JP2001527567A - フルルビプロフェン舐剤を製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 １）極性溶媒中の結合剤の溶液を用いてフルルビプロフェンとバルク剤との混合物を顆粒化して顆粒を形成し；２）舐剤形成用組成物を溶融し；３）該顆粒を、溶融された舐剤形成用組成物と混合し；４）各々が治療的に有効な量のフルルビプロフェンを含有する舐剤に、得られた混合物を成形する、工程からなる医薬舐剤配合物を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 フルルビプロフェン舐剤を製造する方法 本発明は、フルルビプロフェンを含有する医薬組成物であって、この配合物が 舐剤の形である、医薬組成物の製造のための改良された方法に関する。フルルビ プロフェン、即ち〔２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン〕酸は 周知の非ステロイド性抗炎症薬であり、これはまた、鎮痛活性および解熱活性を 有する。フルルビプロフェン分子は２種の鏡像異性体の形で存在しそして本明細 書において用いられる用語“フルルビプロフェン”は、それぞれの鏡像異性体そ して任意の割合でのそれらの混合物を包含し、これには、ラセミ体フルルビプロ フェンとして本明細書において称されるそれらの１：１の混合物を包含する。フ ルルビプロフェンは医薬的に許容出来る塩の形であるいはエステルのような誘導 体の形で存在することが出来、そしてそのような塩またはエステルは、本明細書 において用いられる用語フルルビプロフェンにより包含される。 フルルビプロフェンおよびそのＳ（＋）鏡像異性体は歯肉の医学的症状を治療 されるために提案されて来た。 ＥＰ１３７６６８−Ａ（Ｕｐｊｏｈｎ）は歯槽骨吸収を防止または阻止するた めのフルルビプロフェンの使用を記載している。 ＥＰ４８６５６１−Ａ（Ｓｅｐｒａｃｏｒ）は歯周病を治療するためにそして 疾患に伴う骨再生を促進するためにＳ（＋）フルルビプロフェンの使用を記載し ている。歯周病は、歯槽膿漏症、歯肉炎および歯根膜症を包含することが記載さ れている。 これらの両方の文献は、特に歯肉（ｇｕｍｓ）の治療を記載しておりそして口 腔内の他の部分には全く関係していない。 本発明によつて提供される医薬舐剤配合物は、咽喉炎の表面にフルルビプロフ ェンを送り出すように口腔内にフルルビプロフェンを放出する、フルルビプロフ ェンの治療的に有効な量を含有する医薬舐剤組成物による咽喉炎（または咽喉痛 ）の治療を必要としている患者に投与することによる咽喉炎（または咽喉痛） の治療において使用されることが意図される。 本固体投与剤型は、患者により、舐められ、しゃぶられることが意図される舐 剤（また、口内錠と称される）（ｌｏｚｅｎｇｅ）である。本明細書において用 いられる用語として用語“舐剤”は、フルルビプロフェンを含有する糖をベース とするまたは糖アルコールをベースとする（例えばイソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ ））溶融させたマスを冷却することにより形成される生成物であるすべての投与 剤型を包含することが意図される。 フルルビプロフェンの治療的に有効な量は、全身的抗炎症効果および（または ）鎮痛効果を達成するために摂取により提供される場合の、正常な成人投与量の ５％〜４０％であることが分かった。それ故に、フルルビプロフェンは、２．５ 〜２０ｍｇ、好ましくは５〜１２．５ｍｇの量で医薬組成物中に存在することが 出来る。フルルビプロフェンの医薬的に許容出来る塩が使用される場合、使用さ れるその塩の量は、フルルビプロフェンの所望の量が提供されるような量である べきである。適当な塩は、フルルビプロフェンの、アルカリ金属塩類、例えばナ トリウム塩またはアミノ酸塩類、例えばリシン塩、アルギニン塩、あるいはメグ ルミン塩を包含する。 他の非ステロィド性抗炎症剤と共通して、フルルビプロフェンは、口内に保持 されているときに、口の奥の方で不快な灼けつくような感覚を起こすことが予想 される。これは、治療される患者にとって明らかに受け入れられることが出来な い。本発明により提供される医薬舐剤配合物を咽喉炎（咽喉痛）の症状を治療す るために用いる場合に、許容出来ない灼けつくような感覚を受けないばかりか、 患者の咽喉炎（咽喉痛）の症状が緩和されることを、本発明者は驚くべきことに 見出した。 本発明に従えば、 １）極性溶媒中の結合剤の溶液を用いてフルルビプロフェンとバルク剤 （ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）との混合物を顆粒化して顆粒を形成し； ２）舐剤形成用組成物を溶融し； ３）該顆粒を、溶融した舐剤形成用組成物と混合し； ４）各々が治療的に有効な量のフルルビプロフェンを含有する舐剤に、得られ た混合物を成形する、 工程を含む、医薬舐剤（また、口内錠と称される）を製造する方法が提供される 。 バルク剤は炭酸カルシウム、りん酸三カルシウム、ラクトースまたは（例えば 商標名Ａｖｉｃｅｌで販売されているような）微結晶セルロースであってよい。 結合剤はポリビニルピロリドンであってよく、そして極性溶媒は工業用加メチル エタノール（ＩＭＳ）またはイソプロパノール（ＩＰＡ）のようなアルコール性 溶媒であってよい。結合剤の量は、顆粒の貯蔵および輸送中に顆粒が損傷しない ように十分に強靱であることを確実にするのに十分な量であるべきである。顆粒 は極性溶媒を除去するために、溶融舐剤形成用組成物とブレンドするまえに乾燥 されてもよい。舐剤形成用組成物は糖をベースとするかあるいは糖アルコールを ベースとする組成物であってよい。もし舐剤形成用組成物が糖をベースとするな らば、それは単一種の糖（例えばスクロース）または複数種の糖の混合物（例え ば、スクロースとグルコースとの混合物）を含むことが出来る。もし舐剤形成用 組成物が糖アルコールをベースとするならば、それはソルビトール、キシリトー ル、マルチトール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、マルチトールシロップ、ラクチトール （ｌａｃｔｉｔｏｌ）、マンニトールまたはそれらの混合物を含むことが出来、 それらは遊離の糖アルコール、それらの誘導体あるいはそれらの混合物の形であ ることが出来る。１つの好ましい舐剤形成用組成物は、アルファ−Ｄ−グルコピ ラノシル−１，６−Ｄ−ソルビトールとアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１， １−Ｄ−マンニトールとのほぼ等モルの混合物（イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ） ）を含み、これは任意にリカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）のような水素添加グルコー スシロップを含んでよい。舐剤形成用組成物は、医薬舐剤配合物の顆粒化された 成分が加えられるまえに、好ましくは水を除くために真空下１１０〜１７０℃の 範囲の温度に加熱される。水分含有量は、好ましくは２％未満、さらに好ましく は１％未満である。溶融した混合物は、各々の型に送られ、そこで各々の舐剤が 形成されることが出来、あるいは連続円柱状塊に引き延ばされ、それから各各の 舐剤が成形されることが出来る。次に舐剤は、冷却され、肉眼による検査に付さ れそして適当な包装品に包装される。適当な包装の１つの形は、金属、例えばア ルミニウムのホィルによりふさがれた水不透過性プラスチッ ク材料（例えばポリ塩化ビニル）のブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）パックである 。患者はブリスターに圧力を加えることによって舐剤に金属ホィルのシールを破 らせそして通過させることにより舐剤を取り出す。舐剤は、通常患者がしゃぶっ てフルルビプロフェンを放出する。 上に挙げられた成分に加えて、本発明により提供される医薬舐剤配合物は酸度 調節剤、不透明化剤、安定剤、緩衝剤、香味料、甘味料、着色剤および保存料の ような他の成分を含有することが出来る。これらの追加の成分はフルルビプロフ ェン含有顆粒が加えられるまえかまたはそれが加えられた後のいずれかで、溶融 舐剤形成用組成物中に溶解されることが出来る。本発明の他の態様において、こ れらの追加の成分は顆粒に導入されることが出来る。必要に応じて、１種または それ以上の追加の成分は、他の成分との相互作用を防止するためにカプセル化さ れてもよく、あるいは１種またはそれ以上の追加の成分は、冷却した舐剤に適用 されるコーティング中に含有させてもよい。 本発明によって提供される医薬舐剤配合物は、患者によってしゃぶられること が出来そしてフルルビプロフェンをゆっくりと放出する組成物である。次に、フ ルルビプロフェンは、喉の粘膜状を通過し、そこでいくらかが吸収されて局所的 緩和を提供する。次に吸収されなかったフルルビプロフェンは、患者により摂取 されそして血液流中に吸収される。そのように吸収されたフルルビプロフェンは 、喉の粘膜へのフルルビプロフェンの局所適用から生ずる緩和に加えて、鎮痛、 抗炎症および解熱活性を提供するように全身的に働くことが出来る。 本発明は例のためにだけ提供される以下の例によって例示される。例 １： １つの舐剤当たりのミリグラムで表される以下の成分を含有する医薬舐剤配合 物が製造される。 ラセミ体フルルビプロフェン ８．７５ 炭酸カルシウム ７．５ ポリビニルピロリドン １．４３ コロイド状二酸化珪素(Aerosil) ０．０３６ ステアリン酸マグネシウム ０．１８ 糖と液体グルコースとの１：１混合物 ２３５０にする量 からの固体 フルルビプロフェンおよび炭酸カルシウムを２分間、ブレンドしそしてイソプ ロパノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて、そのブレンドを顆粒化す る。顆粒を乾燥しそしてコロイド状二酸化珪素およびステアリン酸マグネシウム を加えそして得られた混合物を５分間ブレンドする。糖と液体グルコースとの混 合物を１４０℃に加熱しそして真空を適用して溶融糖舐剤基材の水含有量を減少 させる。次に、その溶融糖舐剤基材に、ブレンドされた顆粒混合物を加える。得 られた混合物を冷却てそして連続円柱状塊に成形し、その塊から各々の舐剤を造 る。 上記方法により生成された顆粒は輸送中に損傷されないように十分に強く、本 工程において満足出来る流動性を示しそして加工用装置の露出した金属表面にま ったく粘着しない。 比較のために、フルルビプロフェンと炭酸カルシウムとが顆粒化されず、溶融 糖舐剤基材に加えられるまえにただブレンドされるだけの同様な方法によれば、 貧弱な流動性を有していてそしてしたがって、得られた舐剤中のフルルビプロフ ェンの含有量において許容出来ない変化を生ずるブレンドを与える。溶融糖舐剤 基材に加えられるまえに、フルルビプロフェンと炭酸カルシウムとが水を用いて 顆粒化される方法は、それらが用いられる条件下に砕けやすくそして加工装置に 粘着する傾向を有する顆粒を与える。したがって、本発明はフルルビプロフェン を含有する医薬舐剤配合物の製造のための改良された方法を提供する。例 ２： 例１において記載されている方法に類似の方法において、さらに粉末状香味剤 を含有する顆粒が造られる。香味剤が劣化せずそしてフルルビプロフェンと反応 しない満足出来る舐剤が生成される。例 ３： １つの舐剤当たりのミリグラムで表される以下の成分を含有する医薬舐剤配合 物が造られる。 ラセミ体フルルビプロフェン ８．７５ 炭酸カルシウム ７．５ ポリビニルピロリドン １．４３ コロイド状二酸化珪素(Aerosil) ０．０３６ ステアリン酸マグネシウム ０．１８ イソマルト(Isomalt) １８８５ リカシン(Lycasin) ４４０ 香味剤 下記参照 フルルビプロフェンと炭酸カルシウムとを２分間ブレンドしそしてイソプロパ ノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて該ブレンドを顆粒化する。顆粒 を乾燥しそしてコロイド状二酸化珪素とステアリン酸マグネシウムとを加えそし て得られた混合物を５分間ブレンドする。最小量の水中にイソマルト（ｉｓｏｍ ａｌｔ）を溶解することにより溶融舐剤基材を造る。リカシン（ｌｙｃａｓｉｎ ）を加えそしてその混合物を１１０〜１２０℃に加熱する。次に、その混合物を 真空下１４５℃に加熱して水を除去し、溶融舐剤基材を得る。ブレンドされた顆 粒および香味剤を、次に溶融舐剤基材に加える。香味剤は、カッコ内の量が各々 の舐剤中に存在する各々の香味成分の量である、グレープフルーツ（３．７５ｍ ｇ）、オレンジ（１．６５ｍｇ）およびアニス（０．３４８ｍｇ）の混合物であ る。得られた混合物を冷却しそして連続円柱状塊に成形し、それから各々の舐剤 が造られる。 上記方法により造られた顆粒は、輸送中に損傷されないように十分に強く、本 工程中で満足出来る流動性を示しそして加工装置の露出した金属表面に全く粘着 しない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年８月１７日（１９９９．８．１７） 【補正内容】 本発明に従えば、 １）極性溶媒中の結合剤の溶液を用いてフルルビプロフェンとバルク剤（ｂｕ ｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）との混合物を顆粒化して顆粒を形成し； ２）舐剤形成用組成物を溶融し； ３）該顆粒を、溶融した舐剤形成用組成物と混合し； ４）各々が治療的に有効な量のフルルビプロフェンを含有する舐剤に、得られ た混合物を成形する、 工程を含む、医薬舐剤（また、口内錠と称される）を製造する方法が提供される 。 バルク剤は炭酸カルシウム、りん酸三カルシウム、ラクトースまたは（例えば 商標名Ａｖｉｃｅｌで販売されているような）微結晶セルロースである。結合剤 はポリビニルピロリドンであってよく、そして極性溶媒は工業用加メチルエタノ ール（ＩＭＳ）またはイソプロパノール（ＩＰＡ）のようなアルコール性溶媒で ある。結合剤の量は、顆粒の貯蔵および輸送中に顆粒が損傷しないように十分に 強靱であることを確実にするのに十分な量であるべきである。顆粒は極性溶媒を 除去するために、溶融舐剤形成用組成物とブレンドするまえに乾燥されてもよい 。舐剤形成用組成物は糖をベースとするかあるいは糖アルコールをベースとする 組成物であってよい。もし舐剤形成用組成物が糖をベースとするならば、それは 単一種の糖（例えばスクロース）、または複数種の糖の混合物（例えば、スクロ ースとグルコースとの混合物）を含むことが出来る。もし舐剤形成用組成物が糖 アルコールをベースとするならば、それはソルビトール、キシリトール、マルチ トール（ｍａｌｔｉｔｏｌ）、マルチトールシロップ、ラクチトール（ｌａｃｔ ｉｔｏｌ）、マンニトールまたはそれらの混合物を含むことが出来、それらは遊 離の糖アルコール、それらの誘導体あるいはそれらの混合物の形であることが出 来る。１つの好ましい舐剤形成用組成物は、アルファ−Ｄ−グルコピラノシル− １，６−Ｄ−ソルビトールとアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１，１−Ｄ−マ ンニトールとのほぼ等モルの混合物（イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ））を含み、 これは任意にリカシン（ｌｙｃａｓｉｎ）のような水素添加グルコースシロップ を含んでよい。 請求の範囲 1. 以下の工程を含む医薬舐剤を製造する方法： １）工業用加メチルエタノールまたはイソプロパノール中の結合剤の溶液を用 いて、フルルビプロフェンと、炭酸カルシウム、燐酸三カルシウムまたは微結晶 セルロースから選ばれるバルク剤との混合物を顆粒化して顆粒を形成し； ２）舐剤形成用組成物を溶融し； ３）該顆粒を、溶融した舐剤形成用組成物と混合し； ４）各々が治療的に有効な量のフルルビプロフェンを含有する舐剤に、得られ た混合物を成形する。 2. 充填剤が炭酸カルシウムである、請求項１に記載の方法。 3. 結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１又は２に記載の方法。 4. 極性溶媒が工業用加メチルエタノールまたはイソプロパノールである、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 5. 舐剤形成用組成物が１種またはそれ以上の糖類を含む、請求項５に記載の 方法。 6. 舐剤形成用組成物がスクロースとグルコースとの混合物を含む、請求項５ に記載の方法。 7. 舐剤形成用組成物がソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルチ トールシロップ、ラクチトール、マンニトールまたはそれらの誘導体の１種また はそれ以上を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 8. 舐剤形成用組成物がアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１，６−Ｄ−ソル ビトールとアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１，１−Ｄ−マンニトールとのお およそ等モルの混合物を含む、請求項７に記載の方法。 9. 舐剤形成用組成物がまた水素添加グルコースシロップを含む、請求項８に 記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジョーンズ、フー、リン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １、ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー内 (72)発明者 スミス、カール、サイモン イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノッ ティンガム，セーン ロード ウエスト １、ザ ブーツ カンパニー ピーエルシ ー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. 以下の工程を含む医薬舐剤を製造する方法： １）極性溶媒中の結合剤の溶液を用いてフルルビプロフェンとバルク剤との混 合物を顆粒化して顆粒を形成し； ２）舐剤形成用組成物を溶融し； ３）該顆粒を、溶融した舐剤形成用組成物と混合し； ４）各々が治療的に有効な量のフルルビプロフェンを含有する舐剤に、得られ た混合物を成形する。 2. バルク剤が炭酸カルシウム、燐酸三カルシウムまたは微結晶セルロースで ある、請求項１に記載の方法。 3. 結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１又は２に記載の方法。 4. 極性溶媒が工業用加メチルエタノールまたはイソプロパノールである、請 求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 5. 舐剤形成用組成物が１種またはそれ以上の糖類を含む、請求項１〜４のい ずれか１項に記載の方法。 6. 舐剤形成用組成物がスクロースとグルコースとの混合物を含む、請求項５ に記載の方法。 7. 舐剤形成用組成物がソルビトール、キシリトール、マルチトール、マルチ トールシロップ、ラクチトール、マンニトールまたはそれらの誘導体の１種また はそれ以上を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 8. 舐剤形成用組成物がアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１，６−Ｄ−ソル ビトールとアルファ−Ｄ−グルコピラノシル−１，１−Ｄ−マンニトールとのお およそ等モルの混合物を含む、請求項７に記載の方法。 9. 舐剤形成用組成物がまた水素添加グルコースシロップを含む、請求項８に 記載の方法。