á fáza sa suší bezvodým síranom sodným. Organická vo vákuu, zvyšný zvyšok sa nechá rozotrením vykryštalizovať sa olejovitý zvyšok čistí p r e k r y š t a 1 i z o v a n í m destiláciou alebo pomocou tlpcovej poprípade:

elúčneJ na silikagéle alebo oxide elučné činidlo slúži napríklad zmes zložená z d i c h ‘J. ó r m e: t á n u a dietyléteri v pomere 9 ·. 2

C obj./obj.) alebo zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu v pomere 9 1.

2. stupeň

N-substituovaný indol, získaný podlá predpisu stupňa 1, sa rozpustí pod atmosférou dusíka aprotickom alebo nepolámem organickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléteri, m e t y 1 -1 e r c . b u t y 1 é t e r i, t e t r a h y d r o ť u r á n e, d i o x á n e, t o 1 u é n e, xyléne, metylénchloride alebo chloroforme a pridá sa k roztoku J e d n o m o 1 á r n e h o a ž 6 0 % p r e b y t o č n é h o m n o ž s: t u a o x a 1 y 1 c: h 1 o r i d u u aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle, ako napríklad u diéty 1 é t e r i, m e t y 1 -1 e r c . b u t y 1 é t e r 1, t e t r a la y d r o f u r á n e, d 1 o x á n e, toluéne, xyléne, metylénchloride alebo chloroforme, pripravenému pod atmosférou dusíka, pričom sa teplota udržiava medzi -5 ^C’C až 20 C. Potom sa reakčný roztok zahrieva pri teplote medzi 10 ^<::“C až 130 °C, s výhodou medzi 20 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 30 °C až 50 °C počas 30 minút až 5 hodín a nakoniec sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšný zvyšok chloridu indolyl-3-glyoxylovej kyseliny sa rozpustí v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, dietyléteri, toluéne alebo aj v dipolárnoin aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, dimetylacetamide alebo dimetyIsulfoxide, ochladí sa na teplotu medzi 10 °C až -15 °C, s výhodou medzi -5 °C až 0 °C a v prítomnosti lapača kyseliny sa doplní roztokom primárneho alebo sekundárneho amínu v zrieďovadle.

Ako zrieďovadlá prichádzajú do úvahy rozpúšťadlá, ktoré boli vyššie uvedené pre rozpúšťanie chloridu lndolyl-3-glyoxylovej kyseliny. Ako lapače kyseliny sa používajú trletylamín, pyrldín, dimetylaminopyridín, zásadité ionexy, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, rovnako ako aj prebytočný primárny alebo sekundárny amín použitý pre: reakciu. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 ^c>0 až 120 °C, s výhodou pri 20 až 80 ^C’C, najvýhodnejšie medzi 40 °C až 60 °C. Po dobe reakcie 1 až 3 hodín a 24 hodinovom státí pri teplote: miestnosti sa hydrochlorid lapača kyselín odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prekryštalizu je: v organickom rozpúšťadle alebo sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél a oxid hlinitý. Ako elučné činidlo sa používa napríklad zmes zložená z dichlórmetánu a e t a n o 1 u (95 = 5, o b j / o b J ) .

P r í k 1 a d y r e a 11 z á c i e

Podľa tohoto všeobecného predpisu pre stupeň 1 a 2, ktorých základom „je schéma syntézy 1, boli syntetizované nasledujúce príklady, ktoré vyplývajú z údaja chemického názvu z nasledujúceho prehľadu, z pripojeneJ tabuľky 1, sú zrejmé zo vzorca 1 a substltuentov R_:L-R^ a Z štruktúry zlúčenín a ich teploty topenia.

Príklad 1

N - C p y r i d i n - 4 - y 1) - Γ. 1 -- <. 4 - f 1 u ó r b e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 1 ľ.l - g 1 y o x y 1 a m i d

Stupeň 1

1-C 4-f1uórbenzy1)-indo1

Do zmesi 2,64 g nátriumhydridu CO, 11 mol, suspenzia minerálneho oleja) v 100 ml dimetylsulfoxidu sa pridá roztok 11,72 g C 0, 1 mol) indolu v 50 ml dimetylsulfoxidu. Zahrieva sa 1,5 hodiny na 60 °C, potom sa nechá vychladnúť a prikvapká sa 15,9 <0,11 mol) 4-fluórbenzyIchloridu. Roztok sa zahreje-: na 60 °C, nechá sa stáť cez nos a potom sa pri miešaní naleje do 400 ml vody. Extrahuje sa viackrát celkovo 150 ml metylénehloridu, organická fáza sa usuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa destiluje vo vysokom vákuu s 21,0 g <96 % teor.) .

Tepl. varu (0,5 mm) 140 °C

Stupeň 2.

N - C p y r i d i n - 4 - y 1) - E1 - ( 4 - f 1 u ó r b e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 1J - g 1 y o x y 1. a m i d

K roztoku 2,25 ml oxalylchloridu v 25 ml éteru sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka po kvapkách roztok 4,75 g <21,1 mmol) 1-C4~fluórbenzyl)-indolu v 25 ml éteru. Zahrieva sa 2 hodiny až do spätného toku a potom sa rozpúšťadlo odparí. Potom sa k zvyšku pridá 50 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí, na -5 °C a po kvapkách sa doplní roztokom 4,66 g (49,5 niniol) 4-aminopyridínu v 200 ml tetrahydrofuránu. Zahrieva sa 3 hodiny až do spätného toku a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Hydrochlorid

4 - a m i n o p y r i d í n u s a	odsaje,	zrazenina s	;a	premyje
t e t r a h y t J r o f- u r á n o m, f i 3. t r á t s a	zahustí vo vákuu	a	zvyéok sa
p r e l< r y S t a 3.1 z u „ j e z o c t a n u .
Výťažok: 7,09 g (90 % teor	. )
Teplota topenia: 225 až 22	6 °C
E 3. e m e n t á r n a a n a 1 ý z a
vypočítané: C 70,	77	H 4, 32	N	11, 25
zistené: C 71,	09	1-1 4, 36	N	11, 26

Príklad 2	N-( pyridin-4-yl) -( l-nietylindol-3-yl) --glyoxylamid
Príklad 3	N-( pyridin-3-yl) -C l--( 4-f luórbenzyl) -indol-3-yl] -glyoxylamid
Príklad 4	M—(pyridin-3-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid

Príklad b M-( pyridin-3-yl)-íl-(2-chlórbenzyl)-indol-3-ylJ-

Príklad 6

- g 1 y o x y 1 a m i d l\]_( 4-f íuórf enyl) -E l-( 4-f luórbenzyl) -indol-3-yl3 - - g 3. y o x y 1 a m í d

Príklad 7 M-(4-nitrofenyl)-Ll-(fluórbenzyl)-indol-3-yU-

Príklad 8	- g 1 y k o 1 o x y 1 a m 3. d N-(2-chlórpyridin-3-yl)-El-(4-fluórbenzyl)-indol-3-
Príklad 9	-yl3-glyoxylamid N-(pyridin-4-yl)-(l-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid

Príklad 10 N-( pyridin-4-yl)-Cl-(3-pyridylmetyl)-indol-3-ylJ -

Príklad 1

-glyoxylamid 1 M-(4-fÍuórfenyl)-El-(2-pyridylmetyl)-indol-3-yl3- -g1yoxylamíd

P r í k 1 a d 12 M -- ( 4 - f 1 u ó r f e n y 1) - C1 - ( 3 -- P y r i d y Im e tyl) -· j. n d o 1 - 3 - y 13 -- g 1 y o x y J. am i d

P r í kla d 13 M - ( p y r i d i n - 4 -- y 1) - E1 - ( 4 -- c h 1 ó r t) e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 13 -glyoxylamid

Príklad 14 N-C pyridin-4-yl) -C 1-C 2-chlórbenzyl) -iridol-3-yl3 -glyoxylamid

1(5

Príklad

M - C p y ť j. d í n - 2 - y 1) -- Γ. 1 - C 4 - f 1 u ó r b e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 1Ί -

-- g 1 y o x y 1 a m 1 d (5 M - C p y r ;i. d i n - 4 -- y 1) - í l-( 2-py r i d y 1 m e t y 1) - i n d o 1. - 3 - y 1 ľl -

- g 1 y o x y 1 a m í d

C 4 - f e n y 1 p i p e r a z í n -1 - y 1) - ľ. 1 - C 4 - f 1 u ó r b e: n z y 1) --1 n d o 1 - 3 -

- y 1 ľl - g 1 y o x y 1 am i d

N - C p y r 1 d i n - 2 - y ľl.) - C ľl. - b e n z y 1 i n d o ľl. - 3 - y 1) - g 1 y o x y 1 a m i d

N-C pyridin-4-yl)-E1-C4-fluórbenzyl)-6-etoxykarbonyla m i n o i n d o 1 - 3 - y 1 ľl -- g 1 y o x y 1 a m i d

N-C pyridin-4-yl) -E 1-C 4-fluórbenzyl) -5-etoxykar'bonyla m i n o - 3 -- y 1 ľl - g 1 y o x y 1 a m 1 d

M - C p y r 1 d 1 n - 4 - y 1) - Iľ 1 - C 4 - f ľl. u ó r b e n z y 1) - (5 -- c y k ľl o p e n t y 1 o x y k a r b c> n y 1 a m i n o i n d o 1 - 3 - y 1 ľ) - g ľl. y o x y 1 a m i d

4-C pyridin-4-yl)-piperazin-l-yl-Ľ 1-C 4-fluórbenzyl) -

- i n d o ZL - 3 - y 1 ľl - g 1 y o x y 1 a m i d

N-C 3, 4, 5-trimetoxybenzyl) -N-C alylaminokarbonyl-2-metylprop-l-yľl.) -E 1-C 4-f luórbenzyl) -indol-3-yll-glyoxylamid

N - C p y r i d i n - 4 - y 1) - Iľ 1 - C 4 - f 1 u ó r b e n z y 1) - 5 -m e t o x y i n d o 1 - 3 -ylľl ^-glyoxylamid

N-C pyrídin-4-yl)-E1-C 4-fluórbenzyl)-5~hydroxyíndol-3-

-ylJ-glyoxylamid

N-C pyridín-4-yl)-E1-C 4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonyl- a m i n om e t y 1 i n d o ľl. - 3 - y 1 ľl - g 1 y o x y ľl. a m i d /

Η ϋ

0) Ιο Ν '> C ο ω .Q η S χο

r-«	o o CD 1 LÔ CM CM	o o CD	O 0 n b- T“	o o O Tf T—	o 0 m 00
N	o	o	o	o	o
D?	x	x	x	x	x
r> x	x	x	x	x	x
	ηΙ		u. I		1
	Ä		Ä	n
<N X	v •c x o	rj x o	v x u 1	x o 1	Cl
	.2	.z.
	(' il		ŕ^iT	í^ll
	V	V	v	v	U
	T	1	Ϊ	T	T
(H	x	x	x	x	x
X3 ¢5	»—H	(N	rn		in
	ryq			•
o. 1	Q<	Q.	Ξ.	t cu	•C P.

tabuľka 1: nové indolylglyoxylaniidy podľa reakčnej schémy

H	o 0 CD CD	o o O LO CM Λ	o 0 CD	υ 0 o CO t CO b--	o e en bT~	o o CM n
n	o	o	o	o	o	o
c/	x	x	x	x	x	x
r> θ'	x	x	x	x	x	x
	u. I	LU	U-
	A		A			A
	v	A A	M	AA	M	A*
	A x (J	1 ΓΜ X υ	x. x o	,A x o	TÍn x υ	ll • x . θ
<M £ť	1	1	1	1	1	i
	u. I	CM O z				1 Ψ i
	A	A	lí>	A	A	Λ
	AA	AA	AA-	M	AA	aa
	T	T	τ^^υ	1	T	T
x	1	1	1	1	1	1
X	x	x	x	x	x	x.
Ό	\o		OC	C\	o ♦—4	s
príkla	ä 1 O, _	3 “C cx	š ex	Ž 0-	i ex	š ex

> E s*i« o

7)

Γ

Xj fí

Q) L

O H u

O > vi •H c <Š H > X O > -J 'Ť; 11 '> H O Ό C •H

Ό) ľ> O

H

R

v.

Ό

Ô -X

tabuľka 1: nové indolylglyoxylamidy podlá reakčnej schémy

tabuľka 1: nové indolylglyoxyľamidy podľa reakčnej schémy

Východiskové stupne pre zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, vyrobené podía syntéznej schémy 1, ktoré vyplývajú z tabulky 1

Pre syntézne stupne príkladov 1 až 22 a 24 až 26 je možné zobrať do úvahy všetky predstúpme.

Ďalej sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom I dajú tiež vyrobiť cestou syntézy podía schémy 2, čo je znázornené na výstavbe zlúčeniny 27

1. /COCl/₂

NaH, DMSO

-----------/

2. stupeň

Všeobecný predpis výroby zlúčenín s schémy 2 všeobecným vzorcom I podlá

1.

stupeň

K r o z t o k u ...j e d n o m o 1 á r n e h o množstva roztoku oxalylchloridu v aprotickom alebo nepolámem n a p r í k 1 a d < J j. e t y 1 é t e r i, m e t y 1 -1 e r c . b u t y 1 é t e r i, t e t r a h y d r o f u r tí n e dioxáne alebo aj dichlórmetáne, pripraveného pod atmosférou

C až b °C sa po kvapkách pridá derivát indolu, rozpustený v rozpúšťadle aké bolo napríklad použité pričom derivát indolu môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný na

C 2 vo fenylovom kruhu.

Potom sa reakčný roztok zahrieva 1 až b hodín na teplotu medzi 10 °C s výhodou medzi 20 °C až 80 °C medzi 30 °C až (50 °C a nakoniec sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšný zvyšok chloridu Cindol-3-yl)-glyoxylovej kyseliny sa rozpustí suspenduje v aprotickom rozpúšťadle ako napríklad dioxáne toluéne ale aj v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle ako napríklad dimetylformamide.

dimetylacetamide alebo diine ty lsulf oxide, ochladí sa na teplotu medzi -10 °C až + 10 °C s výhodu na -5 °C až 0 °C a v prítomnosti lapača kyselín a doplní roztokom p r im á r n e h o ale b o s e k u n d á r n e h o a m í n u v zrieďovadle. Ako zrieďovadle sa používajú rozpúšťadlá použité na rozpustenie chloridu indolyl-3-glyoxyloveJ kyseliny.

Ako lapače kyselín sa používajú tr imetylamín, pyridíri, dimetylaminopyridín, zásadité ionexy, uhličitan sodný, uhličitan draselný, práškový hydroxid draselný, rovnako ako aj prebytočný primárny alebo sekundárny amín. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 °C až 120 ^C’C, s výhodou pri 20 až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 40 ^<:,C až 60 °C. Po 1 až 4 hodinovej dobe reakcie a 24 hodinovom státí pri teplote miestnosti sa reakčný roztok pref11truje, zrazenina sa digeruje vodou, odsaje a usuší vo vákuu. Požadovaná zlúčenina sa čistí prskryštalizovaním v organickom rozpúšťadle alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéle alebo oxide hlinitom. Ako elučné činidlo sa používa n a p r í k 1 ad zmes z 1 o že n á z d i c h 1 ó r met á n u a e t a n o 1 u C 10 ·. 1, o b J / o b J ) .

2. s tupeň '' I n cl o 1 -3-y 1 - g 1 y o x y 1 a m i cl, z í s k a n ý p o cl 1 a vy š š i e u v e cl e n é In o predpisu pre stupeň 1, sa rozpustí v p r etickom, dipolárnom aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad v 1 z o p r o p a n o 1 e, t e t r a ň y d r o f u rán e, d i m e t y 1 s u 1 f o x í d e, d im e t y 1 f o r m a m i d e, d im e t y 1 a c e t a m i d e, N - m e t y 1 p y r o 11 d ú n e, d i o x á n e, t o 1 u é n e alebo inetylénchloride a po kvapkách sa pridá v tr o J hrdlo vej banke pod atmosférou dusíka k pripravenej molárnej bázy v suspenzii alebo v prebytku bázy k suspenzii, ako napríklad nátriumhydridu, práškovému hydroxidu draselnému, kálium-terc.butylátu, dimetylaminopyridínu alebo nátriumamidu vo vhodnom rozpúšťadle. Potom sa pridá požadovaný alkylhalogenid, aralkylhalogenid poprípade heteroaralkylhalogenid a to buď zriedený alebo v zrieďovadle, napríklad takom, ktoré bolo napríklad použité na r o z p u s t e n i e i n d o 1 - 3 - g 1 y o x y 1 a m i d u , p o p r í p a d e z a p r í d a v k u katalyzátora, ako napríklad medi a nechá sa nejaký čas, napríklad 30 minút až 12 hodín, reagovať a teplota sa udržiava v rozmedzí 0 °C až 120 ^C‘C, s výhodou medzi 30 °C až 80 °C, najvýhodnejšie medzi 50 °C až 70 ’C. Po ukončení reakcie sa reakčná zmes dá do vody, roztok sa extrahuje napríklad dietyléterom, dichlónnetánom, chloroformom, metyl-terc.butyléterom, tetrahydrofuránom poprípade n-butanolom a získaná organická fáza sa usuší bezvodým síranom sodným.

Organická fáza sa zahustí vo vákuu, zvyšný zvyšok sa nechá kryštalizovať pomocou rozotrenia, poprípade sa olejový zvyšok čistí destiláciou alebo pomocou stĺpcovej chromatografie poprípade flash chromatografiou na silikagéle alebo oxide hlinitom. Ako elučné činidlo slúži napríklad zmes zložená z metylénchloridu a dietyléteru v pomere 8=2 Cobj./obJ.) alebo zmes zložená z metylénchloridu a etanolu v pomere 9 1 C ohJ./obj.) .

P r í l< 1 a d v r e a 1 i z á c i e

Podía tohoto všeobecného predpisu pre stupeň 1 a 2, ktorých základom Je reakčná schéma 2, holi syntetizované zlúčeniny, ktoré boli už vyrobené podía priebehu syntézy znázornenej reakčnou schémou 1 a ktoré vyplývajú z tabulky 1. Zodpovedajúce predstúpme týchto zlúčenín sú zrejmé z tabulky 2.

Príklad 27

IM-( pyridin-4-yl) -ľ. l-( 4-fluérbenzyl) --iridol-3-yl3 -glyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 1)

1. stupeň

IM-( pyr idin-4-yl) - C indol-3-yl) -glyoxylamid

K roztoku 9 m'J. oxalylchloridu v 100 ml bezvodého éteru sa po kvapkách pridá pri. 0 °C roztok 10 g (85,3 mmol) indolu v 100 ml éteru. Zmes sa udržiava 3 hodiny pod spätným tokom. Potom sa prikvapká pri -5 °C suspenzia 12 g (127,9 mmol) 4-aminopyridínu v 500 ml tetrahydrofuránu, reakčná zmes sa zahrieva pri miešaní 3 hodiny na teplotu spätného toku a nechá sa stať cez noc pri teplote miestnosti. Pre Filtruje sa, zrazenina sa spracuje vodou a usušená zlúčenina sa suší cez stĺpec silikagélu (silikagél 60, firma herck AG, Darmstadt) pri použití elučného činidla m e tyl é n c: h J. o r 1 d u / e t a n o 1 u (10:1, o b. j / o b .j ) .

Výťažok: 9, EJ g (43, EJ % teor. )

T.t.: od 250 °C

2.. stupeň

IM -(pyr i d i n -- 4 - y 1) - C1 - ( 4 - f 1 u ó r b e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 1J — g 1 y o x y 1 a m i d

IM-( pyr ldin-4-yi) -( indol-3-ylJ -glyoxylamid, získaný podía s tupň a 1, sa n echá r eagovať podIa benzyla čného predpisu (strana 17) so 4—fluórbenzylchloridom a získaná zlúčenina sa izoluje.

Výťažok ; 41 % teor.

1.t.: 224-225 °C e 1 e τη e n t á r na analýza v y p o č . C 70, 77 zisť . C 70, 50

H 4, 32

H 4, 40

M 11, 25

N 11, 49

Príklad 28

M - C 4 - n i t r o f e n y 1) - [ 1 - ( f 1 u ó r b e n z y 1) -1 n d o 1 - 3 - y 1 .Ί - g 1 y k o 1 o x y 1 a m 1 d (konečný stupeň, identický s príkladom 7)

Príklad 29

IM-( 4-fluórfenyl)-Cl-(4-fluórbenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 6)

Príklad 30

N—( pyrldin-3-yl) -C l-( 4-f luórbenzyl) -indol-3-ylľl -glyoxylamid (konečný stupeň, identický s príkladom 3)

Podlá predloženej schémy 2 boli získané nasledujúc predstúpme (1. stupeň reakčnej schémy 2)·.

Príklad 31

N-(pyridin-4-yl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid

Príklad 32

N-( 4—nitrofenyl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid

Príklad 33

M - ( 4 _ f-1 _u ň _r- fény 1) - ( i n d o 1 - 3 - y 1) - g 1 y o x y 1 a m i d

Príklad 34

N-(pyridin-3-yl)-(indol-3-yl)-glyoxylamid

CZ I

H

U O

L O

N '> C

U G) jj

C G) >

	ω 0 O IO ex Λ	O 0 o tn CM Λ	o o m co CO CM	o o to CO CM
M	o	o	o	o
č	x	x	x	x
n cz	x	x	x	x
CZ	X	x	x	x
v CZ	9	o	U. C	9
CZ	x	x	x	x
príklad	príkl. 31	príkl. 32	príkl. 33	príkl. 34

tabuľka 2: nové Indolylglyoxylamidy podľa reakčnej schémy

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. N-substituované indol-3-glyoxylamidy s všeobecným vzorcom ako aj ich adičné soli, pričom zvyšky R, R₃., R-., R₃,

R^. a Z majú nasledujúci význam:

R vodík, (Ci-C*)-alkyl, pričom alkylová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná fenylovým kruhom, pričom tento fenylový kruh môže byť sám substituovaný raz alebo viackrát halogénom, < Ci-C_Ä) -alkylom, C C₃-C₇) -cylcloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterif lícovanými Ci-Cdi-alkanolmí, trif luórmetylskupinami, hydroxylovými skupinami, metoxyskupinami, etoxyslcupinami, benzyloxyskupinami, ako aj benzylovou skupinou, substituovanou vo fenylovej časti raz alebo viackrát CCi-C_Ä)-alkylskupinami, atómami halogénu alebo trifluórmetylovými skupinami,

Ri môže znamenať fenylový kruh, ktorý Je raz alebo viackrát substituovaný C Ci-C₆) -alkylom, C Ci-C₆)-allcoxyskupinou, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, nitroskupinou, amino28 skupinou, C Cx-Cá.) -alkylaminoskupinou, C C_x-C_Ä) -alkoxykarbonylaniinoskupinou a karboxylovou skupinou poprípade karboxylovou skupinou zesterifikovanou Ci-C_&-alkanolmi, alebo pyridínovú kostru s všeobecným vzorcom II, pričom pyridínová kostra .je volitelne viazaná na uhlíkové atómy kruhu, 2, 3 a 4 a môže byť substituovaná substituentmi R_s a R_Ä, pričom zvyšky R_s a R^,, môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú CCx-C^)-alkyl, rovnako ako aj C C3-C7)-cykloalkyl, C Ci-C₆)-alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, halogén a trifluórmetyl a ďalej zvyšok etoxykarbonylamino, ako aj skupinu karboxyalkyloxyskupinu, kde alkylová skupina môže mať 1 až 4 atómy C.

Rx môže byť ďalej 2- poprípade 4-pyrimidinylový heterocyklus alebo pyridylmetylový zvyšok, kde CH_S môže byť v polohe 2, 3, 4, pričom 2-pyrimidinylový kruh môže byť raz alebo viackrát substituovaný metylovou skupinou, ďalej môže znamenať 2-, 3- a 4-chinolylovú kostru, substituovanú CCx-C₆)-alkylom, halogénom, nitroskupinou.

aminoskupinou a CCi-C₆)-alkylaminozvyškom, 2-,

3a 4-chinolylmetylskupinu, pričom uhlíky kruhu pyridylmetylového a chinolylmetylového zvyšku môžu byť substituované CCi-C_&)-alkylom, <C χ-0_ώ)-alkoxyskupinou, nitroskupinou, am i n o s k u p i n o u a CCx-C_Ä)-alkoxykarbonylaminoskupinou môže ďalej znamenať v prípade, ak R znamená vodík alebo benzylovú skupinu, zvyšok kyseliny prírodnej alebo yntetickej aminokyseliny, napríklad cŕ-glycylový, cŕ-sarkozylový, ď-alanylový, oŕ-leucylový ai-izoleucylový, a:-serylový, αΐ-f enylalanylový, cx-his tidylový ct-prolylový cí-arginyloý oŕ-lyzylový tó-asparagylový a cí-glutamylový zvyšok, pričom aminoskupiny práve prítomných aminokyselín môžu byť chránené alebo nechránené a ako chrániaca skupina aminofunkcie prichádza do úvahy karbobenzoxyzvyšok

CZ zvyšok) a terciárny zvyšok), rovnako ako aj butoxykarbonylový zvyšok CBC)C acetylová skupina a v prípade asparagylového a glutamylového zvyšku, nárokovaného pre R_a., znamená druhú naviazanú karboxylovú skupinu ako voľnú karboxylovú skupinu alebo vo forme esteru s Cx-Cô-alkanolmi, napríklad ako metylester, etylester poprípade ako terciárny butylester, ďalej môže R_a. znamenať alylaminokarbonyl-2-metylprop-l-ylovú skupinu .

R a Rx môžu ďalej spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoriť piperazínový kruh s všeobecným vzorcom III,

CIII) a 1 e b o h om o p i p e r a z í n o v ý aminoalkylénovú skupinu, zvyšok, fenylový zvyšok, viackrát substituovaný -alkoxyskupinou, halogénom.

kruh, ak R_x predstavuje kde R7 znamená alkylový ktorý môže byť raz alebo CCi-C_Ä)-alkylom, CCx-C^)nitroskupinou, aminofunkciou, C Ci-C_Ä)-alkylaminoskupinou, benzhydrylovou skupinou a bis-p-fluórbenzylhydrylovou skupinou,

Ri môže znamenať vodík, C Ci-C<«,) -alkylovú skupinu, pričom alkýlová skupina môže byť raz alebo viackrát substituovaná h a log é n oni a ť enyl oni a f enyl sám môže byt raz alebo riiekolkokrát substituovaný halogénom, C C_x -alkylom,

C C^- Cx)-cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými kup triami z e s t e r i f i k o v a n ým j.

trií luórmetylovými k u p i n am j., h y d r o x y 1 o vým i l< u p i n a m i, m e t o x y skupinami, a 1 e b o b e n z y 1 o x y s k u p i n a m i, cľ a 1 e j môže byt ζ C i -~0_ώ) -alkylová skupina, a 4-pyridylovou
2. - c h :i. n o 1 y 1 o v o u kupinou

1kostrou, tieto obidve skupiny môžu byť raz alebo viackrát ubstituované halogénom, C C _x -C^) -alkylovými kupinami alebo

C Ci-C^)-alkoxyskupinami

R-. Je ďalej arylový zvyšok, pričom arylová Časť, ktorá predstavuje základ tohoto zvyšku Je fenylový kruh, ktorý môže byť raz alebo viackrát substituovaný halogénom, C C_x-C_Ä) - alkylom, C C.₃-C^) -cykloalkylom, karboxylovými skupinami, karboxylovými skupinami zesterifikovanými C_x-C^-alkanolmi, trifluórmetylskupinami, h y d r o x y1ovými sk upinami, metoxysk upinami, etoxyskupinami alebo benzyloxyskupinami.

R_ľ3 a Rxi- môžu byť rovnaké alebo rozdielne a znamenajú vodík, hydroxyskupinu, C C_X-C_Ä) -alkyl, ( C-₃--C₇) -cykloalkyl, <ε_χ--6._ώ) -alkanoyl, C Ε_χ-0_ώ) -alkoxyskupinu, halogén a b e n z y 1 o x y s k u p i n u,

R₃ a R^. môžu ďalej znamenať nitroskupinu, aminoskupinu,

C C_x --Ct.|J -monoalkylsubstituovanú alebo dialkyls u b s t i t u o v a n ú aminoskupinu, < C _x - C ) - a 1 k o x y k a r -ti o r 1 y 1 a m i n o f u r 1 k c i u a 1 e b o ( C _x - C ) - a 1 k o x y k a r b o n y J. amíno-C C_x -C_::3) -alkylovú funkciu,

Z môže byť (J a S a pričom pod označením alkylová skupina, alkanolová skupina, alkoxyskupina alebo alkylaminoskupina pre zvyšky R, R_x, R_Ä, R~_s,

R R s, R<í>. R x sa zvyčajne rozumejú ako lineárne, tak aj rozvetvené alkylové skupiny, pričom lineárne alkylové skupiny predstavujú napríklad zvyšky ako Je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n—hexyl a rozvetvené alkylové skupiny môžu byt napríklad zvyšky, ako Je izopropyl alebo terciárny butyl s pod pojmom cykloalkylové zvyšky sa rozumie napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl, okrem toho označenie halogén znamená fluór, chlór, bróm alebo Jód a označenie alkoxyskúpina predstavuje zvyšky, ako Je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, izopropoxy, izobutoxy alebo pentoxy.

2. Zlúčeniny podlá nároku 1

N-C pyridin-4-yl) -Iľ 1-C 4-f luórbenzyl) -indol-
3-ylľl -glyoxylamid

N- C pyridin-4-yl) -C l-metylindol-3-yl) --glyoxylamid

N-C pyridin-3-yl) -E 1-C 4—fluórbenzyl) -indol-3-yl] -glyoxylamid

N-Cpyridin-3-yl)-Cl-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid

N-C pyridin-3-yl) -C 1-C 2-chlórbenzyl) -indol-3-ylJ -glyoxylamid

N-C4-fluórfenyl)-C1-C4-fluórbenzyl)-indol-3-ylJ-glyoxylamid

N-C4-nitrofenyl)-L1-C 4-fluórbenzyl)-indol-3-ylJ-glyoxylamid

N-C 2-chlórpyridin-3-yl) -C 1-C 4-f luórbenzyl) -indol-3-yl.l -glyoxylamid

N-C pyridin-4-yl)-Cl-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid

N-C pyridin-4—yl) -E 1-C 3-pyridylmetyl) -indol-3-ylľl -glyoxylamid

N-C 4-fluórfenyl)-Ľ1-C 2-pyridylmetyl)-indol-3-ylj-glyoxylamid

N-( 4-f luórf enyl) -E 1-C 3-pyridylmetyl) -indol-3-ylJ -glyoxylamid

N -- C p y r i d i n - 4 - y 1) - E 1 - C 4 - c h 1 ó r b e n z y 1) --i n d o 1 - 3 - y 1J - g 1 y o x y 1 a m i d

M - C p y r i d i n - 4 - y 1) - E1 - C 2 -- c h 1 ó r b e n z y 1) - i n cl o 1 - 3 - y 1 ľl -- g 1 y o x y 1 am :L cl

N - C p y r i d i n - '2 - y 1) - L 1 - C 4 - f 1 u ó r t» e n z y 1) - i n d o 1 - 3 - y 1 ľl -- g 1 y o x y 1 a m i cl

N-Cpyridin-4-yl)-Ľ1-C 2-pyridylmetyl)-lndol--3-ylľl-glyoxylamid

C 4-f enylpiperazin-l-ýl) -E 1-C 4-fluórbenzyl) -indol-3-yl'J -

- g 1 y o x y 1 a m i cl

N-Cpyridin-2-yl)-Cl-benzylindol-3-yl)-glyoxylamid

N-C pyridin-4-yl) -piperazin-l-yl-E 4-f luórbenzyl) -indol-3-ylľl -glyoxylamid

N-C pyridin-4-yl) -C 1-C 4-fluórbenzyl) -6-etoxykarbonylaminoindol-3-ylľl -glyoxylamid

N-Cpyridin-4-yl)-C 1-C4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylaminoindol-3» yľl.ľl -glyoxylamid ‘ N-Cpyridin-4-yl)-E1-C 4-fluórbenzyl)-6-cyklopentylkarbonylaminoi n d o 1 - 3 · - y 1ľl - g 1 y o x y 1 a m i d

N-C 3, 4, 5-trimetoxybenzyl)-N-C alylaminokarbonyl-2-metylprop-l-yl)

-Ľ1-C 4-fluórbenzyl)-indol-3-ylJ-glyoxylamid |\|-C pyridin-4-yl) -E 1-C 4-f luórbenzyl) -5-metoxyindol-3-ylJ -

- g 1 y o x y 1 am i cl

N-Cpyridin-4-yl)-E1-C 4-fluórbenzyl)-5-hydroxyindol-3-ylľl-

- g J. y o x y 1 a m i d

N-C pyridin-4-yl)-E1-C 4-fluórbenzyl)-5-etoxykarbonylaminometyl33

indol-3-ylľ! -g? xylamid 3. Použil zlúčenín s všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a 2 pre výrobu j čivého prostriedku.
4. Použil zlúčenín s až 3 samote vzájomnej kombinácii pre výrobu liečebného r· antiastmatickým, antialergickým a im un o supresívr i / irai n om o d u 1 u J ú c im ú č j. n k o m pre transplantácie a choroby, ako psoriasis réumatoidné choroby a chronická polyartritída.
5. Liečiv prostriedok, obsahujúci najmenej Jednu zlúčeninu s všeobecným borcom I podlá Jedného z nárokov 1 a 2 okrem obvyklých nos lov a/alebo zrieďovadiel, poprípade pomocných látok.
6. Spôsob výroby liečivého prostriedku, v y z n a č u J ú c i sa t ý r, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I podlá Jedného z nárekov 1 a 2 spracuje s obvyklými farmaceutickými nosičmi a/alebo zrieďovadlami, poprípade inými pomocnými látkami na farmaceutické prípravky, poprípade sa prevedie na terapeuticky použiteľné formu.
7. Liečivý prostriedok podľa nároku 1 až 6 vo forme tabliet, dražé, kapsuliek, roztokov, poprípade ampuliek, čapíkov, náplastí, práškových prípravkov použiteľných na inhaláciu, suspenzií, krémov a mastí.
8. Spôsob výroby N-substituovaných indol-3-glyoxylamidov s všeobecným vzorcom I podľa nárokov 1 a 2, kde R, R_x, R₂, R₃, R^. a Z majú význam uvedený v nároku 1, v y z n a č u J ú c i s a tým, že sa

a) derivát indo'Lu s všeobecným vzorcom IV

N H kde R₃ a R^ majú uvedený význam, pridá v protickom, dipolárnom aprotiskom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle suspendovanej báze, nechá sa zreagovať s reaktívnou zlúčeninou, ktorá nesie zvyšok

R^> pričom tento zvyšok má uvedený význam, derivát 1-indolu s všeobecným vzorcom V kde R-., R₃ a R^ majú uvedený význam, sa nechá zreagovať v aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle s reaktívnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom VI (C-Z-Hal)_Ä (VI) kde Z znamená kyslík a Hal halogén fluór, chlór, bróm alebo jód a potom s primárnym alebo sekundárnym amínom s všeobecným vzorcom

VII l-INRRi (VII) kde R a R_x majú uvedený význam, v aprotickom alebo dipolárnom aprotickom rozpúšťadlo a cielená zlúčenina s všeobecným vzorcom I sa izoluje alebo sa

b) derivát s všeobecným vzorcom IV

H (IV) kde R₃ a R^ majú uvedený význam, nechá zreagovať v aprotickom alebo nepolárnom rozpúšťadle s reaktívnou zlúčeninou s všeobecným vzorcom VI

CC-Z-Hal)^

C VI) kde Z znamená kyslík a Hal halogén fluór, chlór, bróm alebo Jód a potom v aprotickom alebo dipolárnom aprotickom rozpúšťadle s primárnym alebo sekundárnym amíriom s všeobecným vzorcom VII

HNRRi

C VII) kde R a R_x majú uvedený význam a potom sa derivát 3-indolu s všeobecným vzorcom VIII

CVIII) f

kde kde R, R_x, R_s, R₄ a Z majú uvedený význam nechá zreagovať v protickoi aprotickom alebo nepolárnom organickom rozpúšťadle v prítomnosti suspendovanej bázy s reaktívnou zlúčeninou, ktorá nesie zvyšok R_s. a pričom R_s. má uvedený význam a izoluje sa cielená zlúčenina s všeobecným vzorcom I.