SK2252000A3 - Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines derivative with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action, method for its preparation and its use - Google Patents
Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines derivative with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action, method for its preparation and its use Download PDFInfo
- Publication number
- SK2252000A3 SK2252000A3 SK225-2000A SK2252000A SK2252000A3 SK 2252000 A3 SK2252000 A3 SK 2252000A3 SK 2252000 A SK2252000 A SK 2252000A SK 2252000 A3 SK2252000 A3 SK 2252000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- pyrimidin
- formula
- pyrimidine derivative
- thione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 title description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- OOOBGFAUGXVKGI-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical class O=C1NCN=C2N=NC=C12 OOOBGFAUGXVKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 4
- FCBNGCURKPDYJZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical class S=C1NCN=C2N=NC=C12 FCBNGCURKPDYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=N1 TZYQTWHRLVDYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2-chloro-6-fluorobenzyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- LEFSNWUSTYESGC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNN=C1N LEFSNWUSTYESGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KMRVTZLKQPFHFS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound NC=1NN=CC=1C(O)=O KMRVTZLKQPFHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- RCFAORRUTKTGMX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 RCFAORRUTKTGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGHRZLGMKICZKQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=S)C2=C1 MGHRZLGMKICZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQIZWFBWUOIPRS-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 LQIZWFBWUOIPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAHGHHASHZRESY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 OAHGHHASHZRESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNUIWSJOWNCHPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-bromophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=S)C2=C1 WNUIWSJOWNCHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOIIYWJBUSAIHR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-fluorophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 AOIIYWJBUSAIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IQCMIZBHUWFUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-iodophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound IC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 IQCMIZBHUWFUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRUXGDYFDHUZKN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-iodophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound IC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=S)C2=C1 HRUXGDYFDHUZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXJALWDBSOTLHK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylphenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 PXJALWDBSOTLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJPPVOMENRCMQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=O)C2=C1 JJPPVOMENRCMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTOQGNSRODTTPS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1=C2C=NC=NC2=NN1CC1=CC=CC=C1 HTOQGNSRODTTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NRSQWGDROMTAPL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methyl]-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1N=C(N=CNC2=S)C2=C1 NRSQWGDROMTAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVDBERHBFRIAEW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)N=CN=C2NN1CC1=CC=CC=C1 PVDBERHBFRIAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JZPHAJFIZZEAEK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-2h-indazole Chemical compound COC1=CC=C2C(Cl)=NNC2=C1 JZPHAJFIZZEAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002580 adenosine A3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetrabromo-4,5,6,7-tetrachloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C(C(=C(Cl)C(Cl)=C2Cl)Cl)=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C(Br)=C1OC1=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 OOYIOIOOWUGAHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- JHEHBQQUKRWMGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1-benzylpyrazole-4-carboxylate Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)OCC)=CN1CC1=CC=CC=C1 JHEHBQQUKRWMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DERIVÁT PYRAZOLO(3,4-d)PYRIMIDÍNOV S ANTIKONVULZÍVNYM A ANTIALERGICKO/ANTIASTMATICKÝM PÔSOBENÍM, SPÔSOB JEHO PRÍPRAVY A JEHO POUŽITIE
Oblasť techniky
Vynález sa týka 2-ar(alkyl)pyrazolo[314-d]pyrimidín-4(5H)-ónu a 2ar(alkyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tiónu a ich tautomérov, ktoré obsahujú v polohe 2 benzénový zvyšok, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liekov obzvlášť na ošetrovanie epilepsie rôznych foriem ako tiež rôznych alergických chorôb, ako je astma bronchiale, nádcha, zápal očných spojiviek alebo atopická dermatitída.
Doterajší stav techniky
Adenozínový receptor má význam ako štít na ovplyvnenie porúch v rôznych systémoch orgánov (napríklad centrálny nervový systém, dýchacie cesty). Pyrazolo(3,4-d)pyrimidíny sú na základe štrukturálnych podobností k adenínu farmakologicky zaujímavé zlúčeniny.
V polohe 2 benzénovým zvyškom substituované pyrazolo[3,4-
d]pyrimidín-4(5H)-tióny a ich tautoméry nie sú známe. Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín4(5H)-óny a ich tautoméry, ktoré majú v polohe 2 substituovaný benzénový zvyšok, rovnako nie sú známe.
Doteraz bol opísaný (R. Bôhm, Pharmazie 41, str. 430, 1986, Th. Eisenächer, R. Pech, R. Bôhm, Pharmazie 46, str. 747, 1991) len 2-benzylpyrazolo(3,4-d)pyrimidín-4(5H)-ón. Táto zlúčenina sa získa cyklizáciou etylesteru 3-amino-1-benzylpyrazol-4-karboxylovej kyseliny formamidom. V polohe 2 benzylovou skupinou substituované estery 3-aminopyrazol-4karboxylovej kyseliny sa môžu získať benzyláciou esterov 3-aminopyrazol-4karboxylovej kyseliny (S. Senda, K. Hirota, G. - N. Yang, Chem. Pharm. Bull., 20, 2, str. 391, 1972).
31406(6
V prípade 2-benzylpyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ónu sa neuvádza ani nedokladá žiadne konkrétne farmakologické pôsobenie.
Známe antikonvulzíva majú ten nedostatok, že majú nežiaduce vedľajšie účinky, ako je výskyt neurotoxicity a idiosynkrázie, pričom pri určitých formách epilepsie nie sú účinné. Určité typy alergicko/astmatických chorôb, ako sú astma bronchiale, sú súčasnými liekmi rovnako nedostatočne ošetrovateľné.
Úlohou vynálezu je teda vyvinúť zlúčeniny s priaznivými farmakologickými vlastnosťami, ktoré by sa mohli používať ako lieky najmä na ošetrovanie epilepsie a rôznych alergicko/astmatických ochorení.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové deriváty pyrazolo[3,4-d]-pyrimidínu všeobecného vzorca i
kde znamená
X atóm kyslíka alebo síry,
Y atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, alebo ich tautoméry.
Ako príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú:
- 2-(2-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ónI
- 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
31406{B
- 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2-metylbenzyl)pyrazolo[3I4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(3-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[314-d]pyrimidín-4(5H)-ónI
- 2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrazolo[3I4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2,6-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón1
- 2-(2I4-dichlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ónI
- 2-(4-metoxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlór-4,5-metyléndioxybenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimídín-4(5H)-ón,
- 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
- 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tíón,
- 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión,
- 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión.
Spôsob prípravy derivátov pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca l, kde X znamená atóm kyslíka a ich tautomérov, spočíva podľa vynálezu vtom, že sa cyklizuje ester 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny alebo amid 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II
kde znamená
Z skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu,
Y atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú a trifluórmetoxyskupinu, vo formamide pri teplote 100 až 180 °C.
o ínefD
Spôsob prípravy derivátov pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I, kde znamená X síru a jej tautoméry, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka, so sulfidom fosforečným alebo s 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4difosfetán-2,4-disulfidom.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca II vychádza z derivátov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny. Alkyláciou za podmienok fázovej premeny vhodne substituovaným benzylhalogenidom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický použiteľné soli sa hodia na výrobu farmaceutických prostriedkov. Farmaceutické prostriedky, pripadne lieky, môžu obsahovať jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa vynálezu. Na výrobu farmaceutických prostriedkov možno použiť bežné farmaceutické nosiče a pomocné látky. Lieky sa môžu podávať napríklad parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne, subkutánne), topicky (intranazálne, inhalačné) alebo orálne.
Aplikačné formy možno vyrábať spôsobmi všeobecne známymi a používanými vo farmaceutickej praxi.
Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú silné antikonvulzivne a antialergicko/ antiastmatické účinky.
1. Antikonvulzivne pôsobenie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa testujú z hľadiska antikonvulzívneho pôsobenia in vivo po i.p. podaní myšiam alebo krysám (podanie p.o.) podľa medzinárodne bežnej normy (Pharmac. Weekblad. Sc., Ed. 14, str. 132 (1992) a Antiepileptic Drugs, 3. vyd. Raven. Press, New York, 1989) (tabuľka I). Pre orálne účinky sa získali podobné výsledky.
Napríklad pre zlúčeninu 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]-pyrimidín4(5H)-ón sa zistila u krysy pri maximálnom elektrickom šoku EDso (p.o.) 32 mg/kg a pre neurotoxicitu hodnota NT50 > 250 mg/kg. Zlúčenina 15 (2-(2chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión) je tiež silne antikonvulzívna pri
31406{B veľkej terapeutickej šírke (ED5q (krysa p.o.) = 12 mg/kg, NT50 > 460 mg/kg).
Tabuľka I - Antikonvulzívne pôsobenie vybraných pyrazolo[3,4-cl]-pyrimidínov
| Zlúčenina1 | log ť | Tesť3 | Dávka4 | Pôsobenie0 |
| 1 | 0,20 | MES PTZ | 30 100 | 100 100 |
| 2 | 1,01 | MES PTZ | 100 100 | 100 60 |
| 3 | 0,56 | MES PTZ | 100 300 | 100 80 |
| 4 | 0,74 | MES PTZ | 300 300 | 100 |
| 5 | 1,08 | MES PTZ | 30 30 | 100 20 |
| 6 | 0,75 | MES PTZ | 30 100 | 100 20 |
| 7 | 1,00 | MES PTZ | 30 100 | 100 60 |
| 8 | 0,18 | MES PTZ | 30 30 | 100 40 |
| 9 | 0,93 | MES PTZ | 30 100 | 100 |
| 10 | 1,16 | MES PTZ | 100 300 | 60 |
| 11 | 0,68 | MES PTZ | 100 100 | 100 20 |
| 12 | 0,62 | MES PTZ | 100 300 | 15 40 |
| 13 | 1,21 | MES PTZ | 100 300 | 30 |
31406{B
| Zlúčenina1 | log P2 | Tesť* | Dávka4 | Pôsobenie |
| 15 | 1,54 | MES PTZ | 100 100 | 100 60 |
| 16 | 0,20 | MES PTZ | 100 300 | 30 |
| 17 | 1,40 | MES PTZ | 100 300 | 30 |
| 18 | 1,60 | MES PTZ | 30 100 | 100 80 |
| 19 | 1,57 | MES PTZ | 100 100 | 100 60 |
| 2-benzylpyrazolo [3,4-d]pyrimidín | 0,40 | MES PTZ | 100 100 | 100 |
| porovnanie zlúčeniny | ||||
| Karbamazepín | MES PTZ | 100 100 | 100 0 | |
| Valproat | MES PTZ | 100 100 | 0 30 |
Poznámky k tabuľke I:
1) číslovanie zlúčenín zodpovedá príkladom v tabuľke II a III.
2) Rozdeľovači koeficient oktanol/voda
3) Myš i.p.: MES = maximálny elektrický šok, PTZ = s.c. pentetrazol
4) v mg/kg
5) v % chránených zvierat, n.t. = netestované
2. Antialergicko/antiastmatické pôsobenie
Zlúčeniny podľa vynálezu sa skúšajú in vivo na samcoch morčiat po orálnom podaní so zreteľom na antiastmatické pôsobenie, pričom sa stanovuje zábrana prenikania eozinofilných granulocytov do pľúc.
31406{B
Samce morčiat (Dunkin Hartley Shoe) s hmotnosťou 200 až 250 g sa aktívne sensibilizujú injekciou s.c. ovalbumínu (10 gg + 1 mg hydroxidu hlinitého) s posilnením po dvoch týždňoch. Týždeň po posilnení ovalbumínom sa zvieratá provokujú 20 až 30 sekúnd aerosólom 0,5 % roztoku ovalbumínu. Po 24 hodinách sa u zvierat vykonáva v uretánovej narkóze broncholaveolárna laváž (BAL) 2 x 5 ml roztokom chloridu sodného. Preplachovacia tekutina sa zhromaždí a odstreďuje sa 10 minút pri 400 x g a bunkové pelety sa suspendujú v 1 ml roztoku chloridu sodného. Eozinofilné granulocyty sa zrátajú v Neubauerovej komore. Na zafarbenie sa používa git pre Becton Dickinsonov test (číslo 5877) pre eozinofily. Skúšobný git používa na selektívne vyfarbenie eozinofilov Phloxinu B. Pre každé zviera sa eozinofily zrátajú v BAL a vypočíta sa pomer eozinofilov v mio/zviera. Skúmané látky sa podali orálne dve hodiny pred provokáciou alergénom.
Percentuálna zábrana eozinofílie u ošetrenej skupiny sa vypočíta podľa vzorca:
(A - C) - (B - C) / (A - C) x 100 = zábrana v %
A = eozinofily v neošetrovanej kontrolnej provokovanej skupine
B = eozinofily v provokovanej skupine ošetrenej látkou
C = eozinofily v neprovokovanej kontrolnej skupine.
Napríklad zlúčenina 3 zabráni pri dávke 100 mg/kg prenikaniu eozinofilných granulocytov charakteristických pre bronchiálnu astmu do pľúc o 74 %.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia napríklad na ošetrovanie astmy bronchiale, rhinoconjunktivitis a atopickej dermatitídy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu i subtyp špecificky (A3) na receptor adenozínu.
Antagonisty receptoru A3-adenozínu môžu brániť blokádou receptorov vypadávaniu mediátorov. Nedávno sa zistilo, že antagonisty receptora A3adenozínu bránia znižovaniu intracelulárnej koncentrácie cAMP tiež
31406{B v eozinofilných granulocytoch, a tým tiež potláčajú uvoľňovanie cytokínov a iných mediátorov z týchto buniek (Jacobson a kol., 1995). Tým môžu byť jednak zmierňované nepríjemné akútne príznaky, ktoré silne znehodnocujú kvalitu života, jednak potláčané zápalové procesy pri ochorení.
Tabuľka II - Hodnoty K, (μΜ) na receptor adenozínu (A3) a selektivity
| Zlúčenina | Hodnota K, (μΜ) | A3/Ai | A3/A2 |
| 1 | 3,20 | 0,700 | 0,010 |
| 2 | 2,00 | 0,020 | 0,060 |
| 3 | 0,43 | 0,008 | 0,005 |
| 4 | 0,49 | 0,008 | <0,0005 |
| 5 | 0,79 | 0,002 | 0,007 |
| 6 | 4,00 | 0,010 | 0,080 |
| 9 | 1,00 | 0,002 | 0,004 |
| 10 | 1,60 | 0,020 | 0,020 |
| 11 | 0,71 | 0,040 | 0,010 |
| 12 | 9,80 | 0,500 | 0,010 |
| 13 | 8,30 | 0,400 | 0,020 |
| 15 | 0,50 | 0,007 | <0,001 |
| 16 | 0,34 | 0,005 | <0,001 |
| 17 | 0,50 | 0,008 | <0,001 |
Poznámky k tabuľke II:
1) Číslovanie zlúčenín zodpovedá príkladom v tabuľke III a IV. Hodnoty Kit uvedené v tabuľke II, ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sa viažu na receptory, hodnoty selektivity (stĺpec 2 a 3) ukazujú, že sa pritom tieto zlúčeniny viažu selektívne. Týmto novým väzbovým mechanizmom môže byť sprostredkovaná biologická účinnosť.
31406{B
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný predpis na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich tautomérov, pričom znamená X atóm kyslíka, podľa tabuľky III, príklady 1 až 13.
K 40 ml formamidu sa pridá 30 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca II a zmes sa udržiava 8 až 16 hodín na teplote 100 až 200 °C. Po vychladnutí sa vyzrážaný surový produkt odsaje a rekryštalizuje z vhodného rozpúšťadla, napríklad z etanolu alebo z dimetylformamidu.
Tabuľka III - Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín, X = 0, príklady 1 až 13
| Zlúčenina | Y | Výťažok % | Teplota topenia °C | Rekryštalizácia z |
| 1 | 2-F | 40 | 230 - 234 | EtOH |
| 2 | 2-CI | 51 | 228-231 | EtOH |
| 3 | 2-Br | 26 | 227 - 232 | EtOH |
| 4 | 2-J | 28 | 265 - 268 | EtOH |
| 5 | 2-CF3 | 48 | 224 - 226 | EtOH |
| 6 | 2-CH3 | 65 | 262 - 264 | EtOH |
| 7 | 3-CF3 | 56 | 243 - 244 | EtOH |
| 8 | 2,6-F2 | 42 | 251 -253 | EtOH |
| 9 | 2-CI-6-F | 61 | 254 - 256 | EtOH |
| 10 | 2,6-CI2 | 76 | 268 - 271 | EtOH |
| 11 | 2,4-CI2 | 41 | 255 - 257 | EtOH |
| 12 | 4-OCH3 | 64 | 260 - 261 | EtOH |
| 13 | 2-CI-4,5-OCH2O | 42 | 258 - 260 | DMF |
31406{B
Všeobecný predpis na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I a ich tautomérov, pričom znamená X atóm síry, podľa tabuľky IV, príklady 14 až 20. Spôsob A:
Do 100 ml pyridínu sa pridá 20 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka a 80 mmol sulfidu fosforečného a zmes sa udržiava 4 až 8 hodín na teplote 80 až 115 °C. Po vychladnutí sa vyzrážaný surový produkt vyčistí kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla, výhodne z etanolu.
Spôsob B:
Do 100 ml xylolu sa pridá 10 mmol zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka a 20 mmol 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4difosfetán-2,4-disulfidu a zmes sa zahrieva 8 až 24 hodín. Surový produkt sa vyčistí ako v prípade spôsobu A.
Tabuľka IV Pyrazolo[3,4-d]pyrimidín, X = S, príklady 14 až 20
| Zlúčenina | Y | Výťažok % | Teplota topenia °C | Spôsob | Rekryštalizácia z |
| 14 | 2-F | 40 | 272 - 275 | A | EtOH |
| 15 | 2-CI | 51 | 247 - 249 | B | DMF |
| 16 | 2-Br | 26 | 263 - 264 | A | EtOH |
| 17 | 2-J | 28 | 278-281 | A | DMF |
| 18 | 2-CF3 | 48 | 303 - 305 | B | EtOH |
| 19 | 2,6-Fz | 65 | 293 - 297 | B | EtOH |
| 20 | 2-CI-6-F | 56 | 252-253 | A | AcOH |
Priemyselná využiteľnosť
Derivát pyrazolo(3,4-d)pyrimidínov na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä na ošetrovanie epilepsie rôznych foriem ako tiež rôznych alergických chorôb, ako je astma bronchiale, nádcha, zápal očných spojiviek alebo atopická dermatitída.
31406{B
Ο2.Λ.Γ — ο upravená strana
Claims (9)
1. Derivát pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I
HN (I) kde znamená
X atóm kyslíka alebo síry,
Y atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, m 1 alebo 2, alebo ich tautoméry.
2. Derivát pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 zo súboru zahrňujúceho:
2-(2-fluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-metylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(3-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2,6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-ón,
31406{B upravená strana
2-(2-chlór-6-fluórbenzyl)pyrazolo[314-d]pyrimidín-4(5H)-ón) 2-(2,6-dichlórbenzyl)pyrazolo[314-d]pyrimidín-4(5H)-ónI 2-(214-dichlórbenzyl)pyrazolo[3I4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(4-metoxybenzyl)pyrazolo[3I4-d]pyrimidín-4(5H)-ón, 2-(2-chlór-4,5-metyléndioxybenzyl)pyrazolo[3I4-d]pyrimidín-4(5H)-ón1 2-(2-chlórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión1 2-(2-brómbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión, 2-(2-jódbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-tión,
2-(2-trifluórmetylbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión a 2-(2I6-difluórbenzyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-4(5H)-tión.
3. Spôsob prípravy derivátu pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm kyslíka a Y má význam uvedený v nároku 1 a ich tautomérov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa vo formamide cyklizuje ester 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny alebo amid 3-aminopyrazol-4karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II kde znamená
Z skupinu hydroxylovú, alkoxyskupinu alebo aminoskupinu,
Y atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu trifluórmetylovú a trifluórmetoxyskupinu a m 1 alebo 2.
31406( B upravená strana
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa na cyklizáciu amidov 3-aminopyrazol-4-karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II použije alkylester kyseliny ortomravčej alebo zmes mravčej kyseliny a acetanhydridu.
5. Spôsob prípravy derivátu pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm síry a Y má význam uvedený v nároku 1 a ich tautomérov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka so sulfidom fosforečným alebo s 2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4disulfidom.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát pyrazolo[3,4-d]pyrimidinu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 1 a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič a prípadne rozpúšťadlo.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ podľa nároku 2 a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič a prípadne rozpúšťadlo.
8. Použitie derivátu pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na ošetrovanie najmä epilepsie rôznych foriem.
9. Použitie derivátu pyrazolo[3,4-d]pyrimidínu podľa nároku 1 na výrobu lieku na ošetrovanie najmä alergicko/astmatických ochorení.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19827679A DE19827679A1 (de) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Adenosinrezeptoraffine, antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung |
| CZ2000594A CZ288195B6 (en) | 1998-06-22 | 1999-06-04 | Derivative of pyrazolo[3,4-d]pyrimidines exhibiting anticonvulsive a antiallergic/anti-asthmatic activity, process of its preparation and use |
| PCT/EP1999/003863 WO1999067243A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-06-04 | Antikonvulsiv und antiallergisch/antiasthmatisch wirkende pyrazolo(3,4-d)pyrimidine |
| CA002297706A CA2297706A1 (en) | 1998-06-22 | 2000-02-02 | Anticonvulsive and antiallergic/anti-asthmatic pyrazolo-(3,4-d)pyrimidines having affinity for the adenosine receptor, and process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK2252000A3 true SK2252000A3 (en) | 2000-08-14 |
| SK283506B6 SK283506B6 (sk) | 2003-08-05 |
Family
ID=27171156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK225-2000A SK283506B6 (sk) | 1998-06-22 | 1999-06-04 | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidín, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie tejto zlúčeniny |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6054460A (sk) |
| EP (1) | EP1005471B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002518499A (sk) |
| CN (1) | CN1126753C (sk) |
| AT (1) | ATE223412T1 (sk) |
| AU (1) | AU748090B2 (sk) |
| BG (1) | BG104150A (sk) |
| BR (1) | BR9906552A (sk) |
| CA (2) | CA2301107A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288195B6 (sk) |
| DE (2) | DE19827679A1 (sk) |
| DK (1) | DK1005471T3 (sk) |
| EA (1) | EA002768B1 (sk) |
| ES (1) | ES2182541T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0003783A3 (sk) |
| IL (1) | IL134439A0 (sk) |
| NO (1) | NO314760B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ502880A (sk) |
| PL (1) | PL338897A1 (sk) |
| PT (1) | PT1005471E (sk) |
| RU (1) | RU2194050C2 (sk) |
| SK (1) | SK283506B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000473T1 (sk) |
| TW (1) | TW449476B (sk) |
| WO (1) | WO1999067243A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200000742B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10042092A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende 2,5-Dihydro-pyrazolo(3,4-d)pyrimidin-4-one und Verfahren zu deren Darstellung |
| WO2012125400A1 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Acorn Biomedical, Inc. | Compositions and methods using adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of inflammatory eye diseases |
| CN106749271B (zh) * | 2016-12-07 | 2019-04-05 | 青岛科技大学 | 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000192A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Warner-Lambert Company | 5-SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES |
| DE19649460A1 (de) * | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyrazolderivate |
-
1998
- 1998-06-22 DE DE19827679A patent/DE19827679A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-04 HU HU0003783A patent/HUP0003783A3/hu unknown
- 1999-06-04 EP EP99929137A patent/EP1005471B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 AU AU46054/99A patent/AU748090B2/en not_active Ceased
- 1999-06-04 SK SK225-2000A patent/SK283506B6/sk unknown
- 1999-06-04 TR TR2000/00473T patent/TR200000473T1/xx unknown
- 1999-06-04 CA CA002301107A patent/CA2301107A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-04 EA EA200000249A patent/EA002768B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 CN CN99801435A patent/CN1126753C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 BR BR9906552-5A patent/BR9906552A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 RU RU2000104282/04A patent/RU2194050C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 JP JP2000555896A patent/JP2002518499A/ja active Pending
- 1999-06-04 CZ CZ2000594A patent/CZ288195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 ES ES99929137T patent/ES2182541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-04 IL IL13443999A patent/IL134439A0/xx unknown
- 1999-06-04 AT AT99929137T patent/ATE223412T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-04 PL PL99338897A patent/PL338897A1/xx unknown
- 1999-06-04 NZ NZ502880A patent/NZ502880A/en unknown
- 1999-06-04 WO PCT/EP1999/003863 patent/WO1999067243A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-04 DE DE59902538T patent/DE59902538D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-04 DK DK99929137T patent/DK1005471T3/da active
- 1999-06-04 PT PT99929137T patent/PT1005471E/pt unknown
- 1999-06-15 US US09/333,709 patent/US6054460A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-17 TW TW088110197A patent/TW449476B/zh active
-
2000
- 2000-01-01 ZA ZA200000742A patent/ZA200000742B/xx unknown
- 2000-02-02 CA CA002297706A patent/CA2297706A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-10 BG BG104150A patent/BG104150A/xx unknown
- 2000-02-15 NO NO20000748A patent/NO314760B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1116722B1 (en) | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES | |
| DE69926665T2 (de) | Azolo-Pyrimidine | |
| DE60108759T2 (de) | Tetrahydro-heterocycloazepinyl-pyrimidin-derivate | |
| DE69316067T2 (de) | Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Parkinsonismus | |
| US4613603A (en) | Compounds with a nitrogen-containing heterocyclic nucleus, and drugs in which they are present | |
| JP2002543199A (ja) | ホスホジエステラーゼＩＶを阻害する１−アミノトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン、および／または−５−チオン | |
| US6258809B1 (en) | 6-aryloxy and arylthiopurines | |
| US20030229091A1 (en) | Heteroaromatic substituted cyclopropane as corticotropin releasing hormone ligands | |
| US20020022632A1 (en) | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists | |
| SK2252000A3 (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines derivative with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action, method for its preparation and its use | |
| JP2000507552A (ja) | アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体 | |
| HU193277B (en) | Process for production of derivatives of 1 h-pirrolo /1,2-c/-tiasole | |
| JP2007512360A (ja) | ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン及びそれらの中間体の調整方法 | |
| KR100350823B1 (ko) | 항경련 효과와 항알레르기/항천식 효과를 갖는피라졸로(3,4-ｄ)피리미딘 | |
| DE2712309A1 (de) | As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| MXPA00001832A (en) | Pyrazolo(3,4-d)pyrimidines with anticonvulsive and antiallergic/antiasthmatic action | |
| JPWO2003020723A1 (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 | |
| US6962912B2 (en) | Substituted pyrazolo[4,3-e]diazepines, pharmaceutical compositions containing them, use as medicinal products and processes for preparing them | |
| MXPA01002976A (en) | [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE DERIVATIVES | |
| KR20030036734A (ko) | 항경련 작용을 하는2,5-디하이드로-피라졸로[3,4-ｄ]피리미딘-4-온 및 이의제조방법 |