SK158899A3

SK158899A3 - Process for making flurbiprofen lozenges

Info

Publication number: SK158899A3
Application number: SK1588-99A
Authority: SK
Inventors: Andrew Day; Huw Lyn Jones; Carl Simon Smith
Original assignee: Boots Co Plc
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 2000-05-16
Also published as: PL190947B1; AU7916598A; PT983059E; KR20010012739A; HUP0002121A3; TR199902725T2; SK283701B6; EP0983059A1; NO995681L; JP2001527567A; BR9809651A; UA53714C2; HUP0002121A2; EP0983059B1; CZ290816B6; US6194003B1; AU725760B2; AR015812A1; BG103881A; NZ500664A

Description

Spôsob prípravy pastiliek s obsahom flurbiprofenu

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy farmaceutických zmesí s obsahom flurbiprofenu, pričom získaný prípravok má podobu pastilky.

Doterajší stav techniky

Flurbiprofen, kyselina 2-(2-fluór-4-difenylyl)propiónová, je dobre známe nesteroidné protizápalové liečivo, ktoré má tiež analgetickú a antipyretickú aktivitu. Molekula flurbiprofenu sa vyskytuje v dvoch enantiomorfných formách a označenie „flurbiprofen, ktoré sa tu používa, zahrnuje jednotlivé enantioméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere, vrátane zmesi 1:1, ktorá je tu označovaná ako racemický flurbiprofen. Flurbiprofen sa môže vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných solí alebo vo forme derivátov, ako sú estery a tieto soli alebo estery sú zahrnuté v pojme flurbiprofen, ktorý sa tu používa.

Flurbiprofen a jeho S(+)enantiomér bol navrhnutý na liečenie chorobných stavov ďasien.

EP 137668-A (Upjohn) opisuje použitie flurbiprofenu na prevenciu alebo inhibíciu resorpcie alveolárnych kostí.

EP 486561-A (Sepracor) opisuje použitie S(+)-flurbiprofenu na liečenie ochorenia periodontu a na podporu regenerácie kostí súvisiacu s ochorením. Ochorenie periodontu, ako sa udáva, zahrnuje periodontitídu, gingivitídu a periodontózu.

Oba tieto dokumenty špecificky opisujú liečenie ďasien a nevzťahujú sa na niektorú inú časť ústnej dutiny.

Farmaceutické prípravky v podobe pastiliek podľa tohto vynálezu sú určené na použitie pri liečení bolesti v krku, a to tak, že sa pacientovi, ak je takéto liečenie potrebné, podáva farmaceutický prípravok v podobe pastilky, ktorá obsahuje tera2 peuticky účinné množstvo flurbiprofenu a uvolňuje ho v ústnej dutine tak, aby sa dostával na povrch chorého krku.

Pevná dávkovacia forma je pastilka, ktorú pacient necháva rozpustiť v ústach. Pojem „pastilka, ktorý sa tu používa, zahrnuje všetky dávkovacie formy, pri ktorých sa produkt vytvára ochladením roztavenej hmoty obsahujúcej flurbiprofen, a to na báze cukru alebo na báze alkoholického cukru (napríklad isomaltu).

Terapeuticky účinné množstvo flurbiprofenu, ako bolo zistené, je v rozmedzí od 5 do 40 % obvyklej dávky pre dospelého, ak sa užíva na dosiahnutie systémového protizápalového a/alebo analgetického účinku. Flurbiprofen môže byť teda obsiahnutý vo farmaceutickej kompozícii v množstve od 2,5 do 20 mg, výhodne od 5 do 12,5 mg. Keď sa používa farmaceutický prijateľná soľ flurbiprofenu, má byť množstvo použitej soli také, aby sa zaistila potrebná dávka flurbiprofenu. Vhodné soli sú soli s alkalickými kovmi, napríklad sodná sol, alebo soli flurbiprofenu a aminokyselinami, ako je lysín, arginín alebo meglumín.

Pri f lurbiprofene sa môže očakávať, ako obvykle aj pri iných nesteroidných protizápalových účinných látkach, že vyvoláva nepríjemný pocit pálenia v zadnej časti ústnej dutiny, keď sa drží v ústach. To môže samozrejme byť neprijateľné pre pacienta, ktorý sa lieči. Prihlasovatelia tohto vynálezu s prekvapením zistili, že nepríjemný pocit pálenia nie je pozorovaný, keď sa užívajú farmaceutické prípravky v podobe pastiliek podľa tohto vynálezu pri liečení ochorenia krku a pacientovi sa uľaví od symptómov spomenutého ochorenia.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutického prípravku v podobe pastiliek s obsahom flurbiprofenu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje tieto stupne:

1/ granuláciu zmesi flurbiprofenu a plniva s roztokom spojiva v

3.

polárnom rozpúšťadle, pričom sa tvoria granule;

2/ roztavenie zmesi na tvorbu pastiliek;

3/ zmiešanie granulí s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek;

4/ spracovanie získanej zmesi na pastilky, z ktorých každá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofenu.

Plnivom je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza alebo mikrokryštalická celulóza (napríklad tá, ktorá sa predáva pod chráneným názvom Avicel). Spojivom môže byť polyvinylpyrolidín a polárnym rozpúšťadlom je alkoholické rozpúšťadlo, ako je denaturovaný lieh (IMS) alebo izopropylalkohol (IPA). Množstvo spojiva by malo byť dostačujúce na to, aby sa zaistilo, že granula bude dosť pevná a že sa nepoškodí pri skladovaní a doprave. Granula by sa mala vysušiť skôr ako sa zmieša s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek, aby sa odstránilo polárne rozpúšťadlo. Zmes na tvorbu pastiliek môže byť na báze cukru alebo na báze alkoholických cukrov. Pokiaľ je zmes na tvorbu pastiliek na báze cukru, môže obsahovať buď jediný cukor (napríklad sacharózu) alebo zmes cukrov (napríklad zmes sacharózy a glukózy) . Ak je zmes na tvorbu pastiliek na báze alkoholického cukru, môže obsahovať sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, manitol alebo ich zmes, ktorá môže byť vo forme voľných alkoholických cukrov, ich derivátov alebo ich zmesí.

Výhodná zmes na tvorbu pastiliek obsahuje približne ekvimolárnu zmes a-D-glukopyranozyl-1,6-D-sorbitolu a a-D-glukopyranozyl-1,1-D-manitolu (isomaltu), prípadne spolu s hydrogénovaným glukózovým sirupom, ako je lycasin. Zmes na tvorbu pastiliek sa výhodne zohrieva na teplotu v rozmedzí 110 až 170 ’C pri zníženom tlaku, aby sa odstránila voda skôr, ako sa pridajú granulované komponenty farmaceutickej zmesi na pastilky. Obsah vlhkosti je výhodne nižší ako 2 %, výhodnejšie nižší ako 1 %. Roztavená zmes sa môže uvádzať do jednotlivých foriem, kde sa vytvarujú jednotlivé pastilky, prípadne sa môže vytláčať do nekonečnej valcovitej hmoty, z ktorej sa vytvarujú jednotlivé pastilky. Pastilky sa potom ochladia, individuálne podrobia vizuálnej kontrole a plnia do vhodných obalov. Jedna z foriem vhodného balenia je blistrový obal z plastového materiálu,

4.

nepriepustného na vodu (napríklad PVC), uzavretého kovovou, napríklad hliníkovou fóliou. Pacient uvoľní pastilku tak, že tlakom pretrhne blister a pastilku pretlačí kovovou fóliou. Pacient obvykle pastilky necháva rozplynúť v ústach, aby sa uvoľnil flurbiprofen.

Okrem uvedenej zložky môže farmaceutická zmes na výrobu pastiliek navyše obsahovať aj ďalšie zložky, ako sú regulátory kyslosti, poťahovacie látky, stabilizátory, pufre, aromatické látky, sladidlá, farbivá a konzervačné látky. Tieto ďalšie zložky sa môžu rozpustiť v roztavenej zmesi na tvorbu pastiliek a to buď pred prídavkom granulí obsahujúcich flurbiprofen alebo po ňom. Pri inom uskutočnení vynálezu sa môžu tieto ďalšie zložky inkorporovať do granulí. Ak je to žiaduce, jedna alebo viac ďalších zložiek sa môžu opatriť poťahom, aby sa predišlo interakcii s ostatnými zložkami, prípadne jedna alebo viac ďalších zložiek sa môže uzavrieť v poťahu, ktorý sa aplikuje na ochladenú pastilku.

Farmaceutické prípravky v podobe pastiliek získané podľa tohto vynálezu, sú zmesi, ktoré môže nechať pacient rozplynúť v ústach a ktoré uvoľňujú flurbiprofen pomaly. Flurbiprofen potom ide cez krčnú sliznicu, kde sa čiastočne vstrebáva, pričom vyvoláva miestnu úľavu. Nevstrebaný flurbiprofen sa potom ďalej vstrebáva a absorbuje v krvnom obehu. Takto absorbovaný flurbiprofen môže pôsobiť systémovo a vyvoláva analgetickú, protizápalovú a antipyretickú aktivitu, a navyše úľavu, ktorá sa dostaví po miestnej aplikácii flurbiprofenu na krčnú sliznicu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia bez toho, aby bol nimi akokoľvek obmedzovaný.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa farmaceutická zmes pre pastilky, ktorá obsahuje nasledujúce komponenty, ktorých množstvo je vyjadrené v miligramoch na jednu pastilku.

Racemický flurbiprofen Uhličitan vápenatý

8,75

7,5

Polyvinylpyrolidin

Koloidný oxid kremičitý (Aerosil) Stearan horečnatý

1,43

0,036

0,18

Tuhá zmes 1:1 cukru s glukózovým sirupom do 2350

Flurbiprofen a uhličitan vápenatý sa mieša počas 2 minút a zmes sa granuluje roztokom polyvinylpyrolidínu v izopropylalkohole. Granule sa vysušia, pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý a vzniknutá zmes sa mieša počas 5 minút. Zmes cukru a glukózového sirupu sa zohrieva na teplotu 140 °C pri zníženom tlaku, aby sa znížil obsah vody v roztavenom cukrovom základe na pastilky. Granulovaná zmes sa potom pridá k roztavenému cukrovému základu na pastilky. Získaná zmes sa ochladí a sformuje do nepretržitej valcovitej hmoty, z ktorej sa vyrábajú jednotlivé pastilky.

Granule pripravené opísaným spôsobom sú dostatočne odolné proti poškodeniu pri doprave, majú vyhovujúce sypné vlastnosti pri výrobe a vôbec sa nelepia na kovové plochy výrobnej aparatúry.

Pri porovnaní s podobným postupom, pri ktorom sa flurbiprofen a uhličitan vápenatý negranulujú, ale len zmiešajú predtým, ako sa pridajú k roztavenému cukrovému základu na pastilky, vzniká zmes, ktorá má nevyhovujúce sypné vlastnosti, čo zvyšuje neprijateľnú variabilitu obsahu flurbiprofenu v získaných pastilkách. Spôsob, pri ktorom sa flurbiprofen a uhličitan vápenatý granulujú s vodou predtým, ako sa pridajú k roztavenému cukrovému základu na pastilky, poskytuje granule, ktoré sú drobivé v podmienkach, pri ktorých sa použili a ktoré prejavujú tendenciu sa nalepovať na výrobnú aparatúru. Tento vynález teda poskytuje lepší spôsob prípravy farmaceutických zmesí na pastilky s obsahom flurbiprofenu.

Príklad 2

Podobným spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1, sa pripraví granula obsahujúca navyše práškovú aromatickú látku. Vyrobia sa vyhovujúce pastilky, v ktorých sa aromatická látka nerozkladá a nereaguje s flurbiprofenom.

Príklad 3

Racemický flurbiprofen 8,75

Uhličitan vápenatý 7,5

Polyvinylpyrolidín 1,43

Koloidný oxid kremičitý (Aerosil) 0,036

Stearan horečnatý 0,18

Isomalt 1885

Lycasin 440

Aromatické látky pozri ďalej

Flurbiprofen a uhličitan vápenatý sa miešajú počas 2 minút a zmes sa granuluje roztokom polyvinylpyrolidínu v izopropylalkohole. Granule sa vysušia, pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý a získaná zmes sa mieša počas 5 minút. Roztavený základ pre pastilky sa pripraví rozpustením isomaltu v najmenšom množstve vody. Pridá sa lycasin a zmes sa zohrieva na teplotu 110 až 120 °C. Táto zmes sa potom zohrieva na teplotu 145 °C vo vákuu, aby sa odstránila voda a získa sa roztavený základ na pastilky. Granulovaná zmes a aromatické látky, čo je

7.

zmes grapefruitu (3,75 mg), pomaranča (1,65 mg) a anízu (0,348 mg), sa pridajú k roztavenému základu pre pastilky, pričom množstvá uvedené v zátvorkách znamenajú množstvá spomenutej aromatickej zložky, ktorá je obsiahnutá v jednej pastilke. Získaná zmes sa ochladí a sformuje do nepretržitej valcovitej hmoty, z ktorej sa vyrábajú jednotlivé pastilky.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález opisuje spôsob výroby nových liekových foriem flurbiprofenu, tzv. pastiliek, ktoré obsahujú definované terapeuticky účinné množstvá základnej zložky. Bežným technologickým postupom, bez mimoriadnych nárokov na pomocné látky a výrobné zariadenia sa vyrábajú dávkovacie jednotky, ktoré sa podávajú perorálne, predovšetkým pri ochoreniach ústnej dutiny a krku, pričom sa nechávajú zvoľna rozpustiť v ústach a flurbiprofen sa postupne uvoľňuje a vstrebáva bez predchádzajúcich nepríjemných vedľajších účinkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku vo forme pastiliek s obsahom flurbiprofenu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto stupne:

1/ granuláciu zmesi flurbiprofenu a plniva, vybraného zo skupiny obsahujúcej uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mikrokryštalickú celulózu, s roztokom spojiva v denaturovanom liehu alebo izopropylalkohole, pričom sa tvoria granule;
2/ roztavenie zmesi na tvorbu pastiliek;
3/ zmiešanie granulí s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek;
4/ spracovanie získanej zmesi na pastilky, z ktorých každá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofenu.

2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že plnivom je uhličitan vápenatý.

3. Spôsob podía niektorého z predchádzajúcich .nárokov, vyznačujúci sa tým, že spojivom je polyvinylpyrolidín.

4. Spôsob podía niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že polárnym rozpúšťadlom je denaturovaný lieh alebo izopropylalkohol.
5. Spôsob podía nároku 2,vyznačujúci sa tým, že zmesi na tvorbu pastiliek obsahujú jeden alebo viac cukrov.
6. Spôsob podía nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zmesi na tvorbu pastiliek obsahujú zmes sacharózy s glukózou.

9.
7. Spôsob podlá niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje jednotlivo alebo v zmesi sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, manitol alebo ich deriváty.
8. Spôsob podlá nároku 7,vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje približne ekvimolárnu zmes α-D-glukopyranozyl-l,6-D-sorbitolu a α-D-glukopyranozyl-l,1-D-manitolu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje tiež hydrogénovaný glukózový sirup.