SK283701B6

SK283701B6 - Spôsob prípravy pastiliek s obsahom flurbiprofénu

Info

Publication number: SK283701B6
Application number: SK1588-99A
Authority: SK
Inventors: Andrew Day; Huw Lyn Jones; Carl Simon Smith
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1997-05-22
Filing date: 1998-05-20
Publication date: 2003-12-02
Also published as: GB9710521D0; WO1998052539A1; CN1154480C; HUP0002121A2; UA53714C2; TR199902725T2; DK0983059T3; HU224954B1; PT983059E; NO995681D0; MY118410A; CZ412099A3; DE69816440T2; BR9809651A; PL190947B1; IL132999A0; NO995681L; RU2203046C2; HUP0002121A3; SK158899A3

Abstract

Spôsob prípravy farmaceutického prípravku v podobe pastiliek zahŕňa tieto stupne: 1. granuláciu zmesi flurbiprofénu a plniva s roztokom spojiva v polárnom rozpúšťadle, pričom vznikajú granuly; 2. roztavenie zmesi na tvorbu pastiliek; 3. zmiešanie granúl s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek; 4. spracovanie získanej zmesi na pastilky, z ktorých každá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofénu. ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy farmaceutických zmesí s obsahom flurbiprofénu, pričom získaný prípravok má podobu pastilky.

Doterajší stav techniky

Flurbiprofén, kyselina 2-(2-fluór-4-difenylyl)propiónová, je dobre známe nesteroidné protizápalové liečivo, ktoré má tiež analgetickú a antipyretickú aktivitu. Molekula flurbiprofénu sa vyskytuje v dvoch enantiomorfných formách a označenie „flurbiprofén“, ktoré sa tu používa, zahrnuje jednotlivé enantioméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere vrátane zmesi 1:1, ktorá je tu označovaná ako racemický flurbiprofén. Flurbiprofén sa môže vyskytovať vo forme farmaceutický prijateľných solí alebo vo forme derivátov, ako sú estery a tieto soli alebo estery sú zahrnuté v pojme flurbiprofén, ktorý sa tu používa.

Flurbiprofén a jeho S(+)enantiomér bol navrhnutý na liečenie chorobných stavov ďasien.

EP 137668-A (Upjohn) opisuje použitie flurbiprofénu na prevenciu alebo inhibíciu resorpcie alveolárnych kostí.

EP 486561-A (Sepracor) opisuje použitie S(+)-flurbiprofénu na liečenie ochorenia periodontu a na podporu regenerácie kostí súvisiacu s ochorením. Ochorenie periodontu, ako sa udáva, zahrnuje pcriodontitídu, gingivitídu a periodontózu.

Oba tieto dokumenty špecificky opisujú liečenie ďasien a nevzťahujú sa na niektorú inú časť ústnej dutiny.

Farmaceutické prípravky v podobe pastiliek podľa tohto vynálezu sú určené na použitie pri liečení bolesti v krku, a to tak, že sa pacientovi, ak je takéto liečenie potrebné, podáva farmaceutický prípravok v podobe pastilky, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofénu a uvoľňuje ho v ústnej dutine tak, aby sa dostával na povrch chorého krku.

Pevná dávkovacia forma je pastilka, ktorú pacient necháva rozpustiť v ústach. Pojem „pastilka“, ktorý sa tu používa, zahrnuje všetky dávkovacie formy, pri ktorých sa produkt vytvára ochladením roztavenej hmoty obsahujúcej flurbiprofén, a to na báze cukru alebo na báze alkoholického cukru (napríklad isomaltu).

Terapeuticky účinné množstvo flurbiprofénu, ako bolo zistené, je v rozmedzí od 5 do 40 % obvyklej dávky pre dospelého, ak sa užíva na dosiahnutie systémového protizápalového a/alebo analgetického účinku. Flurbiprofén môže byť teda obsiahnutý vo farmaceutickej kompozícii v množstve od 2,5 do 20 mg, výhodne od 5 do 12,5 mg. Keď sa používa farmaceutický prijateľná soľ flurbiprofénu, má byť množstvo použitej soli také, aby sa zaistila potrebná dávka flurbiprofénu. Vhodné soli sú soli s alkalickými kovmi, napríklad sodná soľ, alebo soli flurbiprofénu a aminokyselinami, ako je lysín, arginín alebo meglumín.

Pri flurbiproféne sa môže očakávať, ako obvykle aj pri iných nesteroidných protizápalových účinných látkach, že vyvoláva nepríjemný pocit pálenia v zadnej časti ústnej dutiny, keď sa drží v ústach. To môže samozrejme byť neprijateľné pre pacienta, ktorý sa lieči. Prihlasovatelia tohto vynálezu s prekvapením zistili, že nepríjemný pocit pálenia nie je pozorovaný, keď sa užívajú farmaceutické prípravky v podobe pastiliek podľa tohto vynálezu pri liečení ochorenia krku a pacientovi sa uľaví od symptómov spomenutého ochorenia.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutického prípravku v podobe pastiliek s obsahom flurbiprofénu, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje tieto stupne:

1. granuláciu zmesi flurbiprofénu a plniva s roztokom spojiva v polárnom rozpúšťadle, pričom sa tvoria granuly;

2. roztavenie zmesi na tvorbu pastiliek;

3. zmiešanie granúl s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek;

4. spracovanie získanej zmesi na pastilky, z ktorých každá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofénu.

Plnivom je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza alebo mikrokryštalická celulóza (napríklad tá, ktorá sa predáva pod chráneným názvom Avicel). Spojivom môže byť polyvinylpyrolidín a polárnym rozpúšťadlom je alkoholické rozpúšťadlo, ako je denaturovaný lieh (1MS) alebo izopropylalkohol (IPA). Množstvo spojiva by malo byť dostačujúce na to, aby sa zaistilo, žc granula bude dosť pevná a že sa nepoškodí pri skladovaní a doprave. Granula by sa mala vysušiť skôr ako sa zmieša s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek, aby sa odstránilo poláme rozpúšťadlo. Zmes na tvorbu pastiliek môže byť na báze cukru alebo na báze alkoholických cukrov. Pokiaľ je zmes na tvorbu pastiliek na báze cukru, môže obsahovať buď jediný cukor (napríklad sacharózu) alebo zmes cukrov (napríklad zmes sacharózy a glukózy). Ak je zmes na tvorbu pastiliek na báze alkoholického cukru, môže obsahovať sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, manitol alebo ich zmes, ktorá môže byť vo forme voľných alkoholických cukrov, ich derivátov alebo ich zmesí.

Výhodná zmes na tvorbu pastiliek obsahuje približne ekvimolárnu zmes a-D-glukopyranozyl-l,6-D-sorbitolu a a-D-glukopyranozyl-l,l-D-manitolu (isomaltu), prípadne spolu s hydrogénovaným glukózovým sirupom, ako je lycasin. Zmes na tvorbu pastiliek sa výhodne zohrieva na teplotu v rozmedzí 110 až 170 °C pri zníženom tlaku, aby sa odstránila voda skôr, ako sa pridajú granulované komponenty farmaceutickej zmesi na pastilky. Obsah vlhkosti je výhodne nižší ako 2 %, výhodnejšie nižší ako 1 %. Roztavená zmes sa môže uvádzať do jednotlivých foriem, kde sa vytvarujú jednotlivé pastilky, prípadne sa môže vytláčať do nekonečnej valcovitej hmoty, z ktorej sa vytvarujú jednotlivé pastilky. Pastilky sa potom ochladia, individuálne podrobia vizuálnej kontrole a plnia do vhodných obalov. Jedna z foriem vhodného balenia je blistrový obal z plastového materiálu, nepriepúšťajúceho vodu (napríklad PVC), uzavretého kovovou, napríklad hliníkovou fóliou. Pacient uvoľní pastilku tak, že tlakom pretrhne blister a pastilku pretlačí kovovou fóliou. Pacient obvykle pastilky necháva rozplynúť v ústach, aby sa uvoľnil flurbiprofén.

Okrem uvedenej zložky môže farmaceutická zmes na výrobu pastiliek navyše obsahovať aj ďalšie zložky, ako sú regulátory kyslosti, poťahovacie látky, stabilizátory, pufŕe, aromatické látky, sladidlá, farbivá a konzervačné látky. Tieto ďalšie zložky sa môžu rozpustiť v roztavenej zmesi na tvorbu pastiliek a to buď pred prídavkom granúl obsahujúcich flurbiprofén alebo po ňom. Pri inom uskutočnení vynálezu sa môžu tieto ďalšie zložky inkorporovať do granúl. Ak je to žiaduce, jedna alebo viac ďalších zložiek sa môžu vybaviť poťahom, aby sa predišlo interakcii s ostatnými zložkami, prípadne jedna alebo viac ďalších zložiek sa môže uzavrieť v poťahu, ktorý sa aplikuje na ochladenú pastilku.

Farmaceutické prípravky v podobe pastiliek, získané podľa tohto vynálezu, sú zmesi, ktoré môže nechať pacient rozplynúť v ústach a ktoré uvoľňujú flurbiprofén pomaly.

Flurbiprofén potom ide cez krčnú sliznicu, kde sa čiastočne vstrebáva, pričom vyvoláva miestnu úľavu. Nevstrebaný flurbiprofén sa potom ďalej vstrebáva a absorbuje v krvnom obehu. Takto absorbovaný flurbiprofén môže pôsobiť systémovo a vyvoláva analgetickú, protizápalovú a antipyretickú aktivitu, a navyše úľavu, ktorá sa dostaví po miestnej aplikácii flurbiprofénu na krčnú sliznicu.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia bez toho, aby bol nimi akokoľvek obmedzovaný.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pripraví sa farmaceutická zmes na pastilky, ktorá obsahuje nasledujúce komponenty, ktorých množstvo je vyjadrené v miligramoch na jednu pastilku.

Racemický flurbiprofén8,75

Uhličitan vápenatý7,5

Polyvinylpyrolidín1,43

Koloidný oxid kremičitý (Aerosil)0,036

Stearan horečnatý0,18

Tuhá zmes 1 : 1 cukru s glukózovým sirupom do2350

Flurbiprofén a uhličitan vápenatý sa mieša počas 2 minút a zmes sa granuluje roztokom polyvinylpyrolidínu v izopropylalkohole. Granuly sa vysušia, pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý a vzniknutá zmes sa mieša počas 5 minút. Zmes cukru a glukózového sirupu sa zohrieva na teplotu 140 °C pri zníženom tlaku, aby sa znížil obsah vody v roztavenom cukrovom základe na pastilky. Granulovaná zmes sa potom pridá k roztavenému cukrovému základu na pastilky. Získaná zmes sa ochladí a sformuje do nepretržitej valcovitej hmoty, z ktorej sa vyrábajú jednotlivé pastilky.

Granuly pripravené opísaným spôsobom sú dostatočne odolné proti poškodeniu pri doprave, majú vyhovujúce sypné vlastnosti pri výrobe a vôbec sa nelepia na kovové plochy výrobnej aparatúry.

Pri porovnaní s podobným postupom, pri ktorom sa flurbiprofén a uhličitan vápenatý negranulujú, ale len zmiešajú predtým, ako sa pridajú k roztavenému cukrovému základu na pastilky, vzniká zmes, ktorá má nevyhovujúce sypné vlastnosti, čo zvyšuje neprijateľnú variabilitu obsahu flurbiprofénu v získaných pastilkách. Spôsob, pri ktorom sa flurbiprofén a uhličitan vápenatý granulujú s vodou predtým, ako sa pridajú k roztavenému cukrovému základu na pastilky, poskytuje granuly, ktoré sú drobivé v podmienkach, pri ktorých sa použili a ktoré prejavujú tendenciu sa nalepovať na výrobnú aparatúru. Tento vynález teda poskytuje lepší spôsob prípravy farmaceutických zmesí na pastilky s obsahom flurbiprofénu.

Príklad 2

Podobným spôsobom, ktorý'je opísaný v príklade 1, sa pripraví granula obsahujúca navyše práškovú aromatickú látku. Vyrobia sa vyhovujúce pastilky, v ktorých sa aromatická látka nerozkladá a nereaguje s flurbiprofénom.

Príklad 3

Racemický flurbiprofén8,75

Uhličitan vápenatý7,5

Polyvinylpyrolidín1,43

Koloidný oxid kremičitý (Aerosil)0,036

Stearan horečnatý0,18

Isomalt1885

Lycasin440

Aromatické látky pozri ďalej

Flurbiprofén a uhličitan vápenatý sa miešajú počas 2 minút a zmes sa granuluje roztokom polyvinylpyrolidínu v izopropylalkohole. Granuly sa vysušia, pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearan horečnatý a získaná zmes sa mieša počas 5 minút. Roztavený základ na pastilky sa pripraví rozpustením isomaltu v najmenšom množstve vody. Pridá sa lycasin a zmes sa zohrieva na teplotu 110 až 120 °C. Táto zmes sa potom zohrieva na teplotu 145 °C vo vákuu, aby sa odstránila voda a získa sa roztavený základ na pastilky. Granulovaná zmes a aromatické látky, čo je zmes grapefruitu (3,75 mg), pomaranča (1,65 mg) a anízu (0,348 mg), sa pridajú k roztavenému základu na pastilky, pričom množstvá uvedené v zátvorkách znamenajú množstvá spomenutej aromatickej zložky, ktorá je obsiahnutá v jednej pastilke. Získaná zmes sa ochladí a sformuje do nepretržitej valcovitej hmoty, z ktorej sa vyrábajú jednotlivé pastilky.

Priemyselná využiteľnosť

Vynález opisuje spôsob výroby nových liekových foriem flurbiprofénu, tzv. pastiliek, ktoré obsahujú definované terapeuticky účinné množstvá základnej zložky. Bežným technologickým postupom, bez mimoriadnych nárokov na pomocné látky a výrobné zariadenia sa vyrábajú dávkovacie jednotky, ktoré sa podávajú perorálne, predovšetkým pri ochoreniach ústnej dutiny a krku, pričom sa nechávajú zvoľna rozpustiť v ústach a flurbiprofén sa postupne uvoľňuje a vstrebáva bez predchádzajúcich nepríjemných vedľajších účinkov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku vo forme pastiliek s obsahom flurbiprofénu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje tieto stupne:

1. granuláciu zmesi flurbiprofénu a plniva, vybraného zo skupiny obsahujúcej uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mikrokryštalickú celulózu, s roztokom spojiva v denaturovanom liehu alebo izopropylalkohole, pričom sa tvoria granuly;
2. roztavenie zmesi na tvorbu pastiliek;
3. zmiešanie granúl s roztavenou zmesou na tvorbu pastiliek;
4. spracovanie získanej zmesi na pastilky, z ktorých každá obsahuje terapeuticky účinné množstvo flurbiprofénu.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že plnivom je uhličitan vápenatý.

3. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že spojivom je polyvinylpyrolidín.

4. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťad3 lom pre spojivo je izopropylalkohol.
5. Spôsob podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zmesi na tvorbu pastiliek obsahujú jeden alebo viac cukrov.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že zmesi na tvorbu pastiliek obsahujú zmes sacharózy s glukózou.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje jednotlivo alebo v zmesi sorbitol, xylitol, maltitol, maltitolový sirup, laktitol, manitol alebo ich deriváty.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje približne ekvimolárnu zmes a-D-glukopyranozyl-l,6-D-sorbitolu a α-D-glukopyranozyl-1,1 -D-manitolu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že zmes na tvorbu pastiliek obsahuje tiež hydrogenovaný glukózový sirup.

Koniec dokumentu