SK219192A3 - Quinolonecarboxylic acids derivatives, method of preparation thereof, intermediates for preparation thereof, their use and pharmaceutical agent containing them - Google Patents

Quinolonecarboxylic acids derivatives, method of preparation thereof, intermediates for preparation thereof, their use and pharmaceutical agent containing them Download PDF

Info

Publication number
SK219192A3
SK219192A3 SK2191-92A SK219192A SK219192A3 SK 219192 A3 SK219192 A3 SK 219192A3 SK 219192 A SK219192 A SK 219192A SK 219192 A3 SK219192 A3 SK 219192A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
hydrogen atom
methyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
SK2191-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279221B6 (sk
Inventor
Uwe Petersen
Thomas Himmler
Thomas Schenke
Andreas Krebs
Klaus Grohe
Klaus-Dieter Bremm
Karl Georg Metzger
Rainer Endermann
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK219192A3 publication Critical patent/SK219192A3/sk
Publication of SK279221B6 publication Critical patent/SK279221B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových kyselín 8-vinyl-chinolónkarboxylových a 8etinylchinolónkarboxylových, spôsobu ich výroby, ako i antibakteriálnych prostriedkov a prísad do krmív uvedené zlúčeniny obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Je už známe, že kyseliny 8-alkyl-chinolónkarboxylové sú antibakteriálne účinné. Boli už popísané kyseliny 8-metyl-chinolónkarboxylové, napríklad v EP 237 955 a JP 2 019 377 a kyseliny 3-trifluórmetyl-chinolónkarboxylové, napríklad v US 4 780 468, US 4 803 205 a US 4 933 335.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že nové zlúčeniny všeobecného vzorca I
R1 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
V286/93H aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,
R2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -OC-R5 alebo -CH2-CH=CH2, pričom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti,
R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupiny
V286/93H
R9 R10
R16 R1—O /nch^Vn
R1’
V286/93H pričom
R6 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
R8 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
-ch*-<rio
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, amínometylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
V286/93H
R17 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú
skupinu, R18 znamená hydroxyskupinu, skupinu ,R16 —NC 'R1?
alebo skupinu — CH2— r16
R17
R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu
hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu ,R19 — NC f 21 pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2, a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú vysoký antibakteriálny účinok.
V286/93H
Uvedené zlúčeniny sú vhodné teda ako účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne, pričom k veterinárnej medicíne sa ráta tiež ošetrenie rýb kvôli terapii a profylaxii bakteriálnych infekcií.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená
R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu,
R2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -C=C-R5 alebo -CH2-CH=CH2,
Ŕ4 pričom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupine s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupinu
V286/93H
Ί
n5>- . Rk 0 N- r ’ Xn- R13
R11
R8
Rló R1! 0 1 R8 ~
VchC- r·’ ' C»- Cc-
V286/93H pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
-CH2-NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R18 znamená skupinu
alebo skupinu
R16
R17 — CH2—
R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú
V286/93H skupinu,
R znamená skupinu
pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom znamená
R1 metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,
R2 vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH2 alebo -OC-R5 pričom
R^znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami Tlebo Jjmetylsilylovú skupinu a
Y skupinu
V286/93H
Rló R1£O >chH
R17
R8
V286/93H pričom
R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R18 znamená skupinu
R19 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R znamená skupinu
pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.
V286/93H
Ďalej sa zistilo, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu získať tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
(H), v ktorom majú R1, R2, X1 a X2 vyššie uvedený význam a
R znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
Y-H (Hl).
v ktorom má Y vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
Keď sa napríklad ako východiskové zlúčeniny použijú kyselina 1cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolónkarboxylová a 1metylpiperazín, môže sa priebeh reakcie znázorniť nasledujúcou rovnicou:
COOH +
Kyseliny 8-(1-chlórvinyl)-chinolónkarboxylové sa môžu tiež získať reakciou kyselín 8-etinyl-chinolónkarboxylových s kyselinou chlorovodíkovou pri
V2S6/93H teplotách v rozmedzí 10 až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, používané ako východiskové zlúčeniny, sú nové. Môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať deriváty kyseliny chinolínkarboxylovej všeobecného vzorca IV
(IV), v ktorom majú R1, R2, X1 a X3 vyššie uvedený význam, a
X4 znamená atóm halogénu, obzvlášť jódu, brómu alebo chlóru, s organokovovoú vinylovou alebo alkinylovou zlúčeninou všeobecného vzorca V
M - X2 (V), v ktorom má X2 vyššie uvedený význam a
M znamená skupiny SnR'3' ZnX' alebo B(OR”)2, pričom
R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R” znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
X' znamená atóm brómu alebo chlóru, za prítomnosti katalyzátora na báze prechodového kovu a prípadne prítomnej ochrannej skupiny sa odštiepi.
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny, potrebné pre kopulačnú reakciu, sa môžu syntetizovať metódami známymi z literatúry alebo sú známe.
V286/93H
Tak sa dajú napríklad zlúčeniny vinyl-trialkylcínu vyrobiť zo zodpovedajúcich vinyljodidov, vinylbromidov alebo vinylchloridov tak, že sa reakciou s horčíkom získajú vinyl - Grignardove zlúčeniny a tieto sa nechajú reagovať s trialkylcínchloridom na zodpovedajúce deriváty trialkylcínu.
Organokovové alkinylové zlúčeniny sa dajú vyrobiť známym spôsobom napríklad tak, že sa 1-alkín metaluje pri teplote v rozmedzí -20 °C až -78 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, s n-butyllítiom, sek.butyllítiom alebo terc.-butyllítiom a získaná zlúčenina sa nechá reagovať so zlúčeninou kovu a halogénu, ako je napríklad chlorid zinočnatý, bromid horečnatý, jodid meďnatý alebo trialkylcínchlorid. Výhodné je vykonávanie reakcie pri teplote -78 °C. Okrem výhodného rozpúšťadla tetrahydrofuránu je možné tiež použiť ďalšie étery, ako je dietyléter, dipropyléter alebo terc.-butylmetyléter alebo zmesi takýchto éterov s aprotickými alifatickými alebo aromatickými rozpúšťadlami, ako je napríklad n-hexán alebo toluén. Ako u vinylových, tak u alkinylových derivátov sú výhodné deriváty chloridu cínatého a trialkylcínu. Pod pojmom „alkyľ sa u trialkylcínatých zlúčenín chápe alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom je výhodná metylová a n-butylová skupina.
Zlúčeniny trialkylcínu sa môžu tiež získať poď s metód známych z literatúry hydrosanyláciou alkínov pomocou trialkylcínhydridov za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodových kovov (J. Org. Chem. 55 (1990) 1857 1867).
Organokovové vinylové a alkinylové zlúčeniny sa s derivátmi 8halogénchinolónkarboxylových kyselín všeobecného vzorca IV nechajú reagovať za prítomnosti vhodného katalyzátora v princípe známymi spôsobmi. „Halogén“ tu predstavuje jód, bróm alebo chlór, výhodný je bróm a chlór, obzvlášť výhodný je bróm.
Ako katalyzátory prichádzajú napríklad do úvahy zlúčeniny prechodových kovov, ako je kobalt, ruténium, ródium, irídium, nikel, paládium alebo platina. Výhodné sú zlúčeniny platiny, paládia a niklu, najmä výhodné je paládium.
V286/93H
Takéto prechodové kovy sa môžu použiť vo forme svojich solí, ako je napríklad chlorid kobaltnatý, chlorid paladnatý alebo Pd(OAc)2 alebo vo forme komplexov s vhodnými ligandmi. Výhodné je použitie komplexov. Ako ligandy sa môžu výhodne použiť fosfíny, ako je napríklad trifenylfosfin, tri(o-tolyl)fosfin, trimetylfosfín, tributylfosfín a tri(2-furyl)fosfín, pričom výhodný je trifenylfosfin. Ako výhodné komplexné katalyzátory je možné menovať bis(trifenylfosfín)nikel(ll)-chlorid, bis(trifenylfosfín) paládium(ll)-chlorid, tris(trifenylfosfín)paládium(O) a tetrakis (trifenylfosfín)paládium (0).
Komplexné katalyzátory sa používajú v podiele 0,1 až 20 % mólových, vzťahujúc na použitý ester kyseliny 8-halogén-chinolónkarboxylovej, výhodné sú podiely v rozmedzí 0,5 až 10 % mólových, obzvlášť výhodné sú podiely v rozmedzí 1 až 5 % mólových.
Kopulačné reakcie sa vykonávajú vo vhodných inertných rozpúšťadlách, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetoxyetán alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel, pričom výhodný je dimetylformamid a toluén. Rozpúšťadlá sa pred použitím známym spôsobom vysušia a zbavia vzduchu.
Kopulačné reakcie sa vykonávajú pri teplote v rozmedzí 20 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 50 až 180 °C.
Doba trvania reakcie sa riadi podľa reaktivity eduktov a je všeobecne 2 až 40 hodín, výhodné sú reakčné doby v rozmedzí 4 až 24 hodín.
Reakcie sa vykonávajú v atmosfére ochranného plynu. Ako ochranné plyny prichádzajú do úvahy inertné plyny, ako je napríklad hélium, argón alebo dusík, výhodný je dusík. Kopulačné reakcie sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku. Je však ale samozrejme tiež možné vykonávať uvedené reakcie za zníženého alebo zvýšeného tlaku.
Amíny všeobecného vzorca III, používané ako východiskové zlúčeniny, sú z väčšej časti známe. Chirálne amíny sa môžu použiť ako racemáty, tak tiež
V286/93H ako enantiomérne čisté alebo diastereomérne čisté zlúčeniny. Ako príklady je možné uviesť:
piperazín,
1-metylpiperazín,
1-etylpiperazín,
1-(2-hydroyxetyl)-piperazín,
3-metylpiperazín, cis-2,6-dimetylpiperazín, cis-2,3-dimetylpiperazín,
1,2-dimetylpiperazin,
1- cyklopropyl-piperazín,
2- fenyl-piperazín,
2-(4-pyridyl)-piperazín,
2- (2-tienyl)-piperazín,
1.4- diazabicyklo(3.2.1)oktán,
8-metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1)oktán-dihydrochlorid,
3- metyl-3,8-diazabicyklo(3.2.1)oktán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo(2.2.1 )heptán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.1)heptán-dihydrochlorid,
2.5- diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,
2-metyl-2,5-diazabicyklo(2.2.2)oktán-dihydrochlorid,
1,4-diazabicyklo(3.1.1 )heptán, morfolín,
2.6- dimetyl-morfolín, l
2-aminometyl-morfolín,
2-terc.-butoxykarbonylaminometyl-morfolín,
2-metylaminometyl-morfolín,
2- dimetylaminometyl-morfolín, imidazol,
4- metyl-imidazol, pyrol,
3- aminometyl-2,5-dihydro-pyrol,
V286/93H
3-aminometyl-4-metyl-2,5-dihydro-pyrol,
3-(1-aminoetyl)-2,5-dihydro-pyrol,
3-amino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-azetidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-azetidín, pyrolidín,
3-metylpyrolidín,
3-amino-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-pyrolidín,
3-(212-dimetyl-propylidénamino)-pyrolidín,
3-metylamino-pyrolidín,
3-dimetylamino-pyrolidín,
3-aminometyl-pyrolidín,
3- terc.-butoxykarbonyíaminometyl-pyrolidín,
4- chlór-3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metylpyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metyl-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylaminometyl-3-metoxy-pyrolidín,
3-metylaminometyl-pyrolidín,
3- etylaminometyl-pyrolidín,
4- terc.-butoxykarbonylamino-2-metyl-pyrolidín,
2-metyl-3-metylamino-pyrolidín,
2- metyl-4-metylamino-pyrolidín,
3- (2-hydroxyetylamino)-pyrolidín,
3-hydroxy-pyrolidín,
3- hydroxymetyl-pyrolidín,
4- amino-3-hydroxy-pyrolidín,
3-hydroxy-4-metylamino-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-4-metoxy-pyrolidín,
3-metylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
V286/93H
3-dimetylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3-dietylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3-terc.-butylaminometyl-3-hydroxy-pyrolidín,
3- metylamino-4-hydroxymetyl-pyrolidín,
4- metoxy-3-metylamino-pyrolidín,
3-metoxy-3-metylaminometyl-pyrolidín,
3-amino-4-metoxy-2-metyl-pyrolidín,
3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metyl-pyrolidín,
3-metyl-4-terc.-butoxykarbonylaminometyl-pyrolidín,
3-(1-imidazolyl)-pyrolidín,
6-hydroxy-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
G-amino-S-azabicyklo^.S.OJoktán,
-amino-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
1-amÍnometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
1- etylaminometyl-3-azabicyklo(3.3.0)oktán,
6- amino-3-azabicyklo(4.3.0)nonán,
3-amino-4-metylén-pyrolidín,
7- amino-5-azaspiro(2.4)heptán,
3.7- diazabicyklo(3.3.0)oktán,
3-metyl-3,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.8- diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2- metyl-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
3- metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
5- metyl-2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán,
2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
3- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
4- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
5- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán-7-karboxylová kyselina (terc.-butylester),
7- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
V286/93H
7.8- metyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.3- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
2.8- dimetyl-2,7-diazabicyklo(3.3.0)oktán,
1.4- diazabicyklo(6.2.0.02,6)dekán,
1.4- diazabicyklo(6.3.0.0.02'6)undekán,
2.7- diazaspiro(4.4)nonán, 2-metyl-2,7-diazaspiro(4.4)nonán,
4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4- metylamino-1,3,3al4,7,7a-hexahydroizoindoll
5- metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
6- metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
7- metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol, 7a-metyl-4-metylamino-1,3l3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
6.7- dimetyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-dimetylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-etylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-aminometyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4-metylaminometyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
4- hydroxy-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol,
2.3.4.5.6.7- hexahydro-1H-pyrolo(3.4)pyridín,
5- metyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrolo(3.4-c)pyridín, 5-etyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrolo(3.4-c)pyridín, 5-(terc.-butoxykarbonyl)-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1H-pyrolo(3.4-c)pyridín.
Substituované 1,3,3a,4,7,7a-hexahydroindoly sú prevažne nové. Môžu sa napríklad získať Diels - Adlerovou reakciou diénov všeobecného vzorca 1
R22
R9 v ktorom má R9 vyššie uvedený význam a
V286/93H
R22 je buď identický s R20 alebo znamená funkčnú skupinu, ktorá sa môže na skupinu R20 premeniť, s dienofilmi všeobecného vzorca 2
v ktorom znamená
R23 vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu ako je trimetylsilylová skupina, benzylová skupina, alkylfenylmetylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, metoxybenzylová skupina alebo benzhydrylová skupina, a nasledujúcou redukciou karbonylových skupín a prípadným odštiepením ochrannej skupiny.
Pre Diels - Adlerovu reakciu prichádzajú do úvahy všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria predovšetkým étery, ako je napríklad diizopropyléter, di-n-butyléter, dimetoxyetán, tetrahydrofurán a anizol, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán, toluén, xylén a mezitylén a halogénované uhľovodíky, ako je napríklad chloroform, 1,2-dichlóretán a chlórbenzén. Diels - Adlerova reakcia sa ale tiež môže vykonávať bez rozpúšťadla.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí asi -20 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí -20 °C až 150 °C. Diels - Adlerova reakcia sa zvyčajne vykonáva za normálneho tlaku. Kvôli urýchleniu reakcie sa však môžu použiť tlaky až 1,5 GPa.
Redukcia karbonylových skupín sa môže dosiahnuť pomocou komplexných hydridov. Ako komplexné hydridy sa môžu použiť napríklad
V286/93H lítiumalumíniumhydrid, lítiumbórhydridy, lítiumtrietylbórhydrid, nátrium-bis-(2metoxyetoxy)-alumíniumhydrid alebo nátriumbórhydrid za prítomnosti Lewisových kyselín, napríklad chlórtrimetylsilánu, bórtrifluorideterátu alebo chloridu hlinitého, ako katalyzátora.
Ako zrieďovacie prostriedky prichádzajú do úvahy étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán, dioxan alebo dimetoxyetán a uhľovodíky, ako je napríklad hexán, metylcyklohexán a toluén alebo ich zmesi.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v rozmedzí -40 až 180 °C, výhodne v rozmedzí 0 až 140 °C. Redukcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, môže sa ale tiež vykonávať za zníženého tlaku alebo za pretlaku.
Použitie tlakov v rozmedzí 100 až 1 000 kPa sa odporúča kvôli tomu, aby sa u ľahko vriacich rozpúšťadiel dosiahli vyššie reakčné teploty.
Komplexné hydridy sa používajú aspoň v množstve zodpovedajúcom stechiometrii redukcie. Všeobecne sa ale používa prebytok, výhodne v rozmedzí 30 až 300 %.
Odštepovanie eventuálne prítomných ochranných skupín sa vykonáva pomocou známych metód z chémie ochranných skupín (pozri napríklad T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis11, John Wiley and Sons, New York 1981).
Východiskové látky všeobecného vzorca 1 a 2 sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód organickej chémie vyrobiť (pozri napríklad J. Am. Chem. Soc. 100, 5179 (1978), J. Org. Chem. 43, 2164 (1978), DE 39 27 115 a J. Org. Chem. 40, 24 (1975)).
Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad 1-(terc.butyloxykarbonylamino)-1,3-butadién a maleinimid a ako redukčné činidlo lítiumalumíniumhydrid, je možné priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
V286/93H
ΗΝ · C · Ο - C(CH3)3 ii
Ο
ΗΝ- C - Ο — C(CH3)3
II
Ο
nhch3
Pri zvláštnej forme vyhotovenia spôsobu výroby sa môžu všetky stupne pri použití vhodného rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, vykonávať bez izolácie medziproduktov. Keď sa použije ako východiskový materiál napríklad 1(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadién a N-trimetylsilyl-maleinimid, potom sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
THF ch3 *
HN · C - O C(CH3)3 θ ii
O
2. LíA1H4
3. H2O
HNCH3
Pomocou NMR-spektroskopie je možné v tomto prípade dokázať, že všetci substituenti na šesťčlennom kruhu sú navzájom v usporiadaní cis.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III, pri ktorej sa zlúčeniny všeobecného vzorca III môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa vykonáva výhodne
V286/93H v zried’ovacom činidle, ako je napríklad dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, glykolmonoetyléter v pyridíne. Rovnako tak je možné použiť i zmesi týchto zried’ovacích činidiel.
Ako látky viažuce kyseliny je možné použiť všetky bežné anorganické a organické prostriedky viažuce kyseliny. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo menovať trietylamín, 1,4diazabicyklo(2.2.2)oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín všeobecného vzorca III.
Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne 80 až 180 °C.
Reakcia sa môže vykonávať za normálneho tlaku, ale tiež za zvýšeného tlaku. Všeobecne sa pracuje za tlaku v rozmedzí 0,1 až 100 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.
Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny všeobecného vzorca II používa 1 až 15 mól, výhodne 1 až 6 mól zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnými ochrannými skupinami aminokyselín, napríklad terc.-butoxykarbonylovou skupinou a po skončení reakcie sa aminoskupina opäť uvoľní, napríklad spracovaním s vhodnou kyselinou ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová (pozri Houben - Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bánd E4, str. 144 (1983), J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry (1973), str. 43).
Estery podľa predloženého vynálezu sa získajú reakciou zodpovedajúcej soli karboxylovej kyseliny s alkalickým kovom, ktorá je prípadne na dusíkovom
V286/93H atóme chránená ochrannou skupinou ako je terc.-butoxykarbonylový zvyšok, s vhodným halogénalkylderivátom v rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 až 100 °C, výhodne 0 až 50 °C.
Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpúšťaním betaínu v dostatočnom množstve vodnej kyseliny a vyzrážaním soli pomocou organického rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je metylalkohol, etylalkohol, acetón, acetonitril a podobne. Môže sa tiež zahrievať ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny vo vode alebo v alkohole, ako je napríklad glykolmonoetyléter- a potom odpariť do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický použité soli sa chápu napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukonovou, kyselinou embovou, kyselinou glutamovou alebo kyselinou asparágovou.
Soli karboxylových kyselín s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v prebytočnom hydroxide alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, filtráciou nerozpusteného betaínu a odparením filtrátu do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou alkalickej soli alebo soli alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou ako je napríklad dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.
V prípade chirálnych zlúčenín sa môžu tieto vyrobiť a používať ako diastereomérne zmesi, tak ako diastereomérne alebo enantiomérne čisté zlúčeniny.
Okrem účinných látok, uvedených v príkladoch vyhotovenia, sa môžu vyrobiť tiež účinné látky, uvedené v nasledujúcej tabuľke.
V286/93H
Tabuľka
R1 R2 X1 X2
[>- H H HOC-
[>~ H H HOC-
p— H H HOC-
D>— H H HOC-
H H HOC-
D>— H H HOC-
o— H H HOC-
CH,
HN N — )—'
CH3
)—' c6h5
V286/93H
Tabuľka (pokračovanie)
R1 R2 X1 X2
O— H H HOC>— H H HC=Ch2n-ch2 jCnch3-nh !>— H HHOC0— H HHOCH HHOCOh2n-ch2
HOCH H HOCH H HOCHOC-
V286/93H
Tabuľka (pokračovanie)
R1 R2 X1 X2
Y
C^· H H HOC-
[>- H H HOC-
0— H H HOC-
>— c2h5 H HOC-
Ľ>~ H F HOC-
D>— H nh2 HOC-
c2h5 h H -OCH
F- O~h H -OCH
F
F F H -OCH
F “Q^h H -oc-ch3
F
h2nhQj
Hl/jN
V286/93H
Tabuľka (pokračovanie)
R1 R2 X1 X2
Y
O— · HH
D>— HH — HH >“ HH
HH
F-OCF-feCF-OCCH3O-CsCCH3O-C=C-
[>— HH
O- HH
O— HH
HH
CF3-OCCF3-OC-
CH3O-CH2-C=C- ch3-n n -
V286/93H
Tabuľka (pokračovanie)
Y
R1 R2 X1 X2
>— H H CH2=CH- f
[>- H H ch2=ch- c F
H H CH2=CH- j
o- H H CH3O-CH=CH- CH
H H ch3o-ch=ch-
H H ch3o-ch2-ch=ch-
>- H H ch3o-ch2-ch=ch-
>- H H ch2=ch-ch2- .
l>— H H ch2=ch-ch2- h
[N N — )—'
CH3 h3
2N
NH
:2n-ch ch3o
V286/93H
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a vykazujú pri nepatrnej toxicite obzvlášť široké spektrum antibakteriálnej účinnosti proti grampozitívnym a gramnegatívnym zárodkom, najmä proti enterobaktériám, predovšetkým proti takým, ktoré sú rezistentné voči rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfónamidy a tetracyklíny.
Uvedené cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutické účinné látky v medicíne, ako i látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, obzvlášť organických materiálov všetkých druhov, napríklad polymérov, mazacích prostriedkov, farieb, vlákien, kože, papiera a dreva, potravín a vody.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné voči veľmi širokému spektru mikroorganizmov. S ich pomocou možno hubiť gramnegatívne a grampozitívne baktérie a bakteriálne mikroorganizmy, ako i potlačiť ochorenia, spôsobené týmito pôvodcami alebo ich zlepšovať a/alebo liečiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojné baktérie, t. j. baktérie, ktoré nevykazujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia tieto zlúčeniny ďaleko pod koncentráciami doteraz známych substancií. Toto sa týka nielen používaného množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky sa mohli pozorovať u grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, najmä u Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
Tiež proti baktériám, ktoré sú oproti porovnateľným substanciám hodnotené ako menej účinné, obzvlášť proti rezistentným kmeňom Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus faecalis, vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapujúce zvýšenie účinku.
Na základe vysokej účinnosti zlúčenín podľa predloženého vynálezu proti baktériám a bakteriálnym mikroorganizmom sú tieto obzvlášť vhodné na
V286/93H profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, vyvolávaných uvedenými pôvodcami.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú ďalej vhodné na hubenie protozoonosov a helmintózov.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať v rôznych farmaceutických prípravkoch. Ako výhodné farmaceutické prípravky je možné uviesť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, granuláty, čipky, roztoky, suspenzie a emulzie, pasty, masti, želé, krémy, pleťové vody, púdre a spreje.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MHK) boli zisťované pomocou radového zrieďovacieho postupu na Iso-Sensitest agare (Oxoid). Pre každú skúšanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvojnásobne ubúdajúce zriedenie účinnej látky. Agarové platne sa potom zaočkujú pomocou Multipoint-lnokulátora (Denley). Na zaočkovanie sa používajú cez noc pestované kultúry pôvodcov ochorení, ktoré sa predtým zriedia tak, aby každý očkovací bod obsahoval asi 104 častíc, tvoriacich kolónie. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a odpočíta sa rast zárodkov po asi 20 hodinách. Hodnota MHK (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty minimálnej inhibičnej koncentrácie (MKH) niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu v porovnaní s Ciprofloxacínom.
v286/93H
Tabuľka: hodnoty MHK
Ciprofloxacin 0,02 CM 16 | 0,25 0,25 0,5 0,5 0,25
CN 0,03 [ 0,5 0,06 0,13 0,13 0,25 0,25
oo • H 0,03 - 0,13 0,13 vn CN O 0,25 0,03
m 0,02 OO o) en 0,02 CM O O — — 0,03
0,13 I 0,25 0,25 90*0 90*0 0,13 0,13 0,13 1
Lad 9 0,25 04 0,13 0,13 0,5 — 0,5
M. Ή M OO Cu 0,13 — — 90*0 90*0 0,25 0,25 0,25
Ό 0,02 0,25 — 90*0 90*0 0,13 0,13 0,13
v> 0,02 0,5 — 0,03 0,13 0,13 0,13 0,03
c5 0,02 0,13 0,13 CM * o 0,25
Testovaný kmeň E. coli Ncumann Micrococcus lulcus 9341 Staphylococcus aurctis ICB 25701 1756 133 Entcrococcus ľaccalis 27101 9790 Acinclobactcr calcoaccticus 14068
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba medziproduktov
Príklad Z1
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3chinolínkarboxylovej
3,72 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, 4,4 g tributylvinylcínu a 0,46 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia sa zahrieva v 40 ml absolútneho toluénu po dobu 2 až 3 hodiny k varu pod spätným chladičom pod dusíkovou atmosférou. Potom sa reakčná zmes za horúca prefiltruje, produkt, vyzrážaný po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto
2,55 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3chinolínkarboxylovej (79 % teórie).
Teplota topenia: 178 - 179 °C.
Príklad Z2
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3chinolínkarboxylová
0,9 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8vinyl-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 8 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,6 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 4 hodiny pod spätným chladičom, načo sa reakčná zmes potom pri teplote varu pod spätným chladičom zmieša s 10 ml vody. Pevná látka sa pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa vodou a vysuší. Získa sa takto 0,58 g kyseliny 1cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej (71 % teórie).
Teplota topenia: 182-184 °C.
v286/93H
Príklad Z3
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(t'ľmetylsilyl-etinyl)-4oxo-3-chinolínkarboxylovej
22,2 g etylesteru 8-bróm-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej, 30,2 g tributylstannyl - trimetylsilyl - acetylénu a 3,48 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva k varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodiny v 300 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi -18 °C sa pevná látka odsaje, premyje sa toluénom a vysuší. Získa sa takto 18,8 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-
6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie).
Teplota topenia: 171 - 172 °C.
Príklad Z4
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej
18,8 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej a 9,7 g fluoridu draselného sa mieša v zmesi 300 ml dimetylformamidu, 200 ml chloroformu a 15 ml vody po dobu 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, filtrát sa zmieša so 120 ml vody a zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou sa okyslí. Po vytrepaní chloroformom sa organická fáza vysuší cez síran sodný a zahustí sa. Získaný zvyšok sa prekryštalizuje z metylalkoholu, pričom sa takto získa 9 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo3-chinolínkarboxylovej (59 % teórie).
Teplota topenia: 186-187 °C.
v286/93H
Príklad Z5
Kyselina 1 -cy klop ro pyl-8-eti ny I-6,7-d ifl u ór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová
10,3 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 100 ml ľadovej kyseliny octovej, 8 ml vody a 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pevná látka odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 5,7 g kyseliny 1-cyklopropyl-8etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (62 % teórie).
Teplota topenia: 233 °C.
Príklad Z6
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1 -hexinyl)-1,4-dihydro -4-oxo-3chinolínkarboxylovej
1,9 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, 3,5 g 1-tributylstannyl-1-hexínu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu po dobu 8 hodín pod ochrannou atmosférou dusíka k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s 30 ml hexánu a takto získaná pevná látka sa prekryštalizuje z cyklohexánu. Získa sa takto 0,7 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1 -hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (36 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 0,95 (t, 3H), 1,1-1,7 (m, 11 H), 2,50 (t, 2H),
4,1 -4,3 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H) ppm.
Príklad Z7
Kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1-hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylová
V286/93H
0,7 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-8-(1 -hexinyl)-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 6 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po zmiešaní reakčnej doby so 100 ml vody sa pevná látka odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,5 g kyseliny 1-cyklopropyl-6,7difluór-8-(hexinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylove‘ (85 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 0,96 (t, 3H), 1,1-1,7 (m, 8H), 4,3 - 4,5 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H) ppm.
Príklad Z8
Etylester kyseliny 1 -cykiopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1-yl)4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Postupom podľa príkladu Z6 sa získa z 1 -tributylstannyl-3,3-dimetyl-1butínu 0,87 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3dimetylbutín-1-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (46 % teórie).
Teplota topenia: 170 - 172 °C.
Príklad Z9
Kyselina 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3-dimetylbutín-1-yl)-4-oxo-3chinolínkarboxylová
Zmydelnením 0,75 g esteru z príkladu Z8 postupom popísaným v príklade Z7 sa získa 0,56 g kyseliny 1-čyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3,3dimetylbutín-1-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (81 % teórie).
Teplota topenia: 199-201 °C.
Príklad Z10
Etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
V286/93H
6,7 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (príklad Z20), 10,8 g tributylstannyltrimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfín)-paládia(O) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu po dobu 24 hodín pod ochrannou dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Po ochladení nä teplotu -18 °C produkt z reakčnej zmesi vykryštalizuje. Získa sa takto 4,8 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (69 % teórie).
Teplota topenia: 173-174 °C.
Príklad Z11
Etylester kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej
Roztok 4,6 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 20 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku 2 g fluoridu draselného v zmesi rozpúšťadiel z 3 ml vody, 25 ml chloroformu a 50 ml dimetylformamidu. Táto reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 20 °C, potom sa zmieša s ďalším chloroformom, niekoľkokrát sa vytrepe vodou, načo sa organická fáza vysuší a zahustí. Získaný zvyšok sa kryštalizuje z metylalkoholu. Získa sa takto 3,4 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (87 % teórie).
Teplota topenia: 189 °C.
Príklad Z12
Kyselina 1 -(2,4-d if I uórfenyl)-8-eti nyl-6,7-d ifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylová
1,17 g etylesteru kyseliny 1-(2,4-difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 9 ml ľadovej kyseliny
V286/93H octovej, 0,75 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Pevná látka, ktorá vykryštalizuje po ochladení na teplotu miestnosti, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 0,93 g kyseliny 1-(2,4difluórfenyl)-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (90 % teórie).
Teplota topenia: 220 °C (rozklad).
Príklad Z13
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(1-propinyl)-3chinolínkarboxylovej
7,5 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, 9,1 g 1 -tributylstannyl-1 -propínu a 1,16 g tetrakis(trifenylfosfín)-paládia(O) sa zahrieva v 80 ml absolútneho toluénu po dobu 8 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Pevná látka, vylúčená pri teplote -18 °C, sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 2,05 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1-yl)-3chinolínkarboxylovej (31 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,1-1,35 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 2,16 (d, 3H), 4,1 -4,3 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,15 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H) ppm.
Príklad Z14
Kyselina 1 -cyklop ropyl-6,7-d if I uór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1 -y l)-3chinolínkarboxylová
1,4 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8(propín-1-yl)-3-chinolínkarboxylovej sa varí v zmesi 20 ml ľadovej kyseliny octovej, 1,5 ml vody a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Po zmiešaní s asi 10 ml vody sa vyzrážaná pevná látka izoluje a vysuší. Uvedeným spôsobom sa získa 1,05 g kyseliny 1cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1-yl)-3-chinolínkarboxylovej
V286/93H (82 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,4 (m, 4H), 2,26 (d, 3H), 4,4-4,6 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H) ppm.
Teplota topenia: 212 - 213 °C.
Príklad Z15
Etylester kyseliny 1 -etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej
5,4 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (príklad Z22), 10,8 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,87 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 50 ml absolútneho toluénu pod dusíkovou atmosférou po dobu 24 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša v 100 ml hexánu a získaná pevná látka sa odsaje a vysuší. Získa sa takto 4,53 g etylesteru kyseliny 1-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie).
Teplota topenia: 151 - 152 °C.
Príklad Z16
Etylester kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,64 g etylesteru kyseliny 8-chlór-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihýdro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, 3 g tributylstannyl-trimetylsilyl-acetylénu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu po dobu 42 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladí na asi -18 °C a prefiltruje. Po vysušení filtračného zvyšku sa získa 0,74 g etylesteru kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór1,4-dihydro-8-(trimetylsilyletinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (38 % teórie).
V286/93H
Príklad Z17
Etylester kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(metyl- but-3-én-1inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
1,86 g etylesteru kyseliny 8-bróm-1-cykloprópyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej, 2,8 g 1-tributylstannyl-3-metyl-but-3-én-1-inu a 0,29 g tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) sa zahrieva v 20 ml absolútneho toluénu po dobu 6 hodín pod dusíkovou atmosférou k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom za horúca sfiltruje, zahusti sa a zvyšok sa rozmieša s hexánom. Po odsatí a vysušení sa získa 1,43 g etylesteru kyseliny 1cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-1-inyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej (80 % teórie).
Teplota topenia: 169-171 °C.
Príklad Z18
Kyselina 1 -cyklopropyl-6,7-difIuór-1,4-dihydro-8-(3-metyl- but-3-én-1 -inyl)-4oxo-3-chinolínkarboxylová
0,715 g etylesteru kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-(3metyl-but-3-én-1-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 10 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,5 ml vody a 0,2 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu 1,5 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom vleje do 100 ml vody, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa takto 0,53 g kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8(3-metyl-but-3-én-1-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej (80 % teórie).
Teplota topenia: 204 - 206 °C.
Príklad Z19
Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-(2,4-difluórfenylamino)akrylovej
V286/93H g (0,1 mól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3etoxy-akrylovej sa za chladenia ľadom zmieša v 180 ml etylalkoholu so 14,5 g (0,11 mól) 2,4-difluór-anilínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa studeným etylalkoholom a vo vákuu sa vysuší.
Výťažok: 38 g (81 % teórie)
Teplota topenia: 102 - 103 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).
Príklad Z20
Etylester kyseliny 8-bróm-1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej g (82 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3(2,4-difluórfenylamino)-akrylovej sa v 200 ml dimetylformamidu zahrieva pod spätným chladičom po dobu 2 hodiny so 7,6 g fluoridu sodného. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, dobre sa premyje vodou a pri teplote 80 °C sa usuší v teplovzdušnej sušiarni.
Výťažok: 34,7 g (95 % teórie).
Teplota topenia: 208 - 210 °C (rozklad) (z glykolmonoetyléteru).
Kyslým zmydelnením tohto esteru sa získa kyselina 8-bróm-1-(2,4difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová s teplotou topenia 210 - 221 °C (za rozkladu).
Príklad Z21
Etylester kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3-etylan.ino-akrylovej g (0,05 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3etoxy-akrylovej sa zmieša v 40 ml etylalkoholu za chladenia ľadom s 5,5 g 50 % vodného roztoku etylamínu. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 10 °C, potom sa suspenzia zmieša s 200 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje,
V286/93H premyje sa vodou a za vákua sa pri teplote 60 °C vysuší.
Výťažok: 17,3 g (91 % teórie).
Teplota topenia: 101 - 102 °C (rozklad) (z izopropylalkoholu).
Príklad Z22
Etylester kyseliny 8-bróm-1-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej g (42 mmól) etylesteru kyseliny 2-(3-bróm-2,4,5-trifluór-benzoyl)-3etylaminoakrylovej sa nechá reagovať analogicky, ako je popísané v príklade Z20.
Výťažok: 14,6 g (96 % teórie).
Teplota topenia: 172 - 173 °C (rozklad) (z glykolmonometyléteru).
Kyslým zmydelnením sa z tohto esteru získa kyselina 8-bróm-1-etyl-6,7difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 215 - 217 °C (rozklad).
Príklad Z23
4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol
Metóda I:
14,4 g (60 mmól) 70 % 1-(terc.-butoxykarbonylamino)-1,3-butadiénu (J. Org. Chem. 43, 2164 (1973)) sa ako roztok v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu prikvapká k predloženým 10,1 g (60 mmól) Ntrimetylsilylmaleinimidu (J. Org. Chem. 40, 24 (1975)) v 30 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Po odznení exotermickej reakcie sa reakčná zmes varí ešte jednu hodinu pod spätným chladičom.
Ochladená reakčná zmes sa potom pod dusíkovou atmosférou prikvapká
V286/93H k predloženým 7,6 g (0,2 mól) lítiumalumíniumhydridu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu, načo sa táto reakčná zmes varí po dobu 14 hodín pod spätným chladičom. K ochladenej reakčnej zmesi sa potom postupne pridá po kvapkách 7,6 g vody v 23 ml tetrahydrofuránu, 7,6 g 10 % hydroxidu sodného a
22,8 g vody. Soli sa odfiltrujú a filtrát sa vo vákuu zahustí Zvyšok (10,3 g) sa destiluje pri teplote 37 °C/0,8 mbar.
Destilát sa potom vyberie do 80 ml absolútneho pentánu, prefiltruje sa a produkt kryštalizuje ochladením na teplotou -70 °C.
Výťažok: 3,3 g.
Teplota topenia: 72 - 82 °C.
Spracovaním s ekvimolárnym množstvom 2N kyseliny chlorovodíkovej sa získa 4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-dihydrochlorid.
Teplota topenia: 265 - 268 °C (z metylalkoholu).
Metóda II:
4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexa-hydro-izoindol
48,0 g (0,5 mól) maleinimidu sa rozpustí v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu a k tejto predlohe sa prikvapká 120 g (0,5 mól) asi 70 % 1(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-butadiénu vo forme roztoku v 500 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pričom sa udržiava teplota v rozmedzí 20 až 30 °C. Reakčná zmes sa potom ešte mieša cez noc pri teplote miestnosti, načo sa zahustí a kryštalizuje sa zvyšok z etylesteru kyseliny octovej. Získa sa takto 57 g produktu s teplotou topenia 177 až 182 °C. Z matečného lúhu sa získa ďalších 13 g produktu s teplotou topenia 158-160 °C.
a) 4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol
27,1 g (0,71 mól) lítiumalumíniumhydridu sa pod drsíkovou atmosférou predloží do 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu a prikvapká sa roztok 57 g
V286/93H (0,21 mól) 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindolu v 570 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa reakčná zmes varí ešte cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 27,1 g vody v 82 ml tetrahydrofuránu, 27,1 g 10 % hydroxidu sodného a 81,3 g vody. Vypadnuté soli sa odsajú, premyjú sa tetrahydrofuránom a filtrát sa vo vákuu zahustí. Zvyšok sa destiluje za vysokého vákua.
Výťažok: 19,1 g.
Príklad Z24
4-amino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol
13,3 g (50 mmól) 4-terc.-butyloxykarbonylamino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7ahexahydro-izoindolu (z príkladu Z23, metóda II) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti so 166 ml kyseliny trifluóroctovej. Potom sa kyselina trifluóroctová za zníženého tlaku oddestiluje a zvyšok sa pri teplote 50 °C za vysokého vákua zbaví esterov kyselín. Zvyšok sa potom vyberie do absolútneho tetrahydrofuránu a vo vákuu sa zahusti, načo sa tento zvyšok opäť vyberie do 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká k roztoku 11,3 g (0,3 mól) lítiumalumíniumhydridu v 300 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Táto reakčná zmes sa potom varí po dobu 16 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa postupne prikvapká 11,3 g vody v 34 ml tetrahydrofuránu, 11,3 ml 10 % hydroxidu sodného a 34 ml vody, vytvorená zrazenina sa odsaje a premyje sa tetrahydrofuránom. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa destiluje.
Výťažok: 2,2 g, obsah: 92 % (stanovené chromatograficky).
Teplota varu: 70 °C/0,2 mbar.
Príklad Z25
7-metyl-4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol
Analogicky ako je popísané v príklade Z23, metóda I, sa nechá
V286/93H zreagovať 21,9 g (0,12 mól) 1-terc.-butyloxykarbonylamino)-1,3-pentadién s
20,3 g (0,12 mól) N-trimetylsilyl-maleinimidom a potom sa redukuje pomocou
15,2 g (0,4 mól) lítiumaluminiumhydridu. Surový produkt sa kryštalizuje z tetrahydrofurán u.
Výťažok: 6,2 g. j
Teplota topenia: 106- 108 °C.
Príklad Z26
Kyselina 1 -cyklop ropyl-6,7-d if I u ór-1,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-1 -yl)-4-oxo-3chinolinkarboxylová
A. 1,86 g (5 mmól) etylesteru kyseliny 8-bróm-1-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej sa zmieša v 20 ml absolútneho toluénu s 2,5 g (7 mmól) 1-tributyl-stannyl-3-metoxy-propínu a 0,29 g (zodpovedá 5 % mólovým) tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 4 hodiny v dusíkovej atmosfére pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s hexánom, pevná látka sa odsaje a chromatograficky sa čistí cez malé množstvo silikagélu.
Výťažok: 0,74 g (41 % teórie) etylesteru kyseliny 1 -cy <lopropyl-6,7-difluór1,4-dihydro-8-(3-metoxy-propín-1-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 144 - 146 °C.
!
B. 0,36 g (1 mmól) produktu zo stupňa A sa zahrieva v zmesi z 3 ml ľadovej kyseliny octovej, 0,2 ml vody a 0,05 ml koncentrovanej kyseliny sírovej po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Táto zmes sa potom vleje do vody, vytvorená zrazenina sa odfiltruje a kryštalizuje sa z etylalkoholu.
Výťažok: 153 mg (46 % teórie) kyseliny 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4dihydro-8-(3-metoxy-propín-1-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
V286/93H
Teplota topenia: 170 - 172 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): delta = 1,24 m (2H), 1,4 m (2H), 3,45 s (OCH3), 4,35 m (1H), 4,41 s (O-CH2-), 8,27 t (1H), 8,87 ppm s (1H).
Výroba účinných látok
Príklad 1
F, O Jl COOH ťfllí
U u
c λ
ch3 III AA CH
A) 2,32 g (8 mmól) kyseliny 1-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi zo 60 ml acetonitrilu a 30 ml dimetylformamidu s 0,92 g (8 mmól) 1,4-diazabicyklo(2.2.2) oktánu a 1,2 g (12 mmól) N-metylpiperazínu po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Vzniknutá suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s acetonitrilom a nerozpustený kryštalizát sa odsaje a zahustí.
Výťažok: 1,83 g (62 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 228 - 230 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMF): delta = 4,95 ppm s (-C= -H).
B) Analogicky sa získa s 2-metylpiperazínom kyselina 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6fluór-1,4-dihydro-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 5,03 ppm s (-C= C-H),
Hmotové spektrum: m/e 369 (M+), 325 (M+-CO2), 300, 293, 269, 243, 44 (CO2).
V286/93H
Analogicky ako v príklade 1 so získa s produktmi z príkladov Z14, 7J a
Z9:
F. 0
COOH T n
<N' I I I l| N
-N-C ch3 C III c I R λ
Príklad 2 (R = CH3)
Kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-(propín-1 -yl)-3-chinolínkarboxylová
Teplota topenia: 246 - 249 °C (rozklad).
Príklad 3 (R = CH2CH2CH2CH3)
Kyselina 1 -cyklopropyl-6-fluór-8-(hexín-1 -yl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1 -piperazinyl)- 4 -oxo-3-chinolínkarboxylová
Teplota topenia: 206 - 208 °C (rozklad).
Príklad 4 (R = C(CH3)3)
Kyselina 1-cyklopropyl-8-(3,3-dimetylbutín-1-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl1-piperazinyl)- 4-oxo-3-chinolínkarboxylová
Teplota topenia: 234 - 237 °C (rozklad).
V286/93H
Príklad 5
COOH
Analogicky ako v príklade 1 sa cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonán nechá zreagovať na kyselinu 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-8etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 225 - 227 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMF): delta = 4,9 s (-C=C-H).
Príklad 6
3,6 g (12 mmól) kyseliny 1-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 120 ml acetonitrilu a 60 ml dimetylformamidu s 1,56 g (14 mmól) 1,4-diazabicyklo(2.2.2)-oktánu a 2,75 g (18 mmól) 3-(2,2-dimetylpropylidénamino)pyrolidínu po dobu jednu hodinu pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, zvyšok sa rozmieša s asi 100 ml vody (pH 7), zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a potom sa kvôli úplnému odštiepeniu ochrannej skupiny suspenduje v 50 ml vody a spracováva sa po dobu jednu hodinu v ultrazvukovom kúpeli. Potom sa zrazenina odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 3,8 g (82 % teórie) hydrátu kyseliny 7-(3-amino-1-pyrolidinyl)-1 v286/93H cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 193- 196 °C.
Príklad 7
COOH
A: R= CO-O-C(CH3)3
B: R = H x CF3COOH
A) Analogicky ako v príklade sa nechá zreagovať 3-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-pyridin na kyselinu 7-(3-terc.butoxykarbonylamino-3-metyl-1-pyrolidinyl)-1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4 dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 244 - 246 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,92 ppm s (-C= C-H).
B) 500 mg produktu zo stupňa A sa za chladenia ľadom rozpustí v 5 ml kyseliny trifluóroctovej, roztok sa vo vákuu zahustí, zvyšok sa privedie ku kryštalizácii rozmiešaním s trikrát asi 1 ml etylalkoholu, soľ sa odsaje, premyje sa etylalkoholom a vysuší sa.
Výťažok: 270 mg (52 % teórie) trifluóracetátu kyseliny 7-(3-amino-3-metyl-1pyrolidinyl)-1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 242 - 244 °C (rozklad).
Príklad 8
COOH
V286/93H
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8diazabicyklo(4.3.0) nonán na kyselinu 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro7-(2-oxa-5,8-diaza-bicyklo (4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 290 °C (rozklad, zlinuje už od asi 170 °C).
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 5,0 ppm s (-0= C-H).
Príklad 9
COOH
I
CH3
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá zreagovať 2-oxa-5,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán s produktom z príkladu Z14 na kyselinu 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4dihydro-7-(2-oxa-5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-8-(propín-1-yl)-3chinolín-karboxylovú.
Teplota topenia; 241 - 242 °C (rozklad).
Príklad 10
A: R= (CH3)3C-O-COB:R = H
A) 303 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z14 sa v zmesi zo 6 ml acetonitrilu a ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg 3-terc.-butoxykarbonylamino-3-metylpyrolidínu a 134 mg (1,2 mmól) 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktánu a táto zmes sa
V286/93H zahrieva po dobu 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa vo vákuu zahustí, rozmieša sa s 30 ml vody a pri teplote 80 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 420 mg (87 % teórie) kyseliny 7-(3-terc.-butoxykarbonylamino-3metyl-1-pyrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propín-1-yl)-3 chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 195 - 196 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 1,42 s (CH3 na pyrolidíne), 2,12 ppm s (CH3-C=C-).
B) 180 mg produktu zo stupňa A sa pri teplote 0 ’C rozpustí v 1,6 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa po 1,25 hodine zahustí. Zvyšok sa čistí chromatograficky (silikagel, dichlórmetán/metylalkohol/17 % vodný amoniak = 30:8: 1), pričom sa izoluje 10 mg kyseliny 7-(3-amino-3-metyl-1-pyrolidinyl)-1cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-(propin-1-yl)-3-chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 209 - 210 °C (rozklad).
Hmotové spektrum: m/e 383 (M+), 309, 298, 267, (100 %), 133, 70.
Príklad 11
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z12 s N-metylpiperazínom na kyselinu 8-etinyl-6-fluór-1-(2,4-difluórfenyl)-1,4dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxa-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 193 - 195 ’C (rozklad).
V286/93H 1H-NMR (CDCh): delta = 3,35 s (-C= CH).
Príklad 12
0
F„ X-COOH
/--- Ιψι J 'N
ch3-n y-1 c Á
III Δ
ch
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,8-diazabicyklo (4.3.0)nonán a ako surový produkt získaná kyselina 1 -cyklopropyl-8-etinyl-6fluór-1,4-dihydro-7-(3-metyl-3,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yí;-4-oxo-3-chinolínkarboxylová sa čistí chromatograficky (silikagel, dichlórmetán/metylalkohol/20 % vodný amoniak = 2:4:1).
1H-NMR (CDCh): delta = 4,15 s (-C= C-H).
Príklad 13
COOH
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 3-metyl-3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(7-metyl-
3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 221 - 216 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMF): delta = 4,95 s (-C=C-H).
V286/93H
Príklad 14
0
F. JL.COOH
CH3 - NH T iľ |T
>-( 'n
c c III CH A
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať 4-metylamino1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol na kyselinu 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4dihydro-7-(4-metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 128 - 133 °C (rozklad).
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,93 ppm s (-C= CH).
V286/93H
Príklad 15
COOH
C
164 mg (0,5 mmol) produktu z príkladu Z18 sa analogicky ako v príklade 1 nechá reagovať s 1-metylpiperazínom na 120 mg kyseliny l-cyklopropyl-6-fluór-l,4dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-l-inyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej.
Teplota topenia: 195-197 °C (rozklad)(kryštalizované z glykolmonometyléteru), 'H-NMR (CDCb): delta = 5,36 m (=C=CH2), 2,4 s (N-CH3), 2,01 (C-CH3).
v286/93H
Príklad 16
COOH
Analogicky ako v príklade 15 sa nechá reagovať 2,8diazabicyklo(4.3.0)nonán na kyselinu 1-cyklopropyl-7-(2,8diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-1-inyl)-4oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Teplota topenia: 201 - 202 °C (rozklad).
Príklad 17
Analogicky ako v príklade 15 sa nechá zreagovať
A. 1,4-diazabicyklo(3.2.1)oktán
B. 3-hydroxypyrolidín
C. 2-metylpiperazín na nasledujúce zlúčeniny:
V286/93H
A. kyselinu 1-cyklopropyl-7-(1,4-diazabicyklo(3.2.1-okt-4-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-
8-(3-metyl-but-3-én-1-inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú,
B. kyselinu 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-pyrolidinyl)-8-(3- metyl-but-3-én-1 -inyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú,
Teplota topenia: 190 - 198 °C (rozklad).
C. kyselinu 1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3-én-1-inyl)-7-(3metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú.
Príklad 18
O
COOH
CH2 x HCi
100 mg produktu z príkladu 1 sa rozpustí v 40 ml kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa po dobu 2 hodiny pri teplote 30 °C. Získaná suspenzia sa zahustí, zvyšok sa rozmieša s malým množstvom izopropylalkoholu, zrazenina sa odsaje, premyje sa izopropylalkoholom a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 0,1 g (83 % teórie) hydrochloridu kyseliny 8-(1-chlórvinyl)-1cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 251 - 252 °C (rozklad).
1H-NMR (dG-DMSO): delta = 6,0 ppm dd (=C= CH2).
V286/93H
Príklad 19
COOH xHCl
A) 100 mg (1 mmól) produktu z príkladu 2 sa zahrieva po dobu 5 hodín na teplotu 60 °C v 58 ml 4n kyseliny chlorovodíkovej, načo sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a pri teplote 70 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 90 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-8-(1-chlór-1-propenyl)-1cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 236 - 237 °C (rozklad).
Hmotové spektrum: m/e 419 (M+), 71, 58 (100 %), 43, 36 1H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,12 q a 6,35 q (=C=CH=CH3, dva signály pre cistrans-formy).
B) Analogicky vznikne s produktom z príkladu 3 hydrochlorid kyseliny cistrans-8-(1-chlór-1-hexenyl)-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.
Hmotové spektrum: m/e 461 (M+), 425 (M-HCI), 71, 58 (100 %), 43, 36.
V286/93H
Príklad 20
370 mg produktu z príkladu 10A sa rozpustí v 9 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa za vysokého vákua zahustí.
Výťažok: 340 mg hydrochloridu kyseliny cis-trans-7-(3-amino-3-metyl-1pyrolidinyl)-8-(1-chlór-1-propenyl)-1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylovej.
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 6,19 q a 6,36 q (=C=CH-CH3, dva signály pre cistrans-formy).
Príklad 21
mg produktu z príkladu 11 sa po dobu jednu hodinu zahrieva na teplotu 60 °C so 4,5 ml 2,5n kyseliny chlorovodíkovej, reakčná zmes sa potom zahusti a ako zvyšok sa získa hydrochlorid kyseliny 8-(1-chlórvinyl)-6-fluór-1(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej
V286/93H
Príklad 22
COOH
291 mg (1 mmól) produktu z príkladu Z2 sa v zmesi z 20 ml acetonitrilu a 10 ml dimetylformamidu zmieša s 240 mg (2,2 mmól) 1,4diazabicyklo(2.2.2)oktánu a 360 mg (2,3 mmól) 3-(2,2-dimetylpropylidénamino)-pyrolidínu a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 32 hodin pod spätným chladičom. Potom sa táto reakčná zmes zahustí, tmavý olejovitý zvyšok sa rozmieša s 10 ml vody a vyzrážaná pevná látka (103 mg) sa odsaje, načo sa chromatograficky čistí (silikagel, dichlórmetán/ metylalkohol/17 % vodný amoniak = 30 : 8 : 1).
Výťažok: 58 mg (16 % teórie) kyseliny 7-(3-amino-1-pyrolidinyl)-1-cyklopropyl-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovej
Teplota topenia: 179 - 182 °C (rozklad).
Cl-hmotové spektrum: m/e 358 ((M+H)+), 340 ((M+H-HsO)*).
Príklad 23
145 mg (0,5 mmól) produktu z príkladu Z2 sa zahrieva v zmesi 10 ml acetonitrilu a 5 ml dimetylformamidu so 60 mg (0,54 mmól) 1,4-diazabicyklo
V286/93H (2.2.2)oktánu a 140 mg (1,1 mmól) cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)nonánu po dobu 4 hodiny pod spätným chladičom. Roztok sa potom zahustí, rozmieša sa s asi 5 ml vody a hodnota pH sa pomocou zriedenej kyseliny chlorovodíkovej nastaví na 7. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 90 °C sa vo vákuu vysuší.
Výťažok: 120 mg (61 % teórie) kyseliny 1-cyklopropyl-7 (cis-2,8-diazabicyklo (4.3.0)non-8-yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolinkarboxylovej
Teplota topenia: 205 - 207 °C (rozklad).
1H-NMR (CF3COOD): delta = 5,05 d (1H), 5,7 d (1H), 7,55 dd (1H) (signálne skupiny pre -CH=CH2).
Príklad 24
O
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt z príkladu Z26 a získa sa kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-8(3-metoxy-propín-1-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.
Teplota topenia: 187- 189 °C.
1H-NMR (CDCI3): delta = 8,95 s (1H), 8 d (1H), 4,37 s (O-CH2), 4,35 m (1H), 3,58 m (4H), 3,43 s (O-CH3), 2,58 m (4H), 2,38 s (N-CH3), 1,33 m (2H), 1,02 ppm m (2H).
v286/93H
Príklad 25
COOH
Analogicky ako v príklade 1 sa nechá reagovať produkt 3,7-diazabicyklo (3.3.0)oktán, reakčný produkt sa chromatografuje na silikageli so zmesou dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak = 30 : 8 : 1 ako pohyblivou fázou a získa sa kyselina 1-cyklopropyl-7-(3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-8-etinyl-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová vo forme „stuhnutej peny“.
1H-NMR (d6-DMSO): delta = 4,9 s (-C=CH).
V286/93H
3.414

Claims (18)

1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca I v ktorom znamená
R1 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami a alkenylovú skupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituované atómom halogénu alebo alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu,
R2 vodíkový atóm, alkylovú^skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -OC-R5 alebo -CH2-CH=CH2,
Ŕ4 pričom
V286/93H
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti,
R4 znamená vodíkový atóm alebo atóm halogénu a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxymetylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti, atóm halogénu alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupiny
M
R7 R
V286/93H pričom
R6 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je priama alebo rozvetvená a prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, cyklopropylovú skupinu, oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo acylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, fenylovú skupinu, tienylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu,
R8 vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R10 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylových častiach, prípadne substituované hydroxyskupinou, aminometylovú skupinu, alkylaminometylovú alebo dialkylaminometylovú skupinu s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, prípadne substituované hydroxyskupinou alebo 1-imidazolylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, atóm halogénu, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R14 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
V286/93H
1 fi R znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, R17 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, 18 R znamená hydroxyskupinu, skupinu /R16 — Ní ^r17 » alebo skupinu /R16 — CH2— Nf ^R17 t R19 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, alkoxykarbonylovú skupinu
s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxylovej časti alebo acyluvú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R20 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu /R19 —K ^r21 hydroxymetylovú skupinu alebo skupinu — CH2— r19
R21 pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metalovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2,
V286/93H a ich farmaceutický použiteľné soli, hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa národu 1 všeobecného VZOrca I, v t λ ixj ΚΛ t- v, í—>
R1 alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 5 uhlíkovými atómami, vinylovú skupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 2 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, prípadne raz alebo dvakrát substituovanú atómom halogénu,
R2 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)-metylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH-R3, -C^C-R5 alebo -ΟΗ2-ΟΗ=ΟΗΖ,
Ŕ4 pričom
R3 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo metoxymetylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm a
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne raz až trikrát substituovanú atómom fluóru, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, metoxyskupinu alebo trimetylsilylovú skupinu a
Y skupinu v2 86/93 H
R1^
Z R17
N-CH »
V286/93H pričom
R6 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou alebo oxoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R7 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fenylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo skupinu
-CH2-NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu, aminometyiovú skupinu, metylaminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R18 znamená skupinu alebo skupinu — CH2—N XR16 XR17
R19 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
V286/93H
R20 znamená skupinu ,R19 — Nlf ^R21 pričom R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1 alebo 2.
3. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená
R1 metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú raz alebo dvakrát atómom fluóru,
R2 vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
X1 vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, aminoskupinu alebo metylovú skupinu,
X2 skupinu -C=CH2 alebo -C=C-R5 pričom
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo^r'<netylsilylovú skupinu a
Y skupinu
V286/93H
ν5> . v 0 N — R11 R>. R13 R8 r!6 R1! q 1 \-ch2V- r·’ ' o>
V286/93H pričom
R7 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R6 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxyskupinou,
R8 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R9 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R11 znamená vodíkový atóm alebo skupinu -CH2-NH2,
R12 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminometylovú skupinu alebo etylaminometylovú skupinu,
R13 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu,
R15 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R16 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R17 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
1 δ
R znamená skupinu
R19 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
20 1
R znamena skupinu pričom
R21 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
V286/93H
A znamená metylénovú skupinu, kyslíkový atóm alebo priamu väzbu a n znamená číslo 1.
4. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 8-bróm-1-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-1,4-dihydro-4oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
5. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 8-bróm-1-etyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalick/ch zemín, striebrom a guanidínom.
6. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4-metyl1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
7. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)-non-8yl)-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
8. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 7-(3-amino-1-pyrolidinyl)-1-cyklopropyl-8-etinyl-6fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
V286/93H
9. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je trifluóracetát kyseliny 7-(3-amino-3-metyl-1-pyrolidinyl)-1cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarbôxylovej.
10. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-(3-metyl-but-3én-1-inyl)-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli • s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
-
11. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(2-oxa-
5,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
12. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(7-metyl-
3,7-diazabicyklo(3.3.0)okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
13. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-1,4-dihydro-7-(4metylamino-1,3,3a,4,7,7a-hexahydroizoindol-2-yl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
14. Derivát kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je kyselina 1-cyklopropyl-7-(cis-2,8-diazabicyklo(4.3.0)non-8yl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylová ά,jej farmakologicky prijateľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
V286/93H
15. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného
5c>
vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, ževnechá reagovať zlúčenina
všeobecného vzorca II X1 0 F .COO-R2 X3 3 I (II), • <2 R1
v ktorom majú R1, R2, X1 a X2 vyššie uvedený význam a
R3 znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
Y-H (III), v ktorom má Y vyššie uvedený význam, prípadne za prítomnosti látok viažucich kyseliny.
16. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej všeobecného vzorca II
COO-R2 (Π), v ktorom majú R1, R2, X1 a X2 vyššie uvedený význam a
X znamená atóm halogénu, najmä fluóru alebo chlóru, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca I.
17. Farmaceutický prostriedok s antibakteriálnym pôsobením, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát
V286/93H kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3-a 6 až 16.
·/¥
18. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3-a 6-až -4Θ na použitie ako liečivo.
SK2191-92A 1991-07-19 1992-07-13 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich SK279221B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK219192A3 true SK219192A3 (en) 1998-08-05
SK279221B6 SK279221B6 (sk) 1998-08-05

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2191-92A SK279221B6 (sk) 1991-07-19 1992-07-13 Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej, spôsob ich

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (sk)
JP (1) JP3174405B2 (sk)
KR (1) KR100240608B1 (sk)
AT (1) ATE147733T1 (sk)
AU (1) AU658901B2 (sk)
CA (1) CA2073993A1 (sk)
CZ (1) CZ282037B6 (sk)
DE (2) DE4123918A1 (sk)
DK (1) DK0523512T3 (sk)
ES (1) ES2097835T3 (sk)
FI (1) FI103043B (sk)
GR (1) GR3022305T3 (sk)
HU (1) HU219910B (sk)
IE (1) IE80557B1 (sk)
IL (1) IL102520A (sk)
MX (1) MX9204110A (sk)
NO (1) NO302886B1 (sk)
PL (1) PL171910B1 (sk)
RU (1) RU2077533C1 (sk)
SK (1) SK279221B6 (sk)
TW (1) TW201309B (sk)
ZA (1) ZA925351B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
PT897919E (pt) * 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
WO1998024781A1 (fr) * 1996-12-04 1998-06-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminomethylpyrrolidine substitue
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
WO2005026147A1 (ja) 2003-09-10 2005-03-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ７−（４−置換−３−シクロプロピルアミノメチル−１−ピロリジニル）キノロンカルボン酸誘導体
US7563805B2 (en) 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
WO2007037303A1 (ja) * 2005-09-28 2007-04-05 Daiichi Sankyo Company, Limited テトラ置換－５－アザスピロ[２．４]へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
WO2007110835A2 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
DK2001862T3 (da) 2006-03-28 2011-08-08 Warner Chilcott Co Llc Malatsalte og polymorfe af (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyklopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolincarboxylsyre
US8222407B2 (en) 2007-05-24 2012-07-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position
WO2019215182A1 (en) * 2018-05-09 2019-11-14 Bayer Animal Health Gmbh New quinoline derivatives
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
HU219910B (hu) 2001-09-28
IE922348A1 (en) 1993-01-27
AU658901B2 (en) 1995-05-04
AU1966392A (en) 1993-01-21
HUT61741A (en) 1993-03-01
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
NO922639L (no) 1993-01-20
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
PL295331A1 (en) 1993-07-12
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
ZA925351B (en) 1993-04-28
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
TW201309B (sk) 1993-03-01
IL102520A0 (en) 1993-01-14
FI103043B (fi) 1999-04-15
CZ282037B6 (cs) 1997-04-16
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
NO922639D0 (no) 1992-07-03
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
PL171910B1 (pl) 1997-06-30
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
RU2077533C1 (ru) 1997-04-20
NO302886B1 (no) 1998-05-04
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
FI923268A (fi) 1993-01-20
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
IL102520A (en) 1997-07-13
KR930002320A (ko) 1993-02-22
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
MX9204110A (es) 1993-08-01
SK279221B6 (sk) 1998-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK219192A3 (en) Quinolonecarboxylic acids derivatives, method of preparation thereof, intermediates for preparation thereof, their use and pharmaceutical agent containing them
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
SK190192A3 (en) Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives
AU689189B2 (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
Al-Qawasmeh et al. Synthesis and antibacterial activity of 9-cyclopropyl-4-fluoro-6-oxo-6, 9-dihydro-[1, 2, 5] thiadiazolo [3, 4-h] quinoline-7-carboxylic acid and its ethyl ester.
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
NZ250005A (en) 4-amino-hexahydroisoindoles as process intermediates