SK2398A3 - New inhibitors of platelet aggregation - Google Patents

New inhibitors of platelet aggregation Download PDF

Info

Publication number
SK2398A3
SK2398A3 SK23-98A SK2398A SK2398A3 SK 2398 A3 SK2398 A3 SK 2398A3 SK 2398 A SK2398 A SK 2398A SK 2398 A3 SK2398 A3 SK 2398A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
triazolo
pyrimidin
propylthio
Prior art date
Application number
SK23-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283206B6 (sk
Inventor
David Cox
Anthony Ingall
Paul Willis
Original Assignee
Astra Pharma Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9514074.5A external-priority patent/GB9514074D0/en
Priority claimed from GBGB9520311.3A external-priority patent/GB9520311D0/en
Priority claimed from GBGB9522837.5A external-priority patent/GB9522837D0/en
Application filed by Astra Pharma Prod filed Critical Astra Pharma Prod
Publication of SK2398A3 publication Critical patent/SK2398A3/sk
Publication of SK283206B6 publication Critical patent/SK283206B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Nové Inhibítory agregácie krvných doštičiek
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových zlúčenín, postupu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prípravkov obsahujúcich nové zlúčeniny. Tieto zlúčeniny sú užitočné v liečbe a najmä v prevencii agregácie krvných doštičiek.
Doterajší stav techniky
K agregácii krvných doštičiek vedie velké množstvo spolu konvergujúcich metabolických ciest. Ak je už iniciálny stimulus akýkolvek, je konečným spoločným výsledkom týchto pochodov zosietenie krvných doštičiek prostredníctvom naviazania fibrinogénu k membránovému väzbového miestu, ktorým je glykoproteín Ilb/IIIa (GP Ilb/IIIa). Vysoká antiagregačná účinnosť protilátok proti GP Ilb/IIIa alebo jeho antagonistom je vysvetlovaná práve interferenciou s touto konečnou spoločnou fázou. Ale táto účinnosť môže tiež vysvetliť problémy s krvácaním, ktoré sa pozorovali pri prípravkoch tejto liekovej triedy.
Trombín môže indukovať agregáciu krvných doštičiek z velkej časti nezávisle na iných cestách, ale nie je pravdepodobné, aby sa väčšie množstvo trombínu vyskytovalo bez jeho predchádzajúcej aktivácie inými mechanizmami. Inhibítory trombínu, akým je napríklad hirudín, sú vysoko účinné antitrombotické látky. Znova však môžu spôsobiť nadmerné krvácanie, pretože fungujú aj ako protidoštičkové látky, tiež aj látky antikoagulačné (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994), Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhanus K.L. et al. (1994), Circulation 90, str. 1638-1642).
Aspirín, o ktorom je známe, že pôsobí proti agregácii krvných doštičiek (viď napr. Antiplatelet Trialists' Collboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106; Antiplatelet
Trialists'Collaboration (1994), Br.Med.J.308, str. 159-168), nemá žiadny účinok na agregáciu spôsobenú inými zdrojmi ADP, ako napríklad poškodenými bunkami alebo uvolneným ADP pri turbulentnom krvnom prietoku. KÍúčová úloha ADP pre agregáciu krvných doštičiek je podporovaná faktom, že iné látky, ako napríklad adrenalín a 5-hydroxytryptamín (5HT, serotonín) pôsobia agregačne iba v prítomnosti ADP.
Vynálezcovia predkladaného vynálezu vyšli z faktu, že antagonizácia účinku ADP na dostičkovom membránovom receptore t
P2T~purinoreceptore zabezpečí účinnejší antitrombotický efekt ako pri použití aspirínu, ale s menej závažnými účinkami na krvácanie ako pri použití antagonistov receptora fibrinogénu.
US 4,543,255 predstavuje karbocyklické analógy 2-amino-6-substituované purín 2'-deoxyribofuranozidy a 2-amino-6-substituované-8-azapurín-2 ' -deoxyribof uranozidy. Ukázalo sa, že zlúčeniny tohto patentu majú inhibičný účinok na herpetické vírusy.
WO 90/06671 ukazuje použitie karbocyklických analógov . rôznych nukleozidov na liečbu infekcie vírusom hepatitídy B.
* Zásadným problémom predloženého vynálezu bolo nájsť nové zlúčeniny majúce zlepšenú antagonistickú aktivitu na receptoroch Ρ2.ρ a ďalej tiež majúce významné výhody v porovnaní so známymi protidoštičkovými látkami. Medzi tieto výhody patrí napríklad zvýšená účinnosť, zníženie nežiadúcich účinkov, netoxicita a lepšia selektivita k P2T receptoru.
Vyššie uvedený problém sa vyriešil pripravením nových zlúčenín, ktorými sú 5,7-disubstituované-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl deriváty, ako bude opísané nižšie.
Podstata vynálezu
Nové zlúčeniny predloženého vynálezu sú definované všeobecným vzorcom (I)
C
kde
B je O alebo CH2;
X je vybrané z NR1R2, SR1 a alkylu;
Y je vybrané zo SR1, NR1R2 a C^-Cy alkylu;
R a Ró je každý nezávisle vybraný z H alebo C^-Cy alkylu voliteľne substituovaného na alkylovom reťazci jedným alebo viacerými 0, S, N alebo halogénom;
R3 a R4 sú obidva H, alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu; A je C00H, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)gCOOH]2 ,
C(0)NHCH(C00H)(CH2)rCOOH, alebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r sú každý nezávisle 1, 2 alebo 3;
Definícia alkylu zahŕňa priame, rozvetvené a cyklické alkylové reťazce, práve tak ako reťazce nasýtené aj nenasýtené.
Substituenty O, S a N môžu pôsobiť ako substituenty na konci aj v priebehu alkylového reťazca. Touto definíciou je myslený C-^-Cy alkyl, kde jeden metylén reťazca môže byť voliteľne nahradený molekulami O, S alebo NH a v ktorom môže byť alkylový reťazec voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými molekulami OH, SH, NH2 alebo halogénu.
Halogény zahŕňajú chloro a fluorozlúčeniny.
V rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté farmaceutický prijateľné soli zlúčenín odvodených od vzorca (I), rovnako tak ako ich estery a amidy.
V rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté zlúčeniny odvodené od vzorca (I) v tautomérnych, enantiomérnych a diastereomérnych formách.
Preferované zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny odvodené od vzorca (I), kde X je NR1!?2;
Y je SR1;
A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH;
a kde R1, R2 a r sú definované vyššie.
Zvlášť preferované zlúčeniny vynálezu sú zlúčeniny odvodené od vzorca (I), kde
X je NR1R2, kde R1 je vodík a R2 je definovaný rovnako ako je uvedené vyššie;
Y je SR1, kde R1 je C^-C^ alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi; a
A je C(O)NHCH(COOH)CH2COOH.
Najviac preferované zlúčeniny vynálezu sú (E)-N-[1-(Butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-l,5,6,-trideoxy-p-D-ribohept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina;
[ÍR-(Ια,2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(Butylamino)-5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylJpropanoylJ-L-aspartová kyselina;
[ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4α)] -N-[3-[4-[7-(Hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina; a [lR-(la(E),2β,3β,4α)]—N—[3 — [4—[5—[(3,3,3-Trifluoropropyl)tio ] -7-[ 2-(metyltio)etylamino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina, monoamóniová soľ.
q
Nové zlúčeniny predloženého vynálezu sú užitočné pri liečbe a zvlášť pri prevencii agregácie krvných doštičiek. Zlúčeniny predloženého vynálezu sú teda užitočné ako antitrombotické látky a sú tak užitočné pri liečbe alebo profylaxii nestabilnej angíny pectoris, pri koronárnych angioplastikách (PTCA) a infarkte myokardu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sú tiež užitočné pri liečbe alebo profylaxii primárnych arteriálnych trombotických komplikáciách aterosklerózy ako napríklad mozgovej mŕtvice vzniknutej na podklade trombózy, ochorení periférnych ciev, infarktu myokardu (t.j. bez trombolýzy).
Ďalšími indikáciami, kde sú zlúčeniny predloženého vynálezu užitočné, je liečba alebo profylaxia arteriálnych trombotických komplikácií v dôsledku intervenčných zákrokov pri aterosklerotických ochoreniach, ako sú angioplastiky, endarterektómie, chirurgia koronárnych a iných vaskulárnych štepov.
Ďalšími indikáciami, kde sú zlúčeniny predloženého vynálezu užitočné, je liečba alebo profylaxia trombotických komplikácií po chirurgickom alebo mechanickom poškodení, ako je napríklad záchrana tkanív po chirurgickom traumate alebo traumate spôsobenom nehodou, rekonštrukčná chirurgia vrátane kožných štepov a redukčná chirurgia ako napríklad zmenšovanie prsníkov.
Zlúčeniny vynálezu sú tiež užitočné na prevenciu mechanicky indukovanej aktivácie krvných doštičiek s podmienkami in vivo, ako napríklad pri kardiopulmonárnych bypasových operáciách (prevencia mikrotromboembolizácie), ďalej na prevenciu mechanicky indukovanej aktivácie krvných doštičiek s podmienkami in vitro ako je napríklad použitie týchto zlúčenín pri konzervácii krvných produktov, napr. doštičkových koncentrátov, ďalej na prevenciu oklúzie zhuntov napr. pri hemodialýze a uskutočňovaní plazmaferáz, pri prevencii trombózy na podklade poškodenia/zápalu ciev, ako sú vaskulitídy, arteritíQ dy, glomerulonefritídy a rejekcie orgánového štepu.
Ďalšími indikáciami, kde sú zlúčeniny predloženého vynálezu užitočné, sú ochorenia s difúznou konzumpciou doštičiek a faktorov krvného zrážania, ako sú diseminovaná intravaskulárna koagulácia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndróm, heparínom indukovaná trombocytopénia a preeklampsia/eklampsia.
Ďalšími indikáciami, kde sú zlúčeniny vynálezu užitočné, je liečba alebo profylaxia žilovej trombózy, kam patrí napríklad hlboká žilová trombóza, ďalej liečba alebo profylaxia venookluzívneho ochorenia, hematologických ochorení ako sú trombocytémia a polycytémia, a tiež migrény.
Najmä preferovanými indikáciami predloženého vynálezu je použitie týchto zlúčenín na liečbu nestabilnej angíny pectoris, pri koronárnych angioplastikách a na liečbu infarktu myokardu.
V inom zvlášť preferovanom využití vynálezu sú zlúčeniny predloženého vynálezu užitočné ako adjuvantná liečba na prevenciu trombózy koronárnych tepien v rámci terapie nestabilnej angíny pectoris, pri koronárnych angioplastikách a na terapiu akútneho infarktu myokardu, t.j. peritrombolýzy. Látky bežne používané ako adjuvans na liečenie trombotických ochorení môžu byť napríklad heparín a/alebo aspirín, aby sme uviedli aspoň niektoré.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Metódy prípravy
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu pripraviť nasledovne .
A) (i) Východiskový materiál 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin o
je vystavený alkylačnej reakcii nasledovanej diazotizáciou, čo vedie ku vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (II)
kde η
R je definovaný ako vo vzorci (I).
(II) (ii) Produkt získaný krokom (i) a definovaný vzorcom (II) je vystavený reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcom (III)
kde
P2 je chrániaca skupina; a
L je odstupujúca skupina;
v inertnom rozpúšťadle a zásaditom prostredí. Rozpúšťadlá, ktoré je možné použiť zahŕňajú DMF, zásady, ktoré je možné použiť zahŕňajú amid sodný. Reakcie sú uskutočňované pri teplotách od -20 do 50 'C. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri laboratórnej teplote, rozpúšťadlo je acetonitril a zásadou je hydrid sodný. K vhodným chrániacim skupinám patrí acylová skupina, ako napríklad benzoyl, k vhodným odstupujúcim skupinám patria halogény, ako napríklad bróm.
Činidlo definované vzorcom (III) použité v tomto kroku, je pripravené halogenáciou vhodne chránenej ribózy.
Potom sa môže zaviesť skupina X = NR^R2, kde R1 a R2 sú definované vo, vzorci (I) vyššie, reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom ΗΝΙ^Β2, kde R1 a R2 sú definované vo vzorci (I) vyššie, v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 do 150 ’C. Prednostne sa ako rozpúšťadlo použije 1,4-dioxán pri teplote 100 ’C,
Ochranné skupiny P2 sa môžu odstrániť reakciou s nukleofilom, napríklad alkoxidom v alkoholovom rozpúšťadle, najlepšie metoxidom sodným v metanole pri 60 ’C.
Produkt získaný v tomto kroku je zlúčenina definovaná vzorcom (IV)
kde (IV)
X je NR1R2;
Y je SR1; a kde
Ί n R a R sú definované vyššie vo vzorci (I).
(iii) Produkt získaný krokom (ii) a definovaný vzorcom (IV) je vystavený reakcii s vhodnou karbonylovou zlúčeninou alebo orto esterom v inertnom rozpúšťadle a s prítomnosťou minerálnej alebo organickej kyseliny ako katalyzátora pri teplote v rozsahu -15 a 100 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (V)
kde
X je NR1R2;
Y je SR1;
B j e O; a
P^ je chrániaca skupina, a
Ρχ/Ρχ výhodne spolu tvoria kruh.
Ρχ/Ρχ je prednostne etoxymetylidén začlenený použitím trietylortoformátu v 1,4-dioxáne pri 50 'C a v prítomnosti trichlóroctovej kyseliny.
B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidín je alkylovaný, potom nasleduje nitrácia, čím dochádza ku konverzii dvoch alkoholov na odstupujúce skupiny a vzniká molekula definovaná vzorcom (VI) (VI) kde n
Rx je definovaný vo vzorci (I); a
M je odstupujúca skupina;
Príkladom odstupujúcich skupín, ktoré sa môžu použiť, sú halogény.
Zlúčenina definovaná vzorcom (VI) je podrobená reakcii s vhodne chráneným 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-ónom, na j výhodnejšie [ 3aS-( 3aa, 4β , 7β , 7aa]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l, 3-dioxolo[ 4,5-c]pyridin-6 ( 3aH)ónom, s prítomnosťou zásady, ako je napríklad butyllítium v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán pri teplotách od 10 ’C do 100 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (VII)
kde
Y je SR1;
R1 je rovnaký ako vo vzorci (I);
M je odstupujúca skupina; a
P-^ je chrániaca skupina.
Najlepšie je, keď Pj^/Pj^ spolu tvoria kruh ako napríklad izopropylidén, a odstupujúcou skupinou je preferenčne chlór.
Zásadou je najvýhodnejšie hydrid sodný, rozpúšťadlom DMF a reakcia je uskutočňovaná' pri laboratórnej teplote.
(ii) Nitro funkcia a laktámová skupina produktu vzniknutého krokom (i) a definovaného vzorcom (VII) sú redukované s následnou cyklizáciou na triazol.
Metódy redukcie nitroskupiny, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú hydrogenáciu s použitím prechodových kovov ako katalyzátorov, napríklad paládia na aktívnom uhlí, vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 1-5 barov a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole. Prednostne sa používa železo v kyslom rozpúšťadle, napríklad v octovej kyseline pri teplotách v rozsahu 20 a 150 ’C, najvýhodnejšie pri teplote 100 ’C.
Metódy redukcie laktámovej skupiny, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú použitie komplexných hydridov kovov, napríklad lítium alumínium hydridu v inertnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne, pri teplotách 0 až 100 ‘C. Prednostne sa používa borohydrid sodný v metanole pri teplotách od 0 do 30 ’C.
<>
Takto vytvorený diaminoalkohol je cyklizovaný diazotizačnou reakciou s použitím nitritov kovov alebo alkyl nitritov vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v nitrite sodnom v riedenej vodnej HC1 pri teplotách od -20 do 100 C. Prednostne sa používa izoamyl nitrit v acetonitrile pri teplote 80 °C.
Ί n
Skupina X = NR R je začlenená reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR^R^ v inertnom rozpúšťadle pri teplotách 0 až 150 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej
vzorcom (V), kde
X je NR1R2;
Y je SR1;
R1 a R2 sú definované vo vzorci
B je CH2; a
P1 je chrániaca skupina.
Ako rozpúšťadlo je najvýhodnejšie použiť 1,4-dioxán a reakciu uskutočňovať najvýhodnejšie pri teplote 100 “C. Pj^/Pj^ vytvára prednostne kruh, najvýhodnejšou variantou je, ak sa vytvára izopropylidén.
C) (i) Produkt kroku A) a B), t.j. zlúčenina definovaná vzorcom (V) získaná krokom A) a B), je prípadne oxidovaná a podrobená olefinačhej reakcii, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (VIII)
(vili) <J kde
B je O alebo CH2;
X,Y a P-l sú definované vzorcom (V) kroku A) a B), prípadne; A je COOR11, kde R 11 je nižší (ar)alkyl; a R3 a R4 spolu tvoria väzbu.
Metódy oxidácie, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú Swernovu reakciu a použitie Dess Martinovho činidla v príslušnom rozpúšťadle pri teplotách v rozsahu -78 a 120 C. Najlepšie je použiť Pfitzner-Moffatovu oxidáciu v DMSO ako rozpúšťadle pri laboratórnej teplote a chrániace skupiny tvoriace prednostne kruh, najvýhodnejšie ak vytvára izopropylidén. Metódy olefinácie, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú Petersonovu a Horner Emmonsovu reakciu. Najvýhodnejšie je použiť Wittigovu reakciu s ylidom fosforu, ako napríklad (karboalkoxymetylén) trifenylfosfóranom, zvlášť preferovaný je (t-Butylkarbonýlmetylén)trifenylfosforan.
(ii) Rxx sa odstráni deesterifikáciou pri kyslých, zásaditých alebo hydrogenolytických podmienkach, čím sa dosiahne odstránenie protekcie a dochádza k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (i), kde
X je NR1r2;
Y je SR1;
B je O, alebo CH2;
ί n
R a R sú definované vo vzorci (I);
R3 a R4 tvoria spolu väzbu; a
A je COOH.
Skupiny R11, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú metyl, etyl, izopropyi, t-butyl a benzyl. Skupiny RXJ· sa môžu odstranit hydrolýzou pri kyslých alebo zásaditých podmienkach. Bázická hydrolýza sa môže uskutočniť s použitím hydroxidov kovov, hydroxidov kvartérneho amónia, ako napríklad hydroxidu sodného v rozpúšťadle, napríklad vodnom etanole, pri teplote v rozsahu 10 a 100 °C. Preferuje sa hydroxid lítny vo vodnom tetrahydrofuráne pri laboratórnej teplote.
Kyslá kyseliny, napríklad napríklad odstrániť sa môže uskutočniť s použitím minerálnej HC1, alebo silnej organickej kyseliny, trifluóroctovej vo vhodnom rozpúšťadle, Benzylové skupiny hydrolýza napríklad kyseliny vodnom 1,4-dioxáne. Benzylové skupiny sa môžu hydrogenolýzou s použitím prechodných kovov ako na aktívnom uhlí vo vodíkovej v rozsahu 1 a 5 barov, vo vhodnom kyseline octovej. Preferuje sa R11 = s použitím kyseliny trifluóroctovej v katalyzátorov, napr. paládia atmosfére, pri tlaku rozpúšťadle, napríklad = t-butyl a hydrolýza dichlorometáne.
Chrániace skupiny v prípade acylu a benzylu sa môžu odstrániť, ako je opísané vyššie pre R11, silylové chrániace skupiny sa môžu odstrániť použitím napríklad fluoridového iónu. Nižšie alkylové skupiny sa môžu odstrániť použitím napríklad bromidu boritého. Metylidén a etoxymetylidén sa môžu odstrániť použitím napríklad minerálnej kyseliny, teplotách
Všetky tieto metódy sa môžu v rozsahu -80 °C a 150 ‘C. R11 alebo organickej uskutočňovať pri je najvýhodnejšie t-butyl a Ρ^/Ρ^ Sl1 izopropylidény, ktoré sa obidva súčasne od stránia použitím kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote.
D) (i) Zlúčenina A definovaná vzorcom (I), kde
X je SR·*·, NrIr^ ; alebo C^-Cy alkyl;
Y je SR1, NR1R2, C-^C·? alkyl;
R a R sú definované vo vzorci (I);
B je O alebo CH2;
R3 a R4 sú vodík alebo spolu tvoria väzbu; a
A je COOH;
je podrobená reakcii so zlúčeninou majúcou túto štruktúru:
NH2 ( CH2 ) pCOOR11, NH[ (CH2 )qCOOR1T ] 2 , alebo NH2CH(COOR11)(CH2JrCOOR11, kde p, q a r sú 1, 2 alebo 3, a R11 je nižší (ar)alkyl;
pri použití metód využívaných v syntéze peptidov, ako je <5 napríklad použitie kopulačných látok. Kopulačné látky, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú 1, ľ-karbonyldiimidazol, N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolín.
Týmto krokom dochádza ku vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde je SR1, NR1R2, alebo Cj-C7 alkyl; je SR1, NR1R2, C1-C? alkyl;
B
R3 je
R4 alebo CH2;
sú vodík alebo spolu tvoria väzbu; a
C(O)NH(CH2) COOR11, C(O)N[(CH2)qCOOR11]2, alebo 11) (CH2 Jj.COOR11, kde p, q a r sú 1, 2 alebo je
C(O)NHCH(COOR t 3
R11 je nižší (ar)alkyl.
Skupiny R11, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú metyl, etyl, izopropyl, t-butyl a benzyl. Kopulačná reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote medzi -15 ’C a 120 C. Najlepšie je použiť dicyklohexylkarbodiimid alebo bromo-tris-pyrolidínfosfónium hexafluórfosfát v N,N-dimetylformamide (DMF) pri teplote medzi 0 °C a laboratórnou teplotou .
(ii) Produkt vzniknutý krokom (I) a definovaný vzorcom (i) je deesterifikovaný, čo vedie ku vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
B je O alebo CH2;
X je NR1R2, SR1,alebo C1-C? alkyl;
Y je SR1, NR^2, Cy-Cj alkyl;
R a R je každý nezávisle H, alebo C^C? alkyl, voliteľne substituovaný v priebehu alebo na konci alkylového reťazca jedným alebo viacerými O, S, N alebo halogénom;
R3 a R4 sú obidva H alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu; a
A je C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)gCOOH]2, alebo
C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, kde p, q a r sú každé nezávisle 1, 2 alebo 3.
Skupiny R11, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú metyl, etyl, izopropyl, t-butyl a benzyl. Skupiny R sa môžu odstrániť hydrolýzou pri kyslých alebo zásaditých podmienkach. Bázická hydrolýza sa môže uskutočniť s použitín hydroxidov kovov, hydroxidov kvartérneho amónia, ako napríklad hydroxidu sodného v rozpúšťadle, napríklad vo vodnom etanole, pri teplote medzi 10 °C a 100 ‘C. Preferovaný je hydroxid litny vo vodnom tetrahydrofuráne pri laboratórnej teplote.
Kyslá hydrolýza sa môže uskutočniť s použitím minerálnej kyseliny, napríklad HC1, alebo silnej organickej kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vodnom 1,4-dioxane. Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s použitím prechodových kovov ako katalyzátorov, napr. paládia na aktívnom uhlí vo vodíkovej atmosfére, pri tlaku medzi 1 a 5 barmi, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej. Preferovaný je R11 = t-butyl a hydrolýza s použitím kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne.
E) (i) Produkt vzniknutý krokom C (ii) sa redukuje, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
B, X, Y, R1 a R2 sú definované vyššie v kroku C (ii); A je COOH;
R3 a R4 sú obidva vodík.
Metódy redukcie, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú hydrogenáciu s použitím prechodových kovov ako katalyzátorov, napríklad paládia na aktívnom uhlí pod vodíkovou atmosférou vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej, pri tlaku od 1 do 5 barov. Najlepšie je použiť diimid vytvorený z vhodného prekurzora, napríklad 2,4,6-triizopropylbenzén sulfonylhydrazidu pri teplote medzi 60 a 100 °C, v tetrahydrofuráne (THF) ako rozpúšťadle.
F) (i) Vhodne chránený 5-amino-l-(β-D-ribo-furanozyl)-1,2,3-triazol-4-karboxamid, najvýhodnejšie 5-amino-l-[ 2,3-0- (l-metyletylidén) β-D-ribo-furanozyl]-1,2,3-triazol-4-karboxamid, je podrobený reakcii so zásadou a neskôr s esterom definovaným vzorcom R^COOR5, kde R1 je definovaný vo vzorci (I) a R5 je nižší alkyl. Týmto je vykonaná protekcia, čo vedie ku vzniku zlúčeniny defininovanej vzorcom (IX) (IX)
P^ 0P1 kde
Y je C-^-Cy alkyl;
P j je chrániaca skupina, a Pí/Pj tvorí najvýhodnejšie kruh;
P2 je chrániaca skupina; a
M je OH.
Chrániace skupiny P2, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú nižšie alkylové alebo acylové skupiny. P2 je najvýhodnejšie acetyl, začlenený v reakcii s acetylchloridom a trietylamínom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne pri laboratórnej teplote.
Pj/Pj 3e najvýhodnejšie izopropylidén a P2 je acetyl.
(ii) Zlúčenina definovaná vzorcom (IX), kde M je OH, je haloΊ 2 génovaná, a skupina X = NR R je začlenená reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR R v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 0 do 150 °C. Týmto je chrániaca skupina P2 odstránená, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (V),
kde
X je NR^R2;
R1 a R2 sú definované vo vzorci (i) ;
Y je Cj-Cy alkyl;
B je 0; a
P1 je chrániaca skupina, a pl/pl najhlepšie tvorí kruh.
Najlepšou variantou je prípad, keď P^/P^ je izopropylidén.
Halogenujúce látky, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú P(III) alebo P(V), alebo S(II) alebo S(IV) halogenidy, ako napríklad chlorid fosforitý, pri teplotách od 0 do 150 °C. Reakcie sa môžu uskutočňovať v halogenujúcej látke ako rozpúšťadle,alebo v inom inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v metylénchloride. Preferuje sa tionylchlorid v DMF/chloroforme pri spätnom toku.
Preferované rozpúšťadlo používané pri začleňovaní skupiny X = NR^R2 je 1,4-dioxan pri teplote 100 °C. Chrániaca skupina P2 sa môže odstrániť pri týchto podmienkach. Alternatívne môže byť tiež odstránená použitím metód kyslej alebo bázickej hydrolýzy.
Prednostne sa používa amónium v metanole pri laboratórnej teplote.
(iii) Produkt získaný krokom (ii) a definovaný vzorcom (V) je podrobený rovnakým reakciám, ako je opísané v krokoch C (i) a (ii), čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
X je NR1R2;
R1 a R2 sú definované vo vzorci (I);
B je 0;
Y je Cy-C-j alkyl;
A je COOH; a
R3 a R4 spolu tvoria väzbu.
G) (i) Vhodná chrániaca skupina P3 bola začlenená do chráneného 5-amino-l-(β-D-ribo-furanozyl)-1,2,3-triazol-4-karboxamidu, najvýhodnejšie 5-amino-l-[2,3-0-(1-metyletylidén) β-D-ribo-f uranozyl ] -1,2,3-triazol-4-karboxamidu.
Výsledný intermediálny produkt sa podrobil reakcii v zásaditom prostredí, najvýhodnejšie s použitím hydroxidu sodného, nasledovanej reakciou s činidlom definovaným vzorcom kde L je odstupujúca skupina, najvýhodnejšie imidazolyl, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (X)
P^ op1 (X) kde
P-IL je chrániaca skupina, kde najvýhodnejšie Pj/Pj tvoria kruh; a
P3 je chrániaca skupina, najvýhodnejšie silylová skupina.
Najlepšou variantou je prípad, kde P^/P-l je izopropylidén a P3 je t-butyldimetylsilyl.
(ii) Produkt získaný krokom (i) a definovaný vzorcom (X) sa podrobil reakcii v zásaditom prostredí, s použitím napríklad butyllítia v inertnom rozpúšťadle, napr. THF, pri teplote medzi -20 C a 50 °C, s následnou reakciou s alkylačnou látkou
R1G, kde G je odstupujúca skupina, napríklad halogén, a kde R1 je definovaný vo vzorci (I).
Ako zásadu je najvýhodnejšie použiť hydrid sodný v DMF pri laboratórnej teplote, jód ako G.
Týmto sa P3 odstránil zo zlúčeniny uvedenej vyššie, a nahradil sa novou chrániacou skupinou P2. P2 je najvýhodnejšie acylová skupina.
P3 je najvýhodnejšie silylová skupina, odstránená reakciou s fluoridovým iónom a nahradená acylovou skupinou. Najvýhodnejšou variantou je prípad, keď P3 je t-butyl- dimetylsilylová skupina, odstránená reakciou s tetra-n-butyl- amónium fluoridom v THF s následným začlenením chrániacej skupiny P2 reakciou s acetyl chloridom v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote. Nakoniec je uskutočnená halogenácia, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (IX), kde
M je odstupujúca skupina, napríklad halogén a najvýhodnejšie chlór;
Pj je chrániaca skupina, najvýhodnejšie P^/Pj spolu tvoria kruh; a
P2 je chrániaca skupina, najvýhodnejšie acetyl; a
Y je SR1.
Halogénujúce látky, ktoré
P (III) alebo P(V), alebo S(II) sa môžu použiť, zahŕňajú alebo S(IV) halogenidy, ako napríklad chlorid fosforitý, Reakcie sa môžu uskutočniť v ťadle, alebo v inom inertnom tylénchloride. Najlepšie je pri teplotách od 0 C do 150 “C halogenizujúcej látke ako rozpúš rozpúšťadle, ako napríklad v me použiť tionylchlorid v DMF/chlo roforme pri spätnom toku.
(iii) Produkt získaný krokom (ii) reagoval s alkylovým nukleofilom, napr. Grignardovým činidlom v inertnom rozpúšťadle, 0 napríklad THF, pri teplote medzi -20 ’C a 150 ’C. Alkylovým nukleofilom je najvýhodnejšie alkyltín použitý s prítomnosťou Pd(II) katalyzátora. Potom sa chrániaca skupina P2 odstránila, čo viedlo k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (V), kde
X je C1~C7 alkyl;
Y je SR1;
η
R je definované vzorcom (I);
B je O; a
P·^ je chrániaca skupina, Pj/Pj pokial možno spolu tvorí kruh, najvýhodnejšie izopropylidén.
Chrániaca skupina P2 sa môže odstrániť metódami kyslej alebo bázickej hydrolýzy. P2 je najvýhodnejšie acetyl, odstránený reakciou s amóniom v metanole pri laboratórnej teplote.
H) (i) Zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
X je NR1R2;
Y je SR1;
i y
R a R sú definované vzorcom (I);
B je O;
R3 a R4 sú obidva vodík; a
A je C(O)NHCH(COOR1:L) (CH2)rCOOR1;L, kde r je 1, 2 alebo 3 a R11 je definovaný vyššie;
sa podrobila reakcii s oxidantom, napríklad magnézium monoperoxyftalátom, v inertnom rozpúšťadle, napríklad THF, pri teplote medzi -20 ’C a 100 ’C, nasledovanej reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR1R2 v inertnom rozpúšťadle pri teplote od 0 ’C do 150 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
X je NR1R2;
Y je NR1R2;
B je O;
R3 a R4 sú obidva vodík; a
O
A je C(O)NHCH(COOR11)(CH2)rCOOR11, kde r je 1, 2 alebo 3 a R11 je definované vyššie v kroku D).
Ako oxidant je najvýhodnejšie použiť m-chloroperoxybenzoovú kyselinu v etanole ako rozpúšťadle pri laboratórnej teplote a nahradenie je uskutočňované v 1,4-dioxane pri 100 ’C.
I) Zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
X je SR1 ;
Y je SR1;
B j e O;
R3 a R4 sú obidva vodík; a
A je COOH;
sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny definovanej vzorcom (II), kde R1 je definované vzorcom (I), so zlúčeninou definovanou vzorcom (XI)
kde (xi)
R12 je nižší (ar)alkyl a P4 je chrániaca skupina, ako napríklad acetylová skupina.
Reakciu je možné uskutočniť spoločným zohrievaním zlúčenín s prítomnosťou kyseliny, napríklad kyseliny trichlóroctovej pri zníženom tlaku a pri teplote medzi 50 ’C a 175 ’C. R12 je najvýhodnejšie etyl, P^ je acetyl a reakcia je uskutočňovaná pri 140 ’C s prítomnosťou p-toluénsulfónovej kyseliny vo vákuu indukovanom vodnou pumpou.
Chrániace skupiny a skupina R12 sa môže potom odstrániť hydrolýzou pri kyslých alebo zásaditých podmienkach, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
X jeSR
Y jeSR η
R je definovaný vzorcom (I);
B j eO ;
R3 a R4 sú obidva vodík; a
A je COOH.
Ako príklady hydrolyzujúcich látok a podmienok, pri ktorých sa môžu použiť, slúžia alkoxidy kovov v alkohole pri teplotách medzi 0 °C a 100 °C, alebo alternatívne kyselina trifluoroctova v dichlormetane. R4 0 je najvýhodnejšie etyl,
P4 je acetyl a hydroxid lítny vo vodnom tetrahydrofuráne sa používa pri laboratórnej teplote.
Zlúčenina definovaná vzorcom (XI), ktorá je jednou z východiskových látok v tomto reakčnom kroku, je iniciálne pripravená z etylesteru (E)-metyl-5,6-dideoxy-2,3-0-(l-metyletylidén)-p-D-ribo-hept-5-enofuranosidurónovej kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou, napríklad vodnou kyselinou octovou, a reakciou s acylujúcou látkou, ako je napríklad acetylchlorid s prítomnosťou zásady, napríklad pyridínu, a vhodného rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, nasledovaného redukciou, napríklad hydrogenáciou s použitím prechodných kovov ako katalyzátorov, napríklad paládia na aktívnom uhlí vo vodíkovej atmosfére vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad etanole, pri tlaku medzi 1 a 3 bary.
J) Zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
X je NR1R2;
Y je SR1;
R1 a R2 sú definované vzorcom (I);
B je O alebo CH2;
R3 a R4 sú obidva vodík; a je 5-tetrazolyl;
sa pripravila nasledovne.
Produkt získaný krokom A(iii) alebo produkt získaný krokom B(ii), t.j. zlúčenina definovaná vzorcom (V), kde B je O alebo CH2 a X a Y sú definované vyššie vzorcom (V), a P^ je chrániaca skupina, a kde Pj/Pj tvoria pokiaľ je to možné spolu kruh, sa oxidoval, potom sa podrobil olefinačnej reakcii a následne redukcii.
Metódy oxidácie, ktoré je možné použiť, zahŕňajú Swernovu reakciu a použitie Dess Martinovho činidla v príslušných rozpúšťadlách pri teplotách medzi -78 ’C a 120 'C. Preferenčne sa uskutočnila Pfitzner-Moffatova oxidácia v DMSO ako rozpúšťadle pri laboratórnej teplote, s použitím zlúčeniny definovanej vzorcom (V), kde Ρχ/Ρ^ je izopropylidén. Metódy olefinácie, ktoré je možné použiť, zahŕňajú Petersonovu reakciu a Horner Emmonsovu reakciu. Prednosť sa dáva Wittigovej reakcii s fosforylid(trifenylfosforanylidén)acetonitrilom. Metódy redukcie, ktoré je možné použiť, zahŕňajú hydrogenáciu s použitím prechodných kovov ako katalyzátorov, ako napríklad platiny vo vodíkovej atmosfére vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej, pri teplotách medzi 0 °C a 100 ’C. Prednosť sa dáva paládiu na aktívnom uhlí pri tlaku 4 bary v etanole ako rozpúšťadle pri laboratórnej teplote.
Takto získaný produkt bola zlúčenina definovaná vzorcom (XII)
NR]R2
OP (XII) kde
B je O alebo CH2;
Pj je chrániaca skupina, kde P^/P^ spolu najvýhodnejšie tvoria kruh a celkom najlepší variant je, keď P1/P1 je izopropylidén; a
Ί o
R a R sú definované vzorcom (I).
Zlúčenina definovaná vzorcom (XII) sa podrobila reakcii s azidom, napríklad s azidom sodným v inertnom prostredí, napr. DMF, pri teplote medzi 0 “C a 175 C. Izopropylidén je preferovaná chrániaca skupina. Najvýhodnejšie je použiť tributyltínazid v toluéne pri teplote 110 “C.
Chrániace skupiny sa potom odstránia reakciou s minerálnou alebo organickou kyselinou v inertnom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a 100 C. Najvýhodnejšie je použiť kyselinu trifluóroctovú v dichlórmetáne pri laboratórnej teplote.
Produkt definovaný vzorcom (I), kde
X je NR1!}2;
Y je SR1;
R a R sú definované vzorcom (I);
B je O alebo CH2;
R3 a R4 sú obidva vodík; a
A je 5-tetrazolyl;
sa získal týmto spôsobom.
K)
Zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
X je SR1, NR-Lr2, alebo Cj-Cy-alkyl;
Y je SR1, NR1R2, alebo C1-C7-alkyl;
p
R a ÍR sú definované vzorcom (I);
B je CH2 alebo O;
R3 a R4 tvoria spolu väzbu; a
A je COOR11, kde R11 je definované vyššie vzorcom (I);
je redukovaná, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (VIII), kde
R3 a R4 sú obidva vodík; a
X, Y, B, A, R11 a Pχ sú definované vyššie.
Metódy redukcie, ktoré je možné použiť, zahŕňajú hydrogenáciu s použitím prechodných kovov ako katalyzátorov, napr. paládia na aktívnom uhlí vo vodíkovej atmosfére vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad kyseline octovej, pri tlaku 1 až 5 barov. Najvýhodnejšie je použiť diimid v tetrahydrofuráne ako rozpúšťadle, vytvorený z vhodného prekurzora, napríklad 2, 4,6-triizopropylbenzénsulfonyl-hydrazidu pri teplote medzi 60 °C a 100 °C.
(ii) Produkt získaný krokom (i) je podrobený reakčným podmienkam opísaným v kroku D(ii), čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
X je SR1, NR1R2, alebo Cj-Cy-alkyl;
Y je SR1, NR1R2, alebo C^-Cy-alkyl;
R a R sú definované vzorcom (I);
B je CH2 alebo O; a
A je COOH.
Zlúčeniny definované vzorcom (I), práve tak ako ich soli a prekurzory, ako napríklad estery alebo amidy, je možné izolovať z ich reakčných zmesí s použitím konvenčných postupov.
Soli zlúčenín definovaných vzorcom (I) je možné vytvoriť reakciou s voínou kyselinou alebo jej solou, alebo s volnou zásadou, jej solí alebo derivátom, s jedným alebo viacerými ekvivalentami príslušnej zásady alebo kyseliny. Reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťdle alebo v médiu, v ktorom je soí nerozpustná, alebo v rozpúšťadle, v ktorom je sol rozpustná,
t.j. vo vode, etanole, tetrahydrofuráne alebo dietylétere, ktoré sa môžu odstrániť vo vákuu, alebo lyofilizáciou. Reakcia môže byť tiež výmenným procesom, alebo sa môže uskutočniť na živici s iónovou výmenou. Preferované sú netoxické fyziologicky prijateľné soli, aj keď užitočné môžu byť aj iné soli, napr. pre izoláciu alebo purifikáciu produktu.
Farmaceutický prijateľné estery zlúčenín definovaných vzorcom (I) je možné vytvoriť konvenčnými postupmi, napr. esterifikáciou alebo transesterifikáciou.
Farmaceutický prijateľné amidy zlúčenín definovaných vzorcom (I) je možné vytvoriť konvenčnými postupmi, napr. reakciou s esterom príslušnej kyseliny s amóniom alebo príslušným amínom.
Podrobný opis vynálezu
Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.
Teploty v príkladoch sa udávajú v stupňoch Celzia, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Sodná soľ [ÍR-(1α(E),2β,3β,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl-2-propénovej kyseliny]
a) 2-(propyltio)-4,6(1H,5H)-pyrimidínedion
Propyljodid (136 ml) sa pridal k suspenzii 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidínu (200 g) vo vode (800 ml), obsahujúcej hydroxid sodný (55,6 g). Reakčná zmes sa 2 týždne miešala a potom zkoncentrovala na polovičný objem. Ďalej sa pridala 2 N «5 kyselina chlorovodíková a produkt sa izoloval filtráciou (167 g).
MS (EI): 186 (M+,100 %).
b) 6-hydroxy-5-nitro-2- (propyltio) -4 (1H) -pyrimidinón
Produkt získaný krokom a) (70 g) sa pomaly pridal do ladom vychladenej dýmavej kyseliny dusičnej (323 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu miešala, potom sa naliala na lad a produkt sa izoloval filtráciou (65 g).
MS (EI): 231 (M+) , 41 (100 %).
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidín
N,N-dietylanilín (150 ml) sa po kvapkách pridal k premiešanej suspenzii produktu získaného krokom b) (134 g) v chloride fosforitom (500 ml) a výsledný roztok sa 1 hodinu zohrieval pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa naliala na lad a potom sa extrahovala dietyléterom (3x500 ml). Spojené extrakty sa sušili a koncentrovali. Chromátografia (SiO2, izohexán : dietyléter, 19 : 1 ako eluent) umožnila izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (128 g).
MS (EI): 271-, 269, 267 (M+), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aa,4β,7β , 7aa) ] -5-[6-chloro-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl ] -tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l, 3-dioxolo-[4,5-c]pyridín-6(3aH)-ón
Hydrid sodný (60 %, 4,00 g) sa po častiach pridal k [3aS- ( 3aa, 4β , 7β , 7aa) ] tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l, 3-dioxolo[ 4,5-c ]pyridin-6(3aH)-ónu (18,3 g) v THF (500 ml). Roztok sa stále miešal a po kvapkách pridal k produktu získanému v kroku c) (54,0 g) v THF (500 ml). Reakčná zmes sa miešala 45 minút, potom sa zkoncentrovala a purifikovala chromatografiou (SiO2, dichlórmetán : izohexán, 3 : 2 ako eluent), čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (79,2 g).
MS (APCI) 417, 415 (M+H+), 415 (100 %).
e) [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-5-[5-amino-6-chloro-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo- [ 4,5-c]-pyridin-6(3aH)-ón
Práškové redukované železo (50 g) sa pridalo k roztoku produktu získaného v kroku d) (50,0 g) v ľadovej kyseline octovej (1,8 1) a reakčná zmes sa zohrievala pod spätným chladičom počas 15 minút. Ochladená reakčná zmes sa zkoncentrovala a rezíduum sa zachytilo do éteru (2 1) a potom premylo roztokom bikarbonátu sodného (2x1 1). Organická fáza sa sušila a zkoncentrovala, čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (42,6 g).
MS (APCI) 387, 385 (M+H+), 385 (100 %).
f ) [ 3aR- (3act,4a,6a,6aa) ] - 6- [ 5-amino-6-chloro-2 - (propyltio) - 4-pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Borohydrid sodný (8,37 g) sa pridal k ladom vychladenému roztoku produktu získaného krokom e) (42,6 g) v metanole (1,3 1). Po miešaní počas 1 hodiny sa roztok nalial do vody (21) a extrahoval dietyléterom (2x1 1). Spojené extrakty sa sušili a koncentrovali. Purifikácia (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 1 : 1 ako eluent), umožnila izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (36,1 g).
MS (APCI) 419, 417 (M+H+), 417 (100 %).
g) [ 3aR-(3aa,4α,6α,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxolo-4-metanol
Izoamyl nitrit (24,9 ml) sa pridal k produktu získanému krokom f) (36,0 g) v acetonitrile (80 ml) a roztok sa zohrieval pri 70 °C počas 1 hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zakoncentrovala a purifikovala (SiO2, dichlórmetán : : etylacetát,4 : 1 ako eluent), čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (33,6 g).
MS (EI) 401, 399 (M+H+)), 43 (100 %).
h) [ 3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxolo-4-metanol
Produkt získaný krokom g) (16,75 g) a n-butylamín (30 ml) v 1,4-dioxáne (500 ml) sa zohrievali pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a rezíduum sa purifikovalo (Sio2, dichlórmetán : etylacetát, 4 : 1 ako eluent), čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (17,8 g).
MS (APCI) 437, (M+H+, 100 %).
i) 1,1-dimetylester [3aR-(3aa,4α(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(butylamino )-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]-2-propénovej kyseliny
Premiešaný roztok produktu získaného krokom h) (0,5 g), pyridín (0,093 ml) a trifluóroctová kyselina (0,048 ml) v DMSO (25 ml) sa vystavili reakcii s 1,3-docyklohexylkarbodiimidom (0,72 g) a zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote. K zmesi sa pridal (t-butylkarbonylmetylén)trifenylfosforan (0,69 g) a potom sa miešala ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 0 “C, zriedila etylacetátom (100 ml) a pridala sa kyselina štaveľová (0,51 g). Po 30 minútach sa zmes sfiltrovala a filtrát sa premyl nasýteným roztokom bikarbonátu sodného (100 ml), sušil sa a zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 5 : 1 ako eluent), umožnila izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,55 g).
MS (FAB): 533 (M+H+, 100 %).
j) sodná sol [ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4a)]-3-[ 4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylJ-2-propénovej kyseliny
Roztok produktu získaného krokom i) (0,8 g) v 50 % trifluóroctovej kyseline (100 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu (30 ml). Volná kyselina sa pridala do zmesi metanol : voda (2:3, 30 ml) a zmes sa aplikovala na iónovo výmennú živicu Dowex 50x100, pri vymývaní vodou. Lyofilizáciou sa získala sol uvedená v titule vo forme bezfarebnej, pevnej látky (0,43 g).
NMR δΗ (dg-DMSO): 6,59 (lH,dd), 5,89 (lH,d), 4,94 (lH,m), 4,45 (lH,t), 4,12 (lH,t), 3,45 (2H,m), 2,83 (3H,m), 2,47 (lH,m),
2,00 (lH,m), 1,5 (4H,m), 1,20 (2H,m), 0,82 (3H,t), 0,71 (3H,t).
Príklad 2
Dvojsodná sol [ÍR-(la(E),2β,3β,4α)J —N—[3-[4-[7-(butylamino)-5- (propyltio) -3Η-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d] -pyrimidin-3-yl ] - 2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny
a) bis (1,1-dimetyletyl)-ester-[ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-Ν-[3-[4-[ 7 - (butylamino )-5-(propyltio) -3Η-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d] -pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxycyklopentyl ] -2-propenoyl ] -L-aspartovej kyseliny
L-aspartová kyselina a di-terciárny butylester hydrochlorid (0,46 g) a trietylamín (0,23 ml) sa pridali k roztoku zlúčeniny uvedenej v príklade 1 (0,6 g) v DMF (25 ml). Ďalej sa pridal 1-hydroxybenzotriazol (0,22 g) a roztok sa ochladil v ladovom kúpeli pred pridaním 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu <5 (0,34 g). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Po odstránení rozpúšťadla sa chromtografiou (SiO2, chloroform : : metanol, 40 : 1 ako eluent) získala zlúčenina uvedená v podtitule (0,63 g).
MS (FAB): 664 (M+H+), 57 (100 %).
b) Dvojsodná soí [ÍR-(1α(E),2β,3β,4α)]-Ν-[3-[4-[7-(butylamiηο)-5-(propyltio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny
Roztok získaný krokom a) (0,60 g) v dichlórmetáne (30 ml) obsahujúci kyselinu trifluóroctovú (30 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum purifikovalo (HPCL Nova-Pak R kolóna C 18, 0,1 % vodný amónium acetát : metanol 50 : 50 až 0 : 100, 15 minút ako eluent), čo viedlo k izolácii soli uvedenej v titule vo forme bezfarebnej a pevnej látky (0,19 g).
NMR δΗ (dg-DMSO): 6,74 (lH,dd), 6,12 (lH,d), 5,07 (lH,m), 4,38 (lH,m), 4,05 (lH,t), 3,95 (2H,m), 3,12 (2H,t), 2,85 (lH,m),
2,49 (lH,m), 2,30-2,45 (2H,m), 2,0 (lH,m), 1,75 (2H,m), 1,52 (2H,m), 1,47 (2H,m), 1,0 (3H,t), 0,98 (3H,t).
Príklad 3
Sodná sol [1S-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-ylJ — 2,3-dihydroxy-cyklopentanopropánovej kyseliny
a) etylester [lS-(lα(E),2β,3β/4α)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopenty1]-2-propénovej kyseliny
Premiešaný roztok produktu definovaného v príklade 1 h) (0,6 g), pyridín (0,112 ml) a kyselina trifluóroctová (0,058 ml) v DMSO (25 ml) sa podrobili reakcii s 1,3-dicyklo hexylkarboimidom (0,87 g) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. K zmesi sa pridal (karboxymetylén) trifenylfosforan (0,90 g) a miešanie pokračovalo ďalších 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladila- na 0 “C, zriedila sa etylacetátom (100 ml) a pridala sa kyselina šťavelová (0,51 g).Po 30 minútach sa zmes sfiltrovala a filtrát sa premyl roztokom saturovaného bikarbonátu sodného (100 ml), ďalej sa sušil a zakoncentroval. Rezíduum sa pridalo do zmesi dichlórmetánu (50 ml)/kyseliny trifluóroctovej (50 ml) a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo a rezíduum sa purifikovalo chromátografiou (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 1 : 1 ako eluent), čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,36 g).
MS (FAB): 465 (M+H+, 100 %).
b) Etylester [1S-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentánpropénovej kyseliny
2,4,6-triizopropylbenzénsulfonohydrazid (0,50 g) sa pridal k roztoku produktu získaného krokom a) (0,35 g) v suchom THF (175 ml) a výsledný roztok sa zohrieval pri 70 °C počas 3 hodín. Ochladená reakčná zmes sa purifikovala chromatografiou (Sio2, dichlórmetán : etylacetát, 1 : 1 ako eluent), čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,16 g).
MS (EI): 466 (M+), 43 (100 %).
c) Sodná sol [1S-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-ylJ-2,3-dihydroxy-cyklopentánpropánovej kyseliny
Monohydrát hydroxidu lítneho (14 mg) sa pridal k roztoku produktu získaného krokom b) (0,16 g) v THF (10 ml)/voda (10 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 18 hodín pred odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Purifikácia (HPLC Nova-Pak R kolóna C 18, 0,1 % vodný amóniumacetát : metanol, 50 : 50 až 0 : 100, 15 minút ako eluent), viedla k izolácii kyseliny uvedenej v titule. Tá bola rozpustená v metanole (2 ml) a ďalej sa pridal roztok 1 N hydroxidu sodného (0,28 ml). Roztok sa zakoncentroval, čo viedlo k izolácii soli uvedenej v titule (0,13 g).
MS (ESI): 439 (M-Na+H+, 100 %).
NMR δΗ (D2O) (2H,t), 3,05 2,00 (lH,m), (2H,m), 1,00 : 5,07 (lH,m), 4,65 (2H,m), 2,62 (lH,m),
1,70 (2H,m), 1,65 (3H,t), 0,97 (3H,t).
(lH,t), 4,08
2,36 (2H,m), (2H,m), (lH,t), 3,49
2,17 (lH,m),
1,61 (2H,m), 1,40
Príklad 4
Sodná sol [ÍR-(la(E) , 2β,3β,4a)J-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl] - 2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny
a) 2-(pentyltio)-4,6-(1H,5H)-pyrimidíndión
Pentyl jodid (15,6 ml) v etanole (25 ml) sa pridal k roztoku 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidínu (14,4 g) v 2 N hydroxide sodnom (100 ml) a výsledná reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Etanol sa odstránil pri redukovanom tlaku, a k zmesi sa pridali N,N-dimetylformamid (80 ml) a pentyl jodid (1,56 ml). Reakčná zmes sa potom miešala ďalších 16 hodín. Roztok sa okyslil pridaním roztoku 2 N HC1 a vodná fáza sa stočila. Zvyšná živica sa rozpustila v metanole, odparila sa do sucha a azeotropovala sa toluénom (2x). Pevná látka sa rozotrela s éterom, sfiltrovala sa a vysušila, čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule
a) vo forme bielej pevnej látky (11,9 g).
MS (EI) 214 (M+), 144 (100 %).
b) 6-hydroxy-5-nitro-2-(pentyltio)-4-(1H)-pyrimidinón
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 b) s použitím produktu získaného krokom a).
MS (EI): 259 (M+), 43 (100 %).
c) 4,6-dichloro-5-nitro-2-(pentyltio)-pyrimidín
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 c) s použitím produktu získaného krokom b).
MS (FAB): 295, 297, 299 (M+H+), 41 (100 %).
d) [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-5-[6-chloro-5-nitro-2-(pentyltio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo-[4,5-c]-pyridin-6(3aH)-ón
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 d) s použitím produktu získaného krokom c).
MS (FAB): 445, 443 (M+H+), 443 (100 %).
e) [3aS-(3aa,4P,7β,7aa)]-5-[5-amino-6-chloro-2-(pentyltio)-pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l,3-dioxolo-[4,5-c]-pyridín-6-(3aH)-ón
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 e) s použitím produktu získaného krokom d).
MS (EI): 414, 412 (M+), 412 (100 %).
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[5-amino-6-chloro-2-(pentyltio)-4-pyrimidinylamino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 f) s použitím produktu získaného krokom e).
MS (EI): 418, 416 (M+), 327 (100 %).
g) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chloro-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]-pyrimidin-3-yl ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 g) s použitím produktu získaného krokom f).
MS (APCI): 430, 428 (M+H+), 338 (100 %).
h) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 h) s použitím produktu získaného krokom g).
MS (FAB): 465, (M+H+, 100 %).
i) 1,l-dimetylester [3aR-(3aa,4α(Ε),6a,6aa)]-3-[ 6-[ 7-(butylamino )-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl-2-propénovej kyseliny
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného krokom h).
MS (FAB): 561 (M+H+), 505 (100 %).
j) Sodná sol [lR-(1α(Ε),2β,3β , 4a) ]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného krokom i).
MS (FAB): 487 (M+Na+H+), 465 (100 %).
NMR δΗ (dg-DMSO): 9,00 (lH,t), 6,43 (lH,dd), 5,70 (lH,d), 4,97 (lH,q) 4,32 (lH,t), 3,87 (lH,t), 3,50-3,47 (2H,m), 3,12-3,04 (2H,m), 2,68 (lH,m), 2,38-2,34 (lH,m), 1,93-1,89 (lH,m), 1,64 (2H,m), 1,62 (2H,m), 1,37-1,30 (6H,m), 0,91 (3H,t), 0,87 (3H,t).
Príklad 5
Nasledujúca zlúčenina sa pripravila podľa metód uvedených v príklade 4:
Sodná soľ [ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]—3—[4-[7-(etylamino)-5-(pen-. tyltio) -3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]-pyrimidin-3-yl ]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny
a) [3aR-( 3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(etylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d] -pyrimidin-3-yl ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
MS (FAB): 437 (M+H+, 100 %)
b) 1,1-dimetylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-(etylamino)-5-(pentyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d] -pyrimidin-3-yl ] -tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl ]-2-propénovej kyseliny
MS (FAB): 533 (M+H+), 477 (100 %).
c) Sodná soľ [ÍR-(la(E),2β , 3β,4a)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-(pentyltio ) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-ylJ-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny
MS (FAB): 459 (M+Na+H+), 437 (100 %).
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,99 (lH,t), 6,55 (lH,dd), 5,76 (lH,d), 4,98 (lH,q), 4,32 (lH,t), 3,90 (lH,t), 3,81-3,50 (2H,m) 3,16-3,08 (2H,m), 2,74-2,70 (lH,m), 2,46-2,37 (lH,m), 1,98-1,89 (lH,m),
1,71-1,67 (2H,m), 1,37-1,24 (4H,m), 1,19 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Príklad 6
Sodná sol [ 1S-(Ια,2β , 3β,4a)]—4 —[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropánovej kyseliny
Pripravené podlá postupu v Príklade 3 b) s použitím produktu získaného podlá príkladu 4.
MS (APCI): 467 (M+H+), 295 (100 %).
NMR 5H (dg-DMSO): 8,97 (lH,t), 4,93-4,86 (lH,m), 4,32 (lH,t),
3,88 (lH,t), 3,49-3,45 (2H,m), 3,07-3,05 (2H,m), 2,28-2,08 (lH,m), 2,01-1,92 (3H,m), 1,74-1,55 (7H,m), 1,37-1,33 (6H,m),
0,90 (3H,t), 0,86 (3H,t).
Príklad 7
Sodná sol [ 1S-(Ια,2β , 3β,4a)]-4-[7-(etylamino)-5-(pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d ] -pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxy-cyklopentanopropánovej kyseliny
Pripravené podlá postupu v Príklade 3 b) s použitím produktu získaného podlá príkladu 5.
MS (FAB): 461 (M+Na+H+), 154 (100 %).
NMR 5H (d6-DMSO): 8,96 (lH,t), 4,91 (lH,q), 4,33 (lH,t), 3,75 (lH,t), 3,51 (2H,m), 3,08-3,06 (2H,m), 2,30-2,24 (lH,m),
2,06-1,93 (3H,m), 1,75-1,55 (5H,m), 1,37-1,09 (4H,m), 1,15 (3H,t), 0,87 (3H,t).
Príklad 8 [ lR-( Ια, 2β , 3β , 5β ) ]-3-[ 7-(butylamino)-5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d ] -pyrimidin-3-yl ] — 5— [ 2-( lH-tetrazol-5-yl )etyl ] -1,2-cyklopentanodiol
a) [ 3aR-(laa,4a(E),6a,6aa))-3-(6-(7-(butylamino)-5-(propy1ty1tio) - 3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl ]-2-propenonitril
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného podlá príkladu 1 h) a (trifenyl- fosforanylidén) acetonitrilu.
MS (EI): 457 (M+), 414 (100 %)
b) [ 3aR- ( 3aa,4a,6a,6aa))-3-(6-[7-(butylamino)-5-(propyltyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]-pyrimidin-3-yl ]-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl ]-propanonitril
Produkt získaný v kroku a) (0,75 g) v etanole (300 ml) obsahujúci 10 % paládium na aktívnom uhlí (0,37 g) sa miešalo pod 4 atmosférami vodíka počas 48 hodín. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zakoncentroval, čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,34 g).
MS (FAB): 460 (M+H+), (100 %)
c) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-N-butyl-5-(propyltio)-3[6-[2-(1Htetrazol-5-yl)etyl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3dioxol-4-yl ]-3H-1,2,3-triazolo[ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Produkt - získaný v kroku b) (0,40 g) a tributyl azid (0,70 g) v toluéne sa zohrieval pod spätným chladičom počas 48 hodín a potom sa zakoncentroval. Purifikácia chromatografίου (SiO2, dichlórmetán : metanol, 95 : 5 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,19 g).
MS (FAB): 503 (M+H+, 100 %)
d) [ lR-(la,2a,3β,5β) )-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-[2-(lH-tetrazol-5-yl) etyl ] -1,2-cyklopentanodiol
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 j) s použitím pro duktu získaného v kroku c).
MS (FAB): 463 (M+H+, 100 %).
NMR SH (dg-DMSO): 8,64 (lH,t), 5,11 (lH,m), 4,96 (lH,m), 4,85 (lH,m), 4,38 (lH,m), 3,83 (lH,m), 3,50 (2H,m), 3,07 (2H,m),
2,97 (2H,m), 2,41 (lH,m), 2,00 (2H,m), 1,80 (2H,m), 1,69 (2H,m), 1,61 (2H,m), 1,35 (2H,m), 0,97 (3H,m), 0,91 (3H,t).
Príklad 9 [lR-(Ια,2β ,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoy1J-L-aspartová kyselina
a) bis (1,1-dimetyletyl)ester [1Ρ-(1α,2β,3β,4α)]-Ν-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoy1]-L-aspartovej kyseliny
N,N-diizopropyletylamín (0,35 ml) sa pridal k roztoku hydrochloridu di-terciárneho butylesteru L-aspartovej kyseliny (0,28 g), bromo-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluórfosfátu (0,44 g) a produktu získaného podlá príkladu 3 (0,44 g) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu a potom sa zakoncentrovala. Chromatografia (SiO2, etylacetát ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,49 g).
MS (APCI): 666 (M+H+, 100 %)
b) [ÍR-(1α,2β,3β,4α)] —N— [3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl ]propanoyl]-L-aspartová kyselina
Pripravené podlá postupu v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku a).
NMR SH (dg-DMSO): 9,03 (lH,brs), 7,79 (lH,d), 4,92 (lH,m),
4,35 (lH,m),4,19 (lH,t),3,75 (2H,m), 3,49 (2H,t), 3,08 (2H,m), 2,43 (lH,m), 2,32 (lH,m), 2,18 (lH,m), 1,91 (lH,m), 1,73 (3H,m), 1,58 (2H,m), 1,34 (2H,m), 1,00 (3H,t), 0,98 (3H,t).
Príklad 10 [ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina
a) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Borohydrid sodný (1,16 g sa pridal k ladom vychladenému roztoku produktu získanému v kroku 1 e) (5,90 g) v metanole (200 ml). Po 1 hodinovom miešaní sa roztok zakoncentroval a rezíduum sa purifikovalo chromatografiou (SiO2, dietyléter ako eluent). Výsledný intermediálny produkt sa pridal do acetonitrilu (300 ml) a ďalej sa pridával izoamylnitrit (2,8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 30 minút, potom sa zakoncentrovala a rezíduum sa pridalo do 1,4-dioxanu (300 ml).Ďalej sa pridával hexylamín (20 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórenej teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a rezíduum sa purifikovalo (SiO2, dietyléter ako eluent), čo umožnilo izoláciu zlúčeminy uvedenej v podtitule (4,69 g)
MS (APCI): 465 (M+H+, 100 %)
b) [ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 i) a následne postupu v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (D2O): 9,03 (lH,t), 6,96 (lH,dd), 5,89 (lH,d), 5,31 (lH,s), 5,10 (lH,s), 5,00 (lH,m), 4,29 (lH,t), 4,02 (lH,t),
3,49 (2H,m), 3,01 (2H,m), 2,83 (2H,m), 2,49 (lH,m), 2,01 (lH,m), 1,72 (2H,m), 1,65 (2H,m), 1,65 (2H,t), 1,29 (6H,m),
0,98 (3H,t), 0,86 (3H,t).
c) bis(1,1-dimetyletyl)ester [lR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl] -2-propanoyl]-L-aspartová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 9 a) s použitím produktu získaného v kroku b).
MS (APCI): 692 (M+H+, 100 %).
d) [ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl ] -2-propenoyl ]-L-aspartová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 2b) s použitím produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (dg-DMSO): 7,94 (lH,d), 7,23-7,11 (lH,s), 6,75 (lH,dd), 6,17 (lH,d),5,19 (lH,s),5,08 (lH,s), 5,00 (lH,m), 4,31 (2H,m), 3,96 (lH,m), 3,62 (2H,m), 3,07 (2H,m), 2,81 (lH,m), 2,49-2,31 (3H,m), 2,01 (lH,m), 1,67 (2H,m), 1,61 (2H,m), 1,31 (6H,m),
0,96 (3H,t) ,- 0,85 (3H,t) .
Príklad 11
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podľa postupu v Príklade 1.
a) [ÍR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5- (propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl] - 2,3dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propy 1 tyl t io )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahyd ro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-metanol
MS (APCI): 465 (M+H+, 100 %) ii ) 1,1-dimetyletylester[3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)] - 3- [6- [7-(3,3dimetylbutylamino) -5-(propyltio) -3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidin-3-yl ] -tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl]-2-propénovej kyseliny
MS (APCI): 561 (M+H+, 100 %) iii ) [ ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]-3-[4 - [7- (3,3-dimetylbutylamino)-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d ]-pyrimidin-3-yl ]-2,3dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,59 (lH,t), 6,84 (lH,dd), 5,84 (lH,d),
5,03-4,96 (lH,m), 3,98 (lH,m), 3,52 (2H,m), 3,07 (2H,m), 2,81 (lH,m), 2,43 (lH,m), 1,97 (lH,m), 1,75 (2H,m), 1,55 (2H,m),
0,99 (3H,t), 0,95 (9H,s).
b) [ 1R-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl ]-2-propénová kyselina
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propyltio ) -3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-y1]-tetrahydro-2 , 2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
MS (FAB): 439 (M+H+, 100 %) ii) 1,l-dimetyletylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[7-
-( 2-metoxy )etylamino )-5- (propyltio )-3H-l, 2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl ]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l, 3-dioxol-4-yl]-2-propénová kyselina
MS (FAB): 535 (M+H+, 100 %) iii) [ lR-(la(E),2β,3β ,4a)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-543 (propyltio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina
MS (FAB): 439 (M+H+, 100 %)
Príklad 12 [ lR-(Ια,2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina a ) [ ÍR-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanopropánová kyselina
Pripravené podlá postupu v Príklade 3 b) s použitím produktu získaného z kroku 10b).
MS (APCI): 467 (M+H+, 100 %)
b) bis(1,1-dimetyletyl)ester [ÍR-(Ια,2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7- (hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 9 a) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS (APCI): 694 (M+H+, 100 %)
c) [ÍR-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (dg-DMSO): 8,90 (lH,br s), 7,61 (lH,d), 4,97 (lH,m),
4,36 (lH,t),4,21 (lH,m), 3,47 (2H,m), 3,77 (lH,m),3,07 (2H,t),
2,51 (2H,m), 2,28 (lH,m), 2,20 (2H,m), 1,93 (lH,m), 1,77 (1H,
m), 1,62 (3H,m), 1,59 (3H,m), 1,33 (6H,m), 1,00 (3H,t), 0,88 (3H,t).
Príklad 13 monoamóniová soľ [ ÍR- (1α(Ε) , 2β , 3β,4α)]—N—[3-[4-[5-(3,3,3-trif luoropropyl )tio]-7-[ 2-(metyltio)etylamino]-3H-l, 2,3-triazolo-[ 4,5-d] -pyrimidin-3-yl ] -2,3-dihydroxycyklopentyl ] -2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny
a) 2-[3,3 ,3-trif luoropropyl) tio]-4,6-(1H,5H)-pyrimidíndión
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 a).
MS (APCI, negatívna ionizácia) 239 (M-H+), 143 (100 %).
b) 2-[ ( 3,3,3-trifluoropropyl)tio]-6-hydroxy-5-nitro-4 (1H)-pyrimidinón
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 b) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS (APCI, negatívna ionizácia) 284 (M-H+, 100 %).
c) 4,6-dichloro-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-5-nitropyrimidín
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 c) s použitím produktu získaného v kroku b).
NMR δΗ (CDC13) 3,30 (2H,m), 2,60 (2H,m)
d) [3aS-(laa,4β,7β ,7aa) ]-5-[6-chloro-2-[ (3,3,3-trifluoropropyl ) tio ] -5-nitropyrimidín-4-yl ] -tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-1,3-dioxolo-[4,5-c] pyrimidin-6 ( 3aH)-ón
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 d) s použitím produktu získaného v kroku c).
NMR δΗ (CDC13): 4,77 (ΙΗ,ξ), 4,73 (lH,d), 4,56 (lH,d), 3,33 (2H,m), 3,05 (lH,s), 2,58 (2H,m), 2,33 (lH,d), 2,20 (lH,t), 1,53 (3H,s), 1,36 (3H,s).
e) [ 3aS- ( 3aa, 4β , 7β , 7aa) ] — 5— [ 5-amino-6-chloro-2- [(3,3,3-trif luoropropyl)tio]pyrimidin-4-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4,7-metano-l ,3-dioxolo-[4,5-c] pyrimidin-6(3aH)-ón
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 e) s použitím produktu získaného v kroku d).
MS (APCI): 439 (M+H+, 100 %)
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6~chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-4-pyrimidinyl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 f) s použitím produktu získaného v kroku e).
MS (APCI): 443 (M+H+, 100 %)
g) [ 3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]—6—[5—[(3,3,3-trifluoropropyl)tioJ-7-[ 2-(metyltio)etylamino]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravené podlá postupu v Príklade 1 g) a následne podlá postupu uvedeného v Príklade 1 h) s použitím produktu získaného v kroku f).
MS (APCI): 509 (M+H+, 100 %)
h) 1,l-dimetyletylester [3aR-(3aa,4a(E),6a,6aa)]-3-[6-[5-[(3 ,
3,3-trifluoropropyl)tioJ-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidín-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]-2-propénovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku g).
MS (APCI): 605 (M+H+), 549 (100 %)
i) [ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]—3—[4—[5—[(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného v kroku h).
MS (APCI): 509 (M+H+, 100 %)
j) bis (1,1-dimetyl)ester [ÍR-(la(E),2,3β,4a)]-N-[3-[4-[5[(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-
1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl ]-2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 9 a) s použitím produktu získaného v kroku i).
MS (APCI): 736 (M+H+), 624 (100 %)
k) monoamóniová soľ [lR-(la(E),2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3- trifluoropropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-l,2,3-triazolo- [4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl ] -L-aspartove j kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku j).
NMR 8H (dg-DMSO): 7,90 (lH,d), 6,76-6,68 (lH,dd), 6,15 (lH,d), 4,99 (lH,m), 4,30 (2H,m), 3,71 (2H,t), 3,30 (2H,m), 2,74 (5H,
m), 2,50 (lH,m), 2,42 (2H,m), 2,11 (3H,s), 1,98 (lH,m).
Príklad 14 <5 (E )-1-[7-(butylamino) — 5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
a) 2,6-bis(propyltio)-4,5-pyrimidindiamín n-propyl jodid (2,52 ml sa pridal k premiešanému roztoku 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidínu (2,0 g) v roztoku IN hydroxidu draselného (26,4 ml). Za stáleho miešania počas 24 hodín sa pevná látka zbierala filtráciou, čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme pevnej látky ružovej farby (2,2 g).
MS (EI): 258 (M+, 100 %).
b) 5,7-bis(propyltio)-lH-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidín
Roztok dusitanu sodného (0,6 g) vo vode (7 ml) sa pridal k premiešanej suspenzii produktu získaného krokom a) (2,0 g) v zmesi kyselina octová : voda (1 : 1, 90 ml) pri teplote 50 C. Reakčná zmes sa premiešavala pri 50 ’C 1 hodinu a pevná látka sa zbierala filtráciou, čo umožnilo izoláciu zlúčeniny uvedenej v podtitule (1,71 g).
MS (EI): 269 (M+), 43 (100 %).
c) 5,7-bis(propyltio)-3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribofuranozyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d Jpyrimidín
Hydrogén bromid sa prebublával ladom vychladeným roztokom l-0-acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribofuranózy (2,02 g) v dichlórmetáne (15 ml) počas 15 minút. Zmes sa miešala pri 0 C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum azeotropovalo dichlórmetánom (3x50 ml). Hydrid sodný (60 %, 0,19 g) sa pridal k premiešanej suspenzii produktu získaného krokom b) (1,08 g) v acetonitrile (29 ml). Po premiešaní pri laboratórnej teplote počas 15 minút sa pridal bromo-cukor opísaný «3 vyššie, v acetonitrile (10 ml) a miešanie pokračovalo ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu, organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala. Chromátografia (SiO2, dichlórmetán : dietyléter, 39 : 1, ako eluent) viedla k izolácii zmesi 5,7-bis(propyltio)-3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribo-f uranozyl) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d Jpyrimidín (MS(FAB): 714 (M+H+), 105 (100 %)] a 5,7-bis(propyltio)-2-( 2 ,
3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribo-furanozyl )-2H-l, 2,3-triazolo [4,5— -d]pyrimidín (MS(FAB): 714 (M+H+), 105 (100 %)](1,9 g). Ďalšia elúcia viedla k získaniu 5,7-bis(propyltio)-l-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribo-furanozyl )-lH-l, 2,3-triazolo [ 4,5-d]
-pyrimidínu vo forme bezfarebnej peny (0,46 g).
MS(FAB): 714 (M+H+), 105 (100 %).
d) N-buty 1-5- (propyltio )-3-( β-D-ribofuranozyl) -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-amín n-butylamín (7,37 g) sa pridal k roztoku zmesi izomérov získaných v kroku c) (9,0 g) v 1,4-dioxáne (100 ml) a vode (30 ml). Roztok sa zohrieval pri 100 °C počas 40 hodín a potom zakoncentroval. Rezíduum sa pridalo do roztoku 0,1 M metoxidu sodného v metanole (250 ml) a reakčná zmes sa zohrievala pod spätným chladičom počas 30 minút. Pri ochladzovaní na laboratórnu teplotu sa upravilo pH kyselinou octovou na hodnotu 7 a roztok sa zakoncentroval. Chromatografia ( Sio2, chloroform : : izopropylalkohol, 85 : 15 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej skloviny (2,00 g).
MS(Electrospray): 399 (M+H+, 100 %).
e) N-buty 1-5- (propyltio )-3-(2,3-0- (etoxymetylén) - β-D-ribofuranozyl ]-3H-l, 2,3-triazolo[ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Roztok produktu získaného v kroku d) (0,40 g) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa podrobil reakcii s kyselinou trichlóroctovou (0,44 g) a trietylortoformátom (0,44 g). Výsledný roztok sa <3 zohrieval pri 50 “C počas 90 minút. Ochladený roztok sa zriedil dichlórmetánom (100 ml), premyl nasýteným roztokom bikarbonátu sodného (50 ml) a vodou (50 ml), a potom sa vysušil a zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 2 : 1 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,32 g).
MS (FAB): 455 (M+H+), 267 (100 %).
f) etylester (E)-1-[7-butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribohept-5-enofuranorunovej kyseliny pyridínu (30 ml) (4,42 g) 24 hodín.
(3,98 g) a zmes
Premiešaný roztok produktu získaného (0,57 g) a sa podrobil a zmes
Ďalej sa v kroku e) (3,25 g) trifluóroctovej kyseliny (0,41 g) v DMSO reakcii s 1,3-dicyklohexylkarbodiimidom miešala pri laboratórnej teplote počas pridal karboetoxymetyléntrifenylfosforan 18 hodín. Reakčná zmes sa sa sa miešala ďalších ochladila na 0 C, zriedila sa etylacetátom (400 ml) a pridala sa kyselina šťaveľová (3,51 g). Po 30 minútach sa zmes sfiltrovala a filtrát sa premyl nasýteným roztokom bikarbonátu sodného (200 ml), vysušil a zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 5 : 1 ako eluent) viedla k izolácii medziproduktu, ktorý sa pridal do 80 % kyseliny octovej (vodný roztok) (25. ml) a zohrieval pri 36 °C počas 2 dní. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum sa purifikovalo chromatografiou (SiO2, hexán : etylacetát, 2 : 1 ako eluent), ktorá viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,84 g).
MS (FAB): 467 (M+H+), 267 (100 %).
g)(E)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 3 c) s použitím produktu získaného v kroku f).
Q
NMR δΗ (dg-DMSO): 9,10 (lH,t), 6,82 (lH,dd), 6,15 (lH,d),5,89 (lH,d), 4,76 (lH,t), 4,60 (lH,t), 4,39 (lH,t), 3,50 (2H, m),
3,08 (2H,m), 1,69 (2H,m), 1,61 (2H,m), 1,34 (2H,m), 0,98 (3H,
t), 0,91 (3H,t).
MS (FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %).
Príklad 15 •j (E)-N-[1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) bis(1,1-dimetyletylester) (E)-(N)-[1-[7-(butylamino)-5-
-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 2 a) s použitím produktu získaného v Príklade 14).
MS (Electrospray): 666 (M+H+, 100 %).
b) (E)—(N)—[1—[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl ] -L-aspartová kyselina
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku a).
NMR δΗ (dg-DMSO): 12,57 (2H,brs), 9,09 (lH,t), 8,42 (lH,d),
6,70 (lH,dd), 6,13 (2H,m), 5,78 (lH,d), 5,60 (lH,d), 4,71 (1H, m), 4,56 (2H,m), 4,40 (lH,q), 3,50 (2H,q), 3,07 (2H,m), 2,63 (2H, m), 1,68 (2H,m), 1,60 (2H,m), 1,35 (2H,m), 0,98 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Príklad 16
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili podlá postupov uvede ných v príkladoch 14 a 15:
monoamóniová sol (E)-N-[1-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo[ 4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
a) 5-(propyltio)-3-(β-D-ribo-furanozyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Roztok zmesi izomérov z príkladu 14c) (12,0 g) v metanole (1 1) sa ochladil na 0 °C a saturoval plynom amónia. Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 72 hodín a potom sa zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, dichlórmetán : metanol, 14 : 1, ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky (4,94 g).
MS (Electrospray): 343 (M+H+, 100 %).
b) 5-(propyltio)-3-[2,3-0-(etoxymetylén)-β-D-ribo-furanozyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidín-7-amín
MS (Electrospray): 399 (M+H+, 100 %).
c) etylester (E)-1-[7-amino- 5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[ 4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enof uranurónovej kyseliny
MS (Electrospray): 411 (M+H+, 100 %).
d) (E)-1-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
MS (Electrospray): 383 (M+H+, 100 %).
e) bis( 1,1-dimetyletylester) (E)-N-[1-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
MS (Electrospray): 610 (M+H+, 100 %).
f) monoamóniová sol (E) -N- [ 1-[ 7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d ] pyrimidin-3-yl ] -1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
NMR δΗ (dg-DMSO): 8,53 (lH,brs), 8,18 (lH,brs), 6,66 (lH,dd), 6,62 (lH,d), 6,15 (lH,d), 4,78 (lH,t), 4,54 (lH,t), 4,39 (1H,
t), 4,25 (lH,m), 3,05 (2H,m), 2,53-2,25 (2H,m), 1,68 (2H,m),
0,97 (3H,t).
Príklad 17
Monoamóniová sol (E)-N-[1-[7-butylamino-5-(propyltio)-3H-1,2 , 3- triazolo- [ 4,5-d ]pyrimidin-3-y 1 ] -1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
a) etylester (E)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-
-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidin-3-y1]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 3 b) s použitím produktu získaného v kroku 14 f).
MS(Electrospray): 469 (M+H+, 100 %).
b) (E) -1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-
- [ 4,5-d ] pyr imidin-3-yl ] -1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptof uranurónová kyselina
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 3 c) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS(Electrospray): 439 (M~H+, 100 %).
c) bis( 1,1-dimetyletyl)ester (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 2 a) s použitím produktu získaného v kroku b) .
MS(Electrospray): 668 (M+H+, 100 %).
d) monoamóniová soľ (E)-N-[1-[7-butylamino-5-(propyltio)-3H-1, 2,3-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l, 5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku c).
NMR 6H (dg-DMSO): 9,07 (lH,t), 7,69 (lH,d), 6,04 (lH,d), 5,50 (2H,brs), 4,76 (lH,t), 4,18 (2H,m), 3,91 (lH,m), 3,49 (2H,q),
3,08 (2H,t), 2,46-2,23 (2H,m), 2,18 (2H,t), 1,93 (lH,m), 1,70 (3H,m), 1,60 (2H, m), 1,34 (2H,m), 0,99 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Príklad 18 monoamóniová soľ (E)-N-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5- (propyltio ) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d ]pyrimidin-3-yl ] -β-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny a ) 3 - ( 5-0-benzoyl-p-D-ribo- ( f uranozyl) -N-hexyl-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 14 d) s použitím n-hexylamínu.
MS(FAB): 531 (M+H+), 295 (100 %).
b) 3 - [ 5-0-benzoyl-2,3-0- (1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-N-hexyl-5-(propyltio)-3H-l, 2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Produkt získaný v kroku a) (4,93 g) obsahujúci 2,2-dimetoxypropán (11,4 ml) s kyselinou p-toluénsulfónovou (4,4 g).
v acetóne (120 ml), sa podrobil reakcii
Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pH sa zvýšilo trietylamínom (3,25 ml) a roztok sa zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, cyklohexán : etanol, 95 : 5, ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (5,03 g).
MS(Electrospray): 571 (M+H+, 100 %).
c) N-hexyl-3-[ 2,3-0- (1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Roztok produktu získaného v kroku b) (5,02 g) v 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanole (88 ml) sa zohrieval pod spätným chladičom počas 30 minút. Pridala sa kyselina octová (1 ml) a zmes sa zakoncentrovala. Chromatografia (SiO2, dichlórmetán : acetonitril, 95 : 5, ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (3,63 g).
MS(Electrospray): 467 (M+H+, 100 %).
d) 1,1-dimetyletylester (E)-1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5- (propyltio) -3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidin-3-yl ] -2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-hept-S-enofuranurónovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku c).
MS(FAB): 563 (M+H+, 100 %).
e) (E)-1,5,6-trideoxy-l-[ 7-(hexylamino)-5-(propyltio) -3H-1,2, 3-triazolo- [ 4,5-d ]pyrimidin-3-yl ]^-D-ribo-hept-5-enof uranurónová kyselina
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1 j ) s použitím produktu získaného v kroku d).
MS(FAB): 467 (M+H+), 295 (100 %).
f) bis(1,1-dimetyletylester)- (E) -N-[ 1,5,6-trideoxy-l-[755
- (hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 9 a) s použitím produktu získaného v kroku e).
MS(FAB): 694 (M+H+), 295 (100 %).
g) monoamóniová soľ (E)-N-[1,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-
- (propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-β-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku f).
MS(FAB): 582 (M+H+), 295 (100 %).
NMR δΗ (dg-DMSO): 8,74 (lH,t), 8,00 (lH,m), 6,66 (lH,dd), 6,23 (lH,d), 6,15 (lH,m), 4,76 (lH,m), 4,55 (lH,t), 4,40 (lH,t),
4,27 (lH,t), 3,50 (2H,m), 3,07 (2H,m), 2,51 (2H,m), 1,68 (4H,m), 1,30 (6H,m), 0,98 (3H,m), 0,87 (3H,m).
Príklad 19 (E) -1-[7-(N-butyl-N-metyl-amino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo- [ 4 , 5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina a ) N-butyl-N-metyl-5-(propyltio)-3-(β-D-ribo-furanozy1)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 14 d) s použitím N-metylbutylamínu.
MS(FAB): 413 (M+H+), 281 (100 %).
b) N-butyl-N-metyl-5-(propyltio)-3-(2,3-0-(1-metyletylidén)56
-β-D-ribo-furanozyl]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 18 b) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS(FAB): 453 (M+H+), 281 (100 %).
c) 1,1-dimetyletyl ester (E)-l-[7-(N-butyl-N-metyl-amino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-2,3-0-(2,3-0-(1-metyletylidén) ^-D-ribo-hept-5-enofuranurónovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku b).
MS(FAB): 549 (M+H+), 281 (100 %).
d) (E)-[l-[7-(N-butyl-N-metyl-amino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného v kroku c).
MS(FAB): 4 53 (M+H+, 100 %) .
NMR δΗ (dg-DMSO): 6,51 (lH,dd), 6,12 (lH,d), 5,83 (lH,d), 4,71 (lH,t), 4,51 (lH,t), 4,31 (lH,m), 3,76 (2H,m), 3,71 (3H,s), 3,08 (2H,m), 1,69 (4H,m) 1,61 (2H,m), 1,34 (2H,m), 0,94 (6H,m) .
Príklad 20 (E)-N-[1-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
a) 3-(2,3,5-tri-0-benzoyl-p-D-ribo-furanozyl)-5,7-bis(metyl57 tio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-dJpyrimidín a 2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-p-D-ribo-furanozyl·)-5,7-bis(metyltio)-2H-l,2,3-triazolo-[4,5-d Jpyrimidín
Pripravené podlá postupu v Príklade 14 c) s použitím 5,7-bis(metyltio)-lH-triazolo[4,5-d]pyrimidínu (pripravený podlá postupu opísaného autormi J.A.Montgomery, A.T.Shortnacy, G. Arnett, W.H.Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401).
Chromatografia (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 99 : 1, ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (13,3 g).
MS(Electrospray): 658 (M+H+, 100 %).
b) N-butyl-3-[2,3-0-l-(metyletylidén)-p-D-ribo-furanozyl]-5-(metyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín n-Butylamín (13,5 ml) sa pridal k roztoku zmesi izomérov získaných v kroku a) (22,5 g) v dioxáne (175 ml)/vode (25 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a potom sa zakoncentroval. Rezíduum sa pridalo do 0,1 M roztoku metoxidu sodného v metanole (500 ml) a zohrievalo sa pri spätnom chladení počas 30 minút. Pri ochladení na laboratórnu teplotu sa roztok zakoncentroval a rezíduum sa pridalo do DMF (80 ml). K reakčnej zmesi sa potom pridala kyselina p-toluénsulfónová (5,91 g) a 2,2-dimetoxypropán (50 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum sa rozdelilo medzi etylacetát (500 ml) a saturovaný roztok bikarbonátu sodného (500 ml). Organická fáza sa sušila a zakoncentrovala. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 7:3, ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky (3,67 g).
MS(Electrospray): 411 (M+H+, 100 %).
c) etylester (E)-1-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-0-(1-(metyl58 etylidén)-β-D-ribo-hept-S-enofuranurónovej kyseliny
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku b) a (karbetoxymetylén)trifenylfosforanu.
MS(FAB): 479 (M+H+, 100 %).
d) etylester (E)-l-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl ]-l, 5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónovej kyseliny
Produkt získaný v kroku c) (1,4 g) sa pridal do 2 M roztoku HC1 v metanole (75 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 minút a potom sa zakoncentrovala. Rezíduum sa pridalo do etylacetátu (300 ml), premylo sa saturovaným roztokom bikarbonátu sodného (3x100 ml), vysušilo a zakoncentrovalo. Chromatografia (SiO2, dichlórmetán : metanol, 97 : 3 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,10 g).
MS(FAB): 439 (M+H+), 239 (100 %).
e) (E)-1-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo[ 4,5-d ]pyrimidin-3-yl ] -1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enof uranurónová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 3c) s použitím produktu získaného v kroku d).
MS(FAB): 411 (M+H+), 154 (100 %).
f) bis(1,l-dimetyletylester-(E)-N-[1-[7-(butylamino)-5-(metyltio )-3H-l ,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-β-D-ribo-hept-S-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Pripravené podľa postupu v Príklade 2a) s použitím produktu získaného v kroku e).
MS(FAB): 638 (M+H+), 239 (100 %).
g) (E)-N-[1-[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo-
- [ 4,5-d]pyrimidin-3-yl ] 1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enof uranuronoyl]-L-aspartová kyselina
Pripravené podlá postupu v Príklade 2 b) s použitím produktu získaného v kroku f).
MS(FAB): 526 (M+H+), 239 (100 %).
Príklad 21 ( E) -1-[5-butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidin-3-yl ]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
a) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[2,3-0-(1-metyletylidén) - β-D-ribo-furanozylJ-7H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-ón
Sodík (4,6 g) sa rozpustil v etanole (200 ml), potom sa pridal 5-amino-l-[2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-1H-1,2,3-triazolo-4-karboxamid (pripravený podlá opisu G.Biagiho et al, Farmaco, 1992, 47, 525) (6,0 g) a zmes sa zohrievala pod spätným chladičom. Ďalej sa pridal metylvalerát (10,5 ml) a spätné chladenie sa udržiavalo počas 17 hodín. Zmes sa neutralizovala s použitím Dowex 50x8-200 (H+forma), sfiltrovala sa a filtrát sa zakoncentroval. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 7 : 3 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule vo forme bezfarebného oleja (3,08 g).
MS(FAB): 366 (M+H+).
b) 5-butyl-3,4-dihydro-3-[5-O-acetyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl ]-7H-l, 2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidin-7-ón
Trietylamín (0,42 g) a acetylchlorid (0,3 g) sa postupne pridali k ľadom vychladenému roztoku produktu získaného v kroku a) (1,41 g) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa miešala pri 5 °C počas 30 minút a potom sa premyla soľným roztokom, vysušila sa a zakoncentrovala. Chromatografia (SiO2, dichlórmetán : metanol, 95 : 5 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (1,2 g).
MS(EI): 408 (M+H+).
c) 5-butyl-7-chloro-3-[5-0-acetyl-2,3-0-(l-metyletylidén)-p-D-ribo-furanozylJ-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín
Produkt získaný v kroku b) (1,19 g) a DMF (299 mg) v chloroforme (30 ml) sa zohrieval pod spätným chladičom, potom sa pridal tionylchlorid (3,47 g) a spätné chladenie sa udržiavalo počas 45 minút. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa zmes pomaly pridala k premiešanému saturovanému roztoku bikarbonátu sodného. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3x200 ml) a zmiešané organické látky sa vysušili, sfiltrovali a zakoncentrovali. Chromatografia (Sio2, hexán : etylacetát, 5 : 1 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (1,14 g).
MS(EI): 427, 425 (M+H+).
d) N,5-di(butyl)-3-[2,3-0-(1-metyletylidén) - β-D-ribofuranozyl]-3H-l, 2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podľa postupu v Príklade 1 h) s použitím produktu získaného v kroku c).
MS(EI): 420 (M+).
e) 1,1-dimetyletylester (E)-1-[5-butyl-7-(butylamino)-3H-1,2,
3-triazolo-[4,5-d ]pyrimidin-3-yl ] -1,5,6-trideoxy-2,3-0- (1-metyletylidén)-β-D-ribo-hept-S-enofuranurónovej kyseliny <5
- 61 Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku d).
MS(FAB): 517 (M+H+, 100 %).
f) (E)-1-[5-butyl-7-(butylamino)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]py- rimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
NMR δΗ (d6-DMSO): 8,87 (lH,t), 6,71 (lH,dd), 6,20 (lH,m), 5,89 (lH,d), 4,75 (lH,m), 4,56 (lH,t), 4,37 (lH,t), 3,54 (2H,q),
2,73 (2H,t), 1,74 (2H,m), 1,62 (2H,m), 1,35 (4H,m), 0,91 (6H,t).
Príklad 22 (E)-l-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl ] -1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept~5-enof uranurónová kyselina
a) 5-amino-l-[5-0- [(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribofuranozyl]-lH-l,2,3-triazolo-4-karboxamid
Roztok 5-amino-l-[2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribofuranozyl ] -1H-1 , 2 ,-3-triazol-4-karboxamidu (pripravený podlá opisu G.Biagiho et al, Farmaco, 1992, 47, 525) (10,0 g), imidazolu (2,20 g) a terc-butyldimetylsilyl chloridu (4,98 g) v DMF (200 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum purifikovalo . (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 1 : 1 ako eluent), čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (12,0 g).
MS(EI): 398 (M-CH3 +), 73 (100 %).
b) 3,6-dihydro-3-[5-0-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3,-O-(1-metyl-etylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-5-merkapto-7H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-ón
Produkt získaný v kroku a) (26,0 g) v DMF (100 ml) sa pridal v priebehu 1 hodiny k premiešanej suspenzii hydridu sodného (60 %, 2,52 g) v DMF (200 ml). Potom sa pridal 1,1-tiokarbonyldiimidazol (11,2 g) a reakčná zmes sa zohrievala pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa zakoncentrovala. Rezíduum sa pridalo do vody (1 1), acidifikovalo ladovou kyselinou octovou a zlúčenina uvedená v podtitule sa izolovala filtráciou (14,1 g).
MS(EI): 456 (M+H+), 69 (100 %).
c) 3-[5-0-[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-2,3,-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-1,2 , 3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-ón
Produkt získaný v kroku b) (19,3 g) sa pridal k premiešanej suspenzii hydridu sodného (60 %, 1,41 g) v DMF (200 ml). Po 15 minútach sa pridal jodopropán (3,55 ml) a zmes sa miešala počas 1 hodiny a potom sa zakoncentrovala. Rezíduum sa rozdelilo medzi vodu (11) a dichlórmetán (1 1). Organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala, čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (18 g).
MS(FAB): 489 (M+H+), 73 (100 %).
d) 3-[2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-ón
Tetrabutylamónium fluorid (1 M v THF, 40,6 ml) sa pridal k premiešanému roztoku produktu získaného v kroku c) (20,2 g) v THF (300 ml) a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Roztok sa zakoncentroval a rezíduum sa rozdelilo medzi vodu (11) a etylacetát (1 1). Organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala, čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (14,1 g).
MS(Electrospray): 382 (M-H+, 100 %).
e ) 3-[5-O-acetyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-3,4-dihydro-5-(propyltio)-7H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-7-ón
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 21 b) s použitím produktu získaného v kroku d).
MS(Electrospray): 443 (M+H+, 100 %).
f) 3-[5-O-acetyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-7-chloro-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyimidín
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 21 c) s použitím produktu získaného v kroku e).
MS(FAB): 444, 446 (M+H+).
g) 3-[5-O-acetyl-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-7-butyl-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidín
Bis(trifenylfosfín)paládium (II) chlorid (40 mg) a tetrabutylin (0,81 ml) sa pridali k roztoku produktu získaného v kroku f) (500 mg) v l-metyl-2-pyrolidinónu (5 ml) a zmes sa miešala pri 100 ’C počas 2 hodín a potom pri laboratórnej teplote počas 72 hodín. Zmes sa rozdelila medzi vodu (100 ml) a etylacetát (200 ml), organická vrstva sa premyla solným roztokom (50 ml), vysušila a potom zakoncentrovala. Chromatografia (SiO2, hexán : etylacetát, 85 : 15 ako eluent) viedla k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (230 mg).
MS(FAB): 466 (M+H+).
h) 7-Butyl-3-[2,3,-O-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-furanozyl]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidín
Pripravené podá postupu uvedeného v Príklade 16 a) s použitím produktu získaného v kroku g).
MS(FAB): 424 (M+H+).
i) 1,1-dimetyletylester (E)-1-[7-Butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónovej kyseliny
Pripravené podá postupu uvedeného v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku h).
MS(FAB): 520 (M+H+).
j) (E)-1-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
Pripravené podľa metódy v Príklade 2b) s použitím produktu získaného v kroku i).
NMR 6H (CDC13): 7,00 (lH,d), 6,52 (lH,s), 6,01 (lH,d), 5,30 (2H,brs), 4,94 (lH,s), 4,56 (lH,t), 4,76-4,81 (2H,d), 3,12 (4H, brs), 1,80 (2H,q), 1,70 (2H,q), 1,37 (2H,q), 0,99 (3H,t), 0,89 (3H,t).
Príklad 23 monoamóniová soľ (E)-N-[l-[5,7-di(butylamino)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
a) bis(1,l-dimetyletyl)ester (E)-N-[l-[7-butylamino-5-(metylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptfuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
K premiešanému roztoku produktu získaného v Príklade 17 c) (0,1 g) v etanole (2 ml) sa pridala počas 1 hodiny kyselina 3-chloroperoxybenzoová (50 %, 0,12 g) v etanole. Po premiešaní pri laboratórnej teplote počas 16 hodín sa roztok zriedil dichlórmetánom (50 ml), potom sa premyl vodným rozto kom metabisulfitu sodného (30 ml) a vodným roztokom karbonátu sodného (2x20 ml). Organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala, čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (9 0 mg).
MS(FAB): 70 (M+H+), 299 (100 %).
b) bis (1,1-dimetyletyl)ester (E)-N-[1-[5,7-di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 1 h) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS(FAB): 665 (M+H+, 100 %).
c) monoamóniová sol (E)-N-[l-[5,7-di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 2b) s použitím produktu získaného v kroku b).
MS(Electrospray): 553 (M+H+, 100 %).
Príklad 24 (Z)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
a) (N)-butyl-5-(propyltio)-3-[2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ri- bo-furanozyl]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 18 b) s použitím produktu získaného v Príklade 14 e).
MS(FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %).
b) 1,1-dimetyletyl ester (Z)—1—[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-2,3-0-(1-metyletylidén)-β-D-ribo-hept-S-enofuranurónovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku a), zlúčenina uvedená v podtitule sa izolovala ako menej významný produkt.
MS(FAB): 535 (M+H+, 100 %).
c) ( Z)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[ 4,5-d]pyrimidin-3-yl ]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného v kroku b).
MS(FAB): 439 (M+H+), 267 (100 %).
NMR δΗ (dg-DMSO): 8,76 (lH,t), 6,22 (lH,m), 6,14 (lH,m), 5,85 (lH,d), 5,48 (lH,m), 4,84 (lH,t), 4,25 (lH,m), 3,50 (2H,m),
3,09 (2H,m), 1,71 (2H,m), 1,63 (2H,m), 1,35 (2H,m), 0,99 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Príklad 25
N-butyl-5-(propyltio)-3-(5,6-dideoxy-6-(lH-tetrazol-5-yl)-β-D-ribo-hexofuranozyl]-3H-l, 2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
a) (E)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-
- [ 4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-2,3-O-(1-metyletylidén )-β-D-ribo-hept-S-enofuranurononitril
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1 i) s použitím produktu získaného v kroku 24 a) a (trifenylfosforaný lidí n )acetonitrilu.
MS(FAB): 460 (M+H+, 100 %).
b) (E )-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-2,3-O-(l-metyletylidén)-p-D-ribo-heptofuranurononitril
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 8b) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS(APCI): 462 (M+H+, 100 %).
c) N-buty1-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoxy-2,3-0-(1-metyletylidén )-6-( lH-tetrazol-5-yl)-p-D-ribo-heptofuranozyl]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Azidotrimetylsilan (0,30 g) a dibutyltín oxid (32 mg) sa pridali k roztoku produktu získaného v kroku b) (0,60 g) v toluéne (6 ml) a výsledný roztok sa zohrieval pod spätným chladičom počas 72 hodín. Pri ochladení na laboratórnu teplotu sa rozpúšťadlo odstránilo a rezíduum purifikovalo chromatografiou (SiO2, etylacetát : izohexán : kyselina octová, 100 : 100 : 1 ako eluent), čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (0,26 g).
MS(FAB): 505 (M+H+), 267 (100 %).
d) N-butyl-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoxy-6-(lH-tetrazol-5-yl)-p-D-ribo-hexofuranozyl]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidín-7-amín
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 1 j) s použitím produktu získaného v kroku c). Nespracovaný, hrubý produkt sa rozdrobil s etylacetátom, čo viedlo k vzniku zlúčeniny uvedenej v titule (0,13 g).
MS(FAB): 465 (M+H+), 267 (100 %).
NMR δΗ (dg-DMSO): 9,08 (lH,t), 6,08 (lH,d), 5,65 (lH,d), 5,35 (lH,m), 4,76 (lH,t), 4,30 (lH,t), 3,98 (lH,m), 3,50 (2H,m),
3,06 (2H,m), 2,92 (2H,m), 2,05 (2H,m), 1,63 (4H,m), 1,34 (2H,m), 0,97 (3H,t), 0,91 (3H,t).
Príklad 26
Sodná sol 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidin-3-yl]-β-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny
a) etylester 1,2,3-tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónovej kyseliny
Etylester (E)-metyl-5,6-dideoxy-2,3-O-(1-metyletylidén)-p-D-ribo-hept-5-enofuranozidurónovej kyseliny (pripravený podlá opisu autorov A.J.Cooper, R.G.Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813) (8,0 g) sa zohrieval pri teplote 80 ’C v zmesi kyseliny octovej (256 ml) a vody (64 ml) počas 16 hodín a potom sa nechal pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Odparením sa získalo rezíduum, ktoré sa pridalo do pyridínu (160 ml) a podrobilo sa reakcii s anhydridom octovým (19,8 ml). Po 24 hodinách sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (500 ml) a premyla riedenou HC1. Vysušením a odparením vznikol olej, ktorý sa purifikoval chromatografiou (SiO2, izohexán : etylacetát, 5 : 1 ako eluent), čo viedlo k izolácii zlúčeniny uvedenej v podtitule (5,34 g).
MS(FAB + Rbl): 431, 429 (M+Rb+), 285 (100 %).
b) etylester 1,2,3-tri-O-acetyl-5,6-dideoxy-p-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny
Pripravené podlá postupu uvedeného v Príklade 8b) s použitím produktu získaného v kroku a).
MS(FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+), 185 (100 %).
c) etylester 2,3-di-O-acetyl-l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-β-D-ribo-heptofuranurónove j kyseliny a etylester 2,3-di-O-acetyl-l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propyltio)-2H-1,2,3-triazolo- [ 4,5-d]pyrimidin-2-yl]-β-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny
Produkt získaný v kroku b) (1,00 g) a produkt získaný v kroku 14 b) (0,78 g) sa zmiešali s p-toluénsulfdnovou kyselinou (12 mg) a dôkladne premiešali pod vodnou vákuovou pumpou. Zmes sa ponorila do olejového kúpela s teplotou 140 C. V zohrievaní sa pokračovalo 10 minút, potom sa nádoba ochladila a reakčná zmes sa pridala do chloroformu. Premytie saturovaným roztokom bikarbonátu sodného, vysušenie, odparenie a chromatografia (SiO2, dichlórmetán : etylacetát, 15 : 1 ako eluent), viedli k izolácii zlúčenín uvedených v podtitule 5,34 g) vo forme neoddeliteľnej zmesi.
d) sodná soľ 1,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-β-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny
Pripravené podľa postupu uvedeného v Príklade 3c) s použitím produktu získaného v kroku c).
MS(FAB+RbI): 433, 431 (M+Rb+).
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutické kompozícia
Nové zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu podávať parenterálne, intravenózne, inhalačné alebo perorálne. Intravenózna infúzia je preferovaným spôsobom podania.
Dávkovanie závisí na spôsobe podania, závažnosti ochorenia, veku a váhe chorého, práve tak, ako na ďalších faktoroch, ktoré sa berú do úvahy lekárom pri určovaní najvhodnejšej individuálnej dávkovacej schémy pre konkrétneho pacienta.
Príklady farmaceutického zloženia, vhodných adjuvansov, diluentov alebo nosičov, ktoré sa môžu použiť, sú nasledujúce:
pre intravenóznu injekciu alebo infúziu - purifikovaná voda alebo fyziologický roztok;
zloženie pre inhalačné podanie - obyčajná laktóza;
pre tablety, kapsule a dražé - mikrokryštalická celulóza, <t kalcium fosfát, kremelina, cukor, ako napríklad laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselina stearová, škrob, bikarbonát sodný a/alebo želatína;
pre čapíky - prírodné alebo tvrdené oleje alebo vosky.
Ak sa má zlúčenina predloženého vynálezu použiť vo vodnom roztoku, napr. pre infúziu, môže sa stať nevyhnutným použiť iné vehikulá. Môže sa jednať najmä o chelatačné alebo sekvestrujúce látky, antioxidancie, látky upravujúce tonicitu, upravujúce pH a pufrujúce látky. Roztoky obsahujúce zlúčeninu definovanú vzorcom (I) sa môžu v prípade potreby odpariť, * napr. lyofilizáciou, sušiť rozprašovaním, aby vznikla pevná látka, ktorá sa môže pred použitím rekonštituovať. V zložení môžu byť tiež obsiahnuté vhodné konzervačné, stabilizujúce a zmáčacie prostriedky, solubilizéry, napr. vo vode rozpustný polymér celulózy, ako napríklad hydroxypropyl metylcelulóza, alebo vo vode rozpustný glykol, ako napríklad propylén glykol, sladidlá, farbivá a látky dodávajúce príchuť. V prípade potreby sa môžu zlúčeniny navrhnúť vo forme s ich postupným uvoľňovaním.
Ďalším aspektom vynálezu je použitie zlúčeniny definovanej vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu lieku pre liečbu porúch agregácie krvných doštičiek.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob liečby ochorení, kde agregácia krvných doštičiek hrá úlohu, a kde je podávané účinné množstvo zlúčeniny definované vzorcom (I) pacientom trpia71 cim týmito ochoreniami.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných vzorcom (I) zahŕňajú soli alkalických kovov, napr. sodné alebo draselné soli; soli alkalických zemín, napr. vápenaté a horečnaté soli; soli prvkov zo skupiny III, napr. soli hliníka; a amóniové soli. Soli s vhodnými organickými zásadami, napr. soli s hydroxylamínom; nižšie alkylamíny, napr. metylamín alebo etylamín; soli so substituovanými nižšími alkylamínmi, napr. hydroxysubstituované alkylamíny, alebo soli s monocyklickými dusík-heterocyklickými zlúčeninami, ako je napr. piperidín alebo morfolín; a soli s aminokyselinami, ako je napr. arginín, lyzín atd., alebo ich N-alkylderiváty; alebo soli s aminocukrom, ako je napr. N-metyl-D-glukamín alebo glukozamín. Uvedené soli sú iba príkladom solí, ktoré sa môžu použiť v súhlase s predloženým vynálezom, a ich výpočet by sa nemal v žiadnom prípade chápať ako vyčerpávajúci.
Preferované sú ako farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných vzorcom (I) soli alkalických kovov a soli amónia, najvýhodnejšie soli sodné a monoamóniové.
Biologické hodnotenie
Účinnosť zlúčenín predloženého vynálezu vo funkcii inhibítorov agregácie krvných doštičiek sa stanovila z ich schopnosti antagonizácie receptora P2T, ako je ilustrované v nasledujúcich riadkoch:
Kvantifikácia agonistickej/antagonistickej aktivity na P2T receptor na premytých ľudských krvných doštičkách
Príprava
Úudská venózna krv (100 ml) sa rozdelila rovnakým dielom do 3 skúmaviek,z ktorých každá obsahuje 3,2 % trojsodný citrát (4 ml) ako antikoagulans. Skúmavky sa scentrifugovali pri 240 G počas 15 minút tak, aby sa získala plazma bohatá na 0 krvné doštičky (PRP). K plazme sa pridalo v priebehu premývania 300 ng/ml prostacyklínu na stabilizáciu krvných doštičiek. PRP zbavená erytrocytov sa získala centrifugáciou pri 125 G počas 10 minút nasledovanou ďalšou centrifugáciou pri 640 G počas 15 minút. Supernatant sa odstránil a doštičková peleta sa resuspendovala v modifikovanom, kalcia zbavenom, Tyrodovom roztoku (10 ml) CFT, zloženie: NaCl 137 mM, NaHCO3 11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, nasýtenom 95 % O2/5 % C02 a udržiavanom pri 37 ’C. Po pridaní ďalších 300 ng/ml PGI2 sa nazberaná suspenzia znova centrifugovala pri 640 G počas 15 minút. Supernatant sa odstránil a krvné doštičky sa resuspendovali najskôr 10 ml CFT s následným pridaním CFT tak, aby výsledný počet krvných doštičiek dosiahol 2xl05/ml. Finálna suspenzia sa uskladnila v 60 ml injekčnej striekačke pri teplote 3 C bez prítomnosti vzduchu. Na zotavenie krvných doštičiek z inhibície normálnej funkcie spôsobenej PGI2 neboli doštičky použité v agregačných štúdiách skôr ako po 2 hodinách po finálnej resuspenzácii.
Vo všetkých štúdiách sa pridali 3 ml alikvóty doštičkovej suspenzie do skúmaviek obsahujúcich roztok CaCl2 (60 μΐ, 50 mM roztoku, finálnej koncentrácie 1 mM). jjudský fibrinogén (Sigma F 4883) a 8-sulfofenylteofylín (8-SPT, na zablokovanie akejkoľvek Pj agonistickej aktivity zlúčenín) sa pridali tak, aby finálna koncentrácia bola 0,2 mg/ml (60 μΐ roztoku zrážanlivej bielkoviny vo fyziologickom roztoku s koncentráciou 10 mg/ml) a 300 nM (10 μΐ, 15 mM roztoku v 6 % glukóze). Krvné doštičky alebo príslušný pufor sa pridali v objeme 150 μΐ do jednotlivých jamiek na 96 jamkovej doske. Všetky merania doštičiek od každého darcu sa uskutočnili v triplete.
Protokol
a) Zhodnotenie agonistickej/antagonistickej účinnosti
Stupeň agregácie na 96 jamkovej doske sa meral zmenou absorbancie pri 660 nm.
Absorbancia každej jamky na doske sa odpočítala pri 660 nm na ustanovenie základnej hodnoty. Fyziologický roztok alebo príslušný roztok testovanej zlúčeniny sa pridal ku každej jamke v objeme 10 μΐ tak, aby výsledná koncentrácia bola 0, 0,01, 1, 10 alebo 100 mM. Doska sa potom trepala počas 5 minút na orbitálnej trepačke pri nastavení 10, a absorbancia sa odpočítala pri 660 nm. Agregácia v tomto bode indikovala agonistickú aktivitu testovanej zlúčeniny. Fyziologický roztok alebo ADP (30 mM; 10 μΐ, 450 mM) sa potom pridal do každej jamky a doska sa trepala ďalších 5 minút pred odpočítaním absorbancie, znova pri 660 nm.
Antagonistická účinnosť sa odhadla ako % inhibicie odpovede na kontrolnú ADP. Pri zlúčeninách predloženého vynálezu, keď sa testovali podlá postupu uvedeného vyššie, sa preukázala antiagregačná aktivita.

Claims (32)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca (I) kde
    B je O alebo CH2;
    X je vybrané z NR^R2, SR1 a C^-Cy alkylu;
    Y je vybrané zo SR1, NR1R2 a C-^-Cy alkylu;
    R a R je každý nezávisle vybraný z H alebo C^-Cy alkylu voliteľne substituovanom na alkylovom reťazci jedným alebo viacerými O, S, N alebo halogénom;
    R3 a R4 sú obidva H, alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu;
    A je COOH, C(O)NH(CH2)pCOOH, C(0)N[(CH2)gCOOH]2, C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH, alebo 5-tetrazolyl, kde p, q a r sú každý nezávisle 1, 2 alebo 3;
    práve tak, ako farmaceutický prijateľné soli a ich prekurzory.
  2. 2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, kde
    X je NR1R2;
    Y je SR1;
    A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)rCOOH; a kde
    R a R*1 a r sú definovane v nároku 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    X je NR1R2, kde R1 je vodík a R2 je definovaný v nároku
    1;
    Y je SR1, kde R1 je Cj-C^ alkyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi; a
    A je C(O)NHCH(COOH)(CH2)COOH.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde zlúčeninou je sodná soľ [lR-(1α(Ε),2β,3β,4a)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-
    - (propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]—2,3—dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny];
    dvojsodná sol [lR-(1α(Ε),2β,3β,4α)]-Ν-[3-[4-[7-(butylamino )-5-(propyltio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]—2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    sodná sol [lS-(lα,2β,3β,4α)]-4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentanopropánovej kyseliny;
    sodná sol [lR-(lα(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny;
    sodná sol [lR-(la(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(etylamino)-5-
    - (pentyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénovej kyseliny;
    sodná sol [15-(1α,2β,3β,4α)]-4-[7-(butylamino)-5-(pentyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropánovej kyseliny;
    sodná sol [1S-(Ια,2β,3β,4a)]-4-[7-(etylamino)-5-(pentyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxy-cyklopentanopropánovej kyseliny;
    [ÍR-(Ια,2a , 3β,5β ) ]-3-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-5-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]-1,2-cyklopentanodiol;
    - 76 [1R-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio ) -3H-1, 2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylJpropanoyl]-L-aspartová kyselina;
    [ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio )-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartová kyselina;
    [ÍR-(la(E),2β,3β,4a)]—3—[4—[7—(3,3-dimetylbutylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propénová kyselina;
    [ÍR-(la(E),2β,3β,4α)]-3-[4-[7-(2-metoxy)etylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydrocyklopentyl]-2-propénová kyselina;
    [ÍR-(1α,2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentylpropanoyl]-L-aspartová kyselina;
    monoamóniová sol [lR-(la(E),2β,3β,4a)]-N-[3-[4-[5-(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-7-[2-(metyltio)etylamino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydrocyklopentyl ] -2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    (E)-1-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranurová kyselina;
    (E)-N-[1-[-7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina;
    monoamóniová sol (E)-N-[l-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2, 3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-y1]-1,5,6-trideoxy^-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    ΊΊ monoamóniová sol (E)-N-[1-[7-butylamino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    \ monoamóniová sol (E)-N-[l,5,6-trideoxy-l-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-β-D-ribo-hept-S-enofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    (E)-1-[7-(N-butyl-N-metyl-amino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina;
    (E)-N-[1—[7-(butylamino)-5-(metyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina;
    (E) —1—[5-buty1-7-(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina;
    (E)-1-[7-butyl-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina;
    monoamóniová sol (E)-N-[1-[5,7-di(butylamino)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-l,5,6-trideoxy-p-D-ribo-heptofuranuronoyl]-L-aspartovej kyseliny;
    (Z)-l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranurónová kyselina;
    N-butyl-5-(propyltio)-3-[5,6-dideoxy-6-(lH-tetrazol-5-yl) -β-D-ribo-hexofuranozyl]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-amin; alebo sodná soľ l,5,6-trideoxy-l-[5,7-bis(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-p-D-ribo-heptofuranurónovej kyseliny.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčeninou je (E)-N-[l-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-1,5,6-trideoxy-p-D-ribo-hept-5-enofuranuronoyl]-L-aspartová kyselina.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčeninou je [ÍR-(Ια,2β,3β, 4a)]-N-[3-[4-[7-(butylamino)-5-(propyltio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]propanoyl]-L-aspartová kyselina.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčeninou je [ÍR-(1α(Ε),2β, 3β,4α)]-Ν-[3-[4-[7-(hexylamino)-5-(propyltio)-3Η-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl] -2-propenoyl]-L-aspartová kyselina.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 4, kde zlúčeninou je monoamóniová soľ [lR-(la(E),2β,3β,4α)]-N-[3-[4-[5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-7-[(metyltio)etylamino]-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-2,3-dihydroxycyklopentyl]-2-propenoyl]-L-aspartovej kyseliny.
  9. 9. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 vo forme soli.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, zlúčeninou je soľ alkalických kovov alebo amóniová soľ zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, zlúčeninou je sodná soľ zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 10, zlúčeninou je monoamóniová soľ zlúčeniny definovanej vzorcom (I) podľa nároku 1.
    Q
  13. 13. Zlúčenina vzorca (I) podlá nároku 1, kde zlúčenina je prítomná v ktorejkoľvek z jej tautomérnych, enantiomérnych alebo diasteromérnych foriem.
  14. 14. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1, na použitie na liečbu.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, kde terapeutickou indikáciou je prevencia agregácie krvných doštičiek.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 14, kde terapeutickou indikáciou je nestabilná angína pectoris.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 14, kde terapeutickou indikáciou je koronárna angioplastika.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 14, kde terapeutickou indikáciou je infarkt myokardu.
  19. 19. Zlúčenina podľa nárokov 16 až 18, kde terapia je adjuvantnou liečbou.
  20. 20. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na použitie pri liečbe porúch agregácie krvných doštičiek.
  21. 21. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na použitie pri liečbe nestabilnej angíny pectoris.
  22. 22. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na použitie pri liečbe po koronárnej angioplastike.
  23. 23. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu lieku na použitie pri liečbe infarktu myokardu.
  24. 24. Použitie podľa nárokov 21 až 23 na použitie ako adjuvantná terapia.
    <5
  25. 25. Farmceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu vzorca (I) podľa nároku 1 ako aktívnu látku, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  26. 26. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, vyznančujúci sa tým že zahŕňa nasledujúce kroky:
    A) (i) Východiskový materiál 4,5-diamino-2,6-dimerkaptopyrimidin sa podrobil alkylačnej reakcii nasledovanej diazotizáciou, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (II) kde
    R1 je definované vzorcom (I);
    (ii) Produkt definovaný vzorcom (II) získaný v kroku (i) sa podrobil reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcom (III) chrániaca skupina;
    skupina;
    kde
    P2 je
    L je v inertnom rozpúšťadle a v zásaditom prostredí pri teplotách od -20 C do 50 ’C, kde skupina X = NR^R2 Q je začlenená reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR1R2, v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 °C do 50 ’C, kde R1 a R2 sú definované vzorcom (I) uvedeným vyššie a chrániace skupiny P2 sa potom odstránia reakciou s nukleofilom, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (IV) kde
    X je NR1R2,
    Y je SR1; a kde
    Ί 2
    R a R su definované vzorcom (I) uvedeným vyššie;
    (iii) produkt definovaný vzorcom (IV) sa podrobil reakcii v vhodnou karbonylovou zlúčeninou alebo s orto-esterom v inertnom rozpúšťadle a s prítomnosťou minerálnej alebo organickej kyseliny ako katalyzátora pri teplote medzi -15 °C a 100 C, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (V) kde
    X je NR1R2,
    Y je SR1,
    B je O, a
    Pj je chrániaca skupina;
    B) (i) 4,6-dihydroxy-2-merkaptopyrimidín je alkylovaný s následnou nitráciou a konverziou alkoholov na odstupujúce skupiny, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (VI)
    SR (VI) kde R1 je definovaný vzorcom (I); a
    M je odstupujúca skupina;
    Zlúčenina sa potom podrobí reakcii s vhodne chránenou zlúčeninou 5,6-dihydroxy-2-azabicyklo [ 2.2.1 Jheptan-3-ónom, v zásaditom prostredí v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 10 ’C do 100 ’C, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (VII) kde Y je SR1, R1 je definovaný vo vzorci (I), (VII)
    M je odstupujúca skupina, a P1 je chrániaca skupina;
    (ii) nitro funkcia a laktám v produkte získanom v kroku (i) sú redukované,s následnou cyklizáciou na triazol;
    diamino alkohol vytvorený redukciou sa cyklizuje diazotizačnou reakciou s použitím nitritov kovov vo vhodnom rozpúšťadle pri teplotách od -20 °C do 100 “C, kde skupina X=NKR ge začlenená reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HRR^2 v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 ’C do 150 “C, čo vedie k izolácii zlúčeniny definovanej vzorcom (V), kde
    X je NRXR2,
    Y je SR1,
    B je CH2, a
    P-^ je chrániaca skupina;
    C) (i) produkt získaný v kroku A) a B), t.j. zlúčenina definovná vzorcom (V) a dosiahnutá reakciami v krokoch A) a B), alebo je oxidovaný a vystavený olefinačnej reakcii, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (VIII) kde
    B je O alebo CH2,
    X, Y a P·^ sú definované vo vzorci (V) krokov A) a B) alebo
    A je COOR11, kde R11 je nižší (ar)alkyl, a R3 a R4 spolu tvoria väzbu.
    (ii) R11 sa odstráni deesterifikáciou s použitím kyslých alebo zásaditých alebo hydrogenolytických podmienok, čím sa dosiahne odstránenie protekcie a vzniká zlúče-
    nina definovaná vzorcom (I), kde X je NR1R2, Y je SR1, R1 a o R su definovane vo vzorci B je 0 alebo CH2, R3 a R4 spolu tvoria väzbu, a A je COOH;
    D) (i) zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
    X je SR1, NR^-R2, a C^-Cy alkyl,
    Y je SR1, NR1R2, C-^Cy alkyl,
    R a R sú definované vzorcom (I),
    B je 0 alebo CH2,
    R3 a R4 sú obidva H, alebo spolu tvoria väzbu, a
    A je COOH;
    sa podrobí reakcii so zlúčeninou majúcou vzorec NH2 (CH2 ) pCOOR11, NH[(CH2) COOR11^, alebo
    NH2CH(COOR11) , (CH2) j-COOR11, kde p, q a r sú 1, 2 alebo 3, a R11 je nižší (ar)alkyl; s použitím metód používaných v syntéze peptidov, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    X je SR1, NR^-R2, a C-pCy alkyl,
    Y je SR1, NR1R2, C-^Cy alkyl,
    R1 a R2 sú definované vzorcom (I),
    B je 0 alebo CH2,
    R3 a R4 sú H, alebo spolu tvoria väzbu, a
    A je C(O)NH(CH2IpCOOR11, C(O)N[(CH2JgCOOR11]2, alebo <5
    C(O)NHCH(COOR1:Í) (CH2)rCOOR11/ kde p, q a r sú 1, 2 alebo 3, a R11 je nižší (ar)alkyl;
    (ii) produkt definovaný vzorcom (I) kroku (i) je deesterifikovaný, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    B je O alebo CH2,
    X je NR1R2,SR1, alebo Cj-Cy alkyl,
    Y je SR1,NR1R2, alebo Cj-Cy alkyl,
    R1 a R2 je každý nezávisle H, alebo C^-Cy alkyl voliteľne substituovaný na alkylovom reťazci jedným alebo viacerými O, S, N alebo halogénom,
    R3 a R4 sú obidva H, alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu, a
    A je C(O)NH(CH2)pCOOH, C(O)N[(CH2)gCOOH]2, alebo C(O)NHCH(COOH) (CH2)rCOOH, kde p, q a r sú každý nezávisle 1, 2 alebo 3;
    E) (i) produkt získaný v kroku C (ii) je redukovaný, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    Ί 2
    B,X,Y,R a R su definované v kroku C (ii) uvedenom vyššie,
    A je COOH, a R3 a R4 sú obidva vodík.
    F) (i) vhodne chránený 5-amino-l-p-D-ribo-furanozyl-1,2,3-triazol-4-karboxamid, sa podrobil reakcii so zásadou nasledovanou reakciou s esterom majúcim vzorec R1COOR5, kde R1 je definovaný vzorcom (I) a R5 je nižší alkyl, čím je vytvorená protekcia a vzniká zlúčenina definovaná vzorcom (IX) kde
    Y je C1-C? alkyl, je chrániaca skupina,
    P2 je chrániaca skupina, a
    M je OH;
    (ii) zlúčenina definovaná vzorcom (IX) dosiahnutá v predchádzajúcom kroku je halogenovaná a skupina X=NR3R2 je začlenená reakciou so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR^R2, v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od 0 C do 150 C, čím sa odstráni chrániaca skupina P2 a vzniká zlúčenina definovaná vzorcom (V), kde
    X je NR1R2,
    Y je Cj-Cy alkyl,
    B je O, a
    P-^ je chrániaca skupina;
    (iii) produkt definovaný vzorcom (V) kroku (ii) je podrobený rovnakým reakciám ako je opísané v kroku C (i) a (ii), čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    X je NR1R2, B je 0, Y je Cj-Cy alkyl, A j e COOH, a R3 a R4 spolu tvoria
    väzbu;
    O
    G) (i) vhodná chrániaca skupina P3 je začlenená do chrániaceho 5-amino-l-p-D-ribo-furanozyl-1,2,3-triazol-4-karboxamidu. Výsledný intermediálny produkt sa podrobil reakcii so zásadou a následne reakcii s činidlom definovaným vzorcom
    L L kde L je odstupujúca skupina, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (X) kde
    Pj a P3 sú obidve nezávislé chrániace skupiny;
    (ii) produkt definovaný vzorcom (X) v kroku (i) je podrobený reakcii so zásadou v inertnom rozpúšťadle pri teplote -20 °C a 50 ’C a následne reakcii s alkylačným činidlom R^G, kde G je odstupujúca skupina a kde
    Ί
    R je definovaný vo vzorci (I). Týmito reakciami sa skupina P2 odstráni a nahradí novou chrániacou skupinou P2> Finálne je uskutočnená halogenácia, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom · (IX), kde
    M je odstupujúca skupina,
    P3 je chrániaca skupina,
    P2 je chrániaca skupina,
    Y je SR1, a
    R1 je definované vo vzorci (I);
    (iii) produkt definovaný vzorcom (IX) kroku (ii) je podrobený reakcii s alkylovým nukleofilom pri teplote medzi -20 ’C a 150 ’C. Totuto reakciou sa skupina P2 odstráni, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (V), kde
    X je C-^-Cy alkyl,
    Y je SR1,
    R1 je definované vo vzorci (I),
    B je O, a
    P-L je chrániaca skupina;
    H) (i) zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
    X je NRTR2,
    Y je SR1,
    R1 a R2 sú definované vo vzorci (I),
    B je O, a
    R3 a R4 sú obidva H, a
    A je C(O)NHCH(COOR1:L) (CH2)rCOORi:L, kde r je 1,2 alebo
    3 a R je definovaný vyššie;
    je podrobená reakcii s oxidantom v inertnom rozpúšťadle pri teplote medzi -20 °C a 100 °C a následne reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcom HNR1R2 v inertnom rozpúšťadle pri teplotách od -20 ’C a 150 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    X je NR1R2,
    Y je NR1R2,
    B je O,
    R3 a R4 sú obidva H, a
    A je C(O)NHCH(COOR11) (CH2)J.COOR11, kde r je 1,2 alebo 3 a R11 je definovaný vyššie;
    I) zlúčenina definovaná vzorcom (II), kde R1 je definované vo vzorci (I), je podrobená reakcii so zlúčeninou definovanou vzorcom (XI) (XI) kde
    R12 je nižší (ar)alkyl a P4 je chrániaca skupina, pri spoločnom zohrievaní obidvoch zlúčenín a s prítomnosťou kyseliny pri zníženom tlaku a pri teplote v rozsahu 50 °C a 175 C. Týmito reakciami je chrániaca skupina odstránená hydrolýzou pri kyslých alebo zásaditých podmienkach, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    X je SR1,
    Y je SR1,
    R1 je definovaný vo vzorci (I),
    B je O,
    R3· a R4 sú obidva H, a
    A je COOH;
    zlúčenina definovaná vzorcom (XI)iniciálne pripravená z etylesteru (E)-metyl-5,6~dideoxy-2,3-O~(l-metyletylidén)-p-D-ribo-hept-5-enofuranosidurónovej kyseliny hydrolýzou s vodnou kyselinou a reakciou s acylačným činidlom s prítomnosťou zásady a vhodného rozpúšťadla, nasledované redukciou;
    J) produkt získaný v kroku A (iii) alebo v kroku B (ii) je oxidovaný a potom podrobený olefinačnej reakcii s následnou redukciou, čo vedie k vzniku zlúčeniny <3 definovanej vzorcom (XII) kde
    B je O alebo CH2,
    P-L je chrániaca skupina, a
    R1 a R2 sú definované vo vzorci (I);
    Táto zlúčenina je potom podrobená reakcii s azidom v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 ’C a 175 °C. Chrániace skupiny sa potom odstránia reakciou s minerálnou alebo organickou kyselinou v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozsahu 0 °C a 100 ’C, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde
    X je NR1R2,
    Y je SR1,
    R1 a R2 sú definované vo vzorci (I),
    B je O alebo CH2,
    R3 a R4 sú obidva H, a
    A je 5-tetrazolyl;
    K) (i) zlúčenina definovaná vzorcom (I), kde
    X je SR1, NR1R2, alebo C^-C·? alkyl,
    Y je SR1, NR1R2, alebo C-^-Cy alkyl,
    R1 a R2 sú definované vo vzorci (I),
    B je CH2,
    R3 a R4 spolu tvoria väzbu, a
    A je COOR11, kde je definovaný v kroku C (II) vyššie;
    je redukovaná, čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (VIII), kde
    R3 a R4 sú vodík, a
    X,Y,B,A a P-l sú definované vyššie;
    (ii) produkt získaný v kroku (i) je vystavený rovnakým re- > akčným podmienkam ako je opísané v kroku D (ii), čo vedie k vzniku zlúčeniny definovanej vzorcom (I), kde t
    X je SR1, NR1R2, alebo Cj-C·? alkyl,
    Y je SR1, NR1R2, alebo Cj^-Cy alkyl,
    B je CH2 alebo O,
    A je COOH.
  27. 27. Zlúčenina vzorca (I) podlá nároku 1, kde B, X, Y, R1, R2, R3 a R4 sú definované v nároku 1 a A je vybrané z COOR11, C(O)NH(CH2 )pCOORi:L , C(O)N[ (CH2 JgCOOR11] 2 a
    C(O)NHCH(COOR11) (CH2 ) J.COOR11, kde p, q a r sú každý ► nezávisle 1, 2 alebo 3 a R11 je nižší ar(alkyl).
    ”
  28. 28. Zlúčenina vzorca (VII) podlá nároku 26, kde M, Y a P^ sú definované v nároku 26.
  29. 29. Spôsob liečby porúch agregácie krvných doštičiek, vyznačujúci sa tým ,že je účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) podlá nároku 1 podávané jedincom trpiacim uvedenými poruchami agregácie krvných doštičiek.
  30. 30. Spôsob podlá nároku 29, vyznačujúci sa tým, že je používaný pri nestabilnej angíne pectoris, kde je potrebné zabrániť agregácii krvných doštičiek.
  31. 31. Spôsob podlá nároku 29, vyznačujúci sa tým že je používaný po koronárnych angioplastikách, kedy je potrebné zabrániť agregácii krvných doštičiek.
    <3 ŕ·
  32. 32. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že je používaný po infarkte myokardu, kedy je potrebné zabrániť agregácii krvných doštičiek.
SK23-98A 1995-07-11 1996-07-04 Inhibítory agregácie krvných doštičiek, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK283206B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514074.5A GB9514074D0 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Compounds
GBGB9520311.3A GB9520311D0 (en) 1995-10-05 1995-10-05 Compounds
GBGB9522837.5A GB9522837D0 (en) 1995-11-08 1995-11-08 Compounds
PCT/SE1996/000911 WO1997003084A1 (en) 1995-07-11 1996-07-04 New inhibitors of platelet aggregation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2398A3 true SK2398A3 (en) 1999-01-11
SK283206B6 SK283206B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=27267806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK23-98A SK283206B6 (sk) 1995-07-11 1996-07-04 Inhibítory agregácie krvných doštičiek, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5747496A (sk)
EP (1) EP0840740B1 (sk)
JP (1) JP4084415B2 (sk)
KR (1) KR100444123B1 (sk)
CN (1) CN1069321C (sk)
AR (1) AR003453A1 (sk)
AT (1) ATE217010T1 (sk)
AU (1) AU699034B2 (sk)
BR (1) BR9609467A (sk)
CA (1) CA2226758A1 (sk)
CZ (1) CZ297200B6 (sk)
DE (1) DE69621021T2 (sk)
EE (1) EE03616B1 (sk)
HU (1) HU221880B1 (sk)
IL (1) IL122814A (sk)
IS (1) IS1790B (sk)
MY (1) MY116542A (sk)
NO (1) NO310624B1 (sk)
NZ (1) NZ312258A (sk)
PL (1) PL182680B1 (sk)
SA (1) SA96170272B1 (sk)
SK (1) SK283206B6 (sk)
TR (1) TR199800019T1 (sk)
TW (1) TW427996B (sk)
WO (1) WO1997003084A1 (sk)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69710490T2 (de) 1996-12-20 2002-10-24 Astrazeneca Ab Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702774D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
PL342430A1 (en) 1998-02-17 2001-06-04 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds of triazolo[4,5-d]pyrimidine
SE9802574D0 (sv) * 1998-07-17 1998-07-17 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9904128D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) * 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
AR039558A1 (es) * 2000-08-21 2005-02-23 Inspire Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodo para el tratamiento de glaucoma o hipertension ocular
US7115585B2 (en) * 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US6897201B2 (en) * 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US20020169730A1 (en) * 2001-08-29 2002-11-14 Emmanuel Lazaridis Methods for classifying objects and identifying latent classes
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
US20080070932A1 (en) * 2003-04-09 2008-03-20 Chi Vu Triazolo&lsqb; 1,5-A&rsqb; Pyrimidines And Pyrazolo&lsqb; 1,5-A&rsqb; Pyrimidines And Methods Of Making And Using The Same
ATE418555T1 (de) * 2003-04-09 2009-01-15 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
EP1615931A1 (en) * 2003-04-09 2006-01-18 Biogen Idec MA Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
WO2004092170A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
EP1618109A2 (en) * 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
WO2005039590A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide compositions and method for treating pain
AU2004284098B2 (en) * 2003-10-21 2009-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydro-furo [3,4-d] dioxole compounds and compositions and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7932376B2 (en) * 2005-05-05 2011-04-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
WO2008054795A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
GB0906579D0 (en) * 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
JP5654990B2 (ja) * 2008-08-20 2015-01-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アゾ置換ピリジンおよびピリミジン誘導体ならびにそれらのウイルス感染の治療における使用
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
JP2015500219A (ja) 2011-11-30 2015-01-05 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ 新規な結晶形を有するチカグレロル及びその調製方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
JP6145574B2 (ja) * 2013-06-27 2017-06-14 スーヂョウ ミラクファーマ テクノロジ カンパニー リミテッドＳｕｚｈｏｕ Ｍｉｒａｃｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チカグレロールの調製方法
CN105061431B (zh) * 2015-07-28 2017-03-29 山东百诺医药股份有限公司 6‑n‑（2‑（甲硫基）乙基）‑2‑（（3,3,3‑三氟丙基）硫代）‑9h‑嘌呤及其制备方法和应用
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112915063B (zh) * 2021-01-25 2022-12-20 刘红枚 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
RU2770405C1 (ru) * 2021-07-05 2022-04-15 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные триазола, проявляющие антиагрегационную активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742064A (en) * 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
GB8826205D0 (en) * 1988-11-09 1988-12-14 Wellcome Found Heterocyclic compounds
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
AU673055B2 (en) * 1993-02-03 1996-10-24 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives
IL108523A0 (en) * 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain

Also Published As

Publication number Publication date
PL324396A1 (en) 1998-05-25
EE03616B1 (et) 2002-02-15
AU699034B2 (en) 1998-11-19
IS4647A (is) 1998-01-08
PL182680B1 (pl) 2002-02-28
IL122814A0 (en) 1998-08-16
NZ312258A (en) 1999-08-30
SK283206B6 (sk) 2003-03-04
CZ2598A3 (cs) 1998-08-12
CN1195353A (zh) 1998-10-07
AU6375196A (en) 1997-02-10
SA96170272B1 (ar) 2006-06-04
MY116542A (en) 2004-02-28
ATE217010T1 (de) 2002-05-15
HUP9802448A2 (hu) 1999-05-28
TR199800019T1 (xx) 1998-05-21
CN1069321C (zh) 2001-08-08
IS1790B (is) 2001-11-28
JP4084415B2 (ja) 2008-04-30
EP0840740A1 (en) 1998-05-13
KR100444123B1 (ko) 2004-10-14
US5747496A (en) 1998-05-05
EE9800026A (et) 1998-08-17
NO980080D0 (no) 1998-01-08
TW427996B (en) 2001-04-01
JPH11508914A (ja) 1999-08-03
KR19990028885A (ko) 1999-04-15
AR003453A1 (es) 1998-08-05
BR9609467A (pt) 1999-03-02
MX9800308A (es) 1998-09-30
DE69621021T2 (de) 2002-10-31
EP0840740B1 (en) 2002-05-02
CA2226758A1 (en) 1997-01-30
DE69621021D1 (de) 2002-06-06
IL122814A (en) 2001-04-30
WO1997003084A1 (en) 1997-01-30
HUP9802448A3 (en) 2000-03-28
HU221880B1 (hu) 2003-02-28
NO980080L (no) 1998-03-06
CZ297200B6 (cs) 2006-09-13
NO310624B1 (no) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK2398A3 (en) New inhibitors of platelet aggregation
FI101793B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-purinyylifosfonih appojohdannaisten valmistamiseksi
AU2010257449B2 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
EP0683789B1 (en) N-alkyl-2-substituted atp analogues
KR101478368B1 (ko) 유기 화합물
AU2001262874A1 (en) New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
HUT64769A (en) Antiviral and antitumoric 2&#39;-desoxi-2&#39;,2&#39;-difluorine (4-substituted)-pyrimidine-nucleosides and medical preparatives containing it
SK12002000A3 (sk) 2-(purín-9-yl)-tetrahydrofurán-3,4-diolové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
WO1998016186A2 (en) Monocyclic l-nucleosides, analogs and uses thereof
SK188299A3 (en) Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounds, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20160002857A (ko) CB2 수용체 작용제로서의 피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체
EP1232156A1 (en) Novel 1,2,3]-triazolo 4,5-d]pyrimidine compounds
WO2001036438A1 (en) Novel ribose compounds
JP2523527B2 (ja) ３′−アジド−ヌクレオシド類、それらの製造法、およびそれらからなる抗ビ−ルス剤
RU2174518C2 (ru) Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения
Berry et al. Synthesis and Biological Activity of 4-Amino-1-(β-D-ribofuranosyl) imidazo [4, 5-d] pyridazin-7-one
MXPA98000308A (en) New plaque aggregation inhibitors
US20230382909A1 (en) Bicyclic compounds
UA64697C2 (en) Platelet aggregation inhibitors