CZ412099A3 - Způsob přípravy pastilek s obsahem flurbiprofenu - Google Patents

Description

Způsob přípravy pastilek s obsahem flurbiprofenu

QblastLíechniky

Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy farmaceutických směsí s obsahem flurbiprofenu, přičemž získaný přípravek má podobu pastilky·

Dosavadní_stav_techniky

Plurbiprofenj kyselina [2-(2-fluor-4-difenylyl) propionováj, je dobře známé nesteroidní protizánětlivé léčivo, které má také analgetickou a antipyretickou aktivitu. Molekula flurbiprofenu se vyskytuje ve dvou enantiomorfních formách a označení flurbiprofen*' , které se zde používá, zahrnuje jednotlivé enantiomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru, včetně směsi 1 : 1, která je zde označována jako racemický flurbiprofen. Flurbiprofen se může vyskytovat ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo ve formě derivátů, jako jsou estery a tyto soli nebo estery jsou zahrnuty v pojmu flurbiprofen, který je zde používán.

Flurbiprofen a jeho S/4-/enantiomer byl navržen k léčení chorobných stavů dásní.

EP 137668-A /Upjohn/ popisuje použití flurbiprofenu k prevenci nebo inhibici resorpce alveolámích kosti.

EP 486561-A /Sepracor/ popisuje použití S/+/-flurbiprofenu k léčení onemocnění periodontu a k podpoře regenerace kosti souvisící s onemocněním. Onemocnění periodontu, jak sě udává, zahrnuje periodontitidu, gingivitidu a periodontózu.

Oba tyto dokumenty specificky popisují léčení dásní a nevztahují se na některou jinou část ústní dutiny.

Farmaceutické přípravky v podobě pastilek podle tohoto vynálezu jsou určeny k použití při léčení bolestí v krku, a to tak, že se

9 ··	4		44 44
• · · • «·· · • 4 49* ··	• • •	• •4	4 4 · · • 444 94« 9 · • 4 ··

pacientovi, je-li takové léčení zapotřebí, podává farmaceutický přípravek v podobě pastilky, která obsahuje terapeuticky účinné množství flurbiprofenu a uvolňuje jej v ústní dutině tak, aby se dostával na povrch nemocného krku.

Pevná dávkovači forma je pastilka, kterou pacient nechává rozpustit v ústech. Pojem * 'pastilka, který se zde používá, zahrnuje všechny dávkovači formy, u kterých se produkt vytváří ochlazením roztavené hmoty obsahující flurbiprofen, a to na bázi cukru nebo na bází alkoholického cukru /například isomaltu/.

Terapeuticky účinné množství flurbiprofenu, jak bylo zjištěno, je v rozmezí od 5 do 40 obvyklé dávky pro dospělého, když se užívá k dosažení systémového protizánětlivého a/nebo analgetického účin ku. Flurbiprofen může být tedy obsažen ve farmaceutické kompozici v množství od 2,5 do 20 mg, s výhodou od 5 do 12,5 mg. Když se po užívá farmaceuticky přijatelná sůl flurbiprofenu, má být množství použité soli takové, aby se zajistila potřebná dávka flurbiprofenu. Vhodné soli jsou soli s alkalickými kovy, například sodná sůl nebo soli flurbiprofenu s aminokyselinami, jako je lysin, arginin nebo meglumin.

U flurbiprofenu lze očekávat, jako obvykle i u jiných nesteroidních protizánětlivě účinných látek, že vyvolává nepříjemný pocit pálení v zadní části ústní dutiny, když se drží v ústech. To může samozřejmě být nepřijatelné pro pacienta, který se léčí. Přihlašovatelé tohoto vynálezu s překvapením zjistili, že nepříjemný pocit pálení se nezakusí, když se užívají farmaceutické přípravky v podobě pastilek podle tohoto vynálezu při léčení onemocnění krku, a pacientovi se uleví od symptomů zmíněného onemocnění.

Po dst at a_vynálezu

Tento vynález se týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku v podobě pastilek s obsahem flurbiprofenu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje tyto stupně:

• 9

999

- 3 • 99 · • 9 • «9 • 9 ·*

9 9 9

9 9 9 • 999 999 • 9

99

1/ granulaci směsi flurbiprofenu a plniva s roztokem pojivá v polárním rozpouštědle za tvorby granulí;

2/ roztavení směsi pro tvorbu pastilek;

3/ smíchání granuli s roztavenou směsí pro tvorbu pastilek;

4/ zpracování získaná směsi na pastilky, z nichž každá obsahuje terapeuticky účinné množství flurbiprofenu.

Plnivem je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza nebo mikrokrystalická celulóza /například ta, která se prodává pod chráněným názvem Avicel/. Pojivém může být polyvinylpyrrolidin a polárním rozpouětědlem je alkoholické rozpouštědlo, jako je denaturovaný líh /IMS/ nebo isopropylalkohol /IPA/. Množství pojivá by mělo být dostačující k tomu, aby se zajistilo, že granule bude dost pevná a že se nepoškodí při skladování a dopravě. Granule by se měla vysušit dříve než se smíchá s roztavenou směsí pro tvorbu pastilek, aby se odstranilo polární rozpouštědlo. Směs pro tvorbu pastilek může být na bázi cukru nebo na bázi alkoholických cukrů. Pokud směs pro tvorbu pastilek je na bázi cukru, může obsahovat buČL jediný cukr /například sacharózu/ nebo směs cukrů /například směs sacharózy a glukózy/. Když směs pro tvorbu pastilek;jena bázi alkoholického cukru, může obsahovat sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, mannitol nebo jejich směs, která může být ve formě volných alkoholických cukrů, jejich derivátů nebo jejich směsí.

Výhodná směs pro tvorbu pastilek obsahuje přibližně ekvimolámí směs alfa-D-glukopyranosyl-l,6-D-sorbitolu a alfa-D-glukopyranosyl-l,l-D-mannitolu /isomaltu/, popřípadě spolu s hydrogenovaným glůkózovým sirupem, jako je lykasin. Směs pro tvorbu pastilek se s výhodou zahřívá na teplotu v rozmezí 110 až 170 °C za sníženého tlaku, aby se odstranila voda dříve, než se přidají granulované komponenty farmaceutické směsi pro pastilky. Obsah vlhkosti je s výhodou nižší než 2 výhodněji nižší než 1 ji. Roztavené směs se může uvádět do jednotlivých forem, kde se vytvarují jednotlivé

pastilky, popřípadě může být vytlačována do nekonečné válcovité hmoty, ze které se vytvarují jednotlivé pastilky. Pastilky se potom ochladí, individuálně podrobí vizuální kontrole a plní do vhodných obalů. Jedna z forem vhodného balení je blistrový obal z plastového materiálu, nepropustného pro vodu / například PVC/, uzavřeného kovovou, například hliníkovou folií. Pacient uvolní pastilku tak, že tlakem protrhne blistr a pastilku protlačí kovovou folií. Pacient obvykle pastilky nechává rozplynout v ústech, aby se uvolnil flurbiprofen.

Mimo uvedené složky /viz výše/ může farmaceutická směs pro výrobu pastilek navíc obsahovat i další složky, jako jsou regulátory kyselosti, potahovací látky, stabilizátory, pufry, aromatické látky, sladidla, barviva a konzervační látky. Tyto další složky mohou být rozpouštěny v roztavené směsi pro tvorbu pastilek, a to bud před přídavkem granulí obsahujících flurbiprofen nebo po něm. Při jiném provedení vynálezu mohou být tyto další složky inkorporovány do granulí. Je-li to žádoucí, jedna nebo více dalších složek mohou být opatřeny potahem, aby se předešlo interakcí s ostatními složkami, popřípadě jedna nebo více další složek může být uzavřeno v potahu, který se aplikuje na ochlazenou pastilku.

Farmaceutické přípravky v podobě pastilek získané podle tohoto vynálezu, jsou směsi, které může pacient nechat rozplynout v ústech a které uvolňuji flurbiprofen pomalu. Flurbiprofen potom jde přes krční slizniói, kde se částečně vstřebává, přičemž vyvolává místní úlevu. Nevstřebaný flurbiprofen se potom dále vstřebává a absorbuke v krevním oběhu. Takto absorbovaný flurbiprofen může působit systémově a vyvolává analgetickou, protizánětlivou a antipyretickou aktivitu, a to navíc k úlevě, která se dostavuje po místní aplikaci flurbiprofenu na krční sliznici.

Vynález je ilustrování následujícími příklady provedení, aniž by byl jimi jakkoliv omezován.

Př íklady_provedení

Příklad 1

Připraví se farmaceutická směs pro pastilky, která obsahuje následující komponenty, jejichž množství je vyjádřeno v miligramech na jednu pastilku.

Hacemický flurbiprofen 8,75

Uhličitan vápenatý 7,5

Polyvinylpyrrolidin 1,43

Koloidní oxid křemičitý /Aerosil/ 0,036

Stearan hořečnatý 0,18

Tuhá směs 1 : 1 cukru s glukózovým sirupem do 2350

Plurbiprofen a uhličitan vápenatý se míchá, po dobu 2 min a směs se granuluje roztokem polyvinylpyrrolidinu v isopropylalkoholu. Granule se vysuší, přidá se koloidní oxid křemičitý a stearen hořečnatý a vzniklá směs se míchá po dobu 5 min. Směs cukru a glukózového sirupu se zahřívá na teplotu 140 °C za sníženého tlaku, aby se snížil obsah vody v roztaveném cukrovém základu pro pastilky. Granulovaná směs se potom přidá k roztavenému cukrovému základu pro pastilky. Získaná směs se ochladí a zformuje do nepřetržité válcovité hmoty, ze které se vyrábějí jednotlivé pastilky.

Granule připravené popsaným způsobem jsou dostatečně odolné proti poškození při dopravě, mají vyhovující sypné vlastnosti při výrobě a vůbec se nenalepují na kovové plochy výrobní aparatury.

Při srovnání s podobným postupem, při kterém se flurbiprofen a uhličitan vápenatý negranulují, ale pouze smíchají před tím, než se přidají k roztavenému cukrovému základu pro pastilky, vzniká směs, která má nevyhovující sypné vlastnosti, což zvyšuje nepřijatelnou variabilitu obsahu flurbiprofenu v získaných pastilkách. Způsob, při kterém se flurbiprofen a uhličitan vápenatý granulují s vodou před tím, než se přidají k roztavenému cukrovému zá- 6 • · · · · · · *··· · · · · · · ··· • · * · · •· ······ ·· ·· kladu pro pastilky, poskytuje granule,. které jsou drobivé za podmínek, při kterých, byly použity a které projevují tendenci se nalepovat na výrobní aparaturu. Tento vynález tedy poskytuje lepší způsob přípravy farmaceutických směsí pro pastilky s obsahem flurbiprofenu.

Příklad 2

Podobným způsobem, který je popsán v příkladu 1, se připraví granule obsahující navíc práškovou aromatickou látku. Vyrobí se vyhovující pastilky, ve kterých se aromatická látka nerozkládá a nereaguje s flurbiprofenem.

Příklad 3

Připraví se farmaceutická směs pro pastilky, která obsahuje následující komponenty, jejichž množství je vyjádřeno v miligramech na jednu pastilku.

Racemický flurbiprofen 8,75

Uhličitan vápenatý 7,5

Polyvinylpyrrolidin 1,43

Koloidní oxid křemičitý /Aerosil/ 0,036

Stearan hořečnatý 0,18

Isomalt 1885

Lykasin 440

Aromatické látky viz níže

Plurbiprofen a uhličitan vápenatý se míchají po dobu 2. min a směs se granuluje roztokem poly^vinylpyrrolidinu v isopropylalkoholu. Granule se vysuší, přidá se koloidní oxid křemičitý a stearan hořečnatý a získaná směs se míchá po dobu 5 min. Roztavený základ pro pastilky se připraví rozpuštěním isomaltu v nejmenším množství vody. Přidá se lykasin a směs se zahřívá na teplotu 110 až 120 °C. Tato směs se potom zahřívá na teplotu 145 °C za vakua, aby se odstranila voda a získá se roztavený základ pro pastilky. Granulova- 7 -

ná směs a aromatické látky, což je směs grapefruitu /3,75 mg/, pomeranče /1,65 mg/ a anýzu /0,348 mg/, se přidají k roztavenému základu pro pastilky, přičemž množství uvedená v závorkách, značí množství zmíněné aromatické složky, která je obsažena v jedné pastilce. Získaná směs se ochladí a zformuje do nepřetržité válcovité hmoty, ze které se vyrábějí jednotlivé pastilky.

Granule připravené popsaným způsobem jsou dostatečně odolné proti poškození při dopravě, mají vyhovující sypné vlastnosti při výrobě a vůbec se nenalepují na kovové plochy výrobní aparatury.

?2^í§lovájr;j^žitelnost

Vynález popisuje způsob výroby nových lékových forem flurbiprofenu, tzv. pastilek, které obsahují definované terapeuticky účinné množství základní složky. Běžným technologickým postupem, bez mimořádných nároků na pomocné látky a výrobní zařízení, se vyrábějí dávkovači jednotky, které se podávají perorálně, především při onemocněních ústní dutiny a krku, přičemž se nechávají zvolna rozplynout v ústech, a flurbiprofen se postupně uvolňuje a vstřebává bez dřívějších nepříjemných vedlejších účinků.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁHOKY

   1. Způsob přípravy farmaceutického přípravku v podobě pastilek s obsahem flurbiprofenu, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto stupně:

   1/ granulaci směsi flurbiprofenu a plniva, vybraného ze skupiny obsahující uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mikrokrystalickou celulózu, s roztokem pojivá v denaturovaném lihu nebo v isopropylalkoholu za tvorby granulí;
2. 2/ roztavení směsi pro tvorbu pastilek;
3. 3/ smíchání granulí s roztavenou směsí pro tvorbu pastilek;
4. 4/ zpracování získané směsi na pastilky, z nichž každá obsahuje terapeuticky účinné množství flurbiprofenu.

   2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že plnivem je uhličitan vápenatý.

   3. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že pojivém je polyvinylpyrrolidin.

   4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polárním rozpouštědlem je denaturovaný líh nebo isopropylalkohol.
5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že směsi pro tvorbu pastilek obsahují jeden nebo více cukrů.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že směsi pro tvorbu pastilek obsahují směs sacharózy s glukózou.
7. 7. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že směs pro tvorbu pastilek obsahuje jednotlivě nebo ve směsi sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup,

   - 9 laktitol, mannitol nebo jejich deriváty.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že směs pro tvorbu pastilek obsahuje přibližně ekvimoláraí směs alfa-D-glůkopyranosyl-l,6-D-sorbitolu a alfa-D-glukopyranosyl-1,1-D-mannitolu.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že směs pro tvorbu pastilek obsahuje také hydrogenovaný glukózový sirup.