SK121698A3 - Triaryl compounds, preparation method and use thereof - Google Patents

Triaryl compounds, preparation method and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SK121698A3
SK121698A3 SK1216-98A SK121698A SK121698A3 SK 121698 A3 SK121698 A3 SK 121698A3 SK 121698 A SK121698 A SK 121698A SK 121698 A3 SK121698 A3 SK 121698A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methoxy
biphenyl
group
phenyl
pyridine
Prior art date
Application number
SK1216-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul W Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK121698A3 publication Critical patent/SK121698A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Triarylové zlúčeniny, spôsob ich prípravy a ich použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triarylových zlúčenín, najmä bifenylpyridínov, bifenylbenzamidov a bifenylfenylkarboxylových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Vynález konkrétne poskytuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylové alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy zlúčeniny, a to vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí, na použitie ako liečiv, napríklad na liečenie alebo profylaxiu zápalov, najmä zápalov alebo ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylové alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy zlúčeniny, a to vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí, napríklad v kombinácii s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom.
V ďalšom uskutočnení vynález zahŕňa použitie (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylových alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-karbonyloxy zlúčenín, a to voľných alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí, na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu zápalov, najmä zápalov alebo ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy.
I
V ďalšom uskutočnení -vynález poskytuje 'spôsob liečenia alebo profylaxie zápalov, najmä zápalov alebo ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy, ktorý zahŕňa podávanie pacientom, ktorí takéto liečenie vyžadujú, účinného množstva (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylových alebo -arylkarbonyloxy zlúčenín, a to voľných alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí.
(4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylové alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl) -arylkarbonyloxy zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom a ich farmaceutický vhodné kyslé adičné soli sú tu označované ako činidlá v súlade s predloženým vynálezom. V zlúčeninách je 4-oxy-skupina výhodne alkoxylová (prípadne fluórom substituovaná) skupina, napríklad (fluór0_3)alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylová, etylová, difluórmetylová alebo trifluórmetylová skupina. 3-Arylová skupina je výhodne mono- alebo bicyklická skupina obsahujúca aspoň jeden aromatický kruh, napríklad azarylová (pyridylová, alkylpyridylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo chinolinylová skupina), aromatická 2,5-cyklohexadien-3,4-ylidin-l-ylová skupina (napríklad benzofurazanylová alebo benzofuranylová skupina) alebo fenylová skupina, výhodne vhodne substituovaná napríklad v metá a/alebo para polohách s (i) jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny, ktorú tvorí nitroskupina, karbamoylová skupina, atóm halogénu (napríklad atóm chlóru), trifluórmetylová skupina, (napríklad alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka) , tioalkoxylová skupina (napríklad tioalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), alkylsulfoxylová skupina (napríklad alkylsulfoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), alkylsulfonylová skupina (napríklad alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka), kyanoskupina lebo fenoxyskupina, alebo (ii) mostíkový substituent dlhý 3-5 atómov, pričom mostíkové atómy sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm uhlíka, kyslíka, síry a dusíka, napríklad indanylová skupina, benzopyrolidonylová skupina, indanonylová skupina alebo benzodioxolanylová skupina.
Azarylová skupina je aromatická skupina obsahujúca atóm dusíka, napríklad pyridínová skupina (napríklad 3-pyridínová skupina alebo 4-pyridínová skupina), chinolínová skupina, izochinolínová skupina, imidazopyridínová skupina (napríklad imidazo[1,2-a]pyridínová skupina) alebo benzamidová skupina, napríklad 3- alebo 4-benzamidová skupina. Arylkarbonyloxyskupina je arylová skupina, napríklad definovaná vyššie ako 3-arylová skupina, ktorá nesie aspoň jeden karbonyloxy substituent, napríklad vo forme voľnej kyseliny, esteru, amidu alebo soli, výhodne fenylkarboxylová skupina, napríklad fenyl-3-karboxylová skupina alebo fenyl-4-karboxylová skupina, ako fenylkarboxylová kyselina alebo jej ester (napríklad nižší alkyifenylkarboxylát) alebo fenylkarboxamidoskupina. Atóm halogénu znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pokial nie je uvedené inak.
Doterajší stav techniky
Činidlá v súlade s predloženým vynálezom zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú známe samé o sebe, ale sa u nich neopísala ani predpokladaná farmaceutická aktivita. Jin a ďalší (Macromol. Symp. (1995), 96 [International Conference on Liquid Crystal
Polymers 1994], 125-134) opisuje metyl-4'-metoxy-3'-fenylbifenyl-4-karboxylát a 4'-acetoxy-3'-fenylbifenyl-4-karboxylovú kyselinu ako intermediáty pri príprave kopolyesterového kvapalného kryštálu. Buu-Hoi a ďalší (J. Org. Chem. 21, [1956],
136-138) opisuje prípravu 2-(6-metoxybifenyl-3-yl)-1-chinolínu a jeho analógov ďalej substituovaných na chinolínovom kruhu metylovou alebo fenylovou skupinou v pozícii 3 a/alebo karboxylovou skupinou v pozícii 4 a (J. Org. Chem. 29, [1964],
762-763) tiež opisuje prípravu 2-(6,2'-dimetoxybifenyl-3-yl)-chinolínu a jeho analógu ďalej substituovaných na chinolínovom kruhu metylovou skupinou v pozícii 3 a/alebo karboxylovou skupinou v pozícii 4. Buu-Hoi ďalej neuvádzajú žiadne použitie alebo aktivitu chinolínových derivátov. Belgický patent Du Pont 655.320 opisuje 5-(6-metoxy-bifenyl-3-yl)-2-metyltiazol ako intermediát pri príprave 5,51-difenyltiazolkarbokyanínových citlivých látok na emulzie halogenidov striebra na fotografické použitie.
Podstata vynálezu
Predložený vynález tak poskytuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylové alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy zlúčeniny, pričom 4-oxyskupina, 3-arylová skupina, azarylová skupina a arylkarbonyloxy skupina sú definované vyššie, za predpokladu, že
3-arylová skupina nie je nesubstituovaná fenylová skupina, pokiaľ arylkarbonyloxy skupina je fenyl-4-karboxylová kyselina alebo fenyl-4-metylkarboxylát, alebo že azarylová skupina je 5-metyltiazol-2-ylová skupina, alebo že
3-arylová skupina nie je nesubstituovaná fenylová alebo
2-metoxyfen-1-ylová skupina, pokiaľ azarylová skupina je nesubstituovaný 2-chinolín alebo 2-chinolín substituovaný metylovou alebo fenylovou skupinou v pozícii 3 a/alebo karboxylovou skupinou v pozícii 4, alebo jej farmaceutický vhodná kyslá adičná soľ.
Z tohto pohľadu nové zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom sú zahrnuté pojmom činidlá v súlade s predloženým vynálezom.
Činidlá v súlade s predloženým vynálezom môžu existovať voľné alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí. Farmaceutický aktívne kyslé adičné soli na použitie v súlade s predloženým vynálezom zahŕňajú napríklad chlórhydráty, oxaláty a fumaráty.
Vynález poskytuje najmä činidlá v súlade s predloženým vynálezom, ktorými sú 4-(oxy)-3-[fenyl alebo (2,5-cyklohexadien-3,4-ylidin-l-yl)]-fenyl-azarylové alebo -arylkarbonyloxy zlúčeniny voľné alebo vo forme farmaceutický vhodných kyslých adičných solí. 3-Fenylová skupina je prípadne substituovaná napríklad v polohách 3 a/alebo 4. 2,5-Cyklohexadien-3,4-ylidin-l-ylová skupina je výhodne 2,5-cyklohexadien-3,4-N-ylidin-1-ylová skupina, výhodne aromatická. Oxy skupina je výhodne alkoxylová skupina napríklad alkoxylová skupina obsahujúca l až 4 atómy uhlíka. Azarylová skupina je výhodne pyrídín, napríklad 4-pyridín, imidazopyridín, napríklad 6-imidazo-[1,2 -a] pyrídín alebo benzamid, napríklad 3- alebo 4-benzamid. Arylkarbonyloxy skupina je výhodne fenylkarboxylová skupina napríklad fenyl-3- alebo 4-karboxylová skupina. Činidlá v súlade s predloženým vynálezom napríklad zahŕňajú [2-(alkoxy)-bifenyl-5-yl]pyridínovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, [2-(alkoxy)-bifenyl-5-yl]benzamidovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka alebo [2-(alkoxy)-bifenyl-5-yl]fenylkarboxyskupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, kde je bifenylová skupina prípadne substituovaná v polohách 3' a/alebo 4' alebo sú prípadne 3', 4' polohy spojené do druhého aromatického kruhu, výhodne zlúčenina vzorca la alebo vzorca Ib:
kde vo vzorci la je W atóm dusíka alebo skupina C-CO-R, kde R je hydroxylová skupina alebo skupina 0- (C-j__g) alkyl alebo skupina NR3R4, kde a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo vo vzorci Ib je Az azarylová skupina obsahujúca jeden alebo niekoľko atómov dusíka, ako chinolín, izochinolín, indol, imidazopyridín, napríklad imidazo[1,2-a]pyridín, a v obidvoch vzorcoch la a Ib
R1 je alkylové skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne metylová skupina; a
R je fenylová skupina napríklad vzorca II
II) kde skupina R a R sú nezávisle atóm vodíka, nitroskupina, atóm halogénu (napríklad chlóru), trifluórmetylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina alebo fenoxyskupina; alebo R5 a R6 spolu tvoria mostík s dĺžkou 3 - 5 atómov zo skupiny, ktorú tvorí síra, dusík, kyslík a uhlík, napríklad skupina -OCH2O- alebo propylénová skupina;
alebo R2 je 2,5-cyklohexadien-3,4-ylidin-l-ylová skupina, napríklad vzorca III
R (III) *7 Q · kde skupiny R a R spolu tvoria aromatický mostík s dĺžkou 3 až 5 atómov zo skupiny, ktorú tvorí síra, dusík, kyslík a uhlík, napríklad skupina =N-O-N=;
voľné alebo vo forme farmaceutický vhodnej kyslej adičnej soli .
Ο
Najvýhodnejšie je skupina R vybratá zo skupiny, ktorú tvorí 3-nitrofenylová skupina, 3 -(trifluórmetyl)fenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 3- alebo 3,4-halogénfenylová skupina (napríklad 3-chlórfenylová alebo 3-chlór-4-fluórfenylová skupina), indan-5-ylová skupina, benzofurazan-5-ylová skupina a 1,3-benzo[d]dioxolan-5-ylová skupina.
Zlúčeniny vzorca I zahŕňajú:
1. 4-[2-(metoxy)-bifenyl-5-yl]pyridín
2. 4-[2-(metoxy)-31 -(nitro)bifenyl-5-yl]pyridín
3. 4-[2-(metoxy)-3'-(trifluórmetyl)bifenyl-5-yl]pyridín 4 . 4-[2 -(metoxy)-3',4'-(propylén)bifenyl]pyridín
5. 4-[4-(metoxy)-3-(benzofurazan-5-yl)fenyl]pyridín
6. 4-[2-(metoxy)-3(kyano)bifenyl-5-yl]pyridín 7 . 4-[2-(metoxy)-3'-(chlór)bifenyl-5-yl]pyridín
8. 4-[2-(metoxy)-31,4'-(metyléndioxy)bifenyl-5-yl]pyridín
9. 4-[2-(metoxy)-31 -(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
10. 4-[2-(metoxy)-4'-(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
11. 4-[2-(metoxy)-3'-(chlór) -4'-(fluór)bifenyl-5-yl]pyridín
12. 41-metoxy-3'-(benzofurazan-5-yl)-[l,11-bifenyl]-4-karboxamid
13. etylester 4'-metoxy-3' -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny
14. etylester 4'-metoxy-3(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej kyseliny
15. etylester 41-metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bife-, nyl]-4-karboxylovej kyseliny
16. etylester 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny
17. 2,2-dimetylpropylester 3 1 - (5-benzofurazariyl) -4 ' -metoxy-[1,11-bífenyl]-4-karboxylovej kyseliny
18. 3'-(5-benzofurazanyl)-41-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
19. 4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylová kyselina
20. 4'-metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
21. 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
22. 4'-metoxy-3'-(3-chlórfenyl)-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
23. 4'-metoxy-3'-(3-kyanofenyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxylová kyselina
24. 4'-metoxy-31 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
25. 4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid
26. 4'-metoxy-3-metyl-31 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
27. N-metyl-4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid
28. 6-[4-metoxy-3-(3-benzofurazanyl)fenyl]imidazo-[1,2-a]pyridín voľné alebo vo forme farmaceutický vhodnej kyslej adičnej so li, napríklad hydrochloridu.
Zlúčeniny vzorca I sa výhodne pripravia reakciou zlúčení ny vzorca ľa alebo vzorca I'b:
(ľa) (ľb) kde X je atóm halogénu (výhodne brómu) alebo odstupujúca skupina obsahujúca atóm cínu alebo boru (výhodne -B(OH)2), a skupiny R1, W a Az sú definované vyššie pre vzorce la a Ib, s vhodne aktivovaným arylom, napríklad arylhalogenidom alebo arylboronovou kyselinou - napríklad zlúčeninou vzorca Ha alebo Hla:
:ila) (Hla) kde Y je atóm halogénu (výhodne brómu) alebo odstupujúca skupina obsahujúca atóm cínu alebo bóru (výhodne -B(OH)2), a skupiny R sú definované vyššie pre vzorce II a III; a získaním výslednej zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom napríklad vzorca la alebo Ib voľnej alebo vo forme kyslej adičnej soli. Jednou zo skupín X alebo Y je výhodne atóm halogénu, napríklad brómu, a druhou je odstupujúca skupina, napríklad -B(OH)2. Vhodné reakčné podmienky môžu zahŕňať reakciu v prítomnosti jednej alebo niekoľkých nasledujúcich látok: nukleofilu ako je triarylfosfín (výhodne tri-o-tolylfosfín alebo tri-2-furylfosfín); zásada ako je uhličitan sodný, rozpúšťadlá ako je toluén, acetonitril alebo DMF a/alebo vhodného katalyzátora ako je paládiový katalyzátor. Vhodné reakčné teploty zahŕňajú laboratórnu teplotu až teploty varu rozpúšťadla, napríklad 20-150 °C, výhodne 70-90 °C.
V rámci vynálezu sú zahrnuté najmä nové intermediáty predovšetkým vzorca ľa a I'b. Zlúčeniny vzorca I'a a ľ b je možné pripraviť Suzukiho alebo Stilleho reakciou, napríklad medzi 4-alkoxyboronovou kyselinou a vhodne substituovaným halogénaromatickým systémom alebo alternatívne pripraveným zo 4-halogénpyridínu a zodpovedajúceho Grignardovho činidla, napríklad reakciou 4-brómpyridínu so zlúčeninou vzorca R1O-CgH4-MgBr, kde R je definované vyššie, v prítomnosti vhodného katalyzátora napríklad na báze niklu pri získaní 4-arylpyridínu, ktorý sa potom halogenuje napríklad reakciou s brómom a získa sa zlúčenina vzorca I'a alebo I'b, kde X je atóm halogénu a prípadne ďalšou reakciou s jedným alebo niekoľkými alkylkovovými činidlami napríklad alkyllítiom, napríklad butyllítiom, následnou reakciou s alkylborátom, napríklad trietylborátom a získa sa zlúčenina vzorca I'a alebo I'b, kde X je -B(OH)2· Zlúčeniny vzorcov Ha alebo Hľa je možné pripraviť analogicky halogenáciou aromátu (napríklad bromáciou) prípadne následnou výmenou halogénu za odstupujúcu skupinu napríklad -B(OH)2·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-[2-(Metoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
a) 4-(4-Metoxyfenyl)pyridín
Roztok 4-metoxyfenylmagnéziumbromidu pripravený zo 4-brómanizolu (150 g, 0,80 mol) a horčíka (20 g, 0,83 mol) v suchom tetrahydrofuráne (300 ml) sa sfiltruje, ochladí na -10 °C a plynulé sa pridá k miešanému roztoku chloridu bis-(trifenylfosfín)nikelnatého (1,5 g, 2,25 mmól) a hydro11 chloridu 4-brómpyridínu (65 g, 0,334 mol) v suchom tetrahydrofuráne (300 ml) pri 10 °C pod argónovou atmosférou. Po pridaní polovice Grignardovho činidla nastane prudká exotermná reakcia a teplota zmesi sa udržiava medzi 50 a 60 °C, pokiaľ sa nepridá zvyšok pri použití chladenia zmesou metanolu a ľadu. Po dokončení pridávania sa zmes mieša 60 minút pri 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá t-butylmetyléter (500 ml) a extrahuje sa kyselinou chlorovodíkovou (3x300 ml 5M roztoku). Spojené extrakty sa premyjú (t-butylmetyléter), pH sa upraví na zásadité (vodný hydroxid sodný) a extrahuje sa t-butylmetyléterom (4x300 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi t-butylmetyléteru a cyklohexánu a získa sa 4-(4-metoxyfenyl)pyridín ako bezfarebná kryštalická pevná látka s teplotou topenia 94-96 °C.
b) 4-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)pyridín
Do miešaného roztoku 4-(4-metoxyfenyl)pyridínu (13,6 g, 73,5 mmól) v kyseline octovej (500 ml) sa pridá bróm (26,0 g, 163 mmól) a zmes sa zohrieva 72 hodín na 60 °C. Zmes sa potom odparí do sucha pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá vodný amoniak (400 ml 6M roztoku) a extrahuje sa etylacetátom (3x200 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa a odparia pri zníženom tlaku a získa sa surový produktu, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (95 % t-butylmetyléter/4,5 % metanol/0,5 % vodný amoniak (25 % roztok) ) a rekryštalizuje sa zo zmesi éter-cyklohexán čím sa získa 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)pyridín ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 82-84 °C.
c) 4 -[2 -(Metoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
Zmes 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)pyridínu (1,32 g, 5 mmól), fenylboronovej kyseliny (0,67 g, 5,5 mmól), tri-o-tolylfosfínu (0,15 g, 0,50 mmól), octanu paladnatého (0, 056 g, 0, 25 mmól), uhličitanu sodného (1,06 g,10 mmól) a vody (10 ml) v dimetylformamide (20 ml) sa zohrieva 3' hodiny na 80 ’C. K zmesi sa potom pridá voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x80 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (98 % etylacetát/1,8 % etanol/0,2 % vodný amoniak (25 % roztok)) a získa sa 4 -[4-metoxy-3-(fenyl)fenyl]pyridínu. Zásada sa rozpustí v dietylétere (5 ml), pridá sa metanolický chlorovodík (prebytok), rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi izopropanol-dietyléter čím sa získa hydrochlorid 4-[2-metoxy-(1,1-bifenyl)-5-yl)]pyridín ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 180-200 °C a nasledujúcim spektrom:
-'-H-NMR (δ perdeuterodimetylsulfoxid): 3,89 (s,3H), 7,35 (d,J= =8,7 Ηζ,ΙΗ), 7,39 (d,J=7,2 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (dd,J=7,l Hz,J=7,2 Hz, 2H), 7,58 (d,J=7,l Hz,2H), 7,95 (d,J=2,3 Ηζ,ΙΗ), 8,08 (dd,J= =8,7 Hz,J=2,3 Ηζ,ΙΗ), 8,2 (široký S,1H), 8,36 (d,J=6,0 Hz,2H) a 8,83 (d,J=6,0 Hz,2H).
Príklad 2
4-[2-(Metoxy)-3'-(nitro)bifenyl-5-yl]pyridín
Zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1 s použitím 3-(nitro)fenylboronovej kyseliny namiesto fenylboronovej kyseliny čím sa získa zlúčenina z nadpisu s teplotou topenia 145-150 ’C.
Príklad 3
4-[2-(Metoxy)-3'-(trifluórmetyl)bifenyl-5-yl]pyridín
Zlúčenina sa pripraví analogicky ako v príklade 1 s použitím 3-(trifluórmetyl)fenylboronovej kyseliny namiesto fenylboronovej kyseliny čím sa získa zlúčenina z nadpisu ako hydrochlorid s teplotou topenia 103-106 ’C.
Príklad 4
4- [2-(Metoxy)-3',4'-(propylén)bifenyl]pyridín
a) Indan-5-boronová kyselina
Roztok n-butyllítia v hexáne (13,2 ml 1,6 M roztoku, 21 mmól) sa pridá k miešanému roztoku 5-bróm-indanu (1,06 g, mmól) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) pri -75 °C pod argónovou atmosférou. Zmes sa 30 minút mieša pri -65 ’C, potom sa pridá trietylborát (3,07 g, 21 mmól) a mieša sa 60 minút pri -50 °C. Výsledná zmes sa nechá vytemperovať na 0 ’C, potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (60 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x80 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (50 % etylacetátu v hexáne) a prekryštaluje sa zo zmesi etylacetát-hexán, získa sa indan-5-boronová kyselina ako bezfarebná kryštalická látka.
b) 4-[2-(Metoxy)-3',4'-(propylén)bifenyl]pyridín
S použitím postupu opísaného v príklade lc) ale so zámenou indan-5-boronovej kyseliny za fenylboronovú kyselinu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (98 % etylacetát/1,8 % etanol/0,2 % vodný amoniak (25 % roztok)) a získa sa 4-[2-(metoxy)-34'-(propylén)bifenyl] pyridín. Zásada sa rozpustí v acetóne (5 ml), pridá sa metanolický chlorovodík (prebytok), rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi izopropanoléter čím sa získa hydrochlorid 4-[2-(metoxy)-3', 4'-(propylén)- -bifenyl]pyridín ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 185-205 °C a nasledujúcim spektrom:
^H-NMR (δ perdeuterodimetylsulfoxid): 2,06 (m,2H), 2,91 (m,
4H), 3,07 (S,3H), 7,27-7,32 (m,2H), 7,33 (d,J=8,7 Hz,1H), 7,41 (S,1H), 7,93 (d,J=2,5 Ηζ,ΙΗ), 8,07 (dd,J=8,7 Hz,J=2,5 Ηζ,ΙΗ),
8,42 (d,J=6,0 Hz,2H) a 8,86 (d,J=6,0 Hz,2H).
Príklad 5
4-[4-Metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridín
a) 4 -(5-benzofurazanyl)fenylboronová kyselina
S použitím postupu opísaného v príklade lc) alebo so zámenou 5-brómbenzofuránu za 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)pyridín sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán čím sa získa 4-(5-benzofurazanyl)fenylboronová kyselina ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia väčšou ako 300 °C a s nasledujúcim spektrom:
1H-NMR (δ perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná voda): 3,66 (s,3H), 7,84 (d,J=9,l Ηζ,ΙΗ), 7,95 (d,J=9,1 Hz,1H), 8,37 (s,
1H) .
b) 4-[4-Metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridín
S použitím postupu opísaného v príklade lc) ale so zámenou 4-(5-benzofurazanyl)fenylboronovej kyseliny za fenylboronovu kyselinu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograf icky na silikagéli (98 % etylacetát/1,8 % etanol/ 0,2 % vodný amoniak (25 % roztok)) a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetát-hexán čím sa získa 4-[4-metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridín ako kryštalická látka s teplotou topenia 187-192 °C.
Príklad 6
4-[2-Metoxy-3'-kyano-(1,ľ-bifenyl)- 5-yl]pyridín
a) 2-Metoxy-5-(4-pyridinyl)fenylboronová kyselina
Roztok n-butyllítia v hexáne (1,7 ml 2,5 M roztoku, 4,25 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 4-(3-bróm-4-metoxyfe15 nyl) pyridínu (príklad lb; 1,06 g, 4 mmól) a trietylborátu (0,62 g, 4,2 mmól) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) pri -85 °C pod argónovou atmosférou. Zmes sa 15 minút mieša pri -80 °C, potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (60 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2x80 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán čím sa získa 2-metoxy-5-(pyridin-4-yl)fenylboronová kyselina ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia 194-200 °C a s nasledujúcim spektrom:
1H-NMR (δ DMSO-dg): 3,88 (s,3H), 7,13 (d,J=8,7 Hz,1H), 7,68 (d,J=6,1 Hz,2H), 7,88 (s,lH), 7,85 (dd,J=8,7 Hz,J=2,4 Hz,1H), 7,97 (d,J=2,4 Ηζ,ΙΗ), 8,60 (d,J=6,l Ηζ,ΙΗ).
b) 4-[2-(Metoxy)-3'-(kyano)bifenyl-5-yl]pyridín
Zmes 3-brómbenzonitrilu (0,91 g, 5,0 mmól), 2-metoxy-5-(pyridin-4-yl)fenylboronovej tri-o-tolylfosfínu (0,152 g, kyseliny (0,50 g, 0,3 mmól), 0,50 mmól), octanu paladnatého (0,056 g, 0,25 mmól), uhličitanu sodného (1,59 g, 15 mmól) a vody (15 ml) v dimetylformamide (46 ml) sa 5 hodín mieša a zohrieva na 80 °C. Do zmesi sa potom pridá voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x80 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (etylacetát) čím sa získa
4-[4-metoxy-3-(fenyl)fenyl]pyridín. Zásada sa rozpustí v dietylétere (5 ml), pridá sa metanolický chlorovodík (prebytok) , rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etanol-éter čím sa získa hydrochlorid 4-[2-metoxy-3'-kyanobifenyl-5-yl]pyridín ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 142-150 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím príslušných arylbromidov:
Príklad 7
Hydrochlorid 4-[2-metoxy-3'-chlórbifenyl-5-yl]pyridínu, teplota topenia 156-210 °C.
Príklad 8
4-[2-Metoxy-31,4'-(metylenedioxy)bifenyl-5-yl]pyridínu, teplota topenia 168-171 ’C.
Príklad 9
Hydrochlorid 4- [2-metoxy-3'-fenoxybifenyl-5-yl]pyridínu, teplota topenia 184-204 °C.
Príklad 10
Hydrochlorid 4-[2-metoxy-4'-fenoxybifenyl-5-yl]pyridínu, teplota topenia 173-218 °C.
Príklad 11
Hydrochlorid 4- [2-metoxy-3'-chlór-4'-fluórbifenyl-5-yl]pyridí nu, teplota topenia 115 °C.
Zlúčeniny vzorca I ktoré majú namiesto pyridylového zvýš ku benzamid alebo fenylkarboxylový zvyšok sa pripravia analo gicky.
Príklad 12
4'-Metoxy-3'-(benzofurazan-5-yl)-1,1'-bifenyl-4-karboxamid
a) Etylester 4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny
Zmes etylesteru 4-brómbenzoovej kyseliny (23,6 g 103 mmól) 4-metoxyfenylboronovej kyseliny (15,6 g, 103 mmól) tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) (2,0 g, 1,73 mmól) práškového fluoridu cesného (30,0 g, 200 mmól) v 1,2-dimetoxy etáne (300 ml) sa mieša a zohrieva 3 hodiny na 85 °C. Do zmesi sa potom pridá voda (500 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x100 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (5 % etylacetátu/95 % cyklohexánu) čím sa získa etylester 4'-metoxy-[1,11-bifenyl]-4-karboxylovéj kyseliny ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 103-104 °C.
Použitím príslušných esterov brómbenzoových kyselín a arylboronových kyselín sa analogicky pripravia nasledujúce zlúčeniny:
etylester 4'-metoxy-[1,11-bifenyl]-3-karboxylovej kyseliny, etylester 4'-metoxy-3-metyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovéj kyseliny .
b) Etylester 31-bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovéj kyseliny
K miešanému roztoku etylesteru 4'-metoxy-[1,1'-bifenyl] -4-karboxylovej kyseliny (23,4 g, 91,3 mmól) a silikagélu (100 g s hrúbkou 0,040-0,063 mm; Merck 1,09385) v tetrachlórmetáne (350 ml) sa pridá roztok brómu (14,6 g, 91,3 mmól) v tetrachlórmetáne (100 ml). Zmes sa 4 hodiny mieša pri 20 °C, potom sa silikagél odstráni filtráciou. Filtrát sa premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml IM roztoku) a potom vodným roztokom tiosíranu sodného (50 ml 2M roztoku), vysuší sa síranom sodným, sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa rekryštaluje zo zmesi éter-cyklohexán čím sa získa etylester 3'-bróm-4'-metoxy- [1,1'-bifenyl]-4-karboxylovéj kyseliny ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 114-115 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky použitím príslušných esterov:
etylester 3'-bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 88-90 °C, etylester 3'-bróm-41-metoxy-3-metyl-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 84-87 ’C.
c) 31-Bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
Zmes etylesteru 3'-bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny (28,8 g, 86 mmól) a vodného hydroxidu sodného (35 ml 2M roztoku) v etanole (690 ml) sa 2 hodiny mieša a zohrieva na 90 °C. Ochladená zmes sa potom okyslí kyselinou chlorovodíkovou (200 ml l,0M roztoku) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší čím sa získa 31-bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl] -4 -karboxylová kyselina ako bezfarebná kryštalická látka.
d) 2,2-Dimetylpropylester 3'-bróm-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny
Zmes 31-bróm-4'-metoxy-[1,11-bifenyl]-4-karboxylovéj kyseliny (19,2 g, 62,5 mmól) a dimetylformamidu (0,1 ml) v toluéne (200 ml) sa pri 20 °C nechá reagovať s oxalylchloridom (11,0 ml, 126 mmól). Zmes sa potom 1 hodinu zohrieva na 50 °C, potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Výsledný surový chlorid kyseliny sa rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (250 ml) a po kvapkách sa pridá do miešaného roztoku t-butoxidu sodného v tetrahydrofuráne (pripraví sa pomalým pridávaním 32,5 ml n-butyllítía k roztoku 23,5 ml suchého t-butanolu v 200 ml suchého tetrahydrofuránu pri 20 ’C). Zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny, potom sa pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (400 ml) a extrahuje sa t-butyletyléterom (2x300 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (20 % etylacetátu v cyklohexáne) a rekryštaluje sa zo zmesi t-butyletyléter-hexán čím sa získa 2,2-dimetylpropylester 31-bróm-4'-metoxy-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovéj kyseliny ako bezfarebná kryštalická látka.
e) 4-(3-Bróm-4-metoxyfenyl)benzamid
S použitím postupu z príkladu lb) ale s použitím 4-(4-metoxyf enyl ) benzamidu namiesto 4-(4-metoxyfenyl)pyridínu sa získa 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)benzamid ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia 246-250 °C.
f) 41-Metoxy-3'- (benzofurazan-5-yl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
S použitím postupu z príkladu 5b) ale s použitím 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)benzamidu namiesto 4-(3-bróm-4-metoxyfenyl)pyridínu sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (etylacetát) a rekryštalizuje sa zo zmesi etanol-etylacetát čím sa získa zlúčenina z nadpisu ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia 235-255 °C.
Príklad 13
Etylester 41-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny
Zmes etylesteru 3'-bróm-41-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny (26,6 g, 79,3 mmól), 3-nitrofenylboronová kyselina (21,2 g, 127 mmól), tri-o-tolylfosfín (2,51 g, 8, 26 mmól), octan paladnatý (0,91 g, 4,05 mmól), uhličitan draselný (21,9 g, 159 mmól) a voda (100 ml) v dimetylformamide (400 ml) sa 2 hodiny mieša a zohrieva na 60 °C. K zmesi sa potom pridá voda (1000 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x200 ml) . Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (10 % etylacetátu v cyklohexáne) čím sa získa etylester 4'-me- toxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 106-108 °C.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky s použitím príslušných esterov brómbenzoových a arylboronových kyselín:
Príklad 14
Etylester 4'-metoxy-31 -(2-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 87-89 ’C.
Príklad 15
Etylester 4'-metoxy-3-metyl-31 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 88-90 °C.
Príklad 16
Etylester 3'- (5-benzofurazanyl)-4-metoxy-[1,11-bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 166-168 ’C.
Príklad 17
2,2-dimetylpropylester 3 ' - (5-benzofurazanyl) -4 1 -metoxy- [1,1' -bifenyl]-4-karboxylovej kyseliny, teplota topenia 131-136 ’C.
Príklad 18 ' -(5-Benzofurazanyl)-41-metoxy-[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová kyselina
Zmes etylesteru 41-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl] -4 -karboxylová kyselina (1,88 g, 5 mmól) a vodný hydroxid sodný (20 ml 2M roztoku) v etanole (30 ml) sa 3 hodiny mieša a zohrieva na 90 ’C. Ochladená zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (100 ml l,0M roztoku) a vzniknutá zrazenina sa sfiltruje a vysuší čím sa získa 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy- [1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 270-274 ’C.
Nasledujúce zlúčeniny sa s použitím príslušných esterov pripravia analogicky.
Príklad 19 ' -Metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylová kyselina, teplota topenia 223-228 ’C.
Príklad 20
4'-Metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,11-bifenyl] -4-karboxylová kyselina, teplota topenia 278-281 °C.
Príklad 21 ' -(5-Benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota topenia >300 °C.
Príklad 22 ' -Metoxy-3'-(3-chlórfenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota topenia 250-252 °C.
Príklad 23
4'-Metoxy-3'-(3-kyanofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota topenia 280-285 ’C.
Príklad 24 ' -Metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
K miešanej suspenzii chloridu amónneho (1,07 g, 20 mmol) v toluéne (20 ml) sa pri 5 °C pod argónovou atmosférou v priebehu 30 minút pridá roztok trimetylalumínia v toluéne (10 ml 2,0M roztoku). Zmes sa 2 hodiny mieša pri 20 ’C, potom sa pridá roztok etylesteru 4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl] -4 -karboxylové j kyseliny (1,65 g, 4,3 mmól) v toluéne (40 ml) a zmes sa 18 hodín mieša pri 60 ’C. Ochladená zmes sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (50 ml 0,5M roztoku) a potom nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-t-butyletyléter a získa sa 4'-metoxy-3 '-(3-nitrofenyl)-[1,11-bifenyl] -4-karboxamid ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 201-205 °C.
. Nasledujúce zlúčeniny sa s použitím príslušných esterov pripravia analogicky.
Príklad 25 ' -Metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, teplota topenia 118-120 °C.
Príklad 26
41-Metoxy-3-metyl-31 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl] -4-karboxamid, teplota topenia 179-184 °C.
Príklad 27
N-Metyl-4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
S použitím postupu opísaného v príklade 24 ale s hydrochloridom metylamínu namiesto chloridu amónneho sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (50 % etylacetátu v cyklohexáne) a rekryŠtalizuje sa zo zmesi tetrahydrofurán-cyklohexán čím sa získa N-metyl-4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 171-172 °C.
Reprezentatívny imidazopyridín sa pripraví nasledovne.
Príklad 28
-[4-Metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridín
a) 5-(2-Hydroxyfenyl)benzofurazan
Zmes 5-brómbenzofurazanu (11,94 g, 60 mmól), 2-hydroxyfenylboronovej kyseliny (9,10 g, 66 mmól), tri-o-tolylfosfínu (1,82 g, 6 mmól), octanu paladnatého (0,672 g, 3 mmól), uhličitanu draselného (12,4 g, 90 mmól) a vody (90 ml) v dimetylformamide (180 ml) sa 30 minút mieša a zohrieva na 80 °C pod argónovou atmosférou. Zmes sa zmieša s vodou (300 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x100 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku čím vznikne surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (20 % -100 % etylacetátu v cyklohexáne) a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetát-hexán a získa sa 5-(2-hydroxyfenyl)benzofurazan ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 166-169 ’C.
b) 5-(3-Bróm-5-hydroxyfenyl)benzofurazan
Zmes 5-(2-hydroxyfenyl)benzofurazanu (11,2 g, 52,8 mmól) a tetrabutylamóniumtribromidu (25,5 g, 52,8 mmól) v dichlórmetáne (530 ml) sa 18 hodín mieša a zohrieva na 18 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zmieša s vodou (300 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x100 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán a získa sa 5-(3-bróm-5-hydroxyfenyl)benzofurazan ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 179-181 °C.
c) 5-(3-Bróm-5-metoxyfenyl)benzofurazan
Zmes 5-(3-bróm-5-hydroxyfenyl)benzofurazanu (8,70 g, 30 mmól), uhličitanu draselného (14,42 g, 90 mmól) a metyljodidu (2,83 ml, 45 mmól) v dimetylformamide (100 ml) sa 16 hodín mieša a zohrieva na 18 °C. Potom sa pridá voda (600 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x150 ml). Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa čistí rekryštalizáciou zo zmesi t-butylmetyléter-hexán čím sa získa 5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)benzofurazan ako béžová kryštalická látka s teplotou topenia 135-137 °C.
d) 6-(Trimetylstanyl)imidazol[1,2-a]pyridín
Zmes 6-brómimidazo[1,2-a]pyridínu (2,36 g, 12 mmól), hexametyldicínu (5,0 g, 15,3 mmól), trifenylfosfínu (49,6 g, 1,89 mmól) a bis(dibenzylidínacetón)paládia (O) (270 mg,
0,47 mmól) v toluéne (120 ml) sa 6 hodín mieša a zohrieva na 118 °C pod argónovou atmosférou. K zmesi sa potom pridá vodný roztok fluoridu draselného (300 ml 0,50M roztoku) a extrahuje sa toluénom (3x50 ml). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným, sfiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (50 % etylacetátu v cyklohexáne) čím sa získa 6-(trimetylstanyl)imidazo[1,2-a]pyridínu ako bezfarebného oleja.
e) 6-[4-Metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridín
Zmes 5-(3-bróm-5-metoxyfenyl)benzofurazanu (2,44 g, mmól), 6-(trimetylstanyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (2,2 g,
7,9 mmól), trifenylfosfínu (336 mg, 1,28 mmól) a bis(dibenzylidínacetón)paládia (O) (186 mg, 0,32 mmól) v dimetylformamide (60 ml) sa 36 hodín mieša a zohrieva na 125 °C pod argónovou atmosférou. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku čím sa získa surový produkt, ktorý sa čistí chromatograficky na silikagéli (95 % etylacetát/4,5 % etanol/0,5 % vodný amoniak (25 % roztok) a rekryštalizuje sa zo zmesi etylacetát-t-butylmetyléter a získa sa 6-[4-metoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyridín ako svetlo žltá kryštalická látka s teplotou topenia 190-196 °C.
Činidlá v súlade s predloženým vynálezom, ako sú defino25 vané vyššie napríklad vo vzorci la alebo Ib, a najmä uvedené v príkladoch voľné alebo vo forme farmaceutický vhodnej kyslej adičnej soli vykazujú farmakologickú aktivitu a sú vhodné ako liečivá napríklad na liečenie chorôb, ako je uvedené ďalej.
Činidlá v súlade s predloženým vynálezom vykazujú najmä inhibičnú aktivitu voči izoenzýmu cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE), a to selektívne voči izoenzýmu typu 4.
Činidlá v súlade s predloženým vynálezom vykazujú protizápalové účinky, anti-hyperreaktivitné účinky na dýchacie cesty a bronchodilatačné účinky. Ďalej vykazujú ímunosupresívne účinky, inhibujú sekréciu TNFa a majú ďalšie farmakologické účinky, ktoré je možné dokázať štandardnými testovacími metódami - napríklad nasledujúcimi:
A. Inhibícia PDE 4: test inhibície izoenzýmov rekombinantov PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D i
Klonovanie a expresia:
PDE4 cDNA kódujúce tieto štyri izoenzýmy, ľudský PDE4A (Sullivan a ďalší, Celí Signál 1994; 6:793- -812), krysí
Acad. Sci. USA 1989; 86: ďalší, FEBS Lett. 1995; a ďalší, Gene 1994; 138:
PDE4B (Colicelli a ďalší, Proc. Natl.
:3599-3903), ľudský PDE4C (Engels a 358:305-310) a ľudský PDE4D (Baecker :253-256) sa klonuje buď do extrachromozomálneho kvasinkového expresného vektora (PDE4C, PDE4D) alebo sa integruje (PDE4A, PDE4B; jednoduchá kópia) v mieste pep4 druhu Saccharomyces cerevisiae, ktorému chýbajú obidva prírodné kvasinkové PDE gény. Kvasinky s expresiou izoenzýmov PDE4 sa kultivujú v 11 kultúre pri 30 ’C, granulujú sa a až do homogenizácie sa zmrazia.
Homogenizácia:
Peletované kvasinky (5 ml) sa suspendujú v 50 ml pufru (10 mM trishydroxymetylaminometán, 1 mM etyléndiamíntetraoctová kyselina, 1 mg/ml leupeptín a 1 mg/ml pepstatín A,
175 mg/ml fenylmetylsulfonylfluorid, 1 mM ditiotreitol, pH 7,4 s HC1). Po odstredení sa k pelete pridá 15 g sklenených guľôčok (425 až 600 mm, premyté kyselinou, Sigma Chemical Co.) premytých pufrom. K tejto suspenzii sa pridá 1 ml pufru a 60 mg cholamidopropansulfónovej kyseliny a suspenzia sa energicky trepe 4 hodiny pri 4 °C. Bunky kvasiniek sú podľa pozorovania mikroskopom (fázová kontrastná optika) rozložené ako tmavé bunky a sú > 30 % (zvyčajne 50 %). Suspenzia sa prevedie na hrubú.sklenenú nálevku a homogenát sa izoluje saním a premytím sklenených guľôčok 15 ml pufru. Bunkové fragmenty sa oddelia z cytosolu pomocou odstredenia (2000 x g, 10 minút, 4 °C). Peleta sa suspenduje v 15 ml pufru a testuje sa na PDE aktivitu spolu s cytosolom.
PDE test:
Postup testu je založený na metóde s dvoma krokmi opísanej Thompsonom a kol. (Adv. Second Messenger Phosfoprotein Res. 1979; 10:69-92), modifikovanej na 96 jamkové mikrotitračné dosky. Enzým sa zriedi homogenizačným pufrom (viď vyššie), aby sa v priebehu testu získala 10 až 30 % úplná hydrolýza substrátu. Pre zahájenie reakcie sa 25 ml zriedeného enzýmu pridá k 25 ml substrátu ([3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) a 75 ml roztoku inhibítora (viď nižšie). Po 30 minútach pri 37 °C sa reakcia ukončí v horúcom vodnom kúpeli (65 °C, minút). Dosky sa ochladia v 37 °C s 25 ml 5'-nukleotidázy ľade a inkubujú sa 10 minút pri (hadí jed, pochádza od Oiophaghus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml vo vode). Nezreagovaný substrát sa oddelí od [3H]-adenozínu postupným pridaním alikvotných dielov (100+50+50 ml, v intervaloch 5 minút) 30 % (objem/objem) suspenzie Dowex 1x2 (forma acetátu) v 0,2 % (objem/objem) kyseline octovej. Dowex sa peletuje pomocou odstredenia (150 x g, 5 minút). Alikvotné diely supernatantu sa prevedú do 96 jamkových scintilačných dosiek s pevnou fázou (LumaPlate, Canberra Packard) s použitím automatického pipetovacieho prístroja (Hamilton MicroLab 2200), sušia sa (najmenej 4 hodiny pri 50 ’C) a spočítajú sa (Canberra Packard TopCount).
Inhibítory:
Zásobné roztoky inhibítorov sa pripravia v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedia sa zmesou voda/DMSO a získa sa 7 koncentrácií na dosiahnutie inhibície v rozsahu 30 až 70 %. Koncentrácia DMSO sa v priebehu testu udržiava konštantná na hodnote 50 ml/ml.
Určenie inhibičných parametrov:
Koncentrácie, pri ktorých sa dosiahne polovičná maximálna inhibícia (IC^q) a strmosť krivky dávka-odozva (Hillov koeficient) sa určí z koncentračné inhibičnej krivky pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov zodpovedajúcej dvojparametrovej logaritmickej rovnici. Výsledky sú vyjadrené ako negatívny dekadický logaritmus koncentrácie inhibítora, pri ktorej sa pozoruje polovičná maximálna inhibícia (IC^q) (v mol/1; pIC5Q). Odhadli sa 95 % intervaly spoľahlivosti a vyjadrili sa ako pL a pU (negatívne dekadické logaritmy nižších a vyšších intervalov spoľahlivosti). Z analýzy sa vylúčili koncentrácie, ktoré spôsobili pri teste viditeľné zrážanie.
Pri tejto testovacej metóde činidlá podľa predloženého vynálezu prevažne inhibujú PDE izoenzýmy typu 4, ktoré majú relatívne malý účinok v porovnaní s typmi 1, 2, 3 a 7. Pri skupine izoenzýmov PDE typu 4 (t.j. PDE typov 4A až D) činidlá podľa predloženého vynálezu vykazujú selektivitu pre inhibíciu ízoenzýmu PDE typu 4D v porovnaní s izoenzýnmi PDE typu 4A, 4B a 4C.
B. Protizápalová aktivita: Inhibícia aktivácie eozinofilu pomocou formyl-MetLeuPhe (fMPL)
Čisté ľudské eozinofily (104/jamka v 0,2 ml HBSS) sa stimulujú pomocou fMLP (1 μΜ) v prítomnosti lucigenínu (25 μΜ).Inhibícia oxidatívneho štiepenia sa určí z krivky dávka-odozva s použitím logaritmickej rovnice.
Činidlá podľa predloženého vynálezu sú aktívne v testovacej metóde A a B pri koncentráciách od 0,001 až 5 μΜ, obvykle v nižšom nM rozsahu.
C. Vplyv na alergénom vyvolanú pľúcnu eozinofíliu
Vystavenie Brown Norway krýs vdychovaniu antigénu (ovalbumin, OA) vyvolá maximálne po 48 hodinách pľúcnu eozinofíliu. Ďalej okrem počtu eozinofilov sa môže aktivačný stav odhadnúť pomocou enzymatickej aktivity eozinofÍlových granúl enzýmu eozinofilperoxidázy (EPO). Pri týchto pokusoch sa pomocou činidiel podľa predloženého vynálezu odhadla akumulácia pľúcnych eozinofilov.
Ovalbumin (10 gg/ml) sa zmieša (1 hodina na ľade) v mixéri s hydroxidom hlinitým (10 mg/ml) a injektuje sa podkožné spolu s B. pertussis vakcínou (0,25 ml/krysa i.p.) samiciam Brown Norwayových krýs (asi 200 g). Injekcia OA spolu s nosičom sa opakuje o 15 a 21 dní neskôr. V 28. dni sa podráždené zvieratá umiestnia do plastových rúrok a vystavia sa na 1 hodinu aerosólu OA (3,2 mg/ml) s použitím nosného expozičného systému. Zvieratá sa po 48 hodinách usmrtia pomocou fenobarbitalu (250 mg/kg i.p.). Pľúca sa spracujú pomocou 3 alikvotných dielov (4 ml) Hankovho roztoku (HBSS x 10, 100 ml;
EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1 M; 1 liter vody), získané bunky sa spoja, sušia sa vzduchom a zafarbia sa, aby sa rozlíšili bunkové typy. Bunky sa identifikujú a spočítajú počas ponorenia do oleja (x 1000) . Napočítalo sa minimálne 500 buniek na škvrnu a spočítala sa celková populácia každého bunkového typu.
Testované látky sa podávali intratracheálne 1 hodinu pred a 24 hodín po OA stimulácii. Pri neliečených zvieratách OA stimulácia spôsobila nárast všetkých bunkových typov v BAL kvapaline 24 hodín po stimulácii. Predchádzajúce podávanie činidiel podľa predloženého vynálezu v dávkach 0,01 až 10 mg/kg znížilo počet eozinofilov v BAL v závislosti na dávke v porov29 naní s neliečenými kontrolnými zvieratami. · Počet buniek pre iné leukocyty (makrofágy, neutrofily) sa tiež znížil.
S ohľadom na ich protizápalovú aktivitu, ich vplyv na hyperreaktivitu dýchacích ciest a ich profil vo vzúahu k inhibícii izoenzýmu PDE, najmä ako selektívnych inhibítorov typu IV, sú činidlá podľa predloženého vynálezu využiteľné na liečbu, najmä profylaktickú liečbu obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest. Pri vytrvalom a pravidelnom podávaní dlhšiu dobu sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu využiteľné pri chránení proti opakovaniu prieduškového alebo iného symptomatického záchvatu nasledujúceho po obštruktívnom alebo zápalovom ochorení dýchacích ciest alebo na kontrolu, zlepšenie alebo obrat bazálneho stavu týchto ochorení.
Vzhladom k ich aktivite v zmysle bronchodilátora sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu využiteľné ako bronchodilátory, napríklad na liečbu chronického alebo akútneho stiahnutia priedušiek, napríklad na symptomatickú liečbu obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest.
Termíny liečba alebo liečenie, ktoré sa používajú v súlade s predloženým vynálezom a nároky vo vzúahu k obštrukčným alebo zápalovým ochoreniam dýchacích ciest, znamenajú ako profylaktický, tak aj symptomatický spôsob liečby.
V súlade s vyššie uvedeným predložený vynález ďalej poskytuje:
A. Spôsob
a) liečby hyperreaktivity dýchacích ciest,
b) uskutočnenie bronchodilatácie alebo, najmä
c) liečby obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest pri pacientoch, ktorí potrebujú takúto liečbu, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu pacientom.
Obštrukčné a zápalové ochorenia dýchacích ciest, ktorých sa predložený vynález dotýka, zahŕňajú astmu, pneumokoniózu, chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest alebo pľúcne ochorenie (COAD alebo COPD) a syndróm dýchacej úzkosti dospelých (ARDS), rovnako ako podráždenie hyperreaktivity dýchacích ciest, ktoré nasleduje po liečení inými liekmi, napríklad aspirínom alebo po β-agistickej liečbe.
Predložený vynález je možné využiť pri liečbe astmy akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane vrodenej a najmä vonkajšej astmy. Zlúčeniny sa môžu využiť pri liečbe alergickej (atopickej/IgE vyvolanej) astmy. Vhodné sú tiež na liečbu neatopickej astmy, napríklad vrátane bronchitickej, cvičením vyvolanej astmy alebo astmy získanej ako choroba z povolania, astmy vzniknutej po bakteriálnej nákaze a iných nealergických astiem. Zlúčeniny sú tiež vhodné na liečbu sípavého syndrómu detí (detská začínajúca astma).
Vynález je tiež možné využiť pri liečbe pneumokoniózy akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bissinózy.
Predložený vynález je vhodný na liečbu COPD alebo COAD vrátane chronickej bronchitídy, pľúcneho rozdutia alebo porúch spojených s týmito ochoreniami.
Predložený vynález je tiež možné využiť na liečbu bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, chronickej, krupóznej alebo ptinoidnej bronchitídy a podobne.
S ohľadom na aktivitu zlúčenín ako selektívnych inhibítorov uvoľňovania TNF-a je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež využiť pri obmedzení alebo inhibícii uvoľňovania TNF-α, napríklad na liečbu ochorení alebo stavov, kedy sa uvoľňovanie TNF-α zúčastňuje alebo hrá úlohu sprostredkovateľa napríklad pri ochorení alebo stavoch, ktoré majú pôvod v chorobnom, napríklad nežiadúcom, nadbytočnom alebo neregulovanom uvoľňovaní TNF-α, najmä pri liečbe kachexie alebo endotoxínového šoku a pri liečbe AIDS [Sharief a kol., Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].
Spôsob podľa predloženého vynálezu je vhodný pri liečbe kachexie spojenej s chorobným uvoľňovaním TNF-α alebo hladiny TNF-α v krvnom sére akéhokoľvek pôvodu, vrátane kachexie po napríklad bakteriálnej, vírusovej alebo parazitárnej nákaze alebo po strate alebo zhoršení humorálnej funkcie alebo inej funkcie organizmu, napríklad funkcie ľadvín. Spôsoby je možné využiť napríklad pri liečbe rakoviny, malariálnej alebo vermálnej kachexii, kachexie ktorá vznikne z dysfunkcie pituitárnej žľazy, štítnej žľazy alebo brzlíka rovnako ako pri liečbe uremickej kachexie. Spôsob je možné využiť najmä na liečbu kachexie spojenej s AIDS, t.j. kachexie nasledujúcej alebo spojenej s HIV infekciou.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je tiež možné využiť na liečbu septického šoku, napríklad šokového stavu ktorý vznikne po bakteriálnej infekcii, napríklad toxického alebo endotoxického šoku. V tomto smere je potrebné poznamenať, že predložený vynález poskytuje spôsob liečby septického šoku rovnako ako stavov nasledujúcich alebo príznačných pre septický šok, alebo šoku napríklad ARDS (syndróm dýchacej úzkosti dospelých) . Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné tiež využiť pri iných závažných akútnych zápalových stavoch, napríklad závažných zápaloch, meningitíde a pneumónii.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné ďalej využiť na liečbu ochorení nasledujúcich po HIV infekcii, napríklad AIDS, napríklad na zlepšenie alebo kontrolu postupu takýchto ochorení.
S ohľadom na profil zlúčenín vzhľadom k inhibícii izoenzýmov PDE a/alebo inhibícii uvoľňovania TNF-α, rovnako ako na ich imunosupresívnu aktivitu, je možné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tiež využiť ako imunosupresívne činidlá, napríklad na liečbu autoimúnnych ochorení, najmä na liečbu autoimúnnych ochorení, pri ktorých je vyvolaný zápalový proces alebo ktoré obsahujú zápalovú zložku alebo etiológiu, alebo ako protizápalové činidlá na liečbu zápalových ochorení, najmä na liečbu zápalových ochorení, ktoré zahŕňajú autoimúnnu reakciu alebo ktoré majú autoimúnnu zložku alebo etiológiu.
je možné využit krvné poruchy anémiu červených
Príklady týchto ochorení, pri ktorých predložený vynález zahŕňajú autoimúnne (napríklad anémiu, aplastickú anémiu, čistú krviniek a idiopatickú trombocytopéniu), systémový lupus erythematosus, polychondritídu, sklerodermu, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyositídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasteniu gravis, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatický maladsorpčný syndróm, autoimúnne zápalové črevné ochorenie (napríklad vredovítý zápal tračníka a Crohnova choroba), endokrinnú oftalmopatiu, Graveovu chorobu, sarkoidózu, alveolitídu, chronickú hypersenzitívnu pneumonitídu, rozsiahlu sklerózu, primárnu biliárnu cirhózu, mladícku cukrovku (diabetes mellitus typu I), uveitídu (ventrálnu a neskorú), keratokonjunktivitídu suchú, intersticiálnu fibrózu pľúc, psoriatickú artritídu a glomerulonefritídu (s alebo bez nefrotického syndrómu, napríklad vrátane idiopatického nefrotického syndrómu alebo nefropatie s minimálnou zmenou) a tiež zápalové a/alebo hyperproliferatívne ochorenie pokožky ako je lupienková atopická dermatitída, pemfigus a najmä kontaktná dermatitída, napríklad alergická kontaktná dermatitída.
Činidlá podľa predloženého vynálezu je možné využiť najmä na liečbu artritídy a iných reumatických alebo zápalových ochorení, najmä na liečbu reumatoidnej artritídy.
Ako imunosupresíva sú ďalej činidlá podľa predloženého vynálezu určené na použitie na prevenciu odmietnutia transplantátu, napríklad pri udržaní alogénnych transplantovaných orgánov alebo podobne, napríklad ľadvín, pečene, pľúc, srdca, srdca a pľúc, čreva, kostnej drene, pokožky alebo transplantátu rohovky.
Vzhľadom na svoju protizápalovú aktivitu, najmä vzhľadom na inhibíciu aktivácie eozinofilu, je možné činidlá podľa predloženého vynálezu tiež využiť, na liečbu porúch spojených s eozinofilom, napríklad eozinofílie, najmä porúch dýchacích ciest spojených s eozinofilom (napríklad vrátane chorobnej infiltrácie eozinofilu do pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofílie, ktorá pôsobí na dýchacie cesty a/alebo pľúca rovnako ako napríklad na liečbu porúch dýchacích ciest spojených s eozinofilom zahŕňajúcich Lôfflerov syndróm, eozinofilnú pneumóniu, parazitálne (najmä metazoálne) nákazy (vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmorálnej aspergilózy, polyarteritídnej uzlovitosti (vrátane Church-Strausovho syndrómu), eozinofilného granulómu a porúch spojených s eozinofilom pôsobiacich na dýchacie cesty z dôvodu reakcie na lieky.
Vzhľadom na ich profil vo vzťahu k inhibícii izoenzýmov PDE, najmä ich profil ako selektívny inhibítor typu IV, je ďalej možné činidlá podľa predloženého vynálezu využiť ako inhibítory PDE typu IV, napríklad pri liečbe ochorení, pri ktorých dochádza k vyčerpaniu vápnika z tkaniva, najmä degeneratívnych ochorení kostí a kĺbov, pri ktorých dochádza k vyčerpaniu vápnika, najmä osteoporózy. Ďalej je možné tieto činidlá využiť na liečbu alergických zápalových ochorení ako je rhinitída, zápal očnej spojivky, atopická dermatitída, koprivka a gastrointestinálna alergia; ako vazodilatátory, napríklad na liečbu angíny, vysokého tlaku, poškodenia srdca upchatím a viacnásobného infarktu; a pri liečbe iných stavov, kedy je indikovaná inhibícia PDE IV, napríklad depresie, stavov a ochorení charakterizovaných poškodenou rozpoznávacou funkciou vrátane Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a úrazov.
S ohľadom na svoju schopnosť pôsobiť spolu s imunosupresívnymi a/alebo protizápalovými činidlami je možné činidlá podľa predloženého vynálezu využiť tiež ako terapeutické činidlá na použitie v spojení s takými liečivami, na34
G, liečivá takrolinus rapamycín a príbuzné príklad ako látkami zosilňujúcimi terapeutickú aktivitu takých liekov alebo ako prostriedok na zníženie požadovaného dávkovania alebo možných vedľajších účinkov týchto liečiv. Liečivá, s ktorými sa môžu činidlá podľa predloženého vynálezu vhodne podávať zahŕňajú napríklad cyklopeptidové, cyklopeptolidové alebo makrolidové imunosupresívne alebo protizápalové liečebné látky, napríklad liečivá, ktoré patria do triedy cyklosporínov, napríklad cyklosporíny A alebo (tiež známe ako FK 506), askomycín a látky a ich deriváty, rovnako ako glukokortikosteroidné liečivá. Medzi ochorenia, pre ktoré sa môže takáto spoločná terapia použiť, patria napríklad akékoľvek ochorenia alebo stavy vyžadujúce imunosupresívnu alebo protizápalovú liečbu, napríklad ochorenia uvedené vyššie. Činidlá podľa predloženého vynálezu sú vhodné najmä na použitie pri spoločnej liečbe, ako je uvedené vyššie, napríklad na účely imunosupresívnej, protizápalovej a antiastmatickej liečby, napríklad na šetrné dosiahnutie účinku cyklosporínu, napríklad cyklosporínu A, makrolidu alebo steroidu.
V súlade s tým, čo bolo uvedené, predložený vynález tiež poskytuje:
B. Spôsob
a) na zníženie alebo inhibíciu uvoľňovania TNF-qí,
b) na inhibíciu aktivity izoenzýmu PDE IV,
c) uskutočnenia imunosupresie,
d) na liečbu zápalového ochorenia,
e) na liečbu akéhokoľvek jednotlivého stavu alebo ochorenia uvedeného vyššie, u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, pričom spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva činidla podľa predloženého vynálezu pacientovi.
Predložený vynález tiež poskytuje:
C. Činidlo podľa predloženého vynálezu na použitie ako farmaceutický prostriedok, napríklad na použitie pri akomkoľvek spôsobe alebo liečbe akéhokoľvek ochorenia alebo stavu uvedeného vyššie, napríklad ako je definované pod A alebo B vyššie.
Dávkovanie použité v uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa bude meniť napríklad v závislosti na jednotlivom liečenom ochorení alebo stave, na použitom jednotlivom činidle podľa predloženého vynálezu, spôsobe podávania a požadovanej terapii. Všeobecne sa však dosiahnu uspokojivé výsledky napríklad pri liečbe ochorení uvedených vyššie pri orálnom podávaní dávok v rozsahu 0,01 až 2,0 mg/kg. Pri väčších cicavcoch, napríklad u človeka, sa indikovaná denná dávka pohybuje v rozsahu 0,75 až 150 mg pri bežnom podávaní jedenkrát denne alebo pri rozdelení dávok dvakrát až štyrikrát denne alebo vo forme infúzie. Jednotlivé dávkovacie formy na orálne podávanie vhodne obsahujú 0,2 až 75 alebo 150 mg, napríklad 0,2 alebo 2,0 až 50, 75 alebo 100 mg činidla podľa predloženého vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom .
Pre použitie pri liečbe chronických alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest, napríklad astmy, sa môžu činidlá podľa predloženého vynálezu podávať tiež inhalačným spôsobom. Použité dávky sa budú znova meniť napríklad v závislosti na jednotlivom ochorení alebo stave, jednotlivom použitom činidle podľa predloženého vynálezu, spôsobe podávania (napríklad ak sa bude inhalovať suchý prášok alebo bude inhalácia uskutočnená iným spôsobom) a na požadovanom účinku. Všeobecne sa však indikovaná denná dávka pri inhalačnom podávaní pohybuje medzí 2,5 až 130,0 μg/kg/deň, napríklad 13,0 až 60,0 ^g/kg/deň. Pri väčších cicavcoch, napríklad u človeka, sa indikovaná denná dávka pri inhalačnom podávaní, napríklad pri liečbe astmy, pohybuje v rozsahu 0,2 až 10,0 mg, napríklad 1 až 5 mg, ktorá sa bežne podáva naraz alebo v 2 alebo 3 oddelených dávkach v priebehu dňa. Vhodná dávka na podávanie sa pohybuje medzi 200 μg až 3,3 mg pri podávaní až trikrát denne, ktorá sa vhodne podáva zo zariadenia na inhaláciu suchého prášku v sérii až 8 fúknutí pri každom podávaní.
Činidlá podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať iným vhodným spôsobom, napríklad pomocou infúzie, napríklad pri liečbe endotoxického šoku; nazálne, napríklad pri liečbe rhinitídy; okulárne, napríklad pri liečbe autoimúnnych ochorení oka; dermálne, t.j. miestne na pokožku, napríklad pri liečbe dermatóz alebo lupienky; alebo rektálne, napríklad pomocou klystýru alebo čapíkov, napríklad pri liečbe zápalových črevných ochorení. Vhodné dávky na aplikáciu týmito spôsobmi sa obvykle pohybujú v rozsahu lOx až lOOx nižšom ako požadované dávky pri orálnom podávaní.
Farmaceutické prostriedky obsahujúce činidlá podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť s použitím bežných riedidiel alebo excipientov a techník známych v oblasti prípravy farmaceutických prostriedkov. Orálne dávkovacie formy môžu zahŕňať tablety, tobolky a podobne. Prostriedky na dermálne použitie môžu mať formu krémov, mastí, gélov alebo transdermálnych prostriedkov, napríklad náplastí a okrem inertných riedidiel alebo nosičov môžu ďalej vhodne obsahovať činidlá podporujúce vstrebávanie pokožkou, ktoré sú znova v tejto oblasti známe.
Prostriedky na inhalačné podávanie zahŕňajú aerosol alebo iné atomizovateľné prostriedky, rovnako ako inhalovateľné suché práškové prostriedky, s alebo bez riedidla, na podávanie pomocou akéhokoľvek vhodného inhalačného systému na podávanie suchého prášku, ktorý je v tejto oblasti známy. Na prípravu suchých práškových foriem na inhalačné podávanie sa činidlá podľa predloženého vynálezu vhodne používajú vo forme soli farmaceutický prijateľnej kyseliny. Uvedená forma soli je vhodne rozotretá pomocou vzduchového alebo keramického mlyna pri vzniku dobre oddeleného inhalovateľného prášku, ktorý má napríklad strednú veľkosť častíc asi 2 až 3 μπι. Výhodne má najmenej 90 % látky strednú veľkosť častíc nižšiu ako 7,8 μπι, výhodnejšie nižšiu ako 4,8 μπι. Aby sa zaistila príprava vhodného a konzistentného produktu s časticami vhodnými na podá37 vanie pomocou inhalácie suchej práškovej formy, môže byť výhodné rozomlieť, aktívnu zložku, ktorá sa pred mletím zmieša s nosičom vhodným na inhaláciu, napríklad s laktózou, pri zníženej teplote.
V súlade s vyššie uvedenými skutočnosťami predložený vynález poskytuje tiež: farmaceutický prostriedok obsahujúci činidlo podľa predloženého vynálezu spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom, napríklad na použitie v akomkoľvek spôsobe, ktorý je definovaný vyššie.

Claims (12)

1. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová zlúčenina alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na použitie ako farmaceutický prostriedok.
2. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylovú zlúčeninu alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčeninu vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
3. Použitie (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylovej zlúčeniny alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli na prípravu liečiva na liečbu alebo profylaxiu zápalov.
4. Spôsob liečby alebo profylaxie zápalu vyznačuj úci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylovej zlúčeniny alebo (4-oxy-3-(aryl)-fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
5. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová zlúčenina alebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli s podmienkou:
že 3-arylová skupina nie je nesubstituovaná fenylová skupina, keď arylkarbonyloxyskupina je fenyl-4-karboxylová kyselina alebo fenyl-4-metylkarboxylát, alebo azarylová skupina je 5-metyltiazol-2-ylová skupina, alebo že 3-arylová skupina nie je nesubstituovaná fenylová skupina alebo 2-metoxyfen-l-ylová skupina, keď azarylová skupina je nesubstituovaná 2-chinolínová skupina alebo 2-chinolínová skupina substituovaná metylovou skupinou alebo fenylovou skupinou v polohe 3 a/alebo karboxylovou skupinou v polohe 4.
6. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5.
7. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxyzlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 5, 6 alebo 7 všeobecného vzorca la alebo všeobecného vzorca Ib:
(la) kde vo vzorci la je W atóm dusíka kde R je hydroxylová skupina, ca 1 až 6 atómov uhlíka alebo alebo skupina C-CO-R,
O-alkylová skupina obsahujúskupina NR3R4, kde R.3 a R4 , ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alebo vo vzorci Ib je Az azarylová skupina obsahujúca jeden alebo viac atómov dusíka, ako je chinolínová skupina, izochinolínová skupina, indolové skupina, imidazopyridínová skupina, napríklad [1,2-a]pyridínová skupina, a v obidvoch vzorcoch la a Ib
R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, výhodne metylová skupina; a
R je fenylová skupina napríklad všeobecného vzorca II
R r6 (II) c g kde R a R sú nezávisle atóm vodíka, nitroskupina, atóm halogénu (napríklad atóm chlóru), trifluórmetylová skupina, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, kyanoskupina alebo fenoxylová skupina; alebo R5 a spolu tvoria mostík s 3 až 5 atómami, kde atómy mostíka sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm síry, atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm uhlíka, napríklad skupina -OCH2O- alebo propylénová skupina;
alebo R je 2,5-cyklohexadien-3,4-yliden-l-ylová skupina, napríklad všeobecného vzorca III
117
R (III) kde R7 a R8 spolu tvoria aromatický mostík obsahujúci 3 až
5 atómov, kde atómy mostíka sú vybraté zo skupiny, ktorú tvorí atóm síry, atóm kyslíka , atóm dusíka a atóm uhlíka, napríklad skupina =N-O-N=;
vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli kyseliny.
9. Zlúčenina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
4-[2-(metoxy)-bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-3'-(nitro)bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-3'-(trifluórmetyl)bifenyl-5-yl]pyridín
4 -[2 -(metoxy)-3',4'-(propylén)bifenyl]pyridín
4-[4-(metoxy)-3-(benzofurazan-5-yl)fenyl]pyridín
4-[2-(metoxy)-3'-(kyano)bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-31 -(chlór)bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-3',4'-(metyléndioxy)bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-3'-(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
4-[2-(metoxy)-41 -(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridín
4 -[2 -(metoxy)-31 -(chlór)-41 -(fluór)bifenyl-5-yl]pyridín
4'-metoxy-31 -(benzofurazan-5-yl)-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxamid etylester kyseliny 41-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,ľ-bifenyl] -4-karboxylovej etylester kyseliny 4’-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,11-bifenyl]-3-karboxylovéj etylester kyseliny 4'-metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovéj etylester kyseliny 3(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovej
2,2-dimetylpropylester kyseliny 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylovéj
3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová kyselina
4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylová kyselina
4'-metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,ľ-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
3'-(5-benzofurazanyl)-4'-metoxy-[1,1'-bifenyl] -4-karboxylová kyselina
4'-metoxy-3'-(3-chlórfenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
4'-metoxy-3'-(3-kyanofenyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxylová kyselina
4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid 4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid 4'-metoxy-3-metyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
N-metyl-4'-metoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
6-[4-metoxy-3-(3-benzofurazanyl)fenyl]imidazo-[1,2-a]pyridín, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 5 až 9 vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca I'a alebo ľ b:
(ľa) (I'b) kde X je atóm halogénu alebo odstupujúca skupina a R1, W a Az sú definované v nároku 8, s aktivovanou arylovou zlúčeninou všeobecného vzorca Ha alebo Hla:
Y (Ha) (IHa) kde Y je atóm halogénu (výhodne atóm brómu) alebo odstupujúca skupina, ako je skupina obsahujúca atóm cínu alebo boru (výhodne skupina -B(OH)2), a skupiny R sú definované v nároku 8; a získanie výslednej zlúčeniny vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli .
11. Zlúčenina všeobecného vzorca I'a alebo všeobecného vzorca I'b:
t· kde X je atóm halogénu (výhodne atóm brómu) alebo odstupujúca skupina, ako je skupina obsahujúca atóm cínu alebo boru (výhodne skupina -B(OH)2), a skupiny R1, W a Az sú definované v nároku 8, pod podmienkou, že pokiaľ X je atóm brómu a R1 je metylová skupina, W je iné ako skupina C-COOCH^, pokiaľ X je atóm chlóru alebo brómu a R1 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, W je iné ako skupina C-COOH, pokiaľ X je atóm chlóru a R1 je metylová skupina, W je iné ako skupina C-COOCH2CH3, alebo skupina C-COOCí^Cí^CH^ a pokiaľ R1 je metylová skupina a Az je substituovaná chinolínová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná indolová skupina, X je iné ako atóm fluóru.
12. Spôsob
a) na zníženie alebo inhibíciu uvoľňovania TNF-a,
b) na inhibíciu aktivity izoenzýmu PDE 4,
c) uskutočnenia imunosupresie,
d) na liečbu zápalového ochorenia,
e) na liečbu akéhokoľvek jednotlivého stavu alebo ochorenia uvedeného vyššie, u pacienta, ktorý takúto liečbu potrebuje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva činidla podľa predloženého vynálezu pacientovi.
SK1216-98A 1996-03-08 1997-03-07 Triaryl compounds, preparation method and use thereof SK121698A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604926.7A GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-03-08 Organic compounds
PCT/EP1997/001157 WO1997032853A1 (en) 1996-03-08 1997-03-07 Triaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK121698A3 true SK121698A3 (en) 1998-12-02

Family

ID=10790065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1216-98A SK121698A3 (en) 1996-03-08 1997-03-07 Triaryl compounds, preparation method and use thereof

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6090817A (sk)
EP (1) EP0885193A1 (sk)
JP (1) JP2001501582A (sk)
KR (1) KR19990087592A (sk)
CN (1) CN1216980A (sk)
AR (1) AR006122A1 (sk)
AU (1) AU721783B2 (sk)
BR (1) BR9708011A (sk)
CA (1) CA2249546A1 (sk)
CO (1) CO4780025A1 (sk)
CZ (1) CZ285098A3 (sk)
GB (1) GB9604926D0 (sk)
HU (1) HUP9902103A3 (sk)
ID (1) ID16152A (sk)
IL (1) IL125716A0 (sk)
NO (1) NO984120L (sk)
NZ (1) NZ331310A (sk)
PE (1) PE55498A1 (sk)
PL (1) PL328488A1 (sk)
RU (1) RU2194035C2 (sk)
SK (1) SK121698A3 (sk)
TR (1) TR199801777T2 (sk)
WO (1) WO1997032853A1 (sk)
ZA (1) ZA972007B (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
EP1017378B1 (en) 1997-09-23 2002-12-11 AstraZeneca AB Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
TR200003355T2 (tr) 1998-05-15 2001-03-21 Astrazeneca Ab Sitokinin sebep olduğu hastalıkların tedavisinde benzamid türevlerinin kullanılması
NZ507144A (en) 1998-05-15 2002-10-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives useful for the treatment of diseases mediated by cytokines
US6432949B1 (en) 1998-08-04 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
GB9817845D0 (en) 1998-08-17 1998-10-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2000018738A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
CA2341374A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
DE60026855T2 (de) 1999-08-21 2006-12-07 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
US6436971B2 (en) * 2000-02-09 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation Use of PDE 4-specific inhibitors to reduce the severity of a bacterial infection after a respiratory viral infection
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
JP2004521928A (ja) * 2001-02-12 2004-07-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤の心筋疾患における使用
EP1456165A1 (en) 2001-11-30 2004-09-15 The Burnham Institute Induction of apoptosis in cancer cells
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
FR2856064B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
CA2548105A1 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
JP2007530566A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ミオゲン インコーポレイティッド （ｒ）−エノキシモンスルホキシドおよびｐｄｅ−ｉｉｉ媒介疾患の治療におけるその使用
EP1737448A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-03 Myogen, Inc. (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases
EP1758873A1 (en) * 2004-06-22 2007-03-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20060292213A1 (en) * 2004-06-23 2006-12-28 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of PDE-III mediated diseases
BRPI0517500B8 (pt) * 2004-12-23 2021-05-25 Galderma Res & Dev composto, uso de uma composição, composição farmacêutica, composição cosmética, usos não-terapêuticos de uma composição cosmética e processo cosmético para melhorar a aparência da pele
DK2987796T3 (en) 2005-02-16 2018-09-17 Anacor Pharmaceuticals Inc HALOGEN-SUBSTITUTED BORONOPHTHALIDES FOR TREATING INFECTIONS
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
RU2452729C2 (ru) * 2005-09-16 2012-06-10 Арроу Терапьютикс Лимитед Бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
BRPI0621279B1 (pt) 2005-12-30 2021-07-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc Moléculas pequenas contendo boro
KR20150013941A (ko) 2006-02-16 2015-02-05 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 항염증제로서 보론함유 소분자
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2009067600A2 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
CA2718170A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US20100256092A1 (en) * 2008-05-12 2010-10-07 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010045503A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
CN102256494A (zh) * 2008-12-17 2011-11-23 阿纳科制药公司 (s)-3-氨甲基-7-(3-羟基-丙氧基)-3h-苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1-醇的多晶型物
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
KR20130031233A (ko) * 2009-07-28 2013-03-28 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 삼치환된 붕소 함유 분자
WO2011019618A1 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US20110124597A1 (en) * 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
WO2011049971A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US8461134B2 (en) * 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
AP2012006482A0 (en) 2010-03-19 2012-10-31 Anacor Pharmacueticals Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoalagent
RS62548B1 (sr) 2010-09-07 2021-12-31 Anacor Pharmaceuticals Inc Derivati benzoksaborola za lečenje bakterijskih infekcija
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
WO2018081814A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 University Of Kansas Grp94 selective inhibitors and uses thereof
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
CN109776445B (zh) * 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
MX2021013819A (es) 2019-05-15 2022-02-10 Chemocentryx Inc Compuestos de triarilo para el tratamiento de enfermedades asociadas a pd-l1.
CN112010882B (zh) * 2019-05-31 2021-09-14 武汉大学 立体选择性制备3,5-双取代环己烯类化合物的方法及应用
CR20220216A (es) 2019-10-16 2023-01-09 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
CN111499566A (zh) * 2020-04-30 2020-08-07 南京工业大学 一种吡啶衍生物化合物及其制备方法
CN115466195B (zh) * 2022-09-15 2024-04-19 中国科学院成都生物研究所 一类联苯类酰胺化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1237895B (de) * 1963-10-03 1967-03-30 Adox Fotowerke Dr C Schleussne Spektral sensibilisierte fotografische Silberhalogenidemulsion
JPH06501254A (ja) * 1990-09-28 1994-02-10 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用フェニルピリジノール誘導体
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3802581B2 (ja) * 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JP2002516305A (ja) * 1998-05-12 2002-06-04 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション インスリン抵抗性および高血糖症の治療に有用な２，３，５−置換ビフェニル

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001501582A (ja) 2001-02-06
CZ285098A3 (cs) 1999-01-13
EP0885193A1 (en) 1998-12-23
ID16152A (id) 1997-09-04
KR19990087592A (ko) 1999-12-27
NO984120D0 (no) 1998-09-07
ZA972007B (en) 1998-09-07
PL328488A1 (en) 1999-02-01
WO1997032853A1 (en) 1997-09-12
AU721783B2 (en) 2000-07-13
NO984120L (no) 1998-11-09
AU2025497A (en) 1997-09-22
HUP9902103A2 (hu) 1999-10-28
US6410547B1 (en) 2002-06-25
CN1216980A (zh) 1999-05-19
BR9708011A (pt) 1999-07-27
CO4780025A1 (es) 1999-05-26
RU2194035C2 (ru) 2002-12-10
AR006122A1 (es) 1999-08-11
PE55498A1 (es) 1998-10-10
US6258843B1 (en) 2001-07-10
MX9807247A (es) 1998-12-31
GB9604926D0 (en) 1996-05-08
US6288092B1 (en) 2001-09-11
CA2249546A1 (en) 1997-09-12
HUP9902103A3 (en) 2000-06-28
US6090817A (en) 2000-07-18
TR199801777T2 (xx) 1998-11-23
NZ331310A (en) 2001-03-30
IL125716A0 (en) 1999-04-11
US20020028831A1 (en) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2194035C2 (ru) Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества
KR100524329B1 (ko) 나프티리딘 유도체
US5925636A (en) Benzofuran carboxamides and their therapeutic use
EP0116948B1 (en) (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazolinyl)-oxyalkyl-amides
US5804588A (en) Quinoline carboxanides and their therapeutic use
ES2188983T4 (es) Nuevas benzofuran-4-carboxamidas.
EP3080090B1 (en) Bicyclic heteroaryl indole analogues useful as ror gamma modulators
SK283263B6 (sk) Fluóralkoxysubstituované benzamidy, spôsob ich výroby a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy cyklických nukleotidov
JPH11505236A (ja) フェニルジヒドロベンゾフラン
US4670434A (en) (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
EP2356103B1 (en) Novel pyrazolone-derivatives and their use as pde4 inhibitors
JP2007500686A (ja) 新規の６−フェニルフェナントリジン
MXPA98007247A (en) Triar compounds
RU2174123C2 (ru) Производные 8-арил-1,7-нафтиридина и фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью
JPH10231289A (ja) 四環系キノリン誘導体
MXPA99003958A (en) Naphthyridine derivatives
MXPA98009740A (en) Quinoline carboxamides as fnt inhibitors and as fde inhibitors