SK1262002A3 - Purine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

Description

Deriváty purínu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov purínu, ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických prostriedkov na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú (a) zlúčeniny všeobecného vzorca I

vo volnej forme alebo vc forme soli, v ktorom

X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou ·skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou alebo ak X je skupina NR⁵, môže R¹ byť alternatívne heterocyklická skupina alebo skupina všeobecného vzorca II

R

(II)

R², R³, R⁴, R°, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylové skupina, alebo R⁹ a R^l0 spolu s atómom dusíka,' ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry,

R^-1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylové skupina, alebo R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a

R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako farmaceutické prostriedky, a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako boli definované pred týmto vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie pri výrobe liečiv na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.

Vo všeobecnom vzorci I, substituenty R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², Rⁱ³ alebo R¹⁴ v R², R³ alebo R⁴ môžu byť rovnaké ako skupiny, alebo sa môžu líšiť od zodpovedajúcich skupín v R⁶, R⁷ alebo R⁸.

Podlá iného aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako boli definované pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurínu, 2- (p-n-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,6-di-(fenylamino)purínu, 2,β-di-(p-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6- (fenylamino)purínu.

Podlá ďalšieho aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako boli definované pred týmto, vo volnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde (i) X je atóm kyslíka alebo atóm síry, R¹ je alkylová skupina, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je alkylová skupina a (ii) X je NH, R¹ je skupina všeobecného vzorca II, v ktorom dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú atómy vodíka a zvyšný jeden je atóm vodíka alebo alkylová skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a zvyšné dva sú atómy vodíka alebo alkylové skupiny.

Podľa ďalšieho aspektu ,sa tento vynález týka zlúčenín

I ¹ všeobecného vzorca I, ako sa opisuje pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, kde (a) X' je NR⁵ a R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pred týmto, s tou výhradou, že ak R¹ je skupina všeobecného vzorca II, sú substituenty R^s, R⁷ a R⁸ od seba nezávislé atómy halogénu, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej skupine alebo -CON(R¹³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo jeden z dvoch substituentov R⁵, R⁷ a R⁸ sú atómy vodíka, alebo (b) X je atóm kyslíka alebo atóm síry, a R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený pred týmto, s tou výhradou, že ak R¹ je alkylová skupina, R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylcvé skupiny, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² 13 14 s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R )R alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva . zo substituentov R^D, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až, 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.

I ¹ · , ' ,

Výrazy použité v opise majú nasledujúce významy:

„Alkylová skupina znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu; napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómmi uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, se/f-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená nonylová skupina alebo nerozvetvená alebo rozvetvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka.

„Alkoxylová skupina znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu, napríklad alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómmi uhlíka, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc—butoxylová skupina, alebo nerozvetvená alebo rozvetvená pentoxylová skupina, hexyloxylová skupina, heptyloxylová skupina, oktyloxylová skupina, nonyloxylová skupina alebo decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami sú alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka.

„Alkenylová skupina znamená alkenylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže mať napríklad 2 až 10 atómov uhlíka, ako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, izobutenylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina alebo decenylová skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami sú alkenylové skupiny s 2 až 4 atómmi uhlíka.

„Cykloalkylové skupina znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómmi uhlíka a ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, pričom ktorákoľvek z nich môže byť substituované jednou, dvoma alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 4 atómmi uhlíka, najmä metylovými skupinami. Výhodné cykloalkylové skupiny majú 3 až 6 atómov uhlíka.

„Benzocykloalkylová skupina znamená cykloalkylovú skupinu, napríklad jednu z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto, pripojenou na dva susedné atómy uhlíka benzénového kruhu. Výhodnou benzocykloalkylovou skupinou je benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocyklohexyl (tetrahydronaftyl).

„Cykloalkylalkylová. skupina znamená cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómmi uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, kde cykloalkylová časť s 3 až 10 atómmi uhlíka má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu a môže byť, napríklad, jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka uvedených pred týmto, najmä jedna z alkylových skupín s 1 až 4 atómmi uhlíka, ktorá je substituovaná jednou z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómmi uhlíka aké boli uvedené pred týmto. Výhodné cykloalkylalkylové skupiny obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti.

„Aralkylová skupina znamená arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómmi uhlíka v arylovej časti a 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ako sú napríklad alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, uvedené pred týmto, substituované fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou alebo naftylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, najmä benzylová skupina alebo 2-fenyletylová skupina.

„Heterocyclylová skupina znamená jedoväzbový heterocyklický zvyšok obsahujúci až do 20 atómov uhlíka a jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, ktorý prípadne obsahuje alkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu pripojenú na atóm uhlíka v kruhu alebo na atóm dusíka v kruhu a ktorý je pripojený na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka v kruhu a ktorý môže byť, napríklad, zvyšok, s výhodou monocyklický zvyšok, obsahujúci jeden atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je pyrylová skupina, pyridylová skupina, piperidylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina alebo tienylová skupina, alebo zvyšok, s výhodou monocyklický zvyšok, s dvoma heteroatómmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, morfolinylová skupina alebo tiomorfolinylová skupina. Výhodnou heterocyklylovou skupinou je monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkärbonylóvou skupinou s 1 až '4 atómmi uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti.

„Alkoxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom substituovanú jednou alebo viacerými alkoxylovými skupinami, napríklad, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až, 10 atómmi uhlíka, najmä alkylových skupín s 1 až 4 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jednou z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou alkoxylových skupín s 1 až 4 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxyalkylovou skupinou je alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v‘ alkoxylovej časti ,a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti.

„Karboxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, napríklad, alkylovú skupinu, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka uvedených pred týmto, substituovaných s výhodou na primárnom atóme uhlíka karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxylovou skupinou je karboxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti.

„Alkylkarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁶CO, v ktorej R¹⁶ je alkylová skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka uvedené pred týmto. Výhodnou alkylkarbonylovou skupinou je skupina R¹⁶CO, kde R¹⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka.

„Alkoxykarbonylová skupina znamená skupinu R¹⁷CO-, v ktorej R¹⁷ je alkoxylová skupina, napríklad alkoxylová skupina s i až 10 atómmi uhlíka, ako je jedna z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, to je skupina R¹⁷CO-, kde R¹⁷ je alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka.

„Alkoxykarbonylalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómmi uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných alkoxykarbonylovou skupinou, ako bolo definované pred týmto. Výhodnou alkoxy9 karbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, asi až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti.

„Halogénalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómmi uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo tromi atómmi halogénu, s výhodou atómmi fluóru alebo atómmi chlóru. Výhodnou hakogénalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka substituovaná jedným, dvoma alebo tromi atómmi fluóru alebo chlóru.

„Hydroxyalkylová skupina znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómmi uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómmi uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným, dvoma alebo tromi hydroxylovými skupinami. Výhodnou hydroxyalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka substituovaná jednou hydroxylovou skupinou.

Ak jeden zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, je atóm vodíka a druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka v zodpovedajúcom benzénovom kruhu ,a spolu s týmito atómmi uhlíka rvoria kárbocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, potom druhý a tretí po substituentov R², R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substituentov R⁶, R' a R⁸, môžu tvoriť spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené kárbocyklickú skupinou s 9 až 15 atómmi uhlíka, ako je indenylová skupina alebo naŕtylová skupina, pripadne substituované jednou alebo viacerými z alkylových skupín s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylových skupín s 1 až 4 atómmi uhlíka, dihydronaftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina, antrylová skupina alebo fenantry10 lová skupina, s výhodou karbocyklická aromatická skupina s 10 až 15 atómmi uhlíka alebo tetrahydronaftylová skupina, alebo druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, môžu znamenať spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, heterocyklickú skupinu s 9 až 14 atómmi v kruhu, v ktorých jeden, dva alebo¹ tri atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ako je napríklad indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová skupina alebo karbazolylová skupina (ktoré sú prípadne substituované na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti), alebo benzofuranylová skupina, benzotiofenylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, dioxanaftylová skupina (benzodioxanylová skupina) , benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzofuranonylová skupina alebo benzofurazanylová skupina, s výhodou heterocyklická skupina s 9 až 13 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm si ry.

Ak R⁹ a R¹⁰, alebo R¹¹ a R'², spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu, potom heterocyklická skupina môže byť, napríklad, skupina s jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu, ako je pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidylová skupina alebo piperazinylová skupina, skupina s dvoma atómmi dusíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na druhom atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, group, alebo heterocyklická skupina môže mať jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je tetrahydrooxazolylová skupina, tetrahydroizoxazolylová skupina, morfolinylová skupina, ktoré môžu byť substituované na jednom alebo viacerých z uhlíkových atómov v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I a ich soli sú zlúčeniny všeobecného vzorca III

vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom

R¹ má význam uvedený pred týmto a ak je skupinou všeobecného vzorca II, má táto význam všeobecného vzorca IV

a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R“ majú význam uvedený pred týmto.

Vo všeobecnom vzorci I a všeobecnom vzorci III, je s výhodou

R¹ alkylové skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, najmä alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómmi uhlíka, najmä alkenylová skupina s 2 až 4 atómmi uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómmi uhlíka, najmä cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómmi uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka' v alkylovej časti, najmä fenylalkylová skupina s 1 ,až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómmi a jedným alebo dvoma atómmi dusíka alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo

R¹ je skupina všeobecného vzorca II alebo všeobecného vzorca IV respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s i až 4 atómmi uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁵, R⁷ a R³ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R°, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alky13 lovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, s výhodou alkoxykarbonylalkylová skupina s 1' až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R¹³)R¹⁴ alebo , · · (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu alebo monocykliokú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú cd seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylóvé skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, s výhodou alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R·¹) R¹², -alkylén-SO2N (R¹¹) Rⁱ² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R¹³)R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 .atómmi v kruhu alebo monocykliokú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka a

R¹⁰ je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 10' atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, s výhodou alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo '6 atómmi v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

Rⁿ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka a

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, s výhodou alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, s výhodou karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka y alkoxylovej a.alkylovej časti, s výhodou alkoxýkarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómmi uhlíka, s výhodou s 1 až 4 atómmi uhlíka.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo III a ich soli zahŕňajú tie, v ktorých':

X je skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómmi uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómmi uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxy.karbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹ je skupina všeobecného vzorca IV, kde jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R³ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (i) druhý a tretí žo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R°, R⁷ a R⁸ je skupina -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², alebo -CON (R¹³) R¹⁴, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R®, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -M (R“) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹*¹, -alkylén-SO₂N (R¹¹) R¹²-skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómmi uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a

R¹⁰ je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené cvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka ‘a '

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylpvé 'skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka.

Medzi zlúčeninami uvedenými pred týmto, v ktorých X je skupina NR⁵ sú ďalej výhodné zlúčeniny, kde

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 4 atómmi uhlíka, cykloalkylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylálkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka prípadne substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, heterocyklylový zvyšok so 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu, prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu fenylalkyiovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo skupina všeobecného vzorca IV, v ktorej jeden zo substiruentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú obidva atómy vodíka alebo (ii) druhý zo substituentov R°, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N (R⁹) R¹⁰, v ktorej R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a R¹⁰ je skupina -COR*³, v ktorej R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, skupina -SO₂N (R¹¹) R¹², v ktorej substituenty R¹¹ a R¹² sú obidva atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo skupiny

-CON (R¹³) R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú atómy vodíka, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka predstavujú karbocyklickú

I skupinu so' 6 atómmi v kruhu, z ktorých dva sú atómy dusíka,' jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkoxylové skupiny, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, skupina -N (R⁹) R¹⁰, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, halogénaikylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s Važ

Q atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo R a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 5 alebo 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, pyrolidonylová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je s výhodou morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -R⁹-R¹⁰- alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s 1 až ' 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti a heterocvklická skupina, ktorá má jeden dusíkový atóm v kruhu a jeden kyslíkový atóm v kruhu' a je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómmi uhlíka pripojenými na uhlíkový atóm v kruhu, alebo tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je skupina -SO2N (R¹¹) R¹², kde R¹¹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkyloyá skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alebo substituenty R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je s výhodou piperazinylová skupina, piperidinová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je s výhodou morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -Rⁿ-R¹²- alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je skupina -SO2N (R¹¹) R¹², kde Rⁿ a R¹² sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je skupina -CON (R¹³) R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a predstavujú spolu so susednými atómmi uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 9 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, najmä indazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzofuranonylovú skupinu alebo dioxanaftylovú skupinu, a

R⁵’ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi 'uhlíka.

Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo III a ich soli sú zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo cykloalkylové skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo 'substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N (R⁹) R¹⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo III a ich soli zo zlúčenín, kde X je atóm kyslíka, sú tie zlúčeniny, v ktorých R¹' je alkylová skupina alebo cykloalkylové skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, a buď (a) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina' -N (R⁹) R¹⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu so 6 atómmi v kruhu, vrátane jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (b) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka tvoria heterocyklickú skupinu s 5 atómmi v kruhu_r z ktorých dva sú atómy dusíka. , '

Inou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzorca 1 alebo III a ich solí sú tie zlúčeniny, v ktorých X je atóm síry, R¹ je alkylová skupina, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej častí alebo skupina -N (R⁹) R¹⁰, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a R^a0 je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, s výhodou heterocyklická skupina so 6 atómmi v kruhu vrátane jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, najmä adičné soli s farmaceutický použiteľnými kyselinami. Farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú adičné soli s anorganickými kyselinami, napríklad , kyselinou halogenovodíkpvou, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a s organickými kyselinami, napríklad alifatickými monokarboxylovými kyselinami, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónové a kyselina maslová, s alifatickými hydroxykyselinami, ako je kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina jablčná, s dikarboxylovými kyselinami, ako je kyselina malónová, alebo kyselina jantárová, s aromatickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina benzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina difenyloctová alebo kyselina trifenyloctová, s aromatickými hydroxykyselinami, ako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, 1-nydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina , alebo 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina a so sulfónovými kyselinami, ako je metánsulfónová kyselina alebo benzénsulfónová kyselina. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I bežne známymi postupmi na prípravu solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, sú taktiež schopné tvorby solí so zásadami, najmä s farmaceutický použiteľnými zásadami, ako sú také, ktoré sú bežne známe v odbore a takéto vhodné soli zahŕňajú soli s kovmi, najmä s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo soli s amoniakom alebo farmaceutický použiteľnými organickými amínmi alebo heterocyklickými zásadami,, ako sú etanolamíny, benzylamíny alebo pyridín. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca I bežne známymi postupmi používanými na tvorbu solí.

Špecifickými najmä výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré sa bližšie opisujú ďalej v príkladoch. Z týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie tie zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom (i) X je· NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -NHCOOC (CH3) 3, alebo (ii) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je morfolínová skupina, alebo (iii) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-terc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH3) COCH3, alebo (v) X je NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, alebo

I (vi) X je NH, Ŕ¹ je cýklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-acetyi-l-piperazinylová skupina, alebo (vii) X je NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² je atóm vodíka a R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu -CH₂-O-CO-, alebo (viii) X je 0, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka, (ix) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, alebo (xi) ) X je NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH₂CH₃) COCH₃, alebo (xii) ) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R^J je skupina -N (CH₃) COCH₂CH₃, pričom sa zlúčeniny vyskytujú vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, najmä ako hydrochlorid alebo ako soľ s trifiuóroctovou kyselinou.

Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V

R

H (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca VI

NH

R²—f- ^-R⁴ (VI)

v ktorých X, R¹, R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, s výhodou atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm j'ódu alebo najmä atóm chlóru, volná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov V a VI, okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie sú v prípade potreby chránené odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom PC, R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, sa štiepi zodpovedájúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ a R⁴ je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektíve, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R‘, R³ alebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, sa vhodným spôsobom esterifikuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rⁱ, R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -SO₂N (R¹¹) R¹², ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VII,

v ktorom R¹ má význam definovaný pred týmto, R²a, R³a a R⁴a majú význam definovaný pred týmto pre R², R³ a R⁴ s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -SO2- Hal, kde Hal je atóm halogénu, s výhodou atóm chlóru alebo brómu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -CON (R¹³) R¹⁴, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^z, R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina, a prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.

Chrániace skupiny, ich zavedenie a odštepovanie sa opisuje napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et al·., John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991.

Postup podlá variantu (A) sa môže uskutočňovať použitím bežne známych postupov. S výhodou sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, s výhodou v polárnom rozpúšťadle, ako je dioxán alebo· W-metylpyrolidón. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 50 do 250°C, s výhodou od 100 do 150°C. Reakcia sa môže katalyzovať silnou kyselinou, terciárnou zásadou alebo s výhodou iónmi kovov, ako sú Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb alebo Sn. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje použitím 1 až 5 ekvivalentov, napríklad 1 až 3 ekvivalentov, zlúčeniny všeobecného vzorca VI na ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca V.'

Zlúčeniny všeobecných vzorcov V a VI sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú analogické postupom použitým na prípravu známych zlúčenín. Tak zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť napríklad podľa postupu opísaného v WO97/16452 alebo ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podlá variantu (B) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami používanými na štiepenie esterov, napríklad použitím konvenčných kyslých alebo zásaditých katalytických hydrolýz alebo analogicky ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (C) sa môže uskutočňovať bežnými postupmi používanými na esterifikácie alebo analogicky ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podlá variantu (D) sa môže uskutočňovať bežne známymi postupmi, napríklad reakciou halogénsulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(R¹¹)R^lí', kde R¹¹ a R¹² majú význam definovaný pred týmto, pri známych podmienkach alebo analogicky ako sa opisuje v príkladoch ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami analogickými tým, ktoré sa používajú na prípravu známych zlúčenín, napríklad reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré sú nesubszituované v polohe benzénového kruhu, do ktorej sa má zaviesť halogénsulfonylová skupina, s halogénsulfonačným činidlom, ako je chlórsulfónová kyselina, napríklad postupom opísaným ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (E) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami, napríklad prevedením zodpovedajúcej zlúčeniny s karboxylovou skupinou na halogenid kyseliny a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(R¹³)R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú význam uvedený pred týmto, pri bežne známych podmienkach alebo analogicky podlá postupov uvedených ďalej v príkladoch.

' ' ' ' · L· '

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme sa môžu previesť na formu soli, a naopak, bežne známymi postupmi. Zlúčeniny vo forme solí sa môžu získať vo forme hydrátov alebo solvátov, ktoré obsahujú rozpúšťadlo použité na kryštalizáciu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť bežne známymi metódami. Zmesi izomérov sa môžu deliť na jednotlivé izoméry, napríklad enantioméry bežným spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli sú použiteľné ako liečivá. Preto sa vynález taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako liečiva. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, ktoré sa ďalej alternatívne označujú ako „prostriedky podľa vynálezu, inhibujú aktivitu tyrozínovej proteínkinázy syk, ktorá je aktivátorom prozápalových buniek, ktoré spôsobujú alergické reakcie. Tieto inhibičné vlastnosti prostriedkov podlá vynálezu sa môžu preukázať v nasledujúcom teste:

V tomto teste sa stanoví účinok prostriedku podlá vynálezu na fosforyláciu peptidu syk kinázou. Fosfát sa prenesie z koncového fosfátu adenczín trifosfátu (ATP) na biotínom modifikovaný peptid biotín-EDPDYEWPSA (dostupný od Genosys), ktorý je známym špecifickým substrátom pre syk. Akonáhle sa ³³P-fosforylovaný peptid viaže na streptavidin-polyvinyl-toluénové (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) guličky (dostupné od Amersham), potom emitované β-žiarenie excituje fluorofor v guličkách a produkuje svetlo. Volný ³³P-ATP v roztoku neexcituje fluorofor, pretože guličky sú oddelené od roztoku flotáciou a tak nie je v priamom kontakte s guličkami. Počet impulzov pri scintilácii je preto meradlom inhibície fosforylácie testovaných zlúčenín syk kinázou.

Do jamiek Optiplate (Canberra Packard) sa pridá (i) testovaná zlúčenina v DMSO/destilovaná voda (10 μΐ) , (ii) 20 μΐ zmesi vzniknutej zmiešaním lmM biotín-EDPDYEWPSA (5,5 μΐ) ,

300 μΜ ΑΤΡ (18,3 μΐ) , a ³³Ρ-ΑΤΡ v dostatočnom množstve, aby bolo možné pridať 0,1 pCi ³³P-ATP na jamku (1,1 μΐ v deň prípravy) a objem sa upraví · na 2,2 ml s pufrom (pufer A) pripraveným rozpustením tris-zásady (0,36 g) v destilovanej vode (80 ml), a upravením pH na hodnotu 7,5 IM kyselinou chlorovodíkovou, potom sa pridá IM vodný roztok MgCl2 (1,5 ml), 50mM vodného roztoku ortovanadičnanu sodného (30 μΐ) a IM vodného roztoku ditiotrietol (150 μΐ) , a objem sa upraví destilovanou vodou do 120 ml, (iii) 0,5 % hmot./obj. syk kinázy v pufre A (20 μΐ) . Dosky sa inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti, reakcia sa potom ukončí pridaním do všetkých jamiek 150 μΐ zmesi pripravenej rekonštitúciou 500 mg Streptavidin-PVT SPA guličiek v 373 ml tris-pufrovaného soľného roztoku obsahujúceho 673,6 g chloridu cesného, 20 ml 0,5M EDTA a 27,5 mg ATP (disodná sol) na liter. Dosky sa znovu inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa uzavrú použitím Top Seal-S (Canberra Packard) podľa inštrukcií výrobcu a nechajú sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknuté scintilačné impulzy sa počítajú na Packard TopCount počítači, pričom každá jamka sa meria 1 minútu.

Postup sa opakuje pri rôznych koncentráciách testovanej zlúčeniny vybraných tak, aby pokryli inhibičné koncentrácie od 0 % do 100 % a koncentrácie, pri ktorých dochádza k 50 % inhibícii syk kinázovej fosforylácie, vyjadrená ako (ICjo) sa pre každú zlúčeninu stanoví bežným spôsobom z krivky koncentrácie prori inhibícii.

Zlúčeniny podľa príkladov uvedených ďalej majú v teste uvedenom pred týmto IC₅₀ hodnoty rádovo ΙμΜ alebo menej. Napríklad zlúčeniny podlá príkladov 1 až 7 nižšie majú IC₅₀ hodnoty 3nM, 4nM, 5nM, 5nM, 9nM, lOnM a lOnM respektíve, zlúčeniny podlá príkladov 102 až 104 majú IC50 hodnoty 5nM, 2nM a 3,6nM respektíve a zlúčeniny podlá príkladov 138, 141, 170, 172, Ϊ88 a 201 majú IC₅₀ hodnoty 14nM, 4,5nM, lOnM, 6nM, 5nM a 5nM respektíve.

Vzhladom na inhibíciu syk kinázy a potlačovanie IgE-spostredkovanej degranulácie žírnych buniek, sa látky podlá vynálezu môžu použiť na liečenie stavov, ktoré sú spojené so syk kinázou, najmä zápalových a alergických stavov. Liečenie podlá vynálezu môže byť symptomatické alebo profylaktické.

Pódia toho sú látky podľa vynálezu užitočné pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest. Zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane vnútornej (ne-alergickej) astmy aj vonkajšej (alergickej) astmy. Liečenie astmy taktiež zahŕňa liečenie subjektov, ktoré majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov a ktoré vykazujú symptómy sipotu a ktoré sú diagnostikovatelné alebo diagnostikované ako „sípajúce deti, pričom ide o zavedenú kategóriu pacientov veľkej lekárskej starostlivosti, teraz často identifikovanej ako začiatočná alebo ranná fáza astmatického stavu. (Pre jednoduchosť sa tento astmatický stav označuje ako „syndróm sípajúcich detí.)

Profylaktický účinok liečenia astmy je zreteľný na zníženej frekvencii alebo vážnosti symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšení funkcie pľúc alebo zlepšení hyperaktivity dýchacích ciest. Dôkazom sú znížené nároky na iné symptomatické terapie, napríklad terapie na obmedzenie alebo zamýšľané obmedzenie alebo ukončenie symptomatického záchvatu akonáhle vznikne, napríklad protizápalovými látkami (napr. kortikosteroiclmi) alebo bronchodilátormi. Profylaktická výhoda u astmy môže byť najmä zreteľná u subjektov náchylných na „ranné záchvaty. „Ranný záchvat je uznávaný astmatický syndróm, ktorý je bežný u značného percenta astmatikov' a ktorý sa vyznačuje astmatickým záchvatom medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v dobe, ktorá je značne vzdialená od skôr aplikovanej symptomatickej astmatickej terapie.

Iné zápalové alebo obštrukčné ochorenia alebo stavy dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, sú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné ochorenie plúc alebo dýchacích ciest (COPD alebo COAD), vrátane chronickej bronchitídy alebo s tým spojenej dýchavičnosti, emfyzém, ako aj exacerbácia hyperreaktivity dýchacích ciest- v dôsledku terapie inými liekmi, najmä po použití terapie inhalačnými liekmi. Vynález je taktiež aplikovateľný na liečenie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, chronickej alebo ftinoidnej bronchitídy. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, bežne choroba z povolania, často spojené s obštrukciou dýchacích ciest či už chronického alebo akútneho pôvodu a s občasnou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.

Vzhľadom na protizápalové účinky zlúčenín podľa vynálezu, najmä vo vzťahu k inhibícii aktivácie eozinofilov, sú látky podľa vynálezu taktiež účinné pri liečení porúch spojených s eozinofilmi, ako je napríklad eozinofília, najmä poruchy dýchacích ciest spojených s eozinofilmi (napríklad vrátane chorobnej eozinofilickej infiltrácie pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofílie ako pôsobí na dýchacie cesty alebo pľúca, ako sú napríklad poruchy dýchacích ciest následkom alebo spojené s eozinofilmi ako dôsledok alebo sprievodný jav Lôfflerovho syndrómu, eozinofilická pneumónia, parazitická (najmä metazoická) infestácia (vrátane tropickej eozinofíiie), bronchopulmonárna aspergilóza, nodózna polyarteritída (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinopfilický granulom a poruchy spojené s eozinofilmi ovplyvňujúce dýchacie cesty reakciou na liečivá.

Látky podlá vynálezu sú taktiež užitočné na liečenie zápalových a alergických stavov kože, ako je napríklad psoriáza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, ložisková alopécia, multiformný erythém, herpetiformná dermatitída, skleroderma, vitiligo, hypersensitívna angiitída, žihlavka, bulózny pemfigoid, lupus erythematosus, pemfisus, bulózna epidermolýza a iné zápalové alebo alergické stavy kože.

Látky podlá vyhálezu sa taktiež môžu použiť na liečenie iných chorôb a stavov, najmä na liečenie chorôb a stavov, spojených s nejakou zápalovou zložkou, napríklad na liečenie chorôb a stavov očí, ako je konjuktivitída, keratokonjuktivitída sicca, a jarná konjuktivitída, chorôb ovplyvňujúcich nos vrátane alergickej nádchy a zápalového ochorenia čriev, ako je vredovitá kolitída a Crohnovo ochorenie.

Účinnosť látok podlá vynálezu pri inhibícii zápalových stavov, napríklad pri zápaloch dýchacích ciest možno preukázať na zvieracom modeli, napríklad na modeli myší alebo potkanov, so ,zápalom dýchacích ciest alebo s iným zápalovým stavom, napríklad metódou opísanou v prácach Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; a Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 20:1-8.

Látky podlá vynálezu sú taktiež použiteľné ako koterapeutické činidlá na použitie v spojení s protizápalovými alebo bronchodilatačnými liečivami, najmä pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení ako sú tie, ktoré boli uvedené pred týmto, napríklad ako potenciátory terapeutickej aktivity týchto liekov alebo ako prostriedky, ktoré umožňujú znižovať požadované dávky alebo znižovať možné vedľajšie účinky týchto liekov. Látky podlá vynálezu sa môžu miešať , s protizápalovými alebo bronchdilatačnými látkami na pe'vnú farmaceutickú zmes alebo sa môžu aplikovať súčasne alebo po protizápalovej alebo bronchodilatačnej látke. Takéto protizápalové látky sú steroidy, najmä glukokortikosteroidy ako je budesonide, beclamethasone, fluticasone alebo mometasone, a agonisty dopamínového receptora, ako je cabergoline, bromocriptine alebo ropinirole. Bronchodilatačné lieky zahŕňajú anticholinergné alebo antimuskarinické látky, najmä ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinácie látok podľa vynálezu a steroidov sa môžu použiť, napríklad na liečenie COPD alebo najmä astmy. Kombinácie látok podľa vynálezu a anticholinergných alebo antimuskarinických látok alebo agonistov dopamínového receptora sa môžu použiť na liečenie astmy alebo najmä COPD.

V súhlase s predchádzajúcimi údajmi sa vynález taktiež týka metódy na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou, napríklad zápalových a alergických stavov, najmä zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, 'ktorá sa vyznačuje tým, že sa subjektu, najmä potrebným ľuďom aplikuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto. Podľa inej konkrétnej formy sa zlúčenina všeobecného vzorca I vo volnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto, použije na výrobu liekov na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.

Prostriedky podlá vynálezu sa môžu aplikovať akoukoľvek vhodnou cestou, ako orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, parente.rálne, napríklad intravenózne, inhalačné, napríklad pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, intranazálne, napríklad pri liečení alergickej nádchy, topicky na kožu, napríklad na liečenie atopických dermatitíd, alebo rektálne, napríklad na liečenie zápalových chorôb čriev.

Podlá ďalšej konkrétnej formy sa vynález taktiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijatelnej soli spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom. Prostriedky môžu taktiež obsahovať ko-terapeutické látky ako sú protizápalové alebo bronchodilatačné prostriedky opísané pred týmto. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť použitím bežných riedidiel alebo prísad a technikou bežne známou pri príprave galeník. Tak orálne dávkové formy môžu zahŕňať tablety alebo kapsule. Formulácie na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť vo forme krémov, mastí, gélov alebo ako transdermálne aplikačné systémy, napríklad náplasti. Kompozície na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo inú atomizovatelnú formuláciu alebo formuláciu na báze suchého prášku.

Vynález zahŕňa (A) prostriedok podľa vynálezu v inhalovatelnej forme, napríklad vo forme aerosólu alebo iného atomizovateľnej kompozície alebo vo forme inhalovatelných čiastočiek, napríklad v mikromletej forme, (B) inhalovatelné liečivo obsahujúce prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme, (C) farmaceutický prostriedok obsahujúci látku podlá vynálezu v inhalovateľnej forme v spojení so zariadením na inhaláciu a (D) inhalačné zariadenie obsahujúce prostriedok podľa' vynálezu v inhalovateľnej forme.

Dávky prostriedkov podľa vynálezu používané v praxi sú samozrejme závislé od príslušného určitého stavu, ktorý sa má liečiť, od požadovaného účinku a od spôsobu aplikácie. Všeobecne sú vhodné denné dávky na inhalačné aplikácie medzi 0,1 až 100 mg/kg, zatial čo na orálnu aplikáciu sú vhodné denné dávky medzi 1 až 1000 mg/kg.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukty použité v príkladoch sa pripravia naslédujúcim spôsobom: . '

1. Metá-(3,5-dimetylmorfolino)anilín

a. Metá-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén l-Fluór-3-nitrobenzén (2,8 g, 0,02M) a 2,6-dimetylmorfolín (12,5 g, 0,12M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (33 ml) na 100°C počas 66 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (300 ml) . Zrazenina sa 'odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+Na) 258,96; t.t. 126,6-127,8°C.

b. Metá-(3,5-dimetylmorfolino)anilín

Metá-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén (la) (2 g, 8,5 mmol) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja. Enantioméry sa môžu oddeliť chromatografiou na stĺpci silikagélu. ES + (M+l)

207,36.

2. Meta-morfolinoanilín

a. Meta-morfolinonitrobenzén

Použitím 1-fluór-3-nitrobenzénu (10 g, 0,07M) a morfolínu (33,5 g, 0,38.M) v dimetylsulfoxide (116 ml) sa použitím metódy opísanej v Brown G.R. aj.., Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222 pripraví látka uvedená v nadpise. Filtráciou zrazeniny sa získa produkt t.t. 113,8-115,5°C.

b. Meta-morfolinoanilín

Meta-morfolinonitrobenzén (2a) (2 g, 9,6 mmol) sa hydrogenuje v zmesi etanolu a etylacetátu (50 ml / 10 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu, ES + (M+l) 179,35; t.t. 125,4-127,6°C.

I ,

3. Metá-(1-metylpiperazino)anilín

a. Metá-(1-metylpiperazino)nitrobenzén l-Eluór-3-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100°C počas 48 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml). Vodná zmes sa ochladí na 0°C a po 48 hodinách sa zrazenina odfiltruje, premyje sa studenou vodou a vysuší sa vo vákuu, ES + (M+l) 222; t.t. 107,5-108,2°C.

b. Metá-(1-metylpiperazino)anilín

Metá-(1-metylpiperazino)nitrobenzén (3a) (2 g, 0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (100 mg) počas 0,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja, ES+ (M+l) 191,5;

1.1. 87,6-89,0°C.

4. Para-(1-metylpiperazino)anilín

a. Para-(1-metylpiperazino)nitrobenzén l-Eluór-4-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100°C počas 60 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml), zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES + (M+l) 222; t.t. 57,4-58,9°C.

b. Para-(1-metylpiperazino)anilín

Para-(1-metylpiperazino)nitrobenzén (4a) (2 g, 0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml) , na 10 % Pd na uhlí (250 mg) počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa pevná látka, ES+ (M+l) 191,8; 1.1. 101,5 103,4°C.

Medziprodukty 5a až 8b všeobecného vzorca VIII

(VIII) kde Z je NO₂ alebo NH₂ a substituovaná piperazinylová skupiny je metá alebo para voči Z sa pripravia analogicky ako tie uvedené pred týmto. Zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, spoločne s analogickými spôsobmi prípravy:

Č.	Z	metá/ para	R	spôsob	ES + ( M+l)	T.T. (°C)
5a	no2	m-	COCH3		3 (a)		151.3-153.6
5b	nh2	m-	COCH3		3 (b)	220	127.8-129.4
6a	no2	p-	COCH3		4 (a)	250	98.2-101.3
6b	nh2	p-	COCH3		4 (b)	220	138.8-140.7
7a'	no2	m-	COC(CH3)	3	3 (a)		146.1-147.0
7b	nh2	m-	COC (CH3)	3	3 (b)
8a	no2	p-	COC (CH3)	3	4 (a) .		88.4-90.1 '
8b	nh2	p-	COC (CH3)	3	4 (b)	278

9. N-acetyl-ľV-etyl -4-aminoanilín

N-acetyl-N-ethyl-4-nitroaniline

K suspenzii N-etyl-4-nitroanilínu (1,5 g, 9,026 mmol) v benzéne (15ml), sa pridá acetylchlorid (10 ml) and zmes sa refluxuje 40 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 2N hydrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa vysuší vo vákuu, ES + (M+l) 208,57.

b. N-Acetyl-W-etyl-4-aminoanilín

N-Acetyl-N-etyl-4-nitroanilín (9a) (1,8 g, 8,64 mmol) sa hydrogenuje v tetrahydrofuráne (30 ml), na 10 % Pd na uhlí (100 mg) počas 15 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt vykryštalizuje státím v hexáne, odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 178,88.

10. (V-Propionyl-W-metyl-4 -aminoanilín

a. N-Propionyl-N-metyl-4-nitroanilín

Reakcia sa uskutočňuje analogickým postupom podlá metódy (9a), s použitím N-metýl-4-nitroanilínu (5 g, 32,86 mmol) v benzéne (30 ml), a propiónchloride (15 ml). ES+ (M+l) 208,88.

b. N-Propionyl-W-metyl-4-aminoanilín

Reakcia sa uskutočňuje analogicky podlá metódy (9b), s použitím N-propionyl-A7-metyl-4-nitroanilínu (10a) (6,8 g,

32,86 mmol) na 10 % Pd na uhlí (447 mg) v tetrahydrofuráne (75 ml). Hydrogenácia poskytne produkt vo forme oleja, ES- (M+l) 173,87.

11. 4-(Etyloxalylamido)anilín

a. 4-(Etyloxalylamido)ani1ín-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku N-terc-butylkarboxylát-1,4-fenyléndiamínu (1 g,

4,8 mmol) a trietylamínu (1,34 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá etyloxalylchlorid (0,655 g, 4,8 mmol) pri teplote 10°C.

Zmes sa potom mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa suspenduje v zmesi dietyléteru a hexánu, odfiltruje sa a znovu sa premyje zmesou dietylé.teru a hexánu, potom sa produkt vysuší vo vákuu.

b. 4-(Etyloxalylamido)anilín

K roztoku 4-(etyloxalylamido)anilín-1-terc-butylkarboxyiátu (11a) (1,3 g, 4 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10°C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri 5°C. Zmes sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a zriedi sa etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje ľadovou vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí a čistí sa chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa získa vo forme oranžových kryštálikov, t.t. 110-113°C.

12. 4-(Metylmälonylamido)anilín

a. 4-(Metylmälonylamido)anilín-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku 1,4-fenylenediamín-N-terc-butylkarboxylátu (1 g, 4,8 mmol) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá metylmalonylchlorid (1 ml, 9,6 mmol) pri teplote 10°C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri 40°C. Suspenzia sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu.

b. 4-(Metylmälonylamido)anilín

K roztoku 4-(metylmälonylamido)anilín-1-terc-butylkarboxylátu (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10°C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri· teplote 5°C 48 hodín. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0°C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a potom sa zriedi etylacetátom (200 ml) . Organická fáza sa premyje ľadovou vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt'vo forme žltých kryštálikov, ť. t. 103-105°C.

13. 4-Butylamidoanilín

a. 4-(Butylamido)anilín-1-terc-butylkarboxylát

K roztoku 1,4-fenylenediamín-N-terc-butylkarboxylátu (0,6 g, 2,88 mmol) a trietylamínu (0, 803 ml) v dichlórmetáne (10 ml), sa pridá butyrylchlorid (0,299 ml, 2,88 mmol) pri teplote 10°C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa kryštalický produkt, ES+ (M+Na) 301,23.

b. 4-(Butylamido)-anilín

K roztoku 4-(butylamido)anilín-1-terc-butylkarboxylátu (13a) (0,77 g, 2,77 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa pri teplote 10°C pridá trifluóroctová kyselina (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0°C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí ch.romatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt v kryštalickej forme.

14. W-Metylcyklopropylamín

a. W-Karbobenzyloxy-cyklopropylamín

Syntéza W-karbobenzyloxy-cyklopropylamínu sa uskutočňuje postupom podlá metódy opísanej v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím karbobenzyloxychloridu (56,3 g, 0,33M), cyklopropylamínu (19,6 g, 0,344M), uhličitanu sodného (36,1 g, 0,34M) v toluéne (400 ml) a vode (400 ml). Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov, ES+ (M+l) 192,6.

b. N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylamín

Syntéza N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cykloprcpylamínu sa uskutočňuje podlá postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím W-karbobenzyloxy-cyclopropylamínu (14a) (10,5 g, 0,055M) v dimetylformamide (80 ml), hydridu sodného (1,4 g) a metyljodidu (4 ml). Produkt sa čistí destiláciou vo vákuu pri t.v. 86-92°C, 2,6 Pa.

c. N-Metylcyklopropylamín

Syntéza N-metylcyklopropylamínu sa uskutočňuje pódia postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím N-metyl-N-karbobenzyloxy-cyclopropylamínu (14b) (11,45 g, 0,055M), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4,32 ml), 10 % Pd na uhlí (700 mg) v etanole (135 ml). Získaný produkt sa použije vo forme éterického roztoku.

15. Para-(1-etylpiperazino)-anilín

a. Para-(1-etylpiperazino.) -nitrobenzén l-Fluór-4-nitrobenzén (0,54 ml, 0,005M), 1-etyl piperazín (1,9 ml, 0,015M) a uhličitan draselný (0,69 g, 0,005M) sa v acetonitrile (7 ml) zohrieva v atmosfére dusíka na teplotu 85°C počas 24 hodín. Ochladená zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej prípadne čistí chromatografiou na stĺpci, t.t. 79-81°C.

ES + (M+l) 236,

b. Para-(1-etylpiperazino)-anilín

Para-(1-etylpiperazino)-nitrobenzén hydrogenuje v zmesi etanol/etylacetát 10 % Pd na uhlí (50 mg) počas 24 hodín truje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. ES+ (M+l) 206, t.t. 77-78°C.

(0,5 g, (12,5 ml

0,002K() sa 2,5 ml), na

Katalyzátor sa odfilMedziprodukty 16a až 18b všeobecného vzorca VIII sa pripravia analogicky podľa postupov 15a a 15b. Tieto medziprodukty sú zhrnuté v nasledujúcej tabulke

Č. Z metá/ para R Spôsob ES+(M+1) T.t.(°C)

16a	NO,	p-	CH,CH,OH	15 (a)	252	98-100.5
16b	nh.	p-	CH,CH,OH	15 (b)	222	-
17a	NO;	p-	CH;COOCH;CH;	15 (a)	-	-
17b	NH,	p-	CH2COOCH2CH3	15 (b)	264	-
18a	NO,	p-	COOCH,CH,	15(a)	-	114-117
18b	NH,	p-	cooch,ch3	15 (b)	-	-

Para-(1-hydroxypiperidino)nitrobenzén (19 (a)) sa pripraví z 1-fluór-4-nitrobenzénu a 4-hydroxypiperidínu postupom podľa 15(a), ES+ (M+l) 223.

Para-(1-hydroxypiperidino)anilín (19(b)) sa pripraví analogicky podľa 15(b) z 19(a); TOF ES+ (M+l) 193.

20. 1-(4-Anilino)-2-pyrolidión

1-(4-nitrofenyl)-2-pyrolidión (i g, O,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (75 ml), na 5 % Pd na uhlí (160 mg) počas 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka ES+ (M+l) 177; t.t. 129-130°C.

21. 3,3-Dimetyl-l-(4-anilino)-2-azetidinón

3,3-Dimetyl-l-(4-nitrofenyl)-2-azetidinón (985 mg, 0,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (100 ml), na 5 % Pd na uhlí (150 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo

sa odparí.	Získa sa pevný	produkt,	ES+ (M+l)	191;
t.t. 113-114°C.
Zlúčeniny	všeobecného vzorca	III sa'	pripravia	j ednou
z nasledujúcich	všeobecných metód:

Metóda A: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca V sa zohrieva s 1,5 až 3 ekvivalentmi príslušného anilínu všeobecného vzorca VI, pri teplote medzi 90 a 190°C počas' 3 až 78 hodín. Požadovaný produkt sa izoluje (i) vyzrážaním z reakčnej zmesi, premytím s metanolom, etanolom, vodou alebo dioxánom a prípadne sa izoluje vo forme hydrochloridu reakciou s chlorovodíkom v dioxáne alebo (ii) zahustením z metanolu alebo etanolu alebo (iii) zahustením a nasledujúcou rýchlou chromatografiou na silikagéle alebo sa priamo čistí preparatívnou HPLC.

Metóda B: Uskutočňuje sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že purín všeobecného vzorca V sa zohrieva s 1,3 ekvivalentmi anilínu všeobecného vzorca VI a 1,5 ekvivalentmi diizopropyletýlamínu pri teplote 130°C počas 16-96 hodín a produkt sa izoluje roztrepaním medzi etylacetát a vodu, následnou extrakciou etylacetátom, zahustením a čistením rýchlou chromatografiou.

Metóda C: uskutoční sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, zalkalizuje sa na IN NaOH alebo nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, extrahuje sa etylacetátom, zahustí sa a čistí sa rýchlou chromátografiou.

Metóda D,: Zodpovedajúci ester v etanole, zmesi tetrahydrofurán/metanol alebo zmesi tetrahydrofurán/voda sa nechá reagovať s 2,5 až 13 ekvivalentmi IN NaOH alebo LiOH pri teplote miestnosti. Zmes sa neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa izoluje rozpustením v etanole, filtráciou a odparením filtrátu.

Metóda E: Uskutoční sa rovnaký postup ako u metódy A, iba sa pridá do zohriatej reakčnej zmesi koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.

Metóda F: Uskutoční sa rovnaký postup ako u metódy A a získaný produkt· sa nechá reagovať s kyselinou chlórsulfónovou. 400 μΐ roztoku vzniknutého sulfonylchloridu sa pridá k IM roztoku príslušného amínu všeobecného vzorca HN(R^U)R'² a po 2 hodinách sa odparí rozpúšťadlo a produkt sa čistí preparatívnou HPLC.

Metóda G: Uskutoční sa rovnaký postup ako u metódy A a k zahrievanej zmesi sa pridá triflát strieborný (1 ekvivalent).

Metóda H: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa mieša v dimetylf ormamide s 1 ekvivalentom príslušného amínu všeobecného vzorca HN(R¹³)R¹⁴ rozpusteného v tetrahydrofuráne, a ekvivalentným množstvom W-dimetylaminopyridínu a benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrolidino-fosfónium hexafluórfosfátu a reakčná zmes sa mieša pri 20°C počas 16 hodín. Produkt sa izoluje vyzrážaním z reakčnej zmesi pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a nasledujúcim čistením rýchlou chromatografiou na silikagéle.

Metóda I: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa nechá reagovať s tionylchloridom a získa sa zodpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa nechá reagovať so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca HN(R¹³)R¹⁴, alebo zodpovedajúcim alkoholom v benzéne. Produkt sa izoluje odparením a čistí sa preparatívnou HPLC.

Metóda J: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca V a príslušný anilín všeobecného vzorca VI (2,2 ekvivalentov) sa zohrieva v mikrovlnnej piecke na 140°C, % výkon, počas 10 minút, potom sa uskutoční rozmiešanie s metanolom. Produkt sa izoluje filtráciou.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca III a označené ako príklady 1 až 221 sú ' zhrnuté v nasledujúcej tabuľke spolu s vyznačením použitej všeobecnej metódy. V tabuľke použité skratky znamenajú: CyPr znamená cyklopropyl, CyBu znamená cyklobutyl, CyPe znamená cyklopentyl a BnPp znamená W-benzylpiperidyl. , ¹

Spôsob

<

<

U

<

x

<

<

<

u

<

e

<

<

<

ffl

ffl

<

ffl

o

tí

x

=N-NH-

x

1 x

x

=

x

x

x

x

X

CH-

—

A

T-

A

A

1 Z II'

1 z II

II Z 1

X

X

x

-r

u

r*-

o

u

ΓΊ

f*·.

z

f*. -r o

ΰ

Ô

CH

1

c

ô

\ 1

c

O

r Ί

c

O

—

r*)

u

u

x

O

o

O

o

tí

o

k >

r,

u

C*\

k >

C

o

z

x

*r

2

x

O

o

I

O

z

o

u

u

p

1

X 2

z

1

CO

z 1

1

Z

1

1

1

Z

1

x

x

1

X

x

“7

u

z

O

u

Z

II z 1

ÍF'

ž II

II Z 1

II z 1

T

“7“

“T

o 1

z 1

u 1

O

z 1

z 1

tí

x

X

x

A

x

x

x

x

X

x

X

—

—

u.

u-

l ΓΜ X

u

k X

U-

ŕ) x

u

1 p

1 Γ4 X

1 ΓΜ

·_

—

0-

C-

u

0.

a

m

C)

C-

p

e.

ffl

ČZ

ffl

u

u

rn

C-

tí

>>

>*·»

>>

>>

>»

ffl.

ffl.

>,

u

u

o

x

o

u

u

C- >ϊ

o

X -

U

u

O

υ

ô

C- >,

CL >>

u

u

u

o

u

•

o

o

X!

x

x

_

x

x

=

x

x

x

x

X

T

z*\

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

ž

z

ž

ž

U

CM

m

ΙΖΊ

sc

0-

oo

O\

o

CN

Γ*Ί

TT

un

\o

r-

oc

O

Cl

Spôsob

U

<

<

<

ω

ω

u

<

<

u

u

<

<

<

ca

<

<

u

o

X

t z'—s r*1 T u z

1 m I u 'S z

z

X

x

=

x

z

—

x

-r

s

x

=

ž

ž

fM

II

II

I

<~

-r o

U 1

u 1

u O O U

m Z

ΰ o

o

x u ΓΜ X

t·' U O

A

cn X (J

z u O

r*“, z o o

A

x

o

ω

u

u

C >

ô

O

C)

-r

Cá

u

*r

O

x

z—\ m

O

o

Z“\ Γ*·.

k >

(J

z-*s

z—S

k_x

x

C)

O

X

O

o

r

z

ž

T

z

2

1

O U 1

o u T

1

1

O 1

u <_✓ z

O ΓΜ X u

U ΓΜ “r u 1

o 's—Z z 1

1

z

1

o z 1

u z 1

1

Z

x

z

X

1

z

o

z

ž II

z 1

ž II

z

x

z

o

z 1

u 1

N e:

x

s

z

x

x

x

-r

T

T

-r

z

x

z

Z

n

L-

»

*7“

-r

__

l-

u II

k-

ô

O

o PN

—

*u

=

—

—

ca

ca

ca

c.

ta

C-

CL

C-

T

—

ta

ČL

C-

CL

ta

ta

Oí

>>

u 1

>.

>>

u C-l

U fM

>>

>>

>>

>,

>»

u

u

u

u

U

u

U

T*

u

o

u

u

o

u

o

u

u

*r

o 1

s_z

o

U

z—s

x

x

—

3;

x

z

z

n-

T-

x

x

z

x

z

x

z

z

z

z

Z

z

Z

O

z

z

Z

z

z

z

z

Z

o

o

z

Z

z

Z

z

z

u

o

CN

m

un

V©

r-

oo

CN

o

CN

m

•^r

VN

v©

oo

¢-

CN

CN

CN

CN

CN

C4

CN

CN

CN

CN

CN

m

CN

CN

CN

CN

CN

CN

Spôsob

ω

<

<

<

<

<

<

u

<

Q

u

m

ĽJ

u

ω

<

<

U

<

es

m -r ô O 1

X

r-l X o o l

x

x

c*. G o

r-M Ž o G0 1

X

X

X

x

x o CN CN X o 0

G o

G CM G o o o l

t c“. x o O 1

x υ o 1

cn X o o 1

G G c c o 1

G o

fií

x

c~, x u o o r*. G z

x

cn X y Z

cn X u CM CM X o o o r Z 1

x

z

z—< r·, x u o o o y ž

0

X o o u CM X G

r-i X u C-l x u o o o CM *r G

x

X

z

x

χ’ Q O

x

z

x

Γ4 OS

G o 1

z

x

X

x

G O t

x

X

X

x

x

x

z

z

X

ľľľ Q O 1

x

X

x

es

Q- CL f“ ffl

*r o

Ul Q- >» U

□ α >, u

m >. o

L- CL U

u c. U

cS >> u

G

·_ CL >, U

£2 U

U C- >n U

£2 >» U

L. CL >> y

x u CM cn X o

*—> C- >. U

o CL >» U

£2 U

α C- U

x

ž

ô z

x z

X z

-r Z

ž

Ž

ž

G z

ž

ž

x z

ž

-r Z

r Z

Ž

x z

ž

ž

La 0.

σ\ ΓΏ

o ή*

cn'

Γ*Ί

Tf- xT

ι/Ί

vo

r*- xr

00 xr

o -^r

o ΜΊ

CN ι/Ί

m in

XT <r>

*·/)

VO IT)

r- ι/Ί

«ζΓ

Spôsob

G

CQ

ω

G

<

<

<

Q

Q

<

<

<

X

x S- · (N X υ ó 1

z

1 o o u 1

z

f*, g o 1

z

Z

X

X

1

z

¢0

ϊ O O U ΓΜ ►1. U 1

z

r*i Z u o G g Z

x

z

—

m X u X Z n o 00 n Z u

f'l *r z 1

m r ô o g g o z 1

f**. z o o g ΓΌ G Z

G O G Z—V G X—✓ z í

G II Z

Μ ¢0

X

I

z

x

z

z o o 1

X

z

Z

Z

z

x z

&

ώ U

□ ω >. u

Q. 0- £ X

ffl >, u

Q. X < (5

z ZI

L— c. >> U

o

x υ

CO Z o M T o o <k8

n z o ΪΝ x G O Λ8

X

x x

z Z

n- z

z

X z

x x

x z

Τ’ x

z z

T X

ž

z z

Pr.

oo m

O υη

o sO

sC

<^J sO

<*) sO

so

sr> o

so SO

so

00 Ό

sO

Spôsob

<

<

<

<

(i.

U-

u.

u.

c

x

u

o

u

<

<

<

βί

x

x

x

X

x

X

x

x

X

x

x

X

m x u T Z o u

r“, X G ž o u

x

X

—

m Cĺ

0

0

f*, -r U “T· G o u o α x z 1

G o o o I

ž ΓΜ o 00 t

G x z o oo 1

G z “I o 00 1

0 2 O w 1

ro X U q x o r-i X u x z ΓΜ O 00 1

ô o U

o ΓΊ X o X Z O o 1

-CONIICIIí

x

—

r“. Ί- Ο O o n X u Z 1

0

G o o r*·. G z 1

cĺ

x

x

x

x

x

—

x

X

X

x

—

x

x

x

—

—

0*0 X u CM G

x u

m >, u

f*l G C-l x u 1

m >. u

do u

>» L·

ffl >. u

m u

G ri G

x u m hLi O 1

X- To o

·— c- >. U

CQ >1 U

m X G (M C-l X u 1

G n n G

G G 1

x

z

x Z

ž

x z

X 2

X z

ž

x z

ž

ž

x z

ž

x Z

Ž

z

ž

ž

u &«

O r-

r-

CM Γ-

m r-

3· r-

r-

c r-

r-

oo r-

O r-

o 00

00

CN 00

Γ*Ί 00

00

»ΖΊ OO

so 00

Spôsob

<

CO

—

<

0

Q

Q

—

<

P

p

p

0

P

P

T tí

z

x

—

X

z

=

Z

x

z

x

1

x

x

x

1

n

r°>

ti. o

n z^*s *Γ'

r*·. -r p 0 p

x υ o 0 0

X

Γ-Ι x p

p m 0

f*·, x u 0

r*.

A

Cl X u 0

Cl x

Λ

r*)

o

U

«X

u

Ô

O

ô

0

U

P

P

tí

M

u *r Z

z O U 1

x p m X

b

O U 1

O p

OOCI

p m

X“\ P“, x u ·<-/

0 0 0 1

1

m X P

0 0 P 1

// 1

μ

k )

u

P

z 1

z

z 1

z

z 1

r~« tí

x

x

x

x

x

=

x

z

T

x

X

z

x

x

x

„r

p

fc

fc

—

_

__

Λ

x

x

—

f*.

a.

0

do

C-

cľ

m

0

CO

cd

cd

00

P

P

P

tí

ΓΊ X o

u

ô 1

>-» 0

>> u

Ξ*“Ί p

u

ϋ 1

>1 u

>. u

p

u

x P 1

x P

x P 1

1

T

*r

-r

x

Z

z

ž

ž

ž

ž

Ž

—

Ž

0

0

0

0

0

0

u

r-

OO

0

0

CN

Γ*Ί

«ςΤ

ΙΖΊ

Ό

r-

OO

0

0

c.

OO

OO

00

Cs

0

O

O\

O

O

O

0

Spôsob	<	<	<	<	<	Ci.	Ci.	Ci.	Ci.	u.	Ci.
«Γ es		=	x	n X o o o 1 0	x	z	x	x	Z	x	x
rt tí	n x o 9	rt x o o o 1 c·	rt X o o o 1 0	x	rt rt x o o o o o Q	rt J- U o ž ó' CO 1	rt rt X u •r U Z ó' CO 1	rt X u rt rt *r ΰ z ô' G0 J	X o n rt U Z ô1 CZ)	x o T /-s rt x o s**/ z rt o G0 1	0 L o CO
rt tí	x	z	x	x	X	z	z		z	x	z
~tí	c. >, U	u a. u	ffl >» u	x u	X u	X >> u	x >, u	CO u	X >1 U	CO >% u	x >. υ
x	Ž	x z	x z	x z	x z	x z	ž	ž	Ž	z	z
Pr.	r) o	o	TT O	ΙΖΊ O	o	r- o	00 o	Cx O	o	—	<N

Spôsob

u.

ľ_

U-

u.

L_

U-

u.

u.

<

<

<

CQ

u

u

T tí

I

X

X

z

X

x

X

;r

x

x

z

—

z

co

n

co

x

-r

x

o

x'

u

u

1

o

x

1

CO

o

u

r-l

n

o

-Z

x

x

c

o o

o o u

Γ>1 -L X

U-. O

r-, r ΰ

r

Ί

c

V°

o /

ΰ

o

tí

L o

ΰ x 2

rn U x

ι-Ί O oo 1

z r-i O CZ) í

z Γ·Ι o CO 1

<s

O Z. CN O ω

L o

x

x

v 1

-CONI

□UNO

w

Ó'

z

w

1

U

|

00 1

o

I

00 1

fM tí

x

X

x

z

x

x

-

x

x

x

x

x

X

z

f**.

ΡΊ

r.

r*.

CO

í

c*.

CQ

ffl

ffl

ΰ

π- ω

Ô

ô

o

<5

x o

x o

u C-

Ô

ô

tí

U

>, o

>, u

u 1

x u

x u

U

ΰ

x O

x u

u Q.

>> u

ΰ 1

u.

1

1

1

O

x

z

x

r

x

η-

x

ž

z

z

ž

z

z

ž

ž

z

z

z

z

ž

z

m

^r

un

c

r-

00

o

O'

CN

m

•3-

•ΖΊ

Ό

—

(N

CN

CN

CN

CN

CN

n

lT>

Spôsob	<	<	<	<	<	U	o	<
T ca	x	x	1 ·	m X u o i	ro X U o 1	x	x	=
O ca	CO T o CN T \ 7 Z	ŕ' G o u m -r u Z 1	CO T o CN X \ /°	m X u o 1	x	Q 1	1 z J£ G c/b J	9z9
ΓΜ Ďí	x	G o	ro X O o 1	x	x
Q/	z iz' 4/	x o o o (n I <J í’	CN X z CN O « 9	CN X z o o 9	H	ro x u CN X u 1	fO x u CN X u 1	M X U
x	ž	x z	ž	x z	X Z	00	“T z	x z
u C-	00 ΤΓ	o TT	o uo	uo	CN UO	ro uo	uo	uO uo

Γ lD

Spôsob

<

Q

<

<

*-s

-

•—s

OQ

<

<

x

-r tí

x

X

x

X

x

x

X

X

X

x

x

(*» tí

1 z II Τ G 1 x G Ji. x o 1

I o o o M

T o

T o

t ΪΓ x u cA 1

< z Jl_ G 1 00 1

ž II x u 1 00 1

1 o 1 ΓΊ Τ' u 1 PM G 1 o 1

ŕO x o <N X o o o o x 0

G o u G ;r G Z 1

rn x u o u x u x u z

(Ώ X o (N X o o o o Q

CM tí

x

X

x

x

x

x

x

tí

m X U Csl X u 1

□ ω > u

ZJ CQ >, U

s-i x >, o

x >1 U

Z! OQ >, O·

m m X o u 1

J-) x > u

M X >, U

J-l X > o

m x o CM x u 1

ZJ x o

x

x z

Ž

X z

Ž

x z

*r z

ž

Ž

x z

x z

X Z

x z

£

\o 1/Ί

r- m

oo un

O m

o

<5

CN O

Γ*Ί VO

\D

C o

r- <5

Spôsob

<

<

<

<

<

<

<

<

U.

x

x

x

x

x

<

-r λ/

t

z

t 00 1 G II z 1

1 00 1 -r G II z 1

—

X

X

X

X

X

—

m a

G u o o y z 1

m r~, G U O o U X Z 1

*r G o u Z O ΓΊ G Z i

m -U u O O G <“•1 x u z

f*“. r o n ΰ o u z—v r~, Z o z 1

m Z u ô o y r-r Z o z 1

G z ΓΊ O V2

n /—S X y Z Γ-4 O CO 1

G T G z π O 00 1

0 l ÍM O ω

I o CN ^cN T o Q

c*> x o OJ x o o o o CN X o 0

t/ 1

ΓΜ

x

x

x

x

x

x

x

x

X

x

x

x

x

x

x

Π X o C\J u- u 1

m x u OJ x u OJ G 1

CM m -r ô X U 1

ΟΊ X ω m Ol X u 1

l-l X > U

m X u OJ x u 1

OJ O) x u x u 1

m X U CM CN X U 1

£*> X u 1

ω x u

n x u OJ u. U 1

m X U OJ X u 1

3 X >1 O

í-l x >, u

M X > U OJ .u 1

x

z

ž

T Z

“T Z

z z

-r Z

ž

ž

z

Z z

Ž

Z

Z z

Ž

ž

u CU

00 <c

Cs

o r**

CM r-

Γ*Ί Γ-·

r-

o Γ--

r- r-~

00 r*

σ\

o 00

00

CM 00

Spôsob	<	<	<	x	<	x	<	x	<	Ll.
i T	x	x		X	x	x	x	—	1	z
					n n		Λ		<n m
	A	A	A	x u	x r o o \ .o. /	ΓΊ Z“\ r“, X	Z T O O \.o. /	r o \ \_	z T o o \ .o. /	n z—\ r>
				x	r Ύ	u	f i		r i	O
eá	M	M	M	u	L J	z	L J		k J	z
	I	I	I	z	z	O		ó		o
	1	i	1	ó	I	co	|	(/)	I	CO
				CO 1	1				1
	x	x	x	x	x	x	x	X	x	x
	CM			(N		<N		<N		m
	m			n		m		m	o	u
	x	M	D	x	Φ	x	m	x	c·:	m
	o	x	X	o	x	o	x	o
κ		>1	>		>		u
	x	U	O	x	u	x	1	x	X U'	o
	o 1			o 1		o 1		u 1	1	1
		Z*s
		r«1
		-L	r
	z	U	z	z	z	z	z	z	Z	Z
		z
	Γ*Ί		un	o	r-	oo	o	o		CM
	00	00	oo	00	co	00	00	σ\	o	O
pM

Spôsob

Ci.

x

<

Ci.

c

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

-f tí

x

X

—

ó 1 Ol Ô 1 Ol ô 1 o 1

1 0 O 1 o Ol G

ó U Ó G 1

1 o o 1 o 1 x u

x

—

x

1 00 1 x u II z 1

x

Ό tí

Ol I—, G οι G z ot o 00 1

Q Ol O w

CO x o o o 1 0

Ol /—s G z Ol o <Z)

ΰ ol G o o u 1

=

ro X u Ol x u o o u 1

o*, G o u ro G z

ro X u o u ro X O Ol nr G z 1

X o 0

x

x

x

x

-

x

x

x

x

x

x

x

x

tí

ro Γ* o 1

m X o 1

• ro ro x u u 1

ro x u CN CN X u 1

□ CQ > U

m n X Ό U. 1

n m X u u 1

u Qj >1 O CN X u 1

m m X O u 1

o x >1 u

M X >i U

x o 9 X o n X O

m m X O u 1

Ll CL, 5*1 O CN X u 1

Lt CL >1 O CN X u 1

x

ž

T Z

x z

ž

Ž

Ž

-r Z

Ž

z

z

x z

z

Z

x z

Z

éZ

m O

^r o

«ΖΊ O

\C o

r- o

OC O

o o

O o CN

o r-i

CN O CN

m o CN

’TT o CN

un O CN

<o o CN

r- o CN

CO

Spôsob	<	< ·	<	—	<	<	<	<	<	<
'T tí	x	x u fM u 1 r*7 Ó o u z 1	x	x	x	x	2;		x	x
tí	o	r·“, o o o ΰ Z Z 1	ΓΊ x—\ ť*7 X u ô o o o 1	í? - <\ 2 \<n 1 o	<V“ o	X o r-i X o c o r*. ΰ z 1	t-’ U n O c o x o z 1	ÍX z	x u o o y ž 1
Γ4 tí	x	x	x	x	x	X	x	x	x	x
tí	(N m X o x. O ' 1	□ ω >, u	I4 ó4 ω 9 if o	□ x >1 U	3 X >1 o	P x >- u	(N m X u x o 1	m u <N c\j x u 1	í-í x >1 U	M X > U
x	x z	-r z	x z .	ž	ž	*r z	x z	T“ ž	x z	ž
u Λ	CO O CM	o o· <N	o CM	CM	CM CM	c*h CM	CM	CM	Ό CM	r- CM

Spôsob	<	m	<	<
n tí	X	-T-	=	x
-*> as	o	CO I o CM I o	m X U O u n X u z 1	ro z“«k n x o o o o o 0 1
rs tí	x	x	x	x
~tí	m m X U u 1	CyBu	CyBu	(D X u
x	2	r Z	2	2
Pr.	218	219	O CS CS	CS es

Príprava príkladov uvedených pred týmto sa ďalej opisuje podrobnejšie:

Použité skratky majú nasledujúce významy:

NMP :	N-metylpyrolidón
DCM :	dichlórmetán
THF :	tetrahydrofurán

PyBOP : benzotriazol-l-yloxy-tris-pyrolidíno-fosfónium hexafluorofosfát

DMAP : N, N-dimetyl-4-aminopyridín

DMF : dimetylformamid

HPLC : vysokotlaková kvapalinová chromatografia

TLC : chromatografia na tenkej vrstve

Príklad 5

a. Cyklopropylamín (6,65 g, 0, 116M) a N,?/-diizopropyletylamín (20,8 ml, 0,116M) sa pridá k suspenzii 2,6-dichlórpurínu (20 g, 0,106M) v n-butanole (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri 60°C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklopropylamino-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 209,5,

1.1. 24 9,7 °C rozkl.

b. ' ' Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurínu (0,535 g, 2,5 mmol) a 4-morfolinoanilínu (0,683 g, 3,8 mmol) v NMP (2,5 ml) sa mieša pri 130°C. Akonáhle sa pevný podiel rozpustí, pridá sa N,W-diizopropyletylamín (0,65 ml, 3,8 mmol) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 130°C. Zmes sa . ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) . Spojené organické podiely sa odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (4 % metanol : DCM) . Produkt sa izoluje ako hnedá vo vákuu, ES+ (M+l) 352;

pevná látka, ktorá sa vysuší

1.1. 201, 9-203,7°C.

Príklad 6

a. Cyklobutylamín (20 g, 0,28M) a N,N-diizopropyletylamín (50,4 ml, 0,28M) sa pridá k suspenzii 2, é'-dichlórpurínu (48,4 g, 0,25M) v n-butanole (480 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 60°C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-chlórpurín, ES+ (M-l) 222,5; t.t. 237,8°C rozkl·..

b. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurínu (100 mg, 0,447 mmol), 4-amino-AZ-metylacetanilidu (220 mg, 1,34 mmol) v NMP (1 ml) sa mieša v atmosfére argónu pri teplote 145⁼C. Po 7 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje studeným metanolom a vysuší vo vákuu, ES- (M-l) 350; t.t. 314-318°C.

Príklad 19

Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurínu (5a) (0,209 g, mmol) a metyl 4-aminobenzoátu (0,377 g, 2,5 mmol) v NMP (2 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote 130°C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a pridaním 4N hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu 14. Roztok sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyjú 'vodou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia sa. Odparok sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný olej, ES+ (M+l) 325,3.

Príklad 34

a. K miešanému éterickénu roztoku AZ-metylcyklopropylamínu (50 ml), sa pridá 2,6-dichlórpurín (1,3 g, 6,8 mmol). Po 15 minútach sa pridá n-butanol (3 ml) a suspenzia sa podrobí ultrazvuku pri 40°C počas 1 hodiny. Pridá sa ďalší alikvotný podiel n-butanolu a v ultrasonikácii sa pokračuje počas ďalších 2,5 hodiny> potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa zmesou éteru a metanolu a produkt sa vysuší vo vákuu pri 115°C. Získa sa tak 6-W-metylcyklopropylamino-2-chlórpurín, ES + (M+l) 223,5; t.t. 234-235°C rozkl..

b. K horúcemu roztoku 6-W-metylcyklopropylamino-2-chlórpurínu (0,2 g, 0,89 mmol) v NMP (1,7 ml), sa pridá A7-aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7,7 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 107°C, počas 20 hodín a potom sa ďalej mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozmieša s metanolom. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 100°C. Látka sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a kryštalizuje sa z metanolu, ES+ (M+l) 321,3; t.t. 289-292°C.

Príklad 75

a. Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurínu (6a) (5 g, 22,35 mmol) a anilínu (6,1 ml, 67 mmol) v NMP (25 ml) sa zohrieva 6 hodín na 150°C, potom sa nechá vychladnúť. Státím 16 hodín pri teplote miestnosti sa vylúčia kryštály, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa dioxánom (50 ml) a vysušia sa. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-anilinopurín; ES+ (M+l) 280,86; t.t. 312-314°C.

b. 6-Cyklobutylamino-2-anilinopurín (200 mg, 0,631 mmol) sa opatrne pridá ku kyseline chlórsulfónovej (2 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 50°C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prikvapne do zmesi ľadu a vody (20 ml) . Zrazenina sa odfiltruje a premyje studenou vodou (5 ml) .. Získaný pevný podiel, 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilino)purínu sa rozpustí v NMP (2 ml).

c. K IM roztoku metylamínu v etanle (1 ml), sa pridá 400 μΐ roztoku 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilino)purínu v NMP. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni a odparok sa čistí preparatívnou HPLC, ES+ (M+l) 374,4.

Príklad 79

a. K suspenzii 2,6-dichlórpurínu (2 g, 10,6 mmol) v n-butanole (3 ml), sa pridá etylamín (2M v THE) (15 mľ) . Roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 84°C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom, metanolom a etylacetátom. Pevný podiel sa suší vo vákuu pri teplote 70°C, počas 16 hodín a získa sa 6-etylamino-2-chlórpurín; ES+ (M+l)

197,5, 198,2; 1.1. 237-239°C.

b. Roztok 6-etylamino-2-chlórpurínu (200 mg, 1 mmol), a metyl-4-aminobenzoátu (382 mg, 2,5 mmol) v NMP (0,77 ml) sa mieša v argónovej atmosfére pri teplote 123°C. Po 22 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa studeným metanolom a vysuší sa vo vákuu, potom sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa kryštalizuje z metanolu a získa sa 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purín; ES+ (M+l) 312,84; t.t. 229-230°C.

c. K suspenzii 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (0,7 g, 2 mmol) v zmesi THF/voda (1:1)/ (55 ml), sa pridá roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (1,1 g, 26 mmol) vo vode (17 ml). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 55°C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa podrobí ultrazvuku vo vode. Pevný podiel sa odfiltruje, filtrát sa neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri 75°C. Získa sa produkt ES+ (M+l) 398,71; t.t. 301-303°C rozkl·..

Príklad 80

K roztoku 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (79c) (50 mg, 0,1493 mmol) v DMF (1 ml), miešanému pri 45°C, sa pridá DMAP (20 mg) a 2M etylamín v THF (0,5 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 25°C a pridá sa PyBOP (78 mg). Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom' sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa suspenduje vo vode a sa podrobí ultrazvuku 2 minúty. Reakčná zmes sa okyslí na pH 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Produkt sa môže ďalej čistiť preparatívnou TLC a získa sa kryštalická pevná látka, ES+ (M+l) 325; t.t. 295°C rozkl..

Príklad 89

Zmes 10 ml suspenzie 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchlorid)purínu v benzéne, pripravená v príklade 94a a dimetylamínu (33 % roztok v metanole) (2 ml) sa podrobí ultrazvuku počas 40 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a odparok sa suspenduje vo vode. Voda sa dekantuje a olejovitý zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC. Produkt kryštalizuje z horúceho metanolu a suší sa vo vákuu pri 70°C, ES+ (M+l) 325, 64 ; 1.1. 262-264 °C rozkl..

Príklad 94

a. Suspenzia 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (79c) (150 mg, 0,·502 mmol) v tionylchloride (12 ml) sa mieša prebublávaním argónom pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa pridá ďalší podiel tionylchloridu (5 ml) a reakcia pokračuje ďalších 20 hodín. Odparok, 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchlorid)purín, sa suspenduje v benzéne (20 ml).

b. K 10 ml suspenzie 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchlorid)purínu v benzéne sa pridá izopropanol (1,5 ml) a trietylamín (0,2 ml) . Zmes sa podrobí ultrazvuku 30 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti, vo vákuu a odparok sa zohreje s vodou, pevná látka sa izoluje filtráciou a ďalej HPLC. Získa sa bezfarebná pevná látka, ESRozpúšťadlo sa odparí Vzniknutá kryštalická sa čistí preparatívnou (M-l) 340.

Príklad 96

I

a. Kovový sodík (1,53 g, 0,067M) sa rozpustí v zmesi cyklobutanolu (8 g, O,11M) a bezvodého THE (20 ml), v atmosfére dusíka pri teplote 90°C, počas 4 hodín. Zmes sa potom ochladí na 0°C a pridá sa 2,6-dichlórpurín (4,39 g, 0,024M). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá ladová kyselina octová (10 ml) a voda (30 ml). Zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa vo forme bezfarebnej pevnej látky 6-cyklobutyléter-2-chlórpurín, ES + (M+l) 224,74; 1.1. 247,6-249,7°C rozkl..

b. K suspenzii 6-cyklobutyléter-2-chlórpurínu (0,22 g, 0,98 mmol) v ·ΝΜΡ (2 ml), sa pridá triflát strieborný (0,252 g, 0,98 mmol) . Zmes sa zohrieva na 120°C kým sa docieli rozpustenie. K tomuto roztoku sa pridá 4-amino-W-metyl-acetanilid (0, 402 g, 2,4 mol) a reakčná zmes sa mieša pri 120°C, počas 16 hodín. Po ochladení sa pridá voda (10 ml) a etylacetát (20 ml) . Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa síranom horečnatým,. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa odparok ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ES+ (M+l) 352,72.

Príklad 131

a. K roztoku etanetiolu (0,93 ml, 12,5 mmol) v bezvodom THF (8 ml) sa pridá hydrid sodný (0,48 g, 12,5 mmol). Akonáhle skončí uvolňovanie plynu, pridá sa 2,6-dichlórpurín (0,945 g, mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 1,5 hodiny, potom sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa 6-etánmerkapto-2-chlórpurín, ES + (M+l) 215,3 217,2;

t.t. 262-263°C.

b. Roztok 6-etánmerkapto-2-chlórpurínu (107 mg, 0., 5 mmol)

I i ' 1 a 4-amino-W-metylacetanilidu (246 mg, 1,5 mmol) v NMP (0,5 ml), sa zohrieva 17 hodín na 140°C. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x. 50 ml) . Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa, vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný kryštalický produkt, ES+ (M+l) 342,76/343, 46; 1.1. 219-220°C.

Príklad 220

Produkt z príkladu 6 (500 mg, 1,42 mmol) sa suspenduje v zmesi dichlórmetánu (5 ml) a vody (5 ml) . Pridaním vodného 4N hydroxidu sodného sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 10. Organická fáza sa vyleje a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Odparením rozpúšťadla sa získa pevná látka, ktorá sa rozmieša v dichlórmetáne, prefiltruje sa a vysuší. Získa sa bezfarebná pevná látka, HPLC retenčný čas 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation at λ = 254 nm, Phenomenex Luna C8 50 mm x 0,2 mm stĺpec, veľkosť pórov 3 pm, pri 50°C; A = citrát-fosfátový pufer pH 3; B = acetonitril; gradient 0 až 95 % B za 3 minúty pri rýchlosti 0,7 ml/min.

Ostatné príklady sa uskutočnia analogicky podľa zodpovedajúcich detailov uvedených v tabuľke pred týmto a za použitia syntetických metód (A až J) uvedených taktiež v tabuľke pred týmto.

Charakteristické hmotnostno-spektrometrické dáta a body topenia zlúčenín uvedené pred týmto v príkladoch, spolu s detailnými údajmi o kyseline tvoriacej sol, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Pr.	Kyselina	ES+/ES-	T.t.’C	Pr.	Kyse- lina	ES+/ES-	T.t.’C
X	HCl	MH+307	302-305	2	-	MH+307	315-317
3	-	MH+382	-	4	-	MH+295,4	329-330
5	-	MH+352	201,9-203,7	6	HCl	MH-350	314-318
7	-	MH+321	289-291	8	-	MH+321	322-324
9	-	MH-350	231,8-232,5	10	-	MH+325,6	301-302
11	HCl	MH+352	198,7-199,8	12	HCl	MH+320,7	391 rozkl.
13	-	MH+327, 6	-	14	-	M-H320,5	265-271
15	-	MH+323,2	198-220 rozkl.	16	-	MH+321,3	319-321
17	-	MH+352,2	305-308	18	-	MH-320,3	249 rozkl.
19	-	MH+325,3	164,5-169,1	20	-	MH-364	124,3-128,5
21	HCl	MH+335,0	350-355	22	-	MH+321,2	182-185
23	-	MH+396	182-185	24	HCl	MH+307	292-296
25	-	MH+320,7	292-296	26	-	MH+339	105,5-110,3
27	HCl	MH+267,2 M-H265,1	253-254	28	HCl	MH+340	303-305
29	-	MH+353	161,9-162,6	30	HCl	MH+353	216,8-219,4
31	HCl	MH+342	287-289	32	HCl	MH+356	302-305
33	HCl	M-H336	316-319	34	-	MH+321,3	289-292
35	-	MH+352,4	280-282	36	-	MH+366,2	2Ί-273
37	-	MH+353	161,9-162,6	38	-	MH+353	215,3-219,4
39	HCl	MH+460	297-299	40	-	MH+325,6	31-1-317
41	-	MH+297,1	-	42	-	M-H307,9	214-216
43	HCl	-	337-339	44	-	MH+327,2	-
45	HCl	MH+346,2	250-300	46	-	MH+396	-
47	-	MH+339,67	225-228	48	HCl	MH+325	281 rozkl.
49	-	MH+367	193,2-195,0	50	-	MH+394	14=-150
51	HCl	MH+310,7	307-310	52	-	MH+339	189,6-192,4
53	HCl	MH+298,8	304-307	54	HCl	MH+357,3	251-252
55	-	MH+324,7	127-130	56	-	MH+353	113,2-115,7
57	HCl	MH+325	284-286	58	HCl	M-H337	291 rozkl.
59	-	M-H406	136,3-139,4	60	HCl	M-H469,4	245-251
61	HCl '	‘MH+325	350 rozkl.	62	1 -	MH+399,9	-
63	-	MH+403, 1	179-183	64	-	MH+464	-
65	HCl	MH+281	-	66	-	M-H379,98	225-230
67	HCl	MH+212,2	294-297	68	-	MH+410,07	253-255
69	HCl	MH+378,8	231-233	70	HCl	MH+340,17	31”-321
71	HCl	MH+326,2	318-322	72		MH+396,14	240-241
73	-	MH+312,71	229-230	74	CFjCO?H	MH+360,4	-
75	CF3CO2H	MH+374,4	-	76	CF3CO2H	MH+388,4	-
77	cf3co2h	MH+430,4	-	78	CF3CO2H	MH+418,4	-
79	-	MH+398,71	301-303	80	-	MH+325	295 rozkl.
81	-	M-H322	227,6-229,3	82	-	M-H322	228,9-230,2

Pr.	Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C	Pr.	Kyse- lina	ES+/ES-	T.t.°C
83	-	M-K336	214,3-216,7	84	-	MH+339,7	291 rozkl.
85	-	MH+353,67	307 rozkl.	86	-	MH+353, '62	286 rozkl.
87	-	MH+367,84	295 rozkl.	88		MH+377,61	258-261 rozkl.
89	CFjCOjH	MH+325,64	262-264 rozkl.	90	HCl	MH+365,74	295-298
91	-	MH-449	226,7-228,4	92	-	MH-309	278,2-280,1
93	-	MH-323	-	94	CFjCO;H	M-H340	-
95	-	MH+365,78	243-245	96	-	MH+352,72	-
97	-	MH+339,68	-	98	-	MH+366,80	-
99	-	MH+326,80	-	100	-	MH+313,75	-
101	-	MH+340,51	-	102	-	MH-363	-
103	-	MH-391	-	104	-	MK-405	-
105	-	MH-405	-	106	-	MH-463	-
107	-	MH+387,83	257 rozkl.	108	-	MH+415,64	263 rozkl.
109	-	MH+415,69	278 rozkl.	110	-	MH+403,66	242 rozkl.
111	-	MH+431,79	231 rozkl.	112	-	MH+427,76	255 rozkl.
113	CF3CO2H	MH+442,69	250 rozkl.	114	-	MH+431,57	240 rozkl.
115	-	MH+473,67	237 rozkl.	116	-	MH+333,59	267 rozkl.
117	-	MK+347,53	260 rozkl.	118	-	MH+361,78	231 rozkl.
119	-	MH+403, 72	252 rozkl.	120	-	MH+416,69	246 rozkl.
121	-	MH+280,86	312-314	122	-	MH+254,69	305-306
123	-	MH+280,76	304-306	124		MH+379,56	212-214 rozkl.
125	-	MH+312,5	>250	126	-	M-1338,5	243-244
127	-	MK+3 68,1	227-229	128	-	MH+341,5	163-165
129	-	MH-391	-	130	-	MH-337	256,4-257,6
131	-	MH+342,76 / 343,46	219-220	132		MH-377
133	-	MH-363	-	134	-	MH-377	-
135	-	MH+451	-	136	-	MH+465	-
137	-	MK+330,5	196-199	138	-	MH+354,5	273-274
139	-	MH+371,5	138-140	140	-	MH+344,4	224-226
141	-	MH+393,7	327-332	142	HCl	MH+373,35	.348-351
143	-	MH+414,2	-	144	HCl	MH+343,26	380-388
145	-	MH+403,3	331-334	146	-	MH+453,1	-
147	-	MH+406,3	-	148	-	MH+460,1	-
149	-	MH+445,3	-	150	-	MH+499,1	-
151	-	MK+436,8	-	152	-	MH+403,3	179-183

Pr .	Kyselina	Metóda	M+/M-	T. t.°c
153	-	AP+	' MH+ 357,5	115-116
154	-	AP+	MH+ 312,8	222-224
155	-	ES +	MH+ 350	168,4-169,2
156	-	AP+	MH+ 306,5	254-256
157 '	' -	ES+ '	MH+ 408	>300
158	-	ES +	MK+ 380	248,8-250,9
159	-	ES +	MH+ 366	244,4-245,2
160	-	AP+	MH + 324,4	-
161	-	AP+	MH+ 338,4	-
162	-	AP+	MH+ 340,5	-
163	-	AP+	MH+ 325,5	-
164	-	ES +	MH+ 422,79	162-165
165	-	ES +	MH+ 351,85	-
166	-	ES +	MH+ 365,76	-
167	-	ES +	MH+ 436,88	-
168	-	TOF ES+	MH- 368,2	-
169	-	TOF ES+	MH- 382,2	-
170	-	TOF ES +	MH + 354,2	-
171	-	TOF ES+	MH+ 366,2	-
172	-	TOF ES+	MH+ 352,8	-
173	-	TOF ES+	MH+340,14	-
174	-	TOF ESť	MH + 326,7	-
175	-	TOF ESr	MH- 326,3	-
176	CF.COOH	TOF ES+	MH+ 347,78	264-267
177	CF.COOH	ES +	MH+ 402,19	242-243
178	CF.COOH	ES +	MH + 389,82	248-250
179	CF.COOH	ES +	MH+ 401,89	250-252
180	CF.COOH	ES +	MH+ 408,79	143-144 rozkl.
181	CF3COOH	ES +	MH+ 436,86	146-148 rozkl.
182	-	TOF ES+	MH+ 366	-
183	-	TOF ES+	MH+ 354	-
184	-	TOF ES+	MH+ 366
185	-	TOF ES~	MH- 380	-
186	CF3COOH	AP+	MH+ 404,5	267-268
187		TOF ES-	MH+ 408	-
188	CF.COOH	AP-	M- 376,4	261-262
189	-	TOF ES+	MHt 354	-
190	CF.COOH	AP +	MH + 416,3	245-247
191	-	TOF ES+	MK + 382	-

Pr.'	Kyselina	Metóda	M+/M-	T . t.°C
192	CF3COOH	AP+	MH+ 390,3	259-260
193	CF3COOH	ES +	MH+ 376,14	267-268
194	CF3COOH	ES +	MH+ 388,11	249-252
195	-	TOľ ES+	MH+ 408,99	-
196	CF3COOH	ES +	MH+ 375,74	245-246
197	cf3cooA	E3 + i	MH+ 352,78
198	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 283,11	>280
199	-	TOF ES+	MH+ 341,22	-
200	-	TOF ES +	MH+ 337,17	-
201	-	TOF ES+	MH+ 339,16	-
202	-	TOF ES-	MH+ 351, 19	-
203	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 339,12	-
204	cf3cooh	TOF ES+	MH+ 418,11	-
205	-	TOF ES+	MH+ 368,15	-
206	-	TOF ES+	MH+ 338,07	-
207	-	TOF ES+	MH+ 380,19	-
208	-	TOF ES+	MH+ 363,18	-
209	-	ÄP+	MH+ 364,5	-
210	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 481,03	242-243
211	CF3COOH	ES +	MH+ 366,9	258-259
212	CF3COOH	ES +	MH+ 378	>285
213	' CFjCOOH	ES -ŕ	MH+ 363,8	-
214	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 354,8	103,5-105,3
215	CF3COOH	-	-	129,3-131,4
216	HCl	ES +	MH+ 349,9	280-283
217	-	-	-	-
218	-	-	-	-
219	CF3COOH	ES +	MH+ 392, 93	184-186 rezkí.
220	-
221	-	TOF ES-r	MH+ 479,22

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I /R¹ vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom

   X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR⁵,

   R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou alebo ak X je skupina NR⁵, môže R¹ byť alternatívne heterocyklická skupina alebo skupina všeobecného vzorca II

   II) vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny, halogénaikylová skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, skupiny -SO2N (R¹¹) R¹², skupiny -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(Rⁱ³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a' R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačených benzénových kruhov, znamenajú, spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi • v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina:, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo ,6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba, nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny, s výnimkou 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurínu, 2-(p-n-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,β-di(fenylamino)purínu, 2,6-di-(p-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylamino)puríΊβ
2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1, všeobecného vzorca III vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom

   R¹ má význam definovaný v nároku 1 a ak je skupinou všeobecného vzorca II, má táto význam všeobecného vzorca IV a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo nároku 2, všeobecného vzorca I alebo III, v ktorých

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka,, alkenylová skupina s 2 až 10 atómmi uhlika, cykloalkylová skupina s 3 až . 10 atómmi uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxy77 karbónylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómmi a jedným alebo dvoma atómmi dusíka alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo

   R¹ je skupina všeobecného vzorca II alebo všeobecného vzorca IV respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R°, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, či (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R' a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁵, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R³ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, ' -SO2N (R^u) Rⁱ², skupina -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R¹³)R¹⁴ alebo .

   (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito 'susednými atómmi uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, -SO2N (R¹¹) R¹², skupina -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R¹³)R*⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 10 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi vybranými z dusíka, kyslíka a síry,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka a

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo

   R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 átómmi v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka a ,

   R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová 'skupina s 1 až 10 atómmi uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo

   R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómmi uhlíka.
4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo nároku 2, všeobecného vzorca I alebo III, v ktorých

   X je skupina NR^{4 5},

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómmi uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómmi uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti 'alebo cykloalkyl-alkylová skupina s.3 až 5 atómmi uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a jedným alebo dvoma atómmi dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi .uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až' 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹ je skupina všeobecného vzorca IV, kde jeden zo substituentov R°, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávisle' atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁵, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R^c je skupina -N (R⁹) R¹⁰, -SO₂N (R¹¹) R¹², alebo skupina -CON (R¹³) R¹⁴, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómmi uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R², R³ a R je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -N (R⁹) R¹⁰, skupina -SO2N (R¹¹) R¹², skupina -alkylén-SC>2N (R¹¹) R¹² s 1' až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON (Ŕ¹³) R¹⁴ alebo . ' > ' · (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómmi uhlíka heterocyklickú skupinu s· 5 až 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo . ¹

   R⁹ a R¹⁰ spolu' s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a

   R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, hyd82 roxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo ₍ , J

   R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómmi uhlíka.
5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 1 alebo nároku 2, všeobecného vzorca I alebo III, v ktorých X je atóm kyslíka, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómmi uhlíka, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)Rⁱ⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 až 6 atómmi v kruhu vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu, dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.
6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 2, všeobecného vzorca I alebo III, v ktorých

   X je atóm síry, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, > alkoxyί karbonylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)R^iJ, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómmi uhlíka a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu.
7. 7. Zlúčeniny všeobecného vzorca III vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, v ktorom (i) X je.skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -NHCOOC (CH₃) ₃, alebo (ii) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je morfolínová skupina, alebo (iii) X je skupina NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-terc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je skupina NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, alebo (v) X je skupina NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)2, alebo (vi) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, alebo (vii) X je skupina NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² je atóm vodíka a R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu -CH₂-O-CO-, alebo (viii) X je atóm kyslíka, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka, a R³ je -N (CH3) COCH₃, alebo (ix) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je skupina NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH₃) COCH₃, alebo (xi) X je skupina NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH₂CH₃) COCH₃, alebo (xii) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N (CH3) COCH₂CH₃, ⁸
8. 8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I

   R

   N

   R'

   R' (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, v ktorom

   X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR⁵,

   R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina,' cykloalkylalkylová skupina' alebo arylalkylová skupina, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou Skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, alebo ak X je skupina NR⁵, môže R¹ byť alternatívne heterocyklická skupina alebo skupina všeobecného vzorca II

   R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N (R⁹) R¹⁰, skupiny -SO2N (R¹¹) R¹², skupiny -alkylén-SO2N (R¹¹) R¹² s 1 až 4 atómmi uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov ’R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a. R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu, tvoria . spolu s atómmi uhlíka, ku ktorým sú pripojené karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómmi v kruhu, z ktorých jeden, dva alebo tri atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka· alebo atóm síry,

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka,' atóm kyslíka alebo atóm síry,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómmi v kruhu, z ktorých jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny na použitie ako liečivo.
9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom.
10. 10. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu liekov na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou. ·,
11. 11. Použitie zlúčenín podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 na prípravu liečiv na liečenie zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest.
12. 12. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa (V) (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca V (VI) v ktorých X, R¹, R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, voiná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov V a VI, okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie, je v prípade potreby chránená odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ a R⁴ je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina, tak ako sú uvedené, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R^J alebo R je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina sa vhodným spôsobom esterifikuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -SO2N (R¹¹) R¹², ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VII, (VII) v ktorom R¹ má význam definovaný pred týmto, R²a, R³a a R⁴a majú význam definovaný pred týmto pre R², R³ a R⁴ s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -S0₂- Hal, kde Hal je atóm halogénu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -CON (R¹³) R¹⁴, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie aminová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina, a pripadne, sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca I v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.