CZ285098A3 - Triarylové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Triarylové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ285098A3
CZ285098A3 CZ982850A CZ285098A CZ285098A3 CZ 285098 A3 CZ285098 A3 CZ 285098A3 CZ 982850 A CZ982850 A CZ 982850A CZ 285098 A CZ285098 A CZ 285098A CZ 285098 A3 CZ285098 A3 CZ 285098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methoxy
biphenyl
phenyl
pyridine
Prior art date
Application number
CZ982850A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul William Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ285098A3 publication Critical patent/CZ285098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká triarylových sloučenin, zejména bifenylpyridinú, bifenylbenzamidů a bifenylfenylkarboxylových sloučenin, způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Konkrétně vynález poskytuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylové nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy sloučeniny, a to volné formě nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí, pro použití jako léčiv, například pro léčení nebo profylaxi zánětů, zejména zánětů nebo chorob dýchacích cest, například astmatu.
V dalším provedení vynález poskytuje farmaceutický prostředek obsahující (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylových nebo (4-oxy3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy sloučeniny, a to volné formě nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí, například v kombinaci s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
V dalším provedení vynález zahrnuje použití (4-oxy3 -(aryl)fenyl)-azarylových nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-karbonyloxysloučenin, a to volných nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí, pro přípravu léčiv pro léčení nebo profylaxi zánětů, zejména zánětů nebo chorob dýchacích cest například astmatu.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob léčení nebo profylaxe zánětů, zejména zánětů nebo chorob dýchacích cest například astmatu, který zahrnuje podávání pacientům, kteří takové léčení vyžadují, účinného množství (4-oxy3 -(aryl)fenyl)-azarylových nebo -arylkarbonyloxy sloučenin, a • ·
to volných nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních soli.
(4-0xy-3-(aryl)fenyl)-azarylové nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)arylkarbonyloxysloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem a jejich farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli jsou zde označovány jako činidla v souladu s předkládaným vynálezem. V těchto sloučeninách je 4-oxy-skupina s výhodou alkoxylová (popřípadě fluorem substituovaná) skupina, například (fluor0. 3) alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, difluormethylová nebo trifluormethylová skupina. 3-Arylová skupina je s výhodou mono- nebo bicyklická skupina obsahující alespoň jeden aromatický kruh například, azarylová (například pyridylová, alkylpyridylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo chinolinylová skupina), aromatická 2,5-cyklohexadien3,4-ylidin-l-ylová skupina (například benzofurazanylová nebo benzofuranylová skupina) nebo fenylová skupina, s výhodou vhodně substituovaná například v meta a/nebo para polohách s (i) jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny, kterou tvoří nitroskupina, karbamoylová skupina, atom halogenu (například atom chloru), trifluormethylová skupina, (například alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), thioalkoxylová skupina (například thioalkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfoxylová skupina (například alkylsulfoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), alkylsulfonylová skupina (například alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), kyanoskupina nebo fenoxyskupina, nebo (ii) mústkový substituent dlouhý 3-5 atomu, přičemž mústkové atomy jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom uhlíku, kyslíku, síry a dusíku, například indanylová skupina, • 9 • 9 · 9 indanonylová skupina nebo benzopyrolidonylová skupina, benzodioxolanylová skupina.
„Azarylová skupina je aromatická skupina obsahující atom dusíku, například pyridinová skupina (například 3-pyridinová skupina nebo 4-pyridinová skupina), chinolinová skupina, isochinolinová skupina, imidazopyridinová skupina (například imidazo[1,2-a] pyridinová skupina) nebo benzamidová skupina, například 3- nebo 4-benzamidová skupina. Arylkarbonyloxyskupina je arylová skupina, například definovaná výše jako
3-arylová skupina nesoucí alespoň jeden karbonyloxy substituent, například ve formě volné kyseliny, esteru, amidu nebo soli, s výhodou fenylkarboxylová skupina, například fenyl-.
3-karboxylová skupina nebo fenyl-4-karboxylová skupina, jako fenylkarboxylová kyselina nebo její ester (například nižší alkylfenylkarboxylát) nebo fenylkarboxamidoskupina. Atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, pokud není uvedeno jinak.
Dosavadní stav techniky
Činidla v souladu s předkládaným vynálezem zahrnují sloučeniny, které jsou známé samy o sobě, ale u kterých nebyla popsána ani předpovězena farmaceutická aktivita. Tak Jin a další (Macromol. Symp. ( 1995), 96 [International Conference on Liquid Crystal
Polymers 1994], 125-134) popisuje methyl-4'-methoxy-3'fenylbifenyl-4-karboxylát a 4'-acetoxy-3fenylbifenyl-4-karboxylovou kyselinu jako intermediáty při přípravě kopolyesterového kapalného krystalu. Buu-Hoi a další (J. Org. Chem. 21, [1956], 136-138) popisuje přípravu 2-(6-methoxybifenyl3-yl-l-chinolinu a jeho anolgů dále substituovaných na chinolinovém kruhu methylovou nebo fenylovou skupinou v pozici a/nebo karboxylovou skupinou v pozici 4a (J. Org. Chem.
29, [1964], 762-763) také popisuje přípravu 2-(6, 2'-dimethoxybifenyl-3-yl)-chinolinu a jeho analoga dále substituovaných na • · · · · · • · cholinovém kruhu methylovou skupinou v pozici 3 a/nebo karboxylovou skupinou v pozici 4. Buu-Hoi další neuvádějí žádné použiti nebo aktivitu chinolinových derivátů. Belgický patent Du Pont 655,320 popisuje 5 -(6-methoxy-bifenyl-3-yl)-2-methylthiazolu jako intermediát při přípravě 5,5'-difenylthiazolkarbokyaninových citlivých látek pro emulze halogenidů stříbra pro fotografické použití.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tak poskytuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)azarylové nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxy sloučeniny, přičemž 4-oxyskupina, 3-arylová skupina, azarylová skupina a arylkarbonyloxy skupina jsou definovány výše, za předpokladu že
3-arylová skupina není nesubstituovaná fenylová skupina, pokud arylkarbonyloxy skupina je fenyl-4-karboxylová kyselina nebo fenyl-4-methylkarboxylát, nebo že azarylová skupina je 5-methylthiazol-2-ylová skupina, nebo že 3-arylová skupina není nesubstituovaná fenylová nebo
2-methoxyfen-l-ylová skupina, pokud azarylová skupina je nesubstituovaný 2-chinolin nebo 2-chinolin substituovaný methylovou nebo fenylovou skupinou v pozici 3 a/nebo karboxylovou skupinou v pozici 4, nebo její farmaceuticky vhodná kyselá adiční sůl.
Z tohoto pohledu nové sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou zahrnuty pojmem činidla v souladu s předkládaným vynálezem.
Činidla v souladu s předkládaným vynálezem mohou existovat volná nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních • · · · solí. Farmaceuticky aktivní kyselé adiční soli pro použití v souladu s předkládaným vynálezem zahrnují například chlorhydráty, oxaláty a fumaráty.
Vynález zejména poskytuje činidla v souladu s předkládaným vynálezem, kterými jsou 4-(oxy)-3 -[fenyl nebo (2,5-cyklohexadien-3,4-ylidin-l-yl)]-fenyl-azarylové nebo -arylkarbonyloxy sloučeniny volné nebo ve formě farmaceuticky vhodných kyselých adičních solí. 3-Fenylová skupina je popřípadě substituovaná například v polohách 3 a/nebo 4. 2,5-Cyklohexadien-3,4-ylidin1-ylová skupina je s výhodou 2,5-cyklohexadien-3,4-N-ylidin1-ylová skupina, s výhodou aromatická. Oxy skupina je s výhodou alkoxylová skupina například alkoxylová skupina obsahující 1 až. 4 atomy uhlíku. Azarylová skupina je s výhodou pyridin například 4-pyridin, imidazopyridin, například 6-imidazo[1,2-a]pyridin nebo benzamid například 3- nebo 4-benzamid. Arylkarbonyloxy skupina je s výhodou fenylkarboxylová skupina například fenyl-3- nebo 4-karboxylová skupina. Činidla v souladu s předkládaným vynálezem například zahrnují [2-(alkoxy)-bif enyl-5-yl] pyridinovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, [2-(alkoxy)-bifenyl-5-yl]benzamidovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo [2-(alkoxy)-bifenyl-5-yl)fenylkarboxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, kde je bifenylová skupina popřípadě substituovaná v polohách 3' a/nebo 4' nebo jsou popřípadě 3' ,4' polohy spojeny do druhého aromatického kruhu, s výhodou sloučenina vzorce la nebo vzorce lb :
• · kde ve vzorci la je W atom dusíku nebo skupina C-CO-R, kde R je hydroxylová skupina nebo skupina 0-(Cýg) alkyl nebo skupina NR3R4, kde R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo ve vzorci Ib je Az azarylová skupina obsahující jeden nebo několik atomů dusíku, jako chinolin, isochinolin, indol, imidazopyridin, například imidazo[1,2-a]pyridin, a v obou vzorcích la a lb
R4 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylová skupina; a
R2 je a fenylová skupina například vzorce II
R5
II kde skupina Rs a Rs jsou nezávisle atom vodíku, nitroskupina, atom halogenu (například chloru), trifluormethylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo fenoxyskupina; nebo Rs a R6 dohromady tvoří můstek o délce
3-5 atomů ze skupiny, kterou tvoří síra, dusík, kyslík a uhlík, například skupina -OCH2O- nebo propylenová skupina;
nebo R2 je 2,5-cyklohexadien-3,4-ylidin-l-ylová skupina například vzorce III • ·
R7
III kde skupiny R7 a Ra dohromady tvoří .aromatický můstek o délce 3 až 5 atomů ze skupiny, kterou tvoří síra, dusík, kyslík a uhlík například skupina =N-O-N=;
volné nebo ve formě farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli.
Nejvýhodněji je skupina R2 vybrána ze skupiny, kterou tvoří 3-nitrofenylová skupina, 3- (trifluormethyl)fenylová skupina, 3-kyanofenylová skupina, 3- nebo 3,4-halogenfenylová skupina (například 3-chlorfenylová nebo 3-chlor-4-fluorfenylové skupina), indan-5-ylová skupina, benzofurazan-5-ylová skupina, a 1,3-benzo[d]dioxolan-5-ylová skupina.
Sloučeniny vzorce I tak zahrnují:
1. 4-[2-(methoxy)-bifenyl-5-yl]pyridin
2. 4-[2-(methoxy)-3(nitro)bifenyl-5-yl]pyridin
3. 4-[2-(methoxy)-3 ' -(trifluormethyl)bifenyl-5-yl]pyridin
4. 4-[2 -(methoxy)-3',4'-(propylen)bifenyl]pyridin
5. 4-[4-(methoxy)-3-(benzofurazan-5-yl)fenyl]pyridin
6. 4-[2 -(methoxy)-3 ' -(kyano)bifenyl-5-yl]pyridin
7. 4-[2-(methoxy)-3'-(chlor)bifenyl-5-yl]pyridin
8. 4-[2-(methoxy)-3,4'-(methylendioxy)bifenyl-5-yl]pyridin
9. 4-[2-(methoxy)-3' -(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridin
10. 4-[2-(methoxy)-4'- (fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridin
11. 4-[2-(methoxy)-3'-(chlor)-4'-(fluor)bifenyl-5-yl]pyridin
12. 4'-methoxy-3'-(benzofurazan-5-yl)-[1,1'-bifenyl]4-karboxamíd
13. ethylester 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1 -bifenyl]
4-karboxylové kyseliny
14. 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny
15. ethylester 4'-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1 bifenyl)-4-karboxylové kyseliny
16. ethylester 3(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,l'-bifenyl]
4-karboxylové kyseliny
17. 2,2-dimethylpropylester 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy [1,1'-bifenyl)-4-karboxylové kyseliny
18. 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,l'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
19. 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,l'-bifenyl]-3-karboxylová kyselina
20. 4 '-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-kar boxylová kyselina
21. 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]4-karboxylová kyselina
22. 4'-methoxy-3'-(3-chlorfenyl)-[1,l'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
23. 4'-methoxy-3'-(3-kyanofenyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxylová kyselina · 4 4 4· > · · » 4 <
4 4
24. 4-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1-bifenyl]-4-karboxamid
25. 4-methoxy-3-(3-nitrofenyl)-[1,l'-bifenyl]-3-karboxamid
26. 4'-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1-bifenyl]4-karboxamid
27. N-methyl-4-methoxy-3 - (3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]4-karboxamid
28. 6-[4-methoxy-3-(3-benzofurazanyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin volné nebo ve formě farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli například hydrochloridu.
Sloučeniny vzorce I se s výhodou připraví reakcí sloučeniny vzorce I'a nebo vzorce Ib:
kde X je atom halogenu (s výhodou bromu) nebo odstupující skupina obsahující atom cínu nebo bóru (s výhodou -B(OH) 2) , a skupiny R1Z W a Az jsou definovány výše pro vzorce la a Ib, s vhodně aktivovaným arylem například arylhalogenidem nebo arylboronovou kyselinou - například sloučeninou vzorce Ila nebo lila:
• · · · • · · · • · · · * • · · · ·· · « • · · • · · • ··· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · · • · · ·
I ·· ··
Ha
R7 lila kde Y je atom halogenu (s výhodou bromu) nebo odstupující skupina obsahující atom cínu nebo bóru (s výhodou -B(OH)2) , a skupiny R jsou definovány výše pro vzorce II a III; a získáním výsledné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem například vzorce la nebo Ib volné nebo ve formě kyselé adiční soli. Jednou ze skupin X nebo Y je s výhodou atom halogen například bromu, a druhou je odstupující skupina například -B(OH)2. Vhodné reakční podmínky mohou zahrnovat reakci v přítomnosti jedné nebo několika následujících látek: nukleofilu jako je triarylfosfin (s výhodou tri-o-tolylfosfin nebo tri-2-furylfosfin); báze jako je uhličitan sodný, rozpouštědla jako je toluen, acetonitril nebo DMF a/nebo vhodného katalyzátoru jako je palladiový katalyzátor. Vhodné reakční teploty zahrnují teplotu místnosti až teploty varu rozpouštědla například 20-150 °C, s výhodou 70-90 °C.
V rámci vynálezu jsou zahrnuty zejména nové intermediáty zejména vzorce I'a přupravit Suzukiho 4 -alkoxyboronovou a I'b. Sloučeniny vzorce I'a a I'b lze nebo Stilleho reakcí například mezi kyselinou a vhodně substituovaným halogenaromatickým systémem nebo alternativně připraveným z 4-halogenpyridinu a odpovídajícího Grignardova činidla • · · · · · • · například reakcí 4-brompyridinu se sloučeninou vzorce R1O-C6H4.MgBr, kde R je definováno výše, v přítomnosti vhodného katalyzátoru například na bázi niklu za získáni 4-arylpyridinu, který se pak halogenuje například reakcí s bromem za získání sloučeniny vzorce Ia nebo I'b, kde X je atom halogenu a popřípadě další reakcí s jedním nebo několika alkylkovovými činidly například alkyllithiem například butyllithiem následovanou reakcí s alkylborátem například triethylborátem za získání sloučeniny vzorce I'a nebo I'b, kde X je -B(OH)2. Sloučeniny vzorců Ha nebo lila lze připravit analogicky halogenací aromátu (například bromací) popřípadě následovanou výměnou halogenu za odstupující skupinu například -B(OH)2.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
- [2 - (Me thoxy) bi fenyl - 5-yl ] pyr i din
a) 4-(-4-Methoxyfenyl)pyridin
Roztok 4-methoxyfenylmagnesiumbromidu připravený z 4-bromanisolu (150 g, 0,80 mol) a hořčíku (20 g, 0,83 mol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) se zfiltruje, ochladí na -10 °C a plynule se přidá k míchanému roztoku chloridu bis-(trifenylfosf in) nikelnatého (1,5 g, 2,25 mmol) a hydrochloridu 4-brompyridinu (65 g, 0,334 mol) v suchém tetrahydrofuranu (300 ml) při 10 °C pod argonovou atmosférou. Po přidání poloviny Grignardova činidla nastane bouřlivá exotermní reakce a teplota směsi se udržuje mezi 50 a 60 °C, dokud se nepřidá zbytek za použití chlazení směsí methanolu a ledu. Po dokončení přidáváni se směs míchá 60 minut při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá t-butylmethylether (500 ml) a extrahuje se kyselinou chlorovodíkovou (3x300 ml 5M roztoku). Spojené extrakty se promyji (t-butylmethylether), pH se upraví na zásadité (vodný hydroxid sodný) a extrahuje se • · · ·
t-butylmethyletherem (4x300 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se čistí řekrystalizaeí ze směsi t-butylmethyletheru a cyklohexanu za získání 4-(4-methoxyfenyl)pyridinu jako bezbarvé krystalické pevné látky s teplotou tání 94-96 °C.
b) 4-(3-Brom-4-methoxyfenyl)pyridin
Do míchaného roztoku 4 -(4-methoxyfenyl)pyridinu (13,6 g, 73,5 mmol) v octové kyselině (500 ml) se přidá brom (26,0 g, 163 mmol) a směs zahřívá 72 hodin na 60 °C. Směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá vodný amoniak (400 ml 6M roztoku) a extrahuje se ethylacetátem (3x200 ml) . Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (95 % t-butylmethylether/4,5 % methanol/0,5 % vodný amoniak (25% roztok)) a rekrystalizuje se ze směsi ether-cyklohexan za získání 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)pyridinu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 82-84 °C.
c) 4-[2-(Methoxy)bifenyl-5-yl]pyridin
Směs 4 -(3-brom-4-methoxyfenyl)pyridinu (1,32 g, 5 mmol), fenylboronové kyseliny (0,67 g, 5,5 mmol), tri-o-tolylfosfinu (0,15 g, 0,50 mmol), octanu palladnatého (0,056 g, 0,25 mmol), uhličitanu sodného (1,06 g, 10 mmol) a vody (10 ml) v dimethylformamidu (2 0 ml) se zahřívá 3 hodiny na 8 0 °C. Ke směsi se pak přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x80 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (98 % ethylacetát/1,8 % ethanol/ 0,2 % vodný amoniak (25% roztok)) za získání 4-[4-methoxy-3-(fenyl)fenyl]pyridinu. Báze se rozpustí v diethyletheru (5 ml), přidá se methanolieký chlorovodík (přebytek), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanol-diethylether za získání hydrochloridu 4 -[2-methoxy-(1,1-bifenyl)-5-yl)pyridinu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 180-200 °C a následujícím spektrem:
1K-NMR (δ perdeuterodimethylsulfoxid): 3,89 (s,3H),7,35 (d, J =
8,7 Hz, 1 Η), 7, 39 (d, J = 7.2 Hz, 1 Η), 7,45 (dd, J = 7,1
Hz, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J =
2,3 Hz, 1 Η) , 8 , 08 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,2
(široký S, 1 H) , 8 ,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H) a 8,83 (d, J =
6,0 Hz, 2H) .
Příklad 2
4- (2- (Methoxy) -3 (nitro) bif enyl-5-yl] pyridin
Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 3 -(nitro)fenylboronové kyseliny namísto fenylboronové kyseliny za získání sloučeniny z nadpisu s teplotou tání 145-150 °C.
Příklad 3
4-[2-(Methoxy)-3'-(trifluormethyl)bifenyl-5-yl]pyridin
Sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 za použití 3 -(trifluormethyl)fenylboronové kyselina namísto fenylboronové kyseliny za získání sloučeniny z nadpisu jako hydrochloridu s teplotou tání 103-106 °C.
Příklad 4:
4-[2-(Methoxy)-3',4'-(propylen)bifenyl]pyridin
a) Indan-5-boronová kyselina
Roztok n-butyllithia v hexanu (13,2 ml 1,6 M roztoku, 21 mmol) se přidá k míchanému roztoku 5-brom-indanu (1,06 g, 4 mmol) • · · · · » v suchém tetrahydrof uranu (30 ml) při -75 °C pod argonovou atmosférou. Směs se 30 minut míchá při -65 °C, pak se přidá triethylborát (3,07 g, 21 mmol) a míchá se 60 minut při -50 °C. Výsledná směs se nechá vytemperovat na 0 °C, a pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (60 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2x80 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagělu (50 % ethylacetátu v hexanu) a překrystaluje se ze směsi ethylacetát-hexan za získání indan5-boronové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky.
b) 4 -[2 -(Methoxy)-34(propylen)bifenyl]pyridin
Za použití postupu popsaného v příkladu lc) ale se záměnou indan-5-boronové kyseliny za fenylboronovou kyselinu se získá surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagělu (98 % ethylacetát/l,8 % ethanol/ 0,2 % vodný amoniak (25% roztok)) za získání 4 -[2 -(methoxy)-3',4(propylen)bifenyl]pyridinu. Báze se rozpustí v acetonu ( 5 ml), přidá se methanolický chlorovodík (přebytek), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje ze směsi isopropanolether za získání hydrochloridu 4 -[2 -(methoxy)-34(propylen)bifenyl]pyridinu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 185-205 °C a následujícím spektrem:
^•H-NMR (δ perdeuterodimethylsulfoxid) : 2,06 (m, 2H) , 2,91 (m,
4H), 3,07 (s,3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H ), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,7 Hz, J = 2,5 Hz, 1H) , 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H) a 8,86 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
• t ···· ·· • · · • · · • · · • · · ·« · ·· ·· • · · • · · • ··· • · ·· • · · · • · ·· • ···· * • · · ·· ·♦
Příklad 5
4-(4-Methoxy-3 -(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridin
a) 4-(5-benzofurazanyl)fenylboronová kyselina
Za použití postupu popsaného v příkladu lc) ale se záměnou
5-brombenzofuranu za 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)pyridin se získá surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetát-hexan za získání 4-(5-benzofurazanyl)fenylboronové kyseliny jako béžové krystalické látky s teplotou tání větší než 300 °C a s následujícím spektrem:
1H-NMR (δ perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná voda): 3,66 (s,3H), 7,84 (d, J = 9,1 Hz, ÍH) , 7,95 (d, J = 9,1 Hz, ÍH) , 8,37 (s, ÍH)
b) 4-[4-Methcxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridin
Za použití postupu popsaného v příkladu lc) ale se záměnou 4-(5-benzofurazanyl)fenylboronové kyseliny za fenylboronovou kyselinu se získá surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagelu (98 % ethylacetát/1,8 % ethanol/0,2 % vodný amoniak (25% roztok)) a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetáthexan za získání 4-[4-methoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]pyridinu jako krystalické látky s teplotou tání 187-192 °C.
Příklad 6
4- [2-Methoxy-3'-kyano-(1,1'-bifenyl)-5-yl)pyridin
a) 2-Methoxy-5-(4-pyridinyl)fenylboronová kyselina
Roztok n-butyllithia v hexanu ( 1,7 ml 2,5M roztoku, 4,25 mmol) se přidá do míchaného roztoku 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)pyridinu (příklad lb; 1,06 g, 4 mmol) a triethylborátu (0,62 g,
4,2 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) při -85 °C pod argonovou atmosférou. Směs se 15 minut míchá při -80 °C, pak se
přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (60 ml) a extrahuje se ethyl acetátem (2x80 ml). Spojené extrakyty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetát-hexan za získání 2-methoxy5-(pyridin-4-yl)fenylboronové kyseliny jako béžové krystalické látky s teplotou tání 194-200 °C a s následujícím spektrem:
lTH-NMR (δ DMSO-ds): 3,88 (s,3H), 7,13 (δ, J = 8,7 Hz, 1H),7,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H),7,88 (s, 1H), 7,85(dd, J=8, 7 Hz, J=2,4 Hz, 1H) , 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H) , 8,60 (d, J= 6,1 Hz, 1H)
b) 4 -[2 -(Methoxy)-3'-(kyano)bifenyl-5-yl]pyridin
Směs 3-brombenzonitrilu (0,91 g, 5,0 mmol), 2-methoxy5-(pyrídin-4-yl)fenylboronové kyseliny (0,50 g, 0,3 mmol), trio-tolylfosfinu (0,152 g, 0,50 mmol), octanu palladnatého (0,056 g, 0,25 mmol), uhličitanu sodného (1,59 g, 15 mmol) a vody (15 ml) v dimethylf ormamidu (46 ml) se 5 hodin míchá a zahřívá na 80 °C. Do směsi se pak přidá voda (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x80 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát) za získání 4-[4-methoxy-3-(fenyl)fenyl]pyridinu. Báze se rozpustí v diethyletheru (5 ml) , přidá se methanolický chlorovodík (přebytek), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethanol-ether za získání hydrochloridu 4 -[2-methoxy'-3'-kyanobifenyl-5-yl]pyridinu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 142-150 °C.
Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití příslušných arylbromidů:
Příklad 7
Hydrochlorid 4 -[2-methoxy-3 '-chlorbifenyl-5-yl]pyridinu, teplota tání 156-210 °C.
Příklad 8
4- [2-Methoxy-3 ',4 '- (me thyl enedi oxy) bif enyl-5-yl] pyridin, teplota tání 168-171 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid 4-[2-methoxy-3 '-fenoxybifenyl-5-yl]pyridinu, teplota tání 184-204 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid 4-[2-methoxy-4'-fenoxybifenyl-5-yl]pyridinu, teplota tání 173-218 °C.
Příklad 11
Hydrochlorid 4-[2-methoxy-3'-chlor-4 '-fluorbifenyl-5-yl]pyridinu, teplota tání 115 °C.
Sloučeniny vzorce I mající místo pyridylového zbytku benzamid nebo fenylkarboxylový zbytek se připraví analogicky.
Příklad 12 ' -Methoxy-3 '-(benzofurazan-5-yl)-1,1 '-bifeny]-4-karboxamid
a) Ethylester 4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 4-brombenzoové kyseliny (23,6 g, 103 mmol), 4-methoxyfenylboronové kyseliny (15,6 g, 103 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia (0) (2,0 g, 1,73 mmol) a práškového fluorid česného (30,0 g, 200 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (300 ml) se míchá a zahřívá 3 hodiny na 85 °C. Do směsi se pak přidá voda (500 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x100 ml) .
Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čisti na silikagelu (5 % ethylacetátu/95 % cyklohexar.u) za získání ethylesteru 4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 103-104 °C.
Použitím příslušných esterů brombenzoových kyselí a arylboronových kyselin se analogicky připraví následující sloučeniny:
ethylester 4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny, ethylester 4'-methoxy-3-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny
b) Ethylester 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny
K míchanému roztoku ethylesteru 4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]4-karboxylové kyseliny, (23,4 g, 91,3 mmol) a silikagelu (100 g s hrubostí 0,040-0,063 mm; Merck 1,09385) v tetrachlormethanu (350 ml) se přidá roztok bromu (14,6 g, 91,3 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml). Směs se 4 hodiny míchá při 20 °C, a pak se silikagel odstraní filtrací. Filtrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného (200 ml 1M roztoku) a pak vodným roztokem thiosíranu sodného (50 ml 2M roztoku), vysuší se síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se rekrystaluje ze směsi ether-cyklohexan za získání ethylesteru 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 114-115 °C.
Následující sloučeniny se připraví analogicky použitím příslušných esterů:
• · • · · ·
• · · · · • ♦ · ·· •·· · ···· · • · · · ·· ·· ·· ethylester 3'-brom-4'-methoxy-[1,1-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny, teplota tání 88-90 °C, ethylester 3'-brom-4-methoxy-3-methyl-[1,1'-bifenyl]4-karboxylové kyseliny, teplota tání 84-87 °C
c) 3'-Brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
Směs ethylesteru 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny (28,8 g, 86 mmol) a vodného hydroxidu sodného (35 ml 2M roztoku) v ethanolu (690 ml) se 2 hodiny míchá a zahřívá na 90 °C. Ochlazená směs se pak okyselí chlorovodíkovou kyselinou (200 ml l,0M roztoku) a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší za získání 3 '-brom-4 '-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky.
d) 2,2-Dimethylpropylester 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]4-karboxylové kyseliny
Směs 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny (19,2 g, 62,5 mmol) a dimethyl formamidu (0,1 ml) v toluenu (200 ml) se při 20 °C nechá reagovat s oxalylchloridem (11,0 ml, 12 6 mmol) . Směs se pak 1 hodinu zahřívá na 50 °C, a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výsledný surový chlorid kyseliny se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (250 ml) a po kapkách se přidá do míchaného roztoku t-butoxidu sodného v tetrahydrofuranu (připraví se pomalým přidáváním 32,5 ml n-butyllithia k roztoku 23,5 ml suchého t-butanolu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu při 20 °C) . Směs se míchá další 2 hodiny, pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (400 ml) a extrahuje se t-butylethyletherem (2x300 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (20 % ethylacetátu v cyklohexanu) a rekrystaluje se ze směsi t-butylethylether-hexan • · • · · ·
za získání 2,2-dimethylpropylesteru 3'-brom-4'-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky .
e) 4-(3-Brom-4-methoxyfenyl)benzamid
S použitím postupu z příkladu lb) ale za použití 4-(4-methoxyfenyl)benzamidu místo 4-(4-methoxyfenyl)pyridin se získá 4-(3-brom-4-methoxyfenyl)benzamid jako béžová krystalická látka s teplotou tání 246-250 °C.
f) 4'-Methoxy-3'-(benzofůrazan-5-yl)-[1,1'-bifenyl]4-karboxamid
S použitím postupu z příkladu 5b) ale za použití 4-(3-brom4-methoxyfenyl)benzamidu místo 4 -(3-brom-4-methoxyfenyl)pyridinu se získá surový produkt, který se chromatograficky čisti na silikagelu (ethylacetát) a rekrystalizuje se ze směsi ethanol-ethylacetát za získání sloučeniny z nadpisu jako béžové krystalické látky s teplotou táni 235-255 °C.
Příklad 13
Ethylester 4 ' -methoxy-3 ' - (3-ni tro fenyl) -[1,1 '-bif enyl] 4-karboxylové kyseliny
Směs ethylesteru 3'-brom-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny (26,6 g, 79,3 mmol), 3-nitrofenylboronová kyselina (21,2 g, 127 mmol), tri-o-tolylfosfin (2,51 g, 8,26 mmol), octan palladnatý (0,91 g, 4,05 mmol), uhličitan draselný (21,9 g, 159 mmol) a voda (100 ml) v dimethylformamidu (400 ml) se 2 hodiny míchá a zahřívá na 60 °C. Ke směsi se pak přidá voda (1000 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x200 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (10 % ethylacetátu v cyklohexanu) za získání ethylesteru 4'-methoxy21
3(3-nitrofenyl) -[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 106-108 °C.
Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití příslušných esterů brombenzoových a arylboronových kyselin:
Příklad 14
Ethylester 4' -methoxy-3' -(2-nitrofenyl)-[1,1 -bifenyl]3- karboxylové kyseliny, teplota tání 87-89 °C.
Příklad 15
Ethylester 4'-methoxy- 3-methyl - 3(3-nitrofenyl)-[1,1 '-bifenyl] -4-karboxylové kyseliny, teplota tání 88-90 °C.
Příklad 16
Ethylester 3 ' -(5-benzofurazanyl)-4-methoxy-[1,1'-bifenyl]4- karboxylové kyseliny, teplota tání 166-168 °C.
Příklad 17
2, 2-Dimethylpropylester 3 ' - (5-benzofurazanyl) -4 ' -methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny, teplota tání 131-136 °C.
Příklad 18 '-(5-Benzofurazanyl)-4 '-methoxy-[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylová kyselina
Směs ethylesteru 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl] 4-karboxylové kyselina (1,88 g, 5 mmol) a vodný hydroxid sodný (20 ml 2M roztoku) v ethanolu (3 0 ml) se 3 hodiny míchá a zahřívá na 90 °C. Ochlazená směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (100 ml 1,0M roztoku) a vzniklá sraženina se zfiltruje a vysuší za získání 3'-(5-benzofurazanyl)-4-methoxy[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 270-274 °C.
• · • · « · · · • · • ·
Následující sloučeniny se za použití příslušných esterů připraví analogicky.
Příklad 19 '-Methoxy-3' -(3-nitrofenyl)-[1,1 '-bifenyl]-3-karboxylová kyselina, teplota tání 223-228 °C.
Příklad 20 '-Methoxy-3 -methyl -3 (3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]4-karboxylová kyselina, teplota tání 278-281 °C.
Příklad 21 '- (5-Benzofurazanyl)-4 '-methoxy-[1,1 '-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota tání >300 °C.
Příklad 22 '-Methoxy-3'-(3-chlorfenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota tání 250-252 °C.
Příklad 23
-Methoxy-3'-(3-kyanofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina, teplota tání 280-285 °C.
Příklad 24 '-Methoxy-3 '-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid
K míchané suspenzi choridu amonného (1,07 g, 20 mmol) v toluenu (20 ml) se při 5 °C pod argonovou atmosférou během 3 0 minut přidá roztok trimethylaluminia v toluenu (10 ml 2,0M roztoku). Směs se 2 hodiny míchá při 20 °C, pak se přidá roztok ethylesteru 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylové kyseliny (1,65 g, 4,3 mmol) v toluenu (40 ml) a směs se 18 hodin míchá při 60 °C. Ochlazená směs se promyje kyselinou chlorovodíkovou (50 ml 0,5M roztoku) a pak nasyceným • · • ·
·..· : .. ·· ·· roztokem chloridu sodného (50 ml) , vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetát-t-butylethylether za získání 4'-methoxy-3'‘(3-nitrofenyl)-[1,l'-bifenyl]-4-karboxamidu jako bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 201-205 °C.
Následující sloučeniny se za použití příslušných esterů připraví analogicky.
Příklad 25
4'-Methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, teplota tání 118-120 °C.
Příklad 26 ' -Methoxy-3 -methyl-3 '- (3-ni tro fenyl) -[1,1'-bif enyl] 4-karboxamid, teplota tání 179-184 °C.
Příklad 27
N-Methyl-4 ' -methoxy- 3 '- (3-ni trofenyl) - [1,1 '-bif enyl] 4-karboxamid
Za použití postupu popsaného v příkladu 24 ale s hydrochloridem methylaminu místo chloridu amonného se získá surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagelu (50 % ethylacetátu v cyklohexanu) a rekrystalizuje se ze směsi tetrahydrofuran-cyklohexan za získání N-methyl-4'-methoxy3(3-nitrofenyl)-[1,l'-bifenyl]-4-karboxamidu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 171-172 °C.
Reprezentativní imidazopyridin se připraví následovně.
• · • · • · · · • · ··
Příklad 2 8
6- [4 -Methoxy-3 - (5-benzofurazanyl) fenyl] imida zo [1,2-a] pyridin
a) 5-(2-Hydroxyfenyl)benzofurazan
Směs 5-bron±)e^~~c”--.;:a7.._. (11,94 g, 60 mmol), 2-hydroxyfenylboronové kyseliny (9,10 g, 66 mmol), tri-o-tolylfosfinu (1,82 g, 6 mmol), octanu palladnatého (0,672 g, 3 mmol), uhličitanu draselného (12,4 g, 90 mmol ) a vody (90 ml) v dimethylformamidu (180 ml) se 30 minut míchá a zahřívá na 80 °C pod argonovou atmosférou. Směs se smíchá s vodou (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x10 0 ml) . Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranemsodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (20 % - 100 % athylacetátu v cyklohexanu) a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetát-hexan za získání 5-(2-hydroxyfenyl)benzofurazanu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 166-169 °C.
b) 5-(3-Brom-5-hydroxyfenyl)benzofurazan g, 52,8 mmol) 52,8 mmol)
Směs 5-(2-hydroxyfenyl)benzofurazanu (11,2 tetrabutylammoniumtribromidu (25,5 g, dichormethanu (530 ml) se 18 hodin míchá a zahřívá na 18 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se smíchá s vodou (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x100 ml). SPojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se čistí řekrystalizaeí ze směsi ethylacetát-hexan za získání
5-(3-brom-5-hydroxyfenyl)benzofurazanu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 179-181 °C.
c) 5-(3-Brom-5-methoxyfenyl)benzofurazan
Směs 5-(3-brom-5-hydroxyfenyl)benzofurazanu (8,70 g, 30 mmol), uhličitanu draselného (14,42 g, 90 mmol) a methyljodidu (2,83 ml, 45 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se 16 hodin míchá a zahřívá na 18 °C. Pak se přidá voda (600 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x150 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí rekrystalizaci ze směsi t-butylmethylether-hexan za získání 5-(3-brom-5-methoxyfenyl)benzofurazanu jako béžové krystalické látky s teplotou tání 135-137 °C.
d) 6-(Trimethylstannyl)imidazol[1,2-a]pyridin
Směs 6-bromimidazo[1,2-a]pyridinu (2,36 g, 12 mmol), hexamethyldicinu (5,0 g, 15,3 mmol), trifenyifosfinu (49 6 mg, 1,89 mmol) a bis(dibenzylidinaceton)palladia (0) (270 mg,
0,4 7 mmol) v toluenu (12 0 ml) se 6 hodin míchá a zahřívá na 118 °C pod argonovou atmosférou. Ke směsi se pak přidá vodný roztok fluoridu draselného (300 ml 0,50M roztoku) a extrahuje se toluenem (3x50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (50 % ethylacetátu v cyklohexanu) za získání 6 -(trimethylstannyl)imidazo[1,2-a]pyridinu jako bezbarvého oleje.
e) 6-[4-Methoxy-3 -(5-benzofurazanyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridin
Směs 5-(3-brom-5-methoxyfenyl)benzofurazanu (2,44 g, 8 mmol),
6-(trimethylstannyl)imidazo[1,2-a]pyridinu (2,2 g, 7,9 mmol), trifenylfosfinu (336 mg, 1,28 mmol) a bis(dibenzylidinaceton) palladia (0) (186 mg, 0,32 mmol) v dimethylformamidu (60 ml) se 3 6 hodin míchá a zahřívá na 125 °C pod argonovou atmosférou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku za • · • ·
·· ·· • · · · • · · · • · ··· získání surového produktu, který se chromatograficky čistí na silikagelu (95 % ethylacetát/4,5 % ethanol/0,5 % vodný amoniak (25% roztok)) a rekrystalizuje se ze směsi ethylacetátt-butylmethylether za získání 6-[4-methoxy-3-(5-benzofurazanyl)fenyl]imidazo[1,2-a]pyridinu jako světle žluté krystalické látky s teplotou tání 190-196 °C.
Činidla v souladu s předkládaným vynálezem, jak jsou definovaná výše například vzorci la nebo Ib, a zejména uvedená v příkladech volná nebo ve formě farmaceuticky vhodné kyselé adiční soli vykazují farmakoiogickou aktivitu a jsou vhodná jako léčiva například pro léčení chorob, jak je uvedeno dále.
Činidla v souladu s předkládaným vynálezem zejména vykazují inhibiční aktivitu vůči isoenzymu cyklické nucleotidové fosfodiesterázy (PDE), a to selektivně vůči isoenzymu typu 4.
Činidla v souladu s předkládaným vynálezem vykazují protizánětlivé účinky, anti-hyperreaktivitní účinky na dýchací cesty a bronchodilatační účinky. Dále vykazují imunosupresivní účinky, inhibuji sekreci TNFa a mají další farmakologické účinky, které lze dokázat standardními testovacími metodami například následujícími:
A. Inhibice PDE 4: test inhibice isoenzymu recombinantů PDE4A, PDE4B, PDE4C a PDE4D i
Klonování a exprese: PDE4 cDNA kódující tyto čtyři isoenzymy, lidský PDE4A (Sullivan a další, Cell Signál 1994; 6:793-812), krysí PDE4B (Colicelli a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1989; 86:3599-3903), lidský PDE4C (Engels a další, FEBS Lett. 1995; 358:305-310) a lidský PDE4D (Baecker a další, Gene 1994; 138:253-256) se klonuje bud' do extrachromosomálního kvasinkového expressního vektoru (PDE4C, PDE4D) nebo se integruje (PDE4A, PDE4B; jednoduchá kopie) v místě pep4 druhu Saccharomyces cerevisiae, kterému chybí oba přírodní kvasinkové ·· ·· ř · · <
• · · ·
PDE geny. Kvasinky s expresí isoenzymů PDE4 se kultivuji v 11 kultuře při 30 °C, granulují se a až do homogenizace se zmrazí.
Homogenizace: Peletované kvasinky (5 ml) se suspendují v 50 ml pufru (10 mM trishydroxymethylaminomethan, 1 mM ethylendiamintetraoctová kyselina, 1 mg/ml leupeptin a 1 mg/ml pepstatin A, 175 mg/ml fenylmethylsulfonylfluorid, 1 mM dithiothreitol, pH 7,4 s HCl) . Po odstředění se k peletu přidá 15 g skleněných kuliček (425 až 600 mm, promyté kyselinou, Sigma Chemical Co.) promytých pufrem se. K této suspenzi se přidá 1 ml pufru a 60 mg cholamidopropansulfonové kyseliny a suspenze se energicky třepe 4 hodiny při 4 °C. Buňky kvasinek jsou podle pozorování mikroskopem (fázová kontrastní optika) rozloženy jako tmavé* buňky a jsou > 30% (obvykle 50%). Suspenze se převede na hrubou skleněnou nálevku a homogenát se izoluje sáním a promýtím skleněných kuliček 15 ml pufru. Buněčné fragmenty1 se oddělí z cytosolu pomocí odstředění (2000 x g, 10 minut, 4 °C) . Pelet se suspenduje v 15 ml pufru a testuje se na PDE aktivitu společně s cytosolem.
PDE test: Postup testu je založen na metodě o dvou krocích popsané Thompsonem a kol. (Adv. Second Messenger Phosfoprotein Res. 1979; 10: 69-92), modifikované pro 96 jamkové mikrotitrační desky. Enzym se zředí homogenizačním pufrem (viz. výše), aby se během testu získala 10 až 30% úplná hydrolýza substrátu. Pro zahájení reakce se 25 ml zředěného enzymu přidá k 25 ml substrátu ( [3H]-cAMP, 1,25 mM, 740 Bq) a 75^ ml roztoku inhibitoru (viz. níže) . Po 30 minutách při 37 °C se reakce ukončí v horké vodní lázni (65 °C, 5 minut). Desky se ochladí v ledu a inkubuj£ se 10 minut při 37 °C s 25 ml 5'-nukleotidázy (hadí jed, pochází od oiophaghus hannah, Sigma Chemical Co., 0,1 mg/ml ve vodě). Nezreagovaný substrát se oddělí od [3H]-adenosinu postupným přidáním alikvotních dílu (100+50+50 ml, v intervalech 5 minut) 30 % (objem/objem) suspenze Dowex 1x2 (forma acetátu) v 0,2% (objem/objem) kyselině
octové. Dowex se pelletuje pomocí odstředění (150 x g, 5 minut). Alikvotní díly supernatantu se převedou do 96 jamkových scintilačních desek s pevnou fází (LumaPlate, Canberra Packard) za použití automatického pipetovacího přístroje (Hamilton MicroLab 2200), suší se (nejméně 4 hodiny při 50 °C) a spočítají se (Canberra Packard TopCount).
Inhibitory: Zásobní roztoky inhibitorů se připraví v dimethylsulfoxidu (DMSO) a zředí se směsí voda/DMSO za získání 7 koncentrací pro dosažení inhibice v rozmezí 30 až 70 %. Koncentrace DMSO se v průběhu testu udržuje konstantní na hodnotě 50 ml/ml.
Určení inhibičních parametrů: Koncentrace, při kterých se dosáhne poloviční maximální inhibice (IC50) a strmost křivky dávka-odezva (Hillův koeficient) se určí z koncentračně inhibiční křivky pomocí nelineární metody nejmenších čtverců odpovídající dvouparametrové logaritmické rovnici. Výsledky jsou vyjádřeny jako negativní dekadický logaritmus koncentrace inhibitoru, při které se pozoruje poloviční maximální inhibice (IC50) (v mol/1; pIC50). Byly odhadnuty 95% intervaly spolehlivosti a byly vyjádřeny jako pL a pU (negativní dekadické logaritmy nižších a vyšších intervalů spolehlivosti). Z analýzy byly vyloučeny koncentrace, které způsobily při testu viditelné srážení.
Při této testovací metodě činidla podle předkládaného vynálezu převážně inhibuji PDE isoenzymy typu 4, které mají relativně malý účinek ve srovnání s typy 1, 2, 3 a 7. U skupiny isoenzymů PDE typu 4 (t.j. PDE typů 4A až D) činidla podle předkládaného vynálezu vykazují selektivitu pro inhibici isoenzymů PDE typu 4D ve srovnání s isoenzymy PDE typu 4A, 4B a 4C.
• ·
fcfc fcfc··
• ·
B. Protizánětlivá aktivita: Inhibice aktivace eozinofilu pomocí formyl-MetLeuPhe (fMPL)
Čisté lidské eozinofily (104/jamka v 0,2 ml HBSS) se stimulují pomocí fMLP (1 μΜ) v přítomnosti lucigeninu (25 μΜ) . Inhibice oxidativního štěpení se určí z křivky dávka-odezva za použití logaritmické rovnice.
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou aktivní v testovací metodě A a B při koncentracích od 0,001 až 5 μΜ, obvykle v nižším nM rozsahu.
C. Vliv na alergenem vyvolanou plicní eozinofilii
Vystavení Brown Norway krys vdechování antígenu (ovalbumin, OA) vyvolá maximálně po 48 hodinách plicní eozinofilii. Dále kromě počtu eozinofilu. může být aktivační stav odhadnut pomocí enzymatické aktivity eozinofilových granulí enzymu eozinofilperoxidázy (EPO). Při těchto pokusech byla pomocí činidel podle předkládaného vynálezu odhadnuta akumulace plicních eozinofilů.
Ovalbumin (10 μg/ml) se smísí (1 hodina na ledu) v mixéru s hydroxidem hlinitým (10 mg/ml) a injektuje se podkožně společně s B. pertussis vakcínou (0,25 ml/krysa i.p.) samicím Brown Norwayových krys (asi 200 g) . Injekce OA společně s nosičem se opakuje o 15 a 21 dní později. V 28. dni se podrážděná zvířata umístí do plastových trubic a vystaví se na 1 hodinu aerosolu OA (3,2 mg/ml) za použití nosního expozičního systému. Zvířata se po 48 hodinách usmrtí pomocí fenobarbitalu (250 mg/kg i.p.). Plíce se zpracují pomocí 3 alikvotních dílů (4 ml) Hankova roztoku (HBSS x 10, 100 ml; EDTA 100 mM, 100 ml; HEPES 1 Μ; 1 litr vody), získané buňky se spojí, suší se vzduchem a zbarví se, aby se rozlišily buněčné typy. Buňky se identifikují a sečtou za ponoření do oleje (χ 1 000) . Napočítalo se minimálně 500 buněk na skvrnu a sečetla se celková populace každého buněčného typu.
Testované látky se podávaly intratracheálne 1 hodinu před a 24 hodin po OA stimulaci. U neléčených zvířat OA stimulace způsobila nárůst všech buněčných typů v BAL kapalině 24 hodin po stimilaci. Předešlé podáváním činidel podle předkládaného vynálezu v dávkách 0,01 až 10 mg/kg snížilo počet eozinofilů v HAL v závislosti na dávce ve srovnání s neléčenými kontrolními zvířaty. Počet buněk pro jiné leukocyty (makrofágy, neutrofíly) se také snížil.
S ohledem na jejich protizánětlivou aktivitu, jejich vliv na hyperreaktivitu dýchacích cest a jejich profil ve vztahu k inhibici isoenzymu PDE, zejména jako selektivních inhibitorů typu IV, jsou činidla podle předkládaného vynálezu využitelná, pro léčbu, zejména profylaktickou léčbu, obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest. Tedy při vytrvalém a pravidelném podávání delší dobu jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu využitelné při chránění proti opakování průduškového nebo jiného symptomatického záchvatu následujícího po obstruktivním nebo zánětlivém onemocnění dýchacích cest nebo pro kontrolu, zlepšení nebo obrat bazálního stavu těchto onemocnění.
Vzhledem k jejich aktivě ve smyslu bronchodilátoru jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu využitelné jako bronchodilátory, například pro léčbu chronického nebo akutního stažení průdušek, například pro symptomatickou léčbu obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Termíny „léčba nebo „léčení, které se používají v souladu s předkládaným vynálezem a nároky ve vztahu k obstrukčním nebo zánětlivým onemocněním dýchacích cest, znamenají jak profylaktický, tak symptomatický způsob léčby.
·· ···· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
V souladu s výše uvedeným předkládaný vynález dále poskytuje:
A. Způsob
a) léčby hyperreaktivity dýchacích cest,
b) provedení bronchodilatace nebo, zejména
c) léčby obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest u pacientů, kteří potřebují takovou léčbu, přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu jmenovaným pacientům.
Obstrukční a zánětlivá onemocnění dýchacích cest, kterých se předkládaný vynález týká, zahrnují astma, pneumokoniózu,· chronická obstrukční onemocnění dýchacích cest nebo piicní onemocnění (COAD nebo COPD) a syndrom dýchací úzkosti dospělých (ARDS), stejně jako podráždění hyperreaktivity dýchacích cest, které následuje po léčení jinými léky, například aspirinem nebo po β-agistické léčbě.
Předkládaný vynález je využitelný při léčbě astmatu jakéhokoli typu nebo původu, včetně vrozeného a zejména vnějšího astmatu. Sloučeniny jsou využitelné při léčbě alergického (atopického/IgE vyvolaného) astmatu. Jsou také vhodné pro léčbu neatopického astmatu, včetně například bronchitického, cvičením vyvolaného astmatu nebo astmatu získaného jako choroba z povolání, astmatu vzniklého po bakteriální nákaze a jiných nealergických astmat. Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu sípavého syndromu dětí (dětské začínající astma).
Vynález je také využitelný při léčbě pneumokoniózy jakéhokoli typu nebo původu včetně například aluminózy, antrakózy asbestózy, chalikózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy, a bissinózy.
·· ·· • 9 · ·
9 99
9 9 · • · 9
99 *· ; ·· • ·ι· · • ·· · • * ··· » · · ·· ··
9999 nebo COAD včetně poruch spojených ·
• · ··
Předkládaný vynález je vhodný pro léčbu COPD chronické bronchitidy, plicní rozedmy nebo s těmito onemocněními.
Předkládaný vynález je také využitelný pro léčbu bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu včetně například akutní, arachidické, katarální, chronické, krupózní nebo ptinoidní bronchitidy a podobně.
S ohledem na aktivitu sloučenin jako selektivních inhibitorů uvolňování TNF-α jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také využitelné při omezení nebo inhibici uvolňování TNF-a, například pro léčbu onemocnění nebo stavů, kdy se uvolňování TNF-α účastní nebo hraje roli zprostředkovatele například u onemocnění nebo stavů, která mají původ v chorobném, například nežádoucím, nadbytečném nebo neregulovaném uvolňování TNF-a, zejména při léčbě kachexie nebo endotoxinového šoku a při léčbě AIDS [Sharief a kol., Mediators of Inflammation, 1, 323-338 (1992)].
Způsob podle předkládaného vynálezu je vhodný při léčbě kachexie spojené s chorobným uvolňováním TNF-α nebo hladinou TNF-α v krevním séru jakéhokoli původu, včetně kachexie po například bakteriální, virové nebo parazitální nákaze nebo po ztrátě nebo zhoršení humorální funkce nebo jiné funkce organismu, například funkce ledvin. Způsoby jsou například využitelné při léčbě rakoviny, malariální nebo vermální kachexie, kachexie vzniklé z dysfunkce pituitární žlázy, štítné žlázy nebo brzlíku stejně jako při léčbě uremické kaxhexie. Způsob je zejména využitelný pro léčbu kachexie spojené s AIDS, t.j. kachexie následující nebo spojené s HIV infekcí.
Způsob podle předkládaného vynálezu je také využitelný pro léčbu septického šoku, například šokového stavu vzniklého po bakteriální infekci, například toxického nebo endotoxického
9999 . ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ♦*
99 · · · • · ·· • 999 9 · • » <
·· ·* · · • · · • · · • 9 9
9 šoku. V tomto směru je třeba poznamenat, že předkládaný vynález poskytuje způsob léčby septického šoku stejně jako stavů následujících nebo příznačných pro septický šok -nebo šoku, například ARDS (syndrom dýchací úzkosti dospělých). Způsob podle předkládaného vynálezu je také využitelný při jiných závažných akutních zánětlivých stavech, například závažných zánětech, menengitidě a pneumonii.
Způsob podle předkládaného vynálezu je dále využitelný při léčbě onemocnění následujících po HIV infekci, například AIDS, například pro zlepšení nebo kontrolu postupu takových onemocnění.
S ohledem na profil sloučenin vzhledem k inhibici isoenzymů PDE a/nebo inhibici uvolňování TNF-cc, stejně jako na jejich imunosupresivní aktivitu jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu také využitelné jako imunosupresivní činidla, například pro léčbu autoiminních onemocnění, zejména pro léčbu autoimunních onemocnění, při kterých je vyvolán zánětlivý proces nebo která obsahují zánětlivou složku nebo etiologii, nebo jako protizánětlivá činidla pro léčbu zánětlivých onemocnění, zejména pro léčbu zánětlivých onemocnění, které zahrnují autoimunní reakci nebo která mají autoiminní složku nebo etiologii.
Příklady těchto onemocnění, při kterých je využitelný předkládaný vynález zahrnují autoiminní krevní poruchy (například anemii, aplastickou anemii, čistou anemii červených krvinek a idiopatickou trombocytopenii), systémový lupus erythematosus, polychondritidu, skleroderma, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitidu, myastenii gravis, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatická maladsorpční syndrom, autoimunní zánětlivé střevní onemocnění (například vředovitý zánět tračníku a Crohnova choroba), endokrinní oftalmopatie, Graveovu chorobu, sarkoidózu, ·· ····
·· ·· • · · · • · · · • · ··· · • · · ·« ·· ·· • · · • · ··· · • · ·· ·· ·· ·· alveolitidu, chronickou hypersenzitivní pneumonitidu, mnohočetnou sklerózu, primární biliární cirhózu, mladickou cukrovku (diabetes mellitus typu I) , uveitidu (ventrální a pozdní) , keratokonjunktivitidu suchou, intersticiální fibrózu plic, psoriatickou arthritidu a glomerulonefritidu (s nebo bez nefrotického syndromu, například včetně idiopatického nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimální změnou), a také zánětlivá a/nebo hyperproliferativní onemocnění pokožky jako je lupénková atopická dermatitida, pemfigus a zejména kontaktní dermatitida, například alergická kontaktní dermatitida.
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zejména využitelná při léčbě arthritidy a jiných revmatických nebo zánětlivých. onemocnění, zejména pro léčbu revmatoidní arthritidy.
Jako imunosupresiva jsou dále činidla podle předkládaného vynálezu určeny pro použití při prevenci odmítnutí transplantátu, například při udržení allogenních transplantovaných orgánů nebo podobně, například ledvin, jater, plic, srdce, srdce a plic, střeva, kostní dřeně, pokožky nebo transplantátu rohovky.
Vzhledem ke své prozánětlivé aktivitě, zejména vzhledem k inhibici aktivace eozinofilu, jsou činidla podle předkládaného vynálezu také využitelná pro léčbu poruch spojených s eozinofilem, například eozinofílie, zejména poruch dýchacích cest spojených eozinofilem (například včetně chorobné infiltrace eozinofilu do plicní tkáně) včetně hypereozinofilie, která působí na dýchací cesty a/nebo plíce stejně jako například pro léčbu poruch dýchacích cest spojených se eozinofilem zahrnujících Lófflerův syndrom, eozinofilní pneumónie, parazitální (zejména metazoální) nákazy (včetně tropické eozinofílie), bronchopulmorální aspergillózy, polyarteritidní uzlovitosti (včetně Church-Strausova syndromu),
eozinofilního granulomu a poruch spojených s eozinofilem působících na dýchací cesty z důvodu reakce s léky.
Vzkledem k jejich profilu ve vztahu k inhibici isoenzymů PDE, zejména jejich profilu jako selektivního inhibitoru typu IV, jsou dále činidla podle předkládaného vynálezu využitelná jako inhibitory PDE typu IV, například při léčbě onemocnění, při kterých dochází k vyčerpání vápníku z tkáně, zejména degenerativních onemocnění kosti a kloubu, při kterých dochází k vyčerpání vápníku, zejména osteoporózy. Dále jsou tato činidla využitelná pro léčbu alergických zánětlivých onemocnění jako je rhinitida, zánět oční spojivky, atopická dermatitida, kopřivka a gastrointestinální alergie; jako vasodilatátory,. například pro léčbu angíny, vysokého tlaku, poškození srdce ucpáním a mnohočetného infarktu; a při léčbě jiných stavů, kdyje indikována inhibice PDE IV, například deprese, stavů a onemocnění charakterizovaných poškozenou rozpoznávací funkcí včetně Alzheimerovy nemoci, Parkinsonovy nemoci a úrazů.
S ohledem na svou schopnost působit společně s imunosupresivními a/nebo protizánětlivými činidly jsou činidla podle předkládaného vynálezu také využitelná jako terapeitická činidla pro použití ve spojení s takovými léčivy, například jako látky zesilující terapeutickou aktivitu takových léků nebo jako prostředek pro snížení požadovaného dávkování nebo možných vedlejších účinků těchto léčiv. Léčiva, se kterými mohou být činidla podle předkládaného vynálezu vhodně podávána zahrnují například cyklopeptidové, cyklopeptolidové nebo makrolidové imunosipresivní nebo protizánětlivé léčebné látky, například léčiva, která patří do třídy cyklosporinů, například cyklosporiny A nebo G, léčiva takrolinus (také známá jako FK 506), askomycin a rampamycin a příbuzné látky a jejich deriváty, stejně jako glukokortikosteroidní léčiva. Mezi onemocnění, pro která může být taková společná terapie použita, zahrnují například jakákoli onemocnění nebo stavy vyžadující
imunosupresivní nebo protizánětlivou léčbu, například onemocnění uvedená výše. Činidla podle předkládaného vynálezu jsou zejména vhodná pro použití při společné léčbě, jak je uvedeno výše, například pro účely imunosupresivní, protizánětlivé a antiastmatické léčby, například pro šetrné dosažení účinku cyklosporinu, například cyklosporinu A, makrolidů nebo steroidů.
V souladu s tím, co bylo uvedeno, předkládaný vynález také poskytuj e:
B. Způsob
a) pro snížení nebo inhibici uvolňování TNF-a,
b) pro inhibici aktivity isoenzymu PDE IV,
c) provedení imunosuprese,
d) pro léčbu zánětlivého onemocnění,
e) pro léčbu jakéhokoli jednotlivého stavu nebo onemocnění uvedeného výše, u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, přičemž způsob zahrnuje podávání účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu jmenovanému pacientovi.
Předkládaný vynález také poskytuje:
C. Činidlo podle předkládaného vynálezu pro použití jako farmaceutický prostředek, například pro použití při jakémkoli způsobu nebo léčbě jakékoli nemoci nebo stavu uvedeného výše, například jak je definováno pod A nebo B výše.
Dávkování použité v provedení podle předkládaného vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti například na jednotlivém léčeném onemocněni nebo stavu, na použitém jednotlivém činidle podle předkládaného vynálezu, způsobu podávání a požadované • · terapii. Obecně se však dosáhne uspokojivých výsledků například při léčbě onemocnění uvedených výše při orálním podávání dávek v rozmezí 0,01 až 2,0 mg/kg. U větších savců, například u člověka, se indikovaná denní dávka tedy pohybuje v rozmezí 0,75 až 150 mg při běžném podávání jedenkrát denně nebo při rozdělení dávek dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě infuse. Jednotlivé dávkovači formy pro orální podávání tedy vhodně obsahují 0,2 až 75 nebo 150 mg, například 0,2 nebo 2,0 až 50, 75 nebo 100 mg činidla podle předkládaného vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Pro použití při léčbě chronických nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest, například astmatu, mohou být činidla podle, předkládaného vynálezu také podávána inhalačním způsobem. Použité dávky se budou opět měnit například v závislosti na jednotlivém onemocnění nebo stavu, jednotlivém použitém činidle podle předkládaného vynálezu, způsobu podávání (například jestli se bude inhalovat suchý prášek nebo bude inhalace provedena jiným způsobem) a na požadovaném účinku. Obecně se však indikovaná denní dávka při inhalačním podávání pohybuje mezi 2,5 až 130,0 μg/kg/den, například 13,0 až 60,0 pg/kg/den. U větších savců, například u člověka, se indikovaná denní dávka při inhalačním podávání, například při léčbě astmatu, pohybuje v rozmezí mezi 0,2 až 10,0 mg, například 1 až 5 mg, která se běžně podává najednou nebo ve 2 nebo 3 oddělených dávkách v průběhu dne. Vhodná dávka na podávání se tedy pohybuje mezi 200 μρ až 3,3 mg při podávání až třikrát denně, která se vhodně podává ze zařízeni pro inhalaci suchého prášku v sérii 2 až 8 fouknutí při každém podávání.
Činidla podle předkládaného vynálezu mohou být také podávána jiným vhodným způsobem, například pomocí infuse, například při léčbě endotoxického šoku; nasálně, například při léčbě rhinitidy; okulárně, například při léčbě autoimunních onemocnění oka; dermálně, t.j. místně na pokožku, například při léčbě • · . . .........
:..· : ·..* ..···· dermatóz nebo lupénky; nebo rektálně například pomocí klystýru nebo čípku, například při léčbě zánětlivých střevních onemocnění. Vhodné dávky pro aplikaci těmito způsoby se obvykle pohybují v rozsahu lOx až lOOx nižším než požadované dávky při orálním podávání.
Farmaceutické prostředky obsahující činidla podle předkládaného vynálezu mohou být připravena za použití běžných ředidel nebo excipientú a technik známých v oblasti přípravy farmaceutických prostředků. Orální dávkovači formy tedy mohou zahrnovat tablety, tobolky a podobně. Prostředky pro dermální použití mohou mít formu krémů, mastí, gelů nebo transdermálních prostředků, například náplastí a kromě inertních ředidel nebo. nosičů mohou dále vhodně obsahovat činidla podporující vstřebání pokožkou, která jsou opět v této oblasti známá.
Prostředky pro inhalační podávání zahrnují aerosol nebo jiné atomizovatelné prostředky, stejně jako inhalovatelné suché práškové prostředky, s nebo bez ředidla, pro podávání pomocí jakéhokoli vhodného inhalačního systému pro podávání suchého prášku, který je v této oblasti známý. Pro přípravu suchých práškových forem pro inhalační podáváni se činidla podle předkládaného vynálezu vhodně používají ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny. Jmenovaná forma soli je vhodně rozetřená například pomocí vzduchového nebo keramického mlýnu za vzniku dobře odděleného inhalovatelného prášku, který má například střední velikost částic asi 2 až 3 pm. S výhodou má nejméně 90 % látky střední velikost částic nižší než 7,8 pm, výhodněji nižší než 4,8 pm. Aby se zajistila příprava vhodného a konzistentního produktu s částicemi vhodnými pro podávání pomoci inhalace suché práškové formy, může být výhodné rozemlít aktivní složku, která se před mletím smísí s nosičem vhodným pro inhalaci, například s laktózou, za snížené teploty.
• ·
V souladu s výše uvedenými skutečnostmi předkládaný vynález také poskytuje: farmaceutický prostředek obsahující činidlo podle předkládaného vynálezu společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, například pro použití v jakémkoli způsobu, který je definován výše.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ
    1. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová sloučenina nebo (4-oxy3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučenina ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití jako farmaceutický prostředek.
  2. 2. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylovou sloučeninu nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučeninu ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
  3. 3. Použití (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová sloučeniny nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučeniny ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro přípravu léčiva pro léčbu nebo profylaxi zánětu.
  4. 4. Způsob léčby nebo profylaxe zánětu vyznačuj íci se t i m , že zahrnuje podávání účinného množství (4-oxy3 -(aryl)fenyl)-azarylové sloučeniny nebo (4-oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučeniny ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pacientovi, který takovou léčbu potřebuje.
  5. 5. 4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová sloučenina nebo (4-oxy3 -(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučenina ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pod podmínkou:
    že 3-arylová skupina není nesubstituovaná fenylová skupina, když arylkarbonyloxyskupina je fenyl-4-karboxylová kyselina nebo fenyl-4-methylkarboxylát, nebo • · · · • · azarylová skupina je 5-methylthiazol-2-ylová skupina, nebo že 3-arylová skupina není nesubstituovaná fenylová skupina nebo
    2-methoxyfen-l-ylová skupina, když azarylová skupina je nesubstituovaná 2-chinolinová skupina nebo 2-chinolinová skupina substituovaná methylovou skupinou nebo fenylovou skupinou v poloze 3 a/nebo karboxylovou skupinou v poloze 4.
  6. 6. 4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-azarylová sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5.
  7. 7. (4-Oxy-3-(aryl)fenyl)-arylkarbonyloxysloučenina sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1, 5, 6 nebo 7 obecného vzorce la nebo obecného vzorce Ib:
    kde ve vzorci la je W atom dusíku nebo skupina C-CO-R, kde R je hydroxylová skupina, O-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina NR3R4_ kde R3 a R4, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo ve vzorci Ib je Az azarylová skupina obsahující jeden nebo více atomů dusíku, jako je chinolinová skupina, isochinolinová skupina, indolová skupina, imidazopyridinová skupina, například [1,2-a]pyridinová skupina, a v obou vzorcích la a Ib
    Rx je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylová skupina; a
    R2 je fenylová skupina, například obecného vzorce II 'Re
    Ř5
    II kde R5 a Rs jsou nezávisle atom vodíku, nitroskupina, atom halogenu (například atom chloru), trifluormethylová skupina, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina nebo fenoxylová skupina; nebo Rs a Rs společně tvoří můstek o 3 až 5 atomech, kde atomy můstku jsou vybrány ze sady, kterou tvoří atom síry, atom kyslíku, atom dusíku a atom uhlíku, například skupina -OCH2O- nebo propylenová skupina;
    nebo R2 například je 2,5-cyklohexadien-3,4-yliden-1-ylová obecného vzorce III skupina,
    III kde R7 a Ra společně tvoří aromatický můstek obsahující 3 až 5 atomů, kde atomy můstku jsou vybrány ze sady, kterou tvoří atom síry, atom kyslíku, atom dusíku a atom uhlíku, například skupina =N-O-N=;
    ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli kyseliny.
  9. 9. Sloučenina vybraná ze sady, kterou tvoří:
    4-[2-(methoxy)-bifenyl-5-yl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-3-(nitro)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-3'-(trifluormethyl)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4 -[2 -(methoxy)-3',4'-(propylen)bifenyl]pyridin,
    4-[4-(methoxy)-3-(benzofurazan-5-yl)fenyl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-3'-(kyano)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-3'-(chlor)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4 -[2 -(methoxy)-3',4'-(methylendioxy)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4- [2-(methoxy)-3'-(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-4'-(fenoxy)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4-[2-(methoxy)-3 '-(chlor)-4'-(fluor)bifenyl-5-yl]pyridin,
    4'-methoxy-3'-(benzofurazan-5-yl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid, ethylester kyseliny 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'bifenyl]-4-karboxylové, ethylester kyseliny 4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1 bifenyl]-3-karboxylové, ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· ethylester kyseliny 4'-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl) [1,1'-bifenyl)-4-karboxylové, ethylester kyseliny 3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,1' bifenyl]-4-karboxylové,
    2,2-dimethylpropylester kyseliny 3'-(5-benzofurazanyl)-4' methoxy-[1,1'-bifenyl)-4-karboxylové,
    3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina,
    4 -methoxy-3 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxylová kyselina,
    4'-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-kar boxylová kyselina,
    3'-(5-benzofurazanyl)-4'-methoxy-[1,l'-bifenyl]4-karboxylová kyselina,
    4'-methoxy-3'-(3-chlorfenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxylová kyselina,
    4 -methoxy-3 -(3-kyanofenyl)-(1,1'-bifenyl)-4-karboxylová kyselina,
    4 -methoxy-3 -(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-4-karboxamid,
    4 -methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    4'-methoxy-3-methyl-3'-(3-nitrofenyl)-[1,l'-bifenyl]4-karboxamid,
    N-methyl-4'-methoxy-3'-(3-nitrofenyl)-[1,1'-bifenyl]4-karboxamid,
    6-[4-methoxy-3-(3-benzofurazanyl)fenyl]imidazo [1,2-a]pyridin, • fc ·· fcfc • · · · · • · · · · • •fcfc fcfcfc · · • fcfcfc • fc fcfc ·· ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 5 až 9 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I'a nebo I'b:
    kde X je atom halogenu nebo odstupující skupina a R1Z W a Az jsou definovány v nároku 8, s aktivovanou arylovou sloučeninou obecného vzorce Ha nebo lila:
    kde Y je atom halogenu (s výhodou atom bromu) nebo odstupující skupina, jako je skupina obsahující atom cínu nebo bóru (s výhodou skupina -B(OH)2), a skupiny R jsou definovány v nároku
    8; a získání výsledné sloučeniny ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
    ·· ·* · l · · · • · · · « • · · · · » 4 « ·· · · • · · « k fc · · ·
  11. 11. Sloučenina obecného vzorce I'a nebo obecného vzorce I'b:
    kde X je atom halogenu (s výhodou atom bromu) nebo odstupující skupina, jako je skupina obsahující atom cínu nebo bóru (s výhodou skupina -B(OH)2) , a skupiny Rlz W a Az jsou definovány v nároku 8, pod podmínkou, že pokud X je atom bromu a Rx je methylová skupina, W je jiné než skupina C-CQOCH3, pokud X je atom chloru ne bromu a Rx je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, W je jiné než skupina C-COOH, pokud X je atom chloru a R, je methylová skupina, W je jiné než skupina C-COOCH2CH3 nebo skupina C-COOCH2CH2CH3 a pokud R3 je methylová skupina a Az je substituovaná chinolinová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná indolová skupina, X je jiné než atom fluoru.
  12. 12. Způsob
    a) pro snížení nebo inhibici uvolňování TNF-a,
    b) pro inhibici aktivity isoenzymu PDE 4,
    c) provedení imunosuprese,
    d) pro léčbu zánětlivého onemocnění, • » · · » · · « » · · · • · · · « • ·· • · • · • · • · • · • · • ·
    e) pro léčbu jakéhokoli jednotlivého stavu nebo onemocnění uvedeného výše, u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu jmenovanému pacientovi.
CZ982850A 1996-03-08 1997-03-07 Triarylové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ285098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604926.7A GB9604926D0 (en) 1996-03-08 1996-03-08 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ285098A3 true CZ285098A3 (cs) 1999-01-13

Family

ID=10790065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982850A CZ285098A3 (cs) 1996-03-08 1997-03-07 Triarylové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (24)

Country Link
US (4) US6090817A (cs)
EP (1) EP0885193A1 (cs)
JP (1) JP2001501582A (cs)
KR (1) KR19990087592A (cs)
CN (1) CN1216980A (cs)
AR (1) AR006122A1 (cs)
AU (1) AU721783B2 (cs)
BR (1) BR9708011A (cs)
CA (1) CA2249546A1 (cs)
CO (1) CO4780025A1 (cs)
CZ (1) CZ285098A3 (cs)
GB (1) GB9604926D0 (cs)
HU (1) HUP9902103A3 (cs)
ID (1) ID16152A (cs)
IL (1) IL125716A0 (cs)
NO (1) NO984120L (cs)
NZ (1) NZ331310A (cs)
PE (1) PE55498A1 (cs)
PL (1) PL328488A1 (cs)
RU (1) RU2194035C2 (cs)
SK (1) SK121698A3 (cs)
TR (1) TR199801777T2 (cs)
WO (1) WO1997032853A1 (cs)
ZA (1) ZA972007B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
NZ502702A (en) 1997-09-23 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by TNF, IL-1, IL-6 or IL-8
JPH11209350A (ja) 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬
CA2328699A1 (en) 1998-05-15 1999-11-25 Dearg Sutherland Brown Benzamide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
BR9910474A (pt) 1998-05-15 2001-01-02 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
EP1102750A1 (en) 1998-08-04 2001-05-30 AstraZeneca AB Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
GB9817845D0 (en) * 1998-08-17 1998-10-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2211172T3 (es) 1998-09-25 2004-07-01 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida y su utilizacion como inhibidores de citoquinas.
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
US6436971B2 (en) * 2000-02-09 2002-08-20 Smithkline Beecham Corporation Use of PDE 4-specific inhibitors to reduce the severity of a bacterial infection after a respiratory viral infection
US20040005995A1 (en) * 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1368035A1 (en) * 2001-02-12 2003-12-10 MERCK PATENT GmbH Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
CA2468745A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 The Burnham Institute Induction of apoptosis in cancer cells
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US20040175382A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Schafer Peter H. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for the treatment and management of disorders of the central nervous system
FR2856064B1 (fr) * 2003-06-13 2005-08-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US20060018970A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-26 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of cardiac hypertrophy and heart failure
EP1737448A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-03 Myogen, Inc. (s) - enoximone sulfoxide and its use in the treatment of pde-iii mediated diseases
JP2007530566A (ja) * 2004-03-22 2007-11-01 ミオゲン インコーポレイティッド （ｒ）−エノキシモンスルホキシドおよびｐｄｅ−ｉｉｉ媒介疾患の治療におけるその使用
US20050282818A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
EP1776108A1 (en) * 2004-06-23 2007-04-25 Myogen, Inc. Enoximone formulations and their use in the treatment of pde-iii mediated diseases
PL1831149T3 (pl) * 2004-12-23 2012-06-29 Galderma Res & Dev Nowe ligandy, które modulują receptory RAR, i ich zastosowanie w medycynie i kosmetyce
DK2343304T3 (en) 2005-02-16 2015-06-29 Anacor Pharmaceuticals Inc BIOCIDE BORONOPHTHALIDE COMPOUNDS
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
RU2452729C2 (ru) * 2005-09-16 2012-06-10 Арроу Терапьютикс Лимитед Бифенильные производные и их применение при лечении гепатита с
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
RU2008131324A (ru) 2005-12-30 2010-02-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Борсодержащие малые молекулы
CA2933994A1 (en) 2006-02-16 2007-08-23 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
US20090136473A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
RU2547441C2 (ru) 2008-03-06 2015-04-10 Анакор Фармасьютикалз, Инк. Борсодержащие малые молекулы в качестве противовоспалительных агентов
WO2009140309A2 (en) * 2008-05-12 2009-11-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2348863A4 (en) * 2008-09-04 2012-03-07 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
US9493489B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-15 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
BRPI0922566A2 (pt) * 2008-12-17 2017-03-28 Anacor Pharmaceuticals Inc polimorfo cristalino, composição farmacêutica, composto, e, métodos para preparar um composto, e para tratar uma doença.
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2011017125A1 (en) * 2009-07-28 2011-02-10 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
US9440994B2 (en) * 2009-08-14 2016-09-13 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011037731A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
US8461134B2 (en) * 2009-11-11 2013-06-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2011094450A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Anacor Pharmaceuticals, Inc Boron-containing small molecules
AP2012006482A0 (en) 2010-03-19 2012-10-31 Anacor Pharmacueticals Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoalagent
EA033311B1 (ru) 2010-09-07 2019-09-30 Анакор Фармасьютикалс, Инк. Производные бензоксаборола в качестве антибактериальных средств
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
US10975030B2 (en) * 2016-10-31 2021-04-13 University Of Kansas Grp94 selective inhibitors and uses thereof
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
CN109776445B (zh) * 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
AU2020276277A1 (en) * 2019-05-15 2021-12-09 Chemocentryx, Inc. Triaryl compounds for treatment of PD-L1 diseases
CN112010882B (zh) * 2019-05-31 2021-09-14 武汉大学 立体选择性制备3,5-双取代环己烯类化合物的方法及应用
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
CN111499566A (zh) * 2020-04-30 2020-08-07 南京工业大学 一种吡啶衍生物化合物及其制备方法
CN115466195B (zh) * 2022-09-15 2024-04-19 中国科学院成都生物研究所 一类联苯类酰胺化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1237895B (de) * 1963-10-03 1967-03-30 Adox Fotowerke Dr C Schleussne Spektral sensibilisierte fotografische Silberhalogenidemulsion
AU644016B2 (en) * 1990-09-28 1993-12-02 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenylpyridinol derivatives as medicaments
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3802581B2 (ja) * 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
FR2767525B1 (fr) * 1997-08-21 1999-11-12 Cird Galderma Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
WO1999061410A1 (en) * 1998-05-12 1999-12-02 American Home Products Corporation 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia

Also Published As

Publication number Publication date
PE55498A1 (es) 1998-10-10
AU2025497A (en) 1997-09-22
NO984120D0 (no) 1998-09-07
SK121698A3 (en) 1998-12-02
NO984120L (no) 1998-11-09
JP2001501582A (ja) 2001-02-06
AU721783B2 (en) 2000-07-13
US6258843B1 (en) 2001-07-10
WO1997032853A1 (en) 1997-09-12
MX9807247A (es) 1998-12-31
CO4780025A1 (es) 1999-05-26
US6090817A (en) 2000-07-18
US20020028831A1 (en) 2002-03-07
PL328488A1 (en) 1999-02-01
CA2249546A1 (en) 1997-09-12
AR006122A1 (es) 1999-08-11
HUP9902103A3 (en) 2000-06-28
IL125716A0 (en) 1999-04-11
HUP9902103A2 (hu) 1999-10-28
NZ331310A (en) 2001-03-30
GB9604926D0 (en) 1996-05-08
US6288092B1 (en) 2001-09-11
US6410547B1 (en) 2002-06-25
RU2194035C2 (ru) 2002-12-10
EP0885193A1 (en) 1998-12-23
ID16152A (id) 1997-09-04
ZA972007B (en) 1998-09-07
TR199801777T2 (xx) 1998-11-23
BR9708011A (pt) 1999-07-27
CN1216980A (zh) 1999-05-19
KR19990087592A (ko) 1999-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285098A3 (cs) Triarylové sloučeniny, způsob jejich přípravy a jejich použití
EP0934320B1 (en) Naphthyridine derivatives
CZ291758B6 (cs) Dihydrobenzofurany, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek
EP0941221B1 (en) Substituted dihydrobenzofurans as pde inhibitors
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
KR19990071520A (ko) 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체 및 이의 의약 조성물
SK279472B6 (sk) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro
JP2690329B2 (ja) イソオキサゾール−β−カルボリン−誘導体、その製法及びこれを含有する中枢神経作用剤
WO2007005779A2 (en) Antiviral agents
WO2004002484A1 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
EP2356103B1 (en) Novel pyrazolone-derivatives and their use as pde4 inhibitors
MXPA98007247A (en) Triar compounds
WO2006040645A1 (en) N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
MXPA99003958A (en) Naphthyridine derivatives
WO2010001990A1 (ja) 四環系化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic