KR19990087592A - 트리아릴 화합물 - Google Patents

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KR19990087592A
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폴 윌리암 만레이
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한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Abstract

자유 또는 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물은 염증, 특히 기도의 염증성 또는 장애성 질병 예컨대 천식의 치료 및 예방을 위한 약제로서 유용하다. 바람직한 화합물은 신규한 비페닐 피리미딘, 비페닐벤즈아미드 및 비페닐 페닐카르복시 화합물이다. 상기 화합물들은 PDE 4 동질 효소의 활성을 선택적으로 저해하고 또한 TNF-α 방출을 감쇠 조절하거나 억제한다.

Description

트리아릴 화합물
본 발명은 트리아릴 화합물, 특히 비페닐 피리딘, 비페닐 벤즈아미드 및 비페닐 페닐카르복시 화합물, 그 제조방법, 약제로서의 그 용도 및 그들을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
구체적으로는, 본 발명은 약제 예를 들어 염증, 특히 기도의 염증성 또는 장애성 질병 예컨대 천식의 치료 및 예방에 사용하기 위하여 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시태양에서는 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 조합하여 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 염증, 특히 기도의 염증성 또는 장애성 질병 예컨대 천식의 치료 및 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물의 용도를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태인 유효량의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물을 치료가 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는, 염증, 특히 기도의 염증성 또는 장애성 질병 예컨대 천식의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
상기 본 발명의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태를 하기에서는 '본 발명의 제제'라고 한다. 이 화합물에서는, 상기 4-옥시 기가 적당하게는(선택적으로는 플루오로로 치환된) 알콕시, 예를 들어 (플루오로0-3-)C1-4알콕시, 가령 메틸, 에틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 상기 3-아릴 기는 적합하게는 예를 들면 피리딜, C1-4알킬피리딜 또는 퀴놀리닐과 같은 아자릴; 또는 페닐, 바람직하게는 예를 들어 (i) 니트로, 카바모일, 할로(예를 들면, 클로로), 트리플루오로메틸, 알콕시(예를 들면, C1-4알콕시), 티오알콕시(예를 들면, 티오(C1-4)알콕시), 알킬술폭시(예를 들면, C1-4알킬술폭시), 알킬술포닐(예를 들면, C1-4알킬술포닐), 시아노 또는 페녹시로부터 선택된 하나 또는 두 치환체; 또는 (ii) 브릿지 원자가 C, O , S 및 N(예를 들면, 인다닐, 벤조피롤리도닐, 인다논일 또는 벤조디옥솔라닐)로부터 선택된 3-5원자 길이의 브릿지 치환체로 메타 및/또는 파라-치환된 것과 같이 적당하게 치환된 페닐과 같은 방향족 고리를 갖는 하나 이상의 단일 또는 이고리 기이다; "아자릴"은 질소 함유 방향족 기 예를 들면, 피리딘{가령, 3-피리딘 또는 4-피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다조피리딘(예를 들면, 이미다조[1,2-a]피리딘} 또는 벤즈아미드(가령, 3- 또는 4- 벤즈아미드)를 의미한다. "아릴카르보닐옥시"는 예를 들어 상기 3-아릴 기에서 정의한 바와 같은, 자유 산, 에스테르, 아미드 또는 염 형태의 하나 이상의 카르보닐옥시 치환체를 갖는 아릴 기, 바람직하게는 페닐 카르복실산 또는 페닐 카르복실레이트 에스테르(가령, 저차 알킬 페닐 카로복실레이트 에스테르)와 같은 페닐카르복시 기(가령, 페닐-3- 또는 페닐-4-카르복시 기) 또는 페닐카르복스아미드 기를 의미한다. 여기서 사용된 할로 또는 할로겐은 달리 지시하지 않는다면 F, Cl 또는 I을 의미한다.
'본 발명의 제제'는 그 자체로서는 공지이나 그에 대한 약리 활성은 어느 것도 기재되거나 제시된 바 없었다. 따라서, 진 등은 (Macromol. Symp.(1995), 96[액정 중합체에 관한 국제 컨퍼런스 1994, 제125면 내지 제134면에] 메틸-4'-메톡시-3'-페닐비페닐-4-카르복실레이트 및 4'-아세톡시-3'-페닐비페닐-4-카르복실산을 공폴리에스테르 액정 물질의 제조함에 있어서 중간체로서 기재한다. 부-호이 등은 (J. Org. Chem 21,(1956), 제136면 내지 제138면에) 2-(6-메톡시-비페닐-3-일)-퀴놀린의 제조방법 및 퀴놀린 고리가 3 위치에서는 메틸 또는 페닐에 의하여 그리고 4 위치에서는 카르복시에 의해 더 치환된 유도체를 기재하고, 또한 (J. Org. Chem 29,(1964), 제762면 내지 제763면에) 2-(6,2'-디메톡시-비페닐-3-일)-퀴놀린의 제조방법 및 퀴놀린 고리가 3 위치에서는 메틸에 의하여 그리고/또는 4 위치에서는 카르복시에 의하여 더 치환된 유도체를 기재한다. 부-호이 등은 이들 퀴놀린 화합물에 대한 어떠한 용도 또는 황성에 관하여는 확인하지 않는다. 듀퐁의 벨기에 특허 제652,320호는 촬영용 염화은 에멀션의 5,5'-디페닐디아졸카르보시아닌 감응제(sensitiser)를 제조함에 있어서 중간체인 5-(6-메톡시-비페닐-3-일)-2-메틸-티아졸의 제조방법을 기재한다.
따라서 본 발명은 (4-옥시-3-(아릴)페닐) -아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물(여기서 상기 4-옥시, 3-아릴, 아자릴 및 아릴카르보닐옥시 기는 상기에서 정의한 바와 같다
단, 상기 아릴카르보닐옥시 기가 페닐-4-카르복실산 또는 페닐-4-메틸카르복실레이트이거나, 상기 아자릴 기가 5-메틸티아졸-2일인 경우에 상기 3-아릴 기가 비치환 페닐이 아니거나,
상기 아자릴 기가 비치환된 2-퀴놀린이거나 3 위치에서는 메틸 또는 페닐에 의해서 그리고/또는 4 위치에서는 카르복시에 의해서 치환된 2-퀴놀린인 경우에 상기 3-아릴 기가 비치환 페닐 또는 2-메톡시펜-1-일이 아니다) 또는 약제학적으로 허용가능한 그 산 부가 염을 제공한다.
이러한 면에서의 본 발명의 신규 화합물은 '본 발명의 제제'에 의하여 포함된다.
본 발명의 제제는 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서의 약리학적으로 활성이 있는 산 부가 염은 예를 들면 클로르하이드레이트, 옥살레이트 및 푸마레이트를 포함한다.
특히, 본 발명은 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태인 4-(옥시)-3-[페닐 또는 (2,5-시클로헥사디엔-3,4-일이딘-1-일)]-페닐-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시인 본 발명의 제제를 제공한다. 선택적으로는, 상기3-페닐 기는 가령 3- 및/또는 4-치환에서 치환된 것이다. 상기 2,5-시클로헥사디엔-3,4-일이딘-1-일 기는 바람직하게는 2,5-시클로헥사디엔-3,4-일이딘-1-일 기, 바람직하게는 방향족이다. 바람직하게는, 상기 옥시 기는 알콕시 예컨대, C1-4알콕시이다. 상기 아자릴 기는 바람직하게는 예컨대, 4-피리딘, 이미다조피리딘(가령, 6-이미다조[1,2-a]피리딘)과 같은 피리딘 또는 벤즈아미드(가령, 3- 또는 4-벤즈아미드)이다. 바람직하게는 상기 아릴카르보닐옥시 기는 예를 들어 페닐-3- 또는 -4-카르복시와 같은 페닐카로복시이다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 [2-(C1-4알콕시)-비페닐-5-일]피리딘, [2-(C1-4알콕시)-비페닐-5-일]벤즈아미드 또는 [2-(C1-4알콕시)-비페닐-5-일]페닐카르복시를 포함한다. 여기서 상기 비페닐 기는 제2의 방향족 고리에 선택적으로 3'- 및/또는 4'-치환되거나 선택적으로 3',4'-융합되고, 바람직하게는 하기 일반식 Ia 또는 일반식 Ib의 화합물이다.
상기식에서
일반식 Ia의 W는 N 또는 C-CO-R[여기서 R은 OH, O-(C1-6)알킬 또는 NR3R4(여기서 R3및 R4는 같거나 다를 수 있는데 H 또는 (C1-6)알킬이다)]이거나
일반식 Ib의 Az는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이미다조피리딘(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리딘)과 같은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 아자릴 기이고,
일반식 Ia 및 Ib 모두에서
R1은 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이고;
R2는 예를 들어 일반식 II의 페닐 기
[여기서 R5및 R6는 독립적으로 H, 니트로, 할로(예를 들어, 클로로), 트리플루오로메틸, (C1-4)알콕시, 시아노 또는 페녹시; 또는 R5및 R6는 함께 3-5 원자 길이의 브릿지{브릿지 원자는 S, O, N 및 C(가령, -OCH2O- 또는 프로필렌)로부터 선택됨)}를 형성한다]이거나
R2는 예를 들어 일반식 III의 2,5-시클로헥사디엔-3,4-일이딘-1-일 기
[여기서 R7및 R8는 함께 3-5 원자 길이의 방향족 브릿지{브릿지 원자는 S, O, N 및 C(예를 들어, =N-O-N=)}를 형성하고; 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태이다]이다.
더 바람직하게는, R2는 3-디니트로페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-시아노페닐, 3- 또는 3,4-할로페닐(예컨대, 3-클로로페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐), 인단-5-일, 벤조푸라잔-5-일 및 1,3-벤조[d]디옥솔란-5-일로부터 선택된다.
따라서 일반식 I의 화합물들은 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가(가령, 염산) 염 형태의 하기 화합물들을 포함한다.
1. 4-[2-(메톡시)-비페닐-5-일]피리딘
2. 4-[2-(메톡시)-3'-(니트로)비페닐-5-일]피리딘
3. 4-[2-(메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-5-일]피리딘
4. 4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘
5. 4-[4-(메톡시)-3-(벤조푸라잔-5-일)페닐]피리딘
6. 4-[2-(메톡시)-3'-(시아노)비페닐-5-일]피리딘
7. 4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)비페닐-5-일]피리딘
8. 4-[2-(메톡시)-3',4'-(메틸렌디옥시)비페닐-5-일]피리딘
9. 4-[2-(메톡시)-3'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘
10. 4-[2-(메톡시)-4'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘
11. 4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)-4'-(플루오로)비페닐-5-일]피리딘
12. 4'-메톡시-3'-(벤조푸라잔-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
13. 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸
에스테르
14. 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸
에스테르
15. 4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸
에스테르
16. 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸
에스테르
17. 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
2,2-디메틸프로필 에스테르
18. 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
19. 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
20. 4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
21. 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
22. 4'-메톡시-3'-(3-클로로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
23. 4'-메톡시-3'-(3-시아노페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
24. 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
25. 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
26. 4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
27. N-메틸-4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
28. 6-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
일반식 I의 화합물은 적합하게는 하기 일반식 I'a 또는 일반식 I'b의 화합물을 바람직한 활성화된 아릴 예를 들어, 하기 일반식 IIa 또는 IIIa의 아릴 할라이드 또는 아릴 보론산(boronic acid)과 반응시킨 후 자유 형태 또는 산 부가 염의 형태로 일반식 Ia 또는 Ib의 최종 화합물을 회수하여 제조한다.
상기식에서
X는 할로겐(바람직하게는 브롬) 또는 주석 또는 붕소를 함유한 기(바람직하게는 -B(OH)2)와 같은 이탈기이고, R1, W 및 Az는 일반식 Ia 및 Ib에 대하여 상기에서 정의한 바와 같고;
Y는 할로겐(바람직하게는 브롬)이거나, 주석 또는 붕소를 함유한 기(바람직하게는 -B(OH)2)와 같은 이탈기이며, 상기 R 기들은 일반식 II 및 III에 대하여 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는 X 또는 Y는 할로겐, 예를 들어 브롬이고, 다른 것은 이탈기, 예를 들어 -B(OH)2이다. 적합한 반응 조건은 다음 중에서 하나 이상이 존재하는 반응을 포함한다: 트리아릴포스핀(바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀 또는 트리-2-푸릴포스핀)과 같은 친핵체; 탄산 나트륨과 같은 염기, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매 및/또는 팔라듐 촉매와 같은 적합한 촉매. 적당한 반응 온도는 실온부터 상기 용매의 비등점, 예를 들어 섭씨 20도 내지 150도, 바람직하게는 섭씨 70도 내지 90도를 포함한다.
신규 중간체, 특히 일반식 I'a 및 I'b는 본 발명의 범위내에 포함된다. 일반식 I'a 및 I'b의 제조는 예를 들면 4-알콕시보론산 유도체와 적당히 치환된 할로방향족 시스템 사이의 스즈끼- 또는 스틸레-형 짝지음 반응시키거나, 선택적으로는 4-할로피리딘 및 그에 대한 그리그나드(Grignard) 시약으로부터 예를 들면, 적당한 촉매 예를 들면 니켈 촉매의 존재하에서 4-브로모피리딘을 일반식 R1O-C6H4-MgBr(여기서 R1은 상기에서 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 4-아릴-피리딘을 얻은 후, Br2로 반응시켜 할로겐화하여 X가 할로겐인 일반식 I'a 및 I'b의 화합물을 얻고, 선택적으로는 하나 이상의 알킬금속 시약으로, 예를 들면 알킬리튬(가령, 부틸리튬)으로 더 반응시킨 다음 알킬보레이트(예컨대, 트리에틸보레이트)와 반응시켜서 X가 -B(OH)2인 일반식 I'a 또는 I'b의 화합물을 얻음으로써 가능하다. 이와 유사하게 일반식 IIa 또는 IIIa는 상기 아릴을 할로겐화, 예를 들면 브롬화한 다음 선택적으로는 상기 할로겐을 -B(OH)2와 같은 이탈기로 교환함으로써 제조 가능하다.
<실시예 1> 4-[2-(메톡시)비페닐-5-일]피리딘
a) 4-(4-메톡시페닐)피리딘
건조 테트라하이드로푸란(300mL) 내에 있는 4-브로모아니솔(150g, 0.80몰) 및 마그네슘(20g, 0.83몰)로부터 제조한 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드 용액을 여과하고, 섭씨 -10도로 냉각시킨 다음, 아르곤 대기하에서 섭씨 10도의 건조 테트라하이드로푸란(300mL) 내에 있는 비스-(트리페닐포스핀)니켈(II) 클로라이드(1.5g, 2.25mmol) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(65g, 0.334몰)의 교반 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 50%의 그리그나드 시약이 첨가된 후 격렬한, 발열 반응이 시작이 시작되고 냉-메탄올 냉각 수조를 사용함으로써 나머지를 첨가하는 동안 줄곧 상기 혼합물의 온도를 섭씨 50 내지 60도로 유지시켰다. 첨가가 완료되면 상기 혼합물을 섭씨 50도에서 60분간 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 잔여물을 남기고 그 잔여물을 t-부틸메틸에테르(500mL)로 처리한 후 염산(5M의 300mL x 3)으로 추출시켰다. 모아진 추출물을 (t-부틸메틸에테르로) 세척하고, (수용성 NaOH로) 염기성화시킨 다음 t-부틸메틸에테르(4 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 모아진 추출물들을 건조시키고(Na2SO4) 상기 용매는 감압하에서 증발 제거하여 조(粗) 생성물을 만들어, 상기 생성물을 t-부틸메틸에테르-시클로헥산으로부터 재결정화함으로써 섭씨 94 내지 96도의 용융점을 갖는 무색의 결정성 고체로 4-(4-메톡시페닐)피리딘을 얻었다.
b) 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘
브롬(26.0g, 163mmol)을 초산(500mL) 내에 있는 4-(4-메톡시페닐)피리딘(13.6g, 73.5mmol)의 교반 용액에 첨가하고 72시간 동안 섭씨 60도에서 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 감압하에서 증발 건조시키고 그 잔여물을 수용성 암모니아(6M의 400mL)로 처리한 다음 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고, 용매는 감압하에서 증발 제거시켜 조 생성물을 만들고, 이 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 95% t-부틸메틸에테르/4.5% 메탄올/0.5% 수용성 NH3(25%))로 정제하고 에테르-시클로헥산으로부터 재결정시켜서 섭씨 82 내지 84도의 용융점을 갖는 옅은 노란색의 결정성 고체로 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘을 얻었다.
c) 4-[2-(메톡시)비페닐-5-일]피리딘
디메틸포름아미드(20mL) 내에 있는 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘(1.32g, 5mmol), 페닐보론산(0.67g, 5.5mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.152g, 0.50mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.056g, 0.25mmol), 탄산 나트륨(1.06g, 10mmol) 및 물(10mL)의 교반 혼합물을 섭씨 80도에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 물(100mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 세척(포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 98% 에틸 아세테이트/1.8% 에탄올/0.2% 수용성 NH3(25%))로 정제하여 4-[4-메톡시-3-(페닐)페닐]피리딘 염기를 얻었다. 상기 염기를 디에틸에테르(5mL)에 용해시키고, 메탄올성 HCl(과량)으로 처리하고, 감압하에서 증발 제거한 다음 이소프로판올-디에틸에테르로부터 재결정하여 하기하는 물리적 특성을 갖는, 용융점이 섭씨 180도 내지 200도인 옅은 노란색의 결정성 고체로 4-[2-메톡시-(1,1-비페닐)-5-일]피리딘, 염산염을 얻었다:
1H-NMR(δDMSO-d6): 3.89(s, 3H), 7.35(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.2Hz), 7.45(dd, J = 7.1Hz, J = 7.2Hz, 2H), 7.58(d, J = 7.1Hz, 2H), 7.95(d, J = 2.3Hz, 1H), 8.08(dd, J = 8.7Hz, J = 2.3Hz, 1H), 8.2(광역 s, 1H), 8.36(d, J = 6.0Hz, 2H) 및 8.83(d, J = 6.0Hz, 2H).
<실시예 2> 4-[2-(메톡시)-3'-(니트로)비페닐-5-일]피리딘
페닐보론산 대신에 3-(니트로)페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 비슷하게 용융점이 섭씨 145-150도인 상기 제목의 화합물을 제조하였다.
<실시예 3> 4-[2-(메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-5-일]피리딘
페닐보론산 대신에 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 실시예 1과 비슷하게 용융점이 섭씨 103-106도인 상기 제목 화합물을 염산염으로 얻었다
<실시예 4> 4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘
a) 인단-5-보론산
헥산(1.6M 13.2mL, 21mmol)내의 n-부틸리튬 용액을 건조 테트라하이드로푸란(30mL)내의 5-브로모-인단(1.06g, 4mmol) 용액을 아르곤 대기하 섭씨 -75도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 -65도에서 30분동안 교반한 후 트리에틸보레이트(3.07g, 21mmol)로 처리하고 섭씨 -50도에서 60분동안 교반하였다. 이 혼합물을 섭씨 0도까지 온도를 올린 다음 염화암모늄 포화 수용액(60mL)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 80mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과시키고 용매는 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 만들어서 크로마토그래피(실리카겔, 50% 헥산 내 에틸 아세테이트)로 정제한 다음 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜서 인단-5-보론산을 무색의 결정성 고체로 얻었다.
b) 4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘
페닐보론산 대신에 인단-5-보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 c)에 기재된 방법을 사용하여 조 생성물을 얻고, 크로마토그래피(실리카겔, 98% 에틸 아세테이트/1.8% 에탄올/0.2% 수용성 NH3(25%))로 정제하여 4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘 염기를 얻었다. 상기 염기를 아세톤(5mL)에 용해시키고, 메탄올성 HCl(과량)으로 처리한 다음, 감압하에 증발 건조시키고 이소프로판올-에테르로부터 재결정하여 하기 물리적 특성을 갖는, 용융점이 섭씨 185 내지 205도인 옅은 노란색의 결정성 고체로 4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘, 염산염을 얻었다:
1H-NMR(δDMSO-d6): 2.06(m, 2H), 2.91(m, 4H), 3.07(s, 3H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.33(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.93(d, J = 2.5Hz, 1H), 8.07(dd, J = 8.7Hz, J = 2.5Hz, 1H), 8.42(d, J = 6.0Hz, 2H), 및 8.68(d, J = 6.0Hz, 2H).
<실시예 5> 4-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]피리딘
a) 4-(5-벤조푸라자닐)페닐보론산
4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘 대신에 5-브로모벤조푸란을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 c)에 기재된 방법을 사용하여 조 생성물을 얻고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정으로 정제하여 하기하는 물리적 특성을 갖는, 용융점이 섭씨 300도를 넘는 베이지색의 결정성 고체로서 4-5-(벤조푸라자닐)페닐보론산을 얻었다:
1H-NMR(δDMSO-d6+D2O): 3.66(s, 3H), 7.84(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.95(d, J = 9.1 Hz, 1H) 및 8.37(s, 1H).
b) 4-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]피리딘
페닐보론산 대신에 대신에 4-(5-벤조푸라자닐)페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 c)에 기재된 방법을 사용하여 조 생성물을 얻고, 크로마토그래피(실리카겔, 98% 에틸 아세테이트 / 1.8% 에탄올 / 0.2% 수용성 NH3(25%))로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정으로 용융점이 섭씨 187 내지 192도인 베이지색의 결정성 고체로서 4-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]피리딘을 얻었다.
<실시예 6> 4-[2-메톡시-3'-시아노-(1,1'비페닐)-5일]피리딘
a) 2-메톡시-5-(4-피리디닐)페닐보론산
헥산(2.5M 1.7mL, 4.25mmol)내의 n-부틸리튬 용액을 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘(실시예 1 b; 1.06g, 4mmol)과 건조 테트라하이드로푸란(20mL)내의 트리에틸보레이트(0.62g, 4.2mmol)를 섞은 용액에 아르곤 대기하 섭씨 -85도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 -80도에서 15분동안 교반한 후 염화암모늄 포화 수용액으로 처리한 후 에틸 아세테이트(2 x 80mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고 용매는 감압하에 증발 제거하여 조 생성물을 만들어서 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함으로써 정제하여 하기하는 물리적 특성을 갖는 2-메톡시-5-(피리딘-4-일)페닐보론산을 베이지색의 결정성 고체로 얻었다:
1H-NMR(δDMSO-d6): 3.88(s, 3H), 7.13(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.68(d, J = 6.1Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.85(dd, J = 8.7Hz, J = 2.4Hz, 1H), 7.97(d, J = 2.4Hz, 1H) 및 8.60(d, J = 6.1 Hz, 2H).
b) 4-[2-(메톡시)-3'-(시아노)비페닐-5-일]피리딘
디메틸포름아미드(46mL)내 3-브로모벤조이트릴(0.91g, 5.0mmol), 2-메톡시-5-(피리딘-4-일)페닐보론산(0.50g, 2.3mmol), 트리-o-톨릴포스핀(0.152g, 0.50mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.056g, 0.25mmol), 탄산 나트륨(1.59g, 15mmol) 및 물(15mL)을 교반 혼합물을 섭씨 80도에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 물(100mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 80mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에서 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-[4-메톡시-3-(페닐)페닐]피리딘 염기를 얻었다. 상기 염기를 디에틸에테르(5mL)에 용해시키고, 메탄올성 HCl(과량)로 처리하고, 감압하에서 증발 제거한 다음 에탄올-에테르로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 142 내지 150도인 4-[2-메톡시-3'-시아노-비페닐-5-일]피리딘, 염산염을 옅은 노란색의 결정성 고체로 얻었다.
하기하는 화합물들을 브롬화 아릴을 사용하여 마찬가지로 제조하였다:
<실시예 7> 4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)비페닐-5-일]피리딘, 염산염, 섭씨 156 내지 210도의 용융점.
<실시예 8> 4-[2-(메톡시)-3',4'-(메틸렌디옥시)비페닐-5-일]피리딘, 섭씨 168 내지 171도의 용융점.
<실시예 9> 4-[2-(메톡시)-3'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘, 염산염, 섭씨 184 내지 204도의 용융점.
<실시예 10> 4-[2-(메톡시)-4'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘, 염산염, 섭씨 173 내지 218도의 용융점.
<실시예 11> 4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)-4'-(플루오로)비페닐-5-일]피리딘, 염산엽, 섭씨 115도의 용융점.
피리딜 대신에 벤즈아미드 또는 페닐카르복시를 갖는 일반식 I의 화합물들도 마찬가지로 제조하였다.
<실시예 12> 4'-메톡시-3'-(벤조푸라잔-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
a) 4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르
1,2-디메톡시에틸렌(300mL) 내에 4-브로모벤조산, 에틸 에스테르(23.6g, 103mmol), 4-메톡시페닐보론산(15.6g, 103mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.0g, 1.73mmol) 및 불소화 세슘 분말(30.0g, 200mmol)을 교반 혼합물을 섭씨 85도에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 물(500mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 세척(포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 여과하고 용매는 감압하에서 증발 제거하여 조 생성물을 만들고, 크로마토그래피(실리카겔, 5% 에틸 아세테이트/95% 시클로헥산)로 정제하여 용융점이 섭씨 103 내지 104도인 4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르를 무색 결정성 고체로 얻었다.
마찬가지로 하기 화합물들은 적절한 브로모벤조산 에스테르 및 아릴 보론산을 사용하여 제조하였다:
4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르,
4'-메톡시-3-메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르.
b) 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(100mL) 내 브롬(14.6g, 91.3mmol) 용액을 카본 테트라클로라이드(350mL)내에 4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르(23.4g, 91.3mmol) 및 실리카겔(입자 크기 0.040-0.063mL 100g; Merck 1.09385)을 교반 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 20도에서 4시간 동안 교반한 후 실리카겔을 여과로써 제거하였다. 상기 여과액을 수용성 소듐 하이드로겐 카르보네이트(1M 200mL)로 세척한 다음 감압하에서 증발 건조시켜 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 에테르-시클로헥산으로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 114 내지 115도인 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르를 무색의 결정성 고체로 얻었다.
하기 화합물들도 적절한 에스테르를 사용하여 마찬가지로 제조하였다:
3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르, 섭씨 88 내지 90도의 용융점.
3'-브로모-4'-메톡시-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 섭씨 84 내지 87도의 용융점.
c) 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
에탄올(690mL)내에 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르(28.8g, 86mmol) 및 수용성 수산화 나트륨(2M 35mL)을 교반 혼합물을 섭씨 90도에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 염산(1.0M 200mL)으로 산성화시킨 다음 침전물을 여과 제거하고 건조하여 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산을 무색의 결정성 고체로 얻었다.
d) 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 2,2-디메틸프로필 에스테르
섭씨 20도의 톨루엔(200mL) 내에 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산(19.2g, 62.5mmol) 및 디메틸포름아미드(0.1mL)를 교반 혼합물을 옥살릴 클로라이드(11.0mL, 126mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 섭씨 50도에서 1시간 동안 가열한 후, 감압하에서 증발 건조시켰다. 거기서 얻어지는 조(粗) 산 클로라이드를 건조 테트라하이드로푸란(250mL)에 용해시킨 다음 (섭씨 20도에서 32.5mL의 n-부틸 리튬을 200mL의 건조 테트라하이드로푸란 내 23.5mL의 건조 t-부탄올 용액에 천천히 첨가함으로써 제조한) 테트라하이드로푸란 내에 리튬 t-부틸레이트를 섞은 용액에 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 더 교반한 후 염화암모늄 포화 수용액(400mL)으로 처리한 다음 t-부틸에틸 에테르(2 x 300mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 조 생성물을 만들고, 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산 내 20% 에틸 아세테이트)로 정제하고 t-부틸에틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 2,2-디메틸프로필 에스테르를 무색의 결정성 고체로 얻었다.
e) 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)벤즈아미드
4-(4-메톡시페닐)피리딘 대신에 4-(4-메톡시페닐)벤즈아미드를 쓰는 것을 제외하고 실시예 1b)의 방법을 사용하여 용융점이 섭씨 246 내지 250도인 4-(3-브로모-메톡시페닐)벤즈아미드를 베이지색의 결정성 고체로 얻었다.
f) 4'-메톡시-3'-(벤조푸라잔-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
4-(3-브로모-4-메톡시페닐)피리딘 대신에 4-(3-브로모-4-메톡시페닐)벤즈아미드를 쓰는 것을 제외하고 실시예 5b)의 방법을 사용하여 조 생성물을 만들고 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하고 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 235 내지 255도인 상기 제목의 화합물을 베이지색의 결정성 고체로 얻었다.
<실시예 13> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르
디메틸포름아미드(400mL) 내에 3'-브로모-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르(26.6g, 79.3mmol), 3-니트로페닐보론산(21.2g, 127mmol), 트리-o-톨릴포스핀(2.51g, 8.26mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.91g, 4.05mmol), 탄산 칼륨(21.9g, 159mmol) 및 물(100mL)를 교반 혼합물을 섭씨 60도에서 2시간 동안 가열한 후 물(1000mL)로 처리한 다음 에틸 아세테이트(3 x 200mL)로 추출하였다. 추출물을 모아 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산 내 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 용융점이 섭씨 106 내지 108도인 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르를 무색의 결정성 고체로 얻었다.
하기 화합물들도 적절한 브로모벤조산 에스테르 및 아릴 보론산을 사용하여 마찬가지로 제조하였다:
<실시예 14> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르, 섭씨 87 내지 89도의 용융점.
<실시예 15> 4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 섭씨 88 내지 90도의 용융점.
<실시예 16> 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르, 섭씨 166 내지 168도의 용융점.
<실시예 17> 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 2,2-디메틸프로필 에스테르, 섭씨 131 내지 136도의 용융점.
<실시예 18> 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
에탄올(30mL) 내에 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르(1.88g, 5mmol) 및 수용성 수산화 나트륨(2M 20mL)를 교반 혼합물을 섭씨 90도에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 염산(1.0M 100mL)으로 산성화시킨 다음 침전물을 여과제거하고 건조시켜 용융점이 섭씨 270 내지 274도인 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산을 무색의 결정성 고체로 얻었다.
하기 화합물들도 적절한 에스테르를 사용하여 마찬가지로 제조하였다:
<실시예 19> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 섭씨 223 내지 228도의 용융점.
<실시예 20> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 섭씨 278 내지 281도의 용융점.
<실시예 21> 3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 섭씨 300를 넘는 용융점.
<실시예 22> 4'-메톡시-3'-(3-클로로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 섭씨 250 내지 252도의 용융점.
<실시예 23> 4'-메톡시-3'-(3-시아노페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 섭씨 280 내지 285도의 용융점.
<실시예 24> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
톨루엔(2.0M 10mL) 내 트리메틸리튬 용액을 아르곤 대기하 섭씨 5도에서 톨루엔(20mL) 내 염화암모늄(1.07g, 20mmol) 서스펜션에 30분 넘게 첨가하였다. 상기 혼합물을 섭씨 20도에서 2시간 동안 교반하고, 톨루엔(40mL) 내4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 에틸 에스테르(1.65g, 4.3mmol) 용액으로 처리한 다음 섭씨 60도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시켜 먼저 염산(0.5M 50mL)으로 나중에는 염화 나트륨 포화 수용액(50mL)로 세척한 다음 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거하여 조 생성물을 만들고 에틸 아세테이트-t-부틸에틸 에테르로부터 재결정 정제하여 용융점이 섭씨 210 내지 205도인 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드를 무색의 결정성 고체로 얻었다.
적절한 에스테르를 사용하여 마찬가지로 하기 화합물들을 제조하였다:
<실시예 25> 4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드, 섭씨 118 내지 120도의 용융점.
<실시예 26> 4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드, 섭씨 179 내지 184도의 용융점.
<실시예 27> N-메틸-4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
염화 암모늄 대신에 메틸아민 염산염을 쓰는 것을 제외하고 실시예 24에 기재된 방법을 사용하여 조 생성물을 만들고 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산 내 50% 에틸 아세테이트)로 정제하고 테트라하이드로푸란-시클로헥산으로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 171 내지 172도인 N-메틸-4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드를 옅은 노란색의 결정성 고체로 얻었다.
대표적인 이미다조피리딘 화합물은 다음과 같이 제조하였다.
<실시예 28> 6-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
a) 5-(2-하이드록시페닐)벤조푸라잔
디메틸포름아미드(180mL) 내에 5-브로모벤조푸라잔(11.94g, 60mmol), 2-하이드록시페닐보론산(9.10g, 66mmol), 트리-o-톨릴포스핀(1.82g, 6mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.672g, 3mmol), 탄산 칼륨(12.4g, 90mmol) 및 물(90mL)를 교반 혼합물을 섭씨 80도에서 아르곤 대기하에 30분 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 물(300mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 세척(포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산 내20% - 100% 에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 171 내지 172도인 5-(2-하이드록시페닐)벤조푸라잔을 옅은 노란색의 결정성 고체로 얻었다.
b) 5-(3-브로모-5-하이드록시페닐)벤조푸라잔
디클로로메탄(530mL) 내에 5-(2-하이드록시페닐)벤조푸라잔(11.2g, 52.8mmol) 및 테트라부틸암모늄 트리브로미드(25.5g, 52.8mmol)을 교반 혼합물을 섭씨 18도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발 제거시켜 잔여물을 만들고, 그 잔여물을 물(300mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 세척(포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 179 내지 181도인 5-(3-브로모-5-하이드록시페닐)벤조푸라잔을 옅은 노란색의 결정성 고체로 얻었다.
c) 5-(3-브로모-5-메톡시페닐)벤조푸라잔
디메틸포름아미드(100mL)내에 5-(3-브로모-5-하이드록시페닐)벤조푸라잔(8.70g, 30mmol), 탄산 칼륨(14.42g, 90mmol) 및 메틸 이오디드(2.83mL, 45mmol)를 교반 혼합물을 섭씨 18도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(600mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 모아진 추출물을 세척(포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거시켜서 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 t-부틸메틸 에테르-헥산으로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 135 내지 137도인 5-(3-브로모-5-메톡시페닐)벤조푸라잔을 베이지색의 결정성 고체로 얻었다.
d) 6-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리딘
톨루엔(120mL)내에 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(2.36g, 12mmol), 헥사메틸디틴(5.0g, 15.3mmol), 트리페닐포스핀(469mg, 1.89mmol) 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0)(270mg, 0.47mmol)을 교반 혼합물을 아르곤 대기하 섭씨 118도에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 불소화 칼륨 수용액(0.5M 300mL)으로 처리하고 톨루엔(3 x 50mL)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 건조(Na2SO4), 여과하고 감압하에서 용매를 증발 제거시켜 조 생성물을 만들고, 그 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 시클로헥산 내 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리딘을 무색의 결정성 오일로 얻었다.
e) 6-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘
디메틸포름아미드(60mL)내에 5-(3-브로모-5-메톡시페닐)벤조푸라잔(2.44g, 8mmol), 6-(트리메틸스탄닐)이미다조[1,2-a]피리딘(2.2g, 7.9mmol), 트리페닐포스핀(336mg, 1.28mmol) 및 비스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0)(186밀르g, 0.32mmol)을 교반 혼합물을 아르곤 대기하 섭씨 125도에서 36시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발 제거하여 생성물을 만들고, 그 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 95% 에틸 아세테이트/ 4.5% 에탄올/ 0.5% 수용성 NH3(25%))로 정제하고 에틸 아세테이트 t-부틸메틸 에테르로부터 재결정하여 용융점이 섭씨 190 내지 196도인 6-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘을 옅은 노란색의 결정성 고체로 얻었다.
상기에서 정의된 바와 같이 예를 들면 일반식 Ia 또는 Ib의, 특별하게는 예시된 바 대로 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태인 본 발명의 제제는 약리 활성을 보이고 예를 들어 치료용으로는 이하에서 제시된 질병 및 증상을 처리하는 데 약제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 제제는 제4형 동질 효소에 선택적인, 고리형 뉴클레오티드 포스포디에스터라아제(PDE) 동질 효소 저해능을 나타낸다.
본 발명의 제제는 항염증, 항기도 고반응성 및 기관지 확장 제제 성질을 지닌다. 또는 예를 들어 다음과 같이 표준 시험법으로 설명할 수 있는 면역억제성, TNF-α 분비 저해 및 기타 약리 활성을 지닌다:
A. PDE4 저해 : 재조합 PDE4A, PDE4B, PDE4C 및 PDE4D 동질효소 저해 검정
클로닝 및 발현 : 상기 4가지 동질 효소, 즉 (설리반 등이 Cell Signal 1994;6:제793-812면에 기재한 바와 같이) 인간 PDE4A, (콜리첼리 등이 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989;86: 제3599-3903면에 기재한 바와 같이) 랫(rat) PDE4B, (엥겔스 등이 FEBS Lett. 1995; 358:제305-310면에 기재한 바와 같이) 인간 PDE4C 및 (바엑커 등이 Gene 1994;138:제253-256면에 기재한 바와 같이) 인간 PDE4D를 코딩하는 PDE4 cDNA를 염색체외의 효모 발현 벡터로 클론하거나(PDE4C, PDE4D) 야생 PDE 유전자 양쪽 모두가 결핍된 싸카로마이세스 세레비지에의 pep4 위치에 삽입시켰다(PDE4A, PDE4B; 단일 카피). PDE4 동질효소를 발현하는 효모 균주들을 섭씨 30도의 11 배지에서 배양하고, 펠렛화하고 균질화될 때까지 냉동시켰다.
균질화 : 펠렛화된 효모(5mL)를 50mL의 완충액(10mM 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 1mM 에틸렌디아민-테트라아세트산, 1mg/mL 류펩틴과 1mg/mL 펩스타인 A, 175mg/mL 페닐메틸술포닐 풀로오라이드, 1mM 디티오쓰레이톨, 염산으로 pH 7.4)에 현탁하였다. 원심분리를 한 후, 완충액으로 세척한 15g의 유리 구슬(glass bead)(420-600mm, 산 세척, 시그마화학 주식회사)을 상기 펠렛에 첨가하였다. 이 현탁액에 1mL의 완충액과 60mg의 콜라미도프로판 술폰산을 첨가하고 상기 현탁액을 섭씨 4도에서 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 현미경(위상차 광학기)에 의하여 검은 세포로 관찰되듯이 상기 효모 세포들은 분쇄되고 30%(통상적으로는 50%)를 넘었다. 상기 현탁액을 조 유리 깔대기로 옮기고 흡입으로 균질액을 모으고 상기 유리 구슬은 15mL의 완충액으로 세척하였다. 원심분리(2000 x g, 10분, 섭씨 4도)하여 세포 단편들을을 세포질로부터 분리하였다. 상기 펠렛을 15mL의 완충액에 재현탁시키고 세포질과 함께 PDE 활성을 검정하였다.
PDE 검정 : 검정 방법은 톰슨 등이 (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res. 1979;10:제69-92면에) 기재한 96-웰 미세적정 평판용으로 변경한 2단계 방법을 사용하였다. 간력히 말하면, 검정하는 동안 전체 기질의 10 내지 30% 가수분해가 되도록 효소를 균질화 완충액(상기 참조)로 희석시켰다. 반응을 개지시키기 위하여, 25mL의 희석 효소를 25mL의 기질([3H]-cAMP, 1.25mM, 740Bq) 및 75mL의 저해제 용액(하기 참조)에 첨가하였다. 섭씨 37도에서 30분 후, 반응을 고온 수조(섭씨 65도, 5분)에서 중지시켰다. 평판들을 얼음상에서 냉각시키고 25mL의 5'-뉴클레오티다아제(뱀 독, 시그마화학 주식회사, 물 내에서 0.1mg/mL)로 섭씨 37도에서 10분간 인큐베이션하였다. 0.2%(v/v) 아세트산 내에 있는 30%(v/v) Dowex 1 x 2 현탁액(아세테이트 형태)을 (5분 간격으로 100+50+50mL) 순차적으로 첨가함으로써 반응하지 않은 기질을 [3H]-아데노신으로부터 분리하였다. 상기 Dowex를 원심분리(150 x g, 5분)하여 펠렛화하였다. 상기 상등액의 분획들을 자동화된 피펫 장치(Hamilton MicroLab 22000)를 사용하여 96-웰, 고체상 섬광 평판(LumaPlate, Canberra Packard)에 옮기고 (섭씨 50도에서 적어도 4시간 동안)건조시킨 다음 계수하였다(Canberra Packard TopCount).
저해제 : 저해제 용액을 디메틸술폭시드(DMSO)내에 제조하고 물/DMSO로 희석하여 30% 내지 70% 저해제 농도를 커버하도록 7 농도로 하였다. DMSO의 농도는 검정하는 동안 50mL/mL로 일정하게 유지시켰다.
저해 변수 결정 : 최대 저해의 절반이 일어나는 농도(IC50)와 용량-반응 곡선의 기울기(힐 상수)를 이변수 로지스틱 방정식에 비선형 최소 자승 핏팅함으로써 농도-저해 곡선으로부터 결정하였다. 결과를 최대 저해의 절반이 관찰되는 저해제 농도(IC50)의 음(negative) 10진 로그로서 표현하였다. 95% 신뢰구간이 측정되었고 pL 및 pU(각각 최하 및 최상의 신뢰 한계의 음 10진 로그)로 표현하였다. 검정에서 눈에 보이는 침전을 일으키는 농도는 제외시켜 분석하였다.
이 시험법으로 본 발명의 제제는 1,2,3 및 7 형태와 관련하여 비교적 아무런 영향을 미치지 않는 제4형의 PDE 동질효소를 월등하게 저해하였다. 제4형의 PDE 동질효소 군(즉, 제4형 A 내지 D인 PDE)내에서 본 발명의 제제는 일반적으로 PDE 제4A, 4B 및 4C형 동질효소와 비교할 때 PDE 제4D형의 저해에 더 선택성을 나타내었다.
B. 항염증능 : 포르밀-MetLeuPhe(fMLP)에 의한 호산구(eosinophil) 활성화의 저해
루시제닌(25μM) 존재하에서 정제된 인간 호산구(0.2mL HBSS내 104/웰)을 fMLP(1μM)로 자극시켰다. 로지스틱 방정식으로 사용하여 용량 반응 곡선으로부터 산성 파열(화학루미네슨스의 변화로서 측정)의 저해를 결정하였다.
본 발명의 제제는 0.001 내지 5μM 일반적으로 낮은 nM 범위 농도에서의 시험법 A 및 B에서 활성이었다.
C. 알레르겐 유도 폐 호산구
Brown Norway 랫을 흡입 항원(오발부민, OA)에 노출시켜 48시간 후에 최대인 폐 호산구를 일으켰다. 호산구 수외에, 이 세포들의 활성화 상태를 호산구 구형 입자 효소 호산구 퍼옥시다아제(EPO)의 효소 활성에 의하여 측정할 수 있었다. 본 실험에서는, 본 발명의 제제에 의한 폐 호산구 축적의 저해를 측정하였다.
오발부민(10μg/mL)를 수산화 알부민(10mg/mL)으로 혼합기에서 혼합한 후 백일해 백신(0.25mg/랫)과 함께 수컷 Brown Norway 랫(약 200g)에 주사하였다. 보조제와 함께 OA를 15일 21일후에 다시 주사하였다. 28일째, 감응된 동물들을 플래스틱 관에 가두고 코만을 노출하는 시스템을 사용하여 한시간 동안 연무 OA(3.2mg/mL)에 노출시켰다. 페노바비탈(250mg/kg)로 동물들을 48시간 후에 죽인다. 3 부분 표본(4mL)의 Hank 용액(HBSS x 10,100mL; EDTA 100mM, 100mL; HEPES 1M, 10mL; 1L 물)을 사용하여 폐를 세척하고, 회수된 세포를 모아 도말 대기 건조시키고 세포 형태를 구분하도록 염색하였다. 세포들을 동정하고 오일에 담궈(x 1,000) 계수하였다. 도말 당 최소 500 세포를 측정하고 각 세포의 전체 수를 계산하였다.
시험 물질을 OA 변화가 있기 1시간 전 및 24시간 후에 기관내로 투여하였다.
처리되지 않은 동물들에서는 OA 변화가 변화 24시간 후 BAL 유체 내의 모든 세포 형태의 증가를 유도하였다. 0.01 내지 10mg/kg의 투여량으로 본 발명의 제제를 미리 투여하면 BAL 내의 호산구 수가 처리하지 않은 대조군과 비교할 때 투여량에 의존하는 방식으로 감소하였다. 다른 백혈구(대식구(macrophage), 호중구(netrophile))에 대한 세포수도 또한 감소하였다.
항염증능, 기도 고반응성에 대한 그 영향 및 PDE 동질효소 저해 특히, 선택적인 형태 IV 저해제에 관한 경향과 관련하여, 본 발명의 제제는 장애성 또는 염증성 기도 질병에 대한 치료 특히, 예방 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 제제를 연속적이고 규칙적으로 장기간에 걸쳐 투여하면 장애성 또는 염증성 기도 질병으로부터 기인되는 기관지수축제 또는 기타 증상에 대한 예방 또는 조절, 개선 또는 상기 질병의 기본 병세의 조절, 개선 또는 반전에 유용하다.
기관지확장기 활성에 관련하여, 본 발명의 제제는 기관지확장기 예를 들면 만성 또는 급성 기관지 수축(장애성 또는 염증성 기도 질병의 증상)의 치료에 유용하다.
장애성 또는 염증성 기도 질병에 관하여 본 명세서 및 청구범위 전체에서 사용된 "치료" 및 "치료하는"이라는 말은 예방 치료 및 증상 치료 형태 모두를 포함하는 것으로써 이해되어야 한다.
상기한 바에 따라 본 발명은 하기 사항을 제공한다:
A. 치료를 요하는 대상에 본 발명의 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
a) 기도 고반응성의 치료
b) 기관지를 확장하게 하거나, 특히
c) 장애성 또는 염증성 기도 질병을 치료하는 방법.
본 발명의 제제를 적용하는 장애성 또는 염증성 기도 질병은 천식, 진폐증, 만성 장애성 기도 또는 폐 질환(COAD 또는 COPD) 및 성인 호흡 곤란증(ARDS) 및 다른 약물 치료, 예를 들면 아스피린 β-길항제 치료에 따른 기도 고반응성의 악화을 포함한다.
본 발명은 어떠한 형태 또는 원인의 예를 들어 내부는 물론 외부 천식을 포함하는 천식의 치료에 적용 가능하다. 알레르기성(아토피성/IgE-매개성) 천식의 치료에도 적용 가능하다. 또한 기관지성, 운동 유도성 및 직업성 천식, 세균 감염에 따라 유도된 천식 및 기타 비아토피성 천식을 포함하는 비아토피성 천식에도 적용 가능하다. 또한 씨끈거리는 유아 천식(유아, 초기 천식)의 치료에도 적용 가능하다.
본 발명은 예를 들어 알루미늄 침착증, 탄분증, 석면침착증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면공장열증을 포함하는 어떠한 형태 또는 원인의 진폐증에 적용 가능하다.
본 발명은 만성 기관지염, 폐기종 또는 그에 관련된 호흡곤란증을 포함하는 COPD 또는 COAD의 치료에 적용 가능하다.
본 발명은 급성, 아라키드성, 카타르성, 만성, 후두염성 또는 결핵성 기관지염 등을 포함하는 어떠한 형태 또는 원인의 기관지염에 적용 가능하다.
TNF-α 방출의 선택적인 저해제로서의 활성에 관련하여, 본 발명의 제제는 예를 들어 TNF-α 방출이 관여되거니 매개하는 역할을 하는 질병이나 병세{예컨대, 특히 악액질 또는 내부 독소 충격의 치료 및 에이즈 치료(사리에프 등, Mediators of Inflammation, 1, 제323-328면(1992))와 같이 바람직하지 않은 과량 또는 비조절된 TNF-α 방출이 관여되거나 포함되는 병리학적 질병 또는 병세}를 치료하는 것과 같이 TNF-α 방출을 감쇠 조절하거나 저해하는 데에도 유용하다.
본 발명의 방법은 세균성, 바이러스성 또는 기생충성 감염이나 체액성 또는 기관(예컨대, 신장 기능)의 손상 또는 악화의 결과인 악액질을 포함하는 어떠한 원인에서의 병리학적인 TNF-α 방출 또는 TNF-α 혈액-혈청 수준과 관련된 악액질의 치료에 적용 가능하다. 예를 들면, 암, 말라리아 및 독충성 악액질, 요독성 악액질뿐만 아니라 뇌하수체성, 갑상선성 또는 흉선샘성의 기능 장애로부터 기인되는 악액질의 치료에도 적용 가능하다. 특히 에이즈와 관련되 악액질, 즉 HIV 감염의 결과이거나 그와 관련된 악액질의 치료에도 적용 가능하다.
본 발명의 방법은 또한 부패성 충격, 예를 들면 세균 감염(예컨대, 독성 또는 내부독성 충격)으로부터 기인되는 충격 병세의 치료에 적용 가능하다. 이 점과 관련하여 본 발명은 예를 들어 성인 호흡곤란증(ARDS)와 같이 부패성 또는 충격성 증상이거나 그로부터 기인된 병세뿐만 아니라 상기와 같은 부패성 충격의 치료를 위한 방법을 제공한다는 것을 알아야 한다. 본 발명의 방법은 또한 예를 들면 심각한 화상, menengitis, 폐렴과 같은 기타 심각한 악성 염증성 병세에 적용 가능하다.
본 발명의 방법은 또한 HIV 감염(예컨대, 에이즈)으로 비롯된 질병의 치료, 예를 들면 그러한 질병의 발생을 조절하거나 개선하는데에 적용 가능하다.
면역 억제 활성뿐만 아니라 PDE 동질효소의 억제 및/또는 TNF-α 방출 저해에 관한 그 경향과 관련하여, 본 발명의 제제는 또한 면역억제제로서, 예를 들면 자기면역 질병의 치료, 특히 염증 작용이 관계되거나 염증성 성분 또는 병인을 갖는 질병의 치료제로서 또는 염증성 질병, 특히 자기면역 반응이 관계되거나 자기면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질병의 치료를 위한 항염제로서 유용하다.
본 발명을 적용할 수 있는 그러한 질병의 예는 자기면역 혈액학적 장애(예를 들면, 용혈성 빈혈, 무형성성빈혈, 순적세포성(pure red cell) 빈혈, 특발성 혈소판감소증), 전신계 낭창 홍반증, 다발성콘드리티스, 공피증, Wegener 육아종증, 피부사상균증, 만성 활성 감염, 근무력증, Steven-Johnson 증후군, 특발성 스푸루우, 자기면역 염증성 장 질병(예컨대, 궤양성 대장염 및 Crohn 질병), 내분비성 눈병, Grave 질병, 유육종증, 치조염, 만성 과민성 폐염, 다방성 경화증, 1차 담즙성 간경변, 청소년 당뇨(당뇨증 1형), 포도막염(전 및 후), 건성각결막염 및 춘(春) 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염(신장증 증후군이 있는 것 및 없는 것 예를 들어 특발성 신장증 증후군 또는 최소 변화 신장병증) 뿐만 아니라 염증성 및/또는 건선 아토피성 피부염, 천포창 및 특히 접촉성 피부염(예컨대, 알레르기성 접촉성 피부염)과 같은 고증식성 피부 질병을 포함한다.
본 발명의 제제는 특히 관절염의 치료에 유용하고, 기타 류마티스성 또는 염증성 질병, 특히 유류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 면역억제제로서 이식 거부의 예방, 예를 들면 알로겐성 기관 이식(예컨대, 신장, 간, 폐, 심장, 심장-폐, 장, 골수, 피부 또는 각막 이식)의 유지 등에 사용하는 것으로 지적된다.
항염능, 특히 호산구 활성의 저해과 관련하여, 본 발명의 제제는 Loeffler 증후군, 호산구 폐염, 기생충(특히 후생동물) 감염(열대성 호산구를 포함), 기관지 아스페르길루스병, 결절성 다발동맥염(Churg-Strauss 증후군을 포함), 호산구 육아종 및 약물 반응에 의하여 야기되는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 장애으로부터 비롯되거나 그에 부수하는 기도의 호산구 관련 장애뿐만 아니라 기도 및/또는 폐에 작용하므로 호산구 관련 장애 예컨대, 호산구다산증을 포함하는 호산구다산증, 특히 기도의 호산구 관련 장애(예를 들면, 폐 조직의 병리적인 호산구 침투가 일어남)의 치료에도 유용하다.
PDE 동질효소의 저해에 관한 그 경향, 특히 선택적인 형태 IV 저해제로서의 경향에 관련하여, 본 발명의 제제는 예를 들면 특히 칼슘 결핍된 뼈 및 관절의 쇠퇴성 질병(특히, 골다공증)과 같이 조직 칼슘 결핍이 수반되는 질병의 치료를 위한 형태 IV PDE 저해제로서 유용하다. 이러한 점에서 그들은 또한 비염, 결막염, 아토피성 피부염, 담마진 및 위장 알레르기와 같은 알레르기성 염증성 질병을 치료하는 데에; 예를 들어 앙기나, 고혈압증, 울형성심마비 및 다발-경색 치매의 치료를 위한 혈관확장 신경제로서; 예를 들면 PDE IV의 저해가 나타나는 병세, 예를 들면 우울증, 알쯔하이머 병, 파킨스씨 병 및 발작을 포함하는 인식력이 손상된 것을 특징으로 하는 병세 및 질병의 치료에 유용하다.
면역억제제 및/또는 항염성 약물 물질과 상승적으로 작용하는 능력과 관련하여, 본 발명의 제제는 또한 예를 들면 상기 약물의 치료 활성의 상승제 또는 필요 투여량 또는 그러한 약물의 잠재적인 부작용을 감소시킬 수단으로서 상기 약물과 함께 사용하기 위한 공치료제로서 유용하다. 본 발명의 제제와 적당하게 동시 투여되는 약물 물질들은 예를 들어 시클로펩티드, 시클로펩돌리드 또는 마크로리드(macrolide) 면역억제제 또는 항염제 물질, 예컨대 시클로스포린류(시클로스포린 A 또는 G)에 속하는 약물, (FK 506으로도 알려진) 타크로리무스, 아스코마이신 및 라파마이신 및 기타 그들의 알려진 동질체 및 유도체 약물 물질 뿐만 아니라 클루코코르티코스테로이드 약물을 포함한다. 상기 공-치료라 적용될 수 있는 질병에는 면역억제 또는 항염 약물 치료(이상에서 제시됨)를 필요로 하는 어떠한 질병 또는 병세를 포함한다. 특히, 본 발명의 제제는 시클로스포린(예컨대, 시클로스포린 A), 마크로리드- 또는 스테로이드를 절약하는 효과를 내면서 상기한 대로 공-치료에 사용(예를 들면 면역 억제, 항염 또는 항 천식 치료 목적)하는 것이 적합하다.
상기에 따라서 본 발명은 또한 하기를 포함한다:
B. 치료를 요하는 대상에 본 발명의 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는,
a) TNF-α 방출을 감쇠 조절하거나 억제시키기 위한,
b) PDE IV 동질효소 활성을 저해하기 위한,
c) 면역억제 효과를 내는,
d) 염증성 질병을 치료하기 위한, 또는
e) 상기 제시한 질병이나 특정 병세의 치료를 하기 위한 방법을 제공한다.
C. 상기에서 제시한 어떠한 질병 또는 병제의 치료 방법에 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 제제.
본 발명을 실시하는데에 사용되는 투여량은 물론 예를 들면 치료할 질병 또는 병세가 무엇인지, 본 발명의 제제 중 어떠한 것이 사용되는지, 투여 방법이 무엇이고 및 바람직한 치료가 무엇인지에 따라 좌우되어 변한다. 그러나, 일반적으로는 예를 들면 상기에서 제시된 질병들의 치료를 위하여 만족할 만한 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg 트여량으로 경구 투여에 의할 때 얻어진다고 지시된다. 더 큰 동물, 예를 들면 인간에서는, 경구 투여로써 알려진 일일 투여량은 약 0.75 내지 150 mg 범위일 것이고, 편리하게는 한번에 모두 또는 2 내지 4회로 나누어 투약하거나 방출이 보류된 형태로 투약한다. 따라서 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 경구로 투여될 본 발명의 제제의 단일 투여량은 적당하게는 약 0.2 내지 75 또는 150, 예컨대 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100 mg이다.
또한 예를 들면 천식과 같은 만성 또는 장애성 기도 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제제를 흡입 경로로 투여할 수 있다. 마찬가지로 사용될 투여량은 어떠한 질병 또는 병세인지, 본 발명의 어떠한 제제가 사용되는지, 투여 방법은 무엇인지(예를 들면, 건조 분말로 흡입하는지 아니면 다른 방법인지) 및 바람직한 효과가 무엇인지에 따라 좌우되어 변한다. 그러나, 일반적으로는 흡일할 일일 투여량은 약 2.5 내지 약 130μg/kg/일, 예를 들면 약 13.0 내지 약 60.0μg/kg/일일 것이다. 더 큰 동물 예를 들면 인간에 대하여는, (예컨대, 천식의 치료에 있어서) 흡입방법으로서의 일일 투여량은 약 0.2 내지 약 10.0mg, 예를 들면 약 1 내지 약 5mg, 편리하게는 하루에 한번 투여하거나 2 또는 3회로 나누어 투여한다. 따라서 하루에 3회 투여한다면, 투여당 적절한 투여량은 각 투여마다 2 내지 8회 숨쉬어서 건조 분말 흡입 전달 장치로부터 약 200μg 내지 약 3.3mg일 것이다.
본 발명의 제제를 포함하는 제약 조성물은 전통적인 희석제 또는 부형제 및 갈레노스(galenic) 기술에서 잘 알려진 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 경구 투여 형태는 정제, 캡슐 등을 포함할 수 있다. 피부 투여용 제제는 크림, 연고, 젤 또는 피부를 거치는 전달 시스템(예를 들면, 고약)의 형태를 취할 수 있고, 불활성 희석제 또는 캐리어 뿐만 아니라 마찬가지로 당해 기술 분야에서 잘 알려진 피부 투과 강화제를 포함할 수 있다.
흡입용 조성물은 연무제 또는 기타 당해 기술분야에서 알려진 적절한 건조 분말 흡입 시스템에 의하여 투여하기 위한 (희석제와 함께 또는 희석제 없이) 흡입 가능한 분말 제제뿐만 아니라 분무 가능한 제제를 포함할 수 있다. 흡입용 건조 분말을 제조하기 위하여, 본 발명의 제제를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 적절히 사용한다. 상기 염 형태를 예를 들면 에어-젯(air-jet) 또는 세라믹 밀을 사용하여 적당하게 밀링하여 미세하게 갈라진, 평균 입자 지금이 약 2-3μ인 흡입 가능한 분말을 제공한다. 상기 물질의 적어도 90%이상이 7.8μ, 더 바람직하게는 4.8μ보다 작은 입자 평균 지름을 가질 것이다. 건조 분말 형태로 흡입시켜 우투여하기에 적합한 적절하고 균일한 입자 생성물을 얻기 위하여, 예를 들면 감온하에서 락토오스와 같은 흡입 가능한 적절한 캐리어 매체와 미리 섞은 활성 성분을 밀링하도록 함이 바람직할 수 있다.
상기한 바에 의하면 본 발명은 또한 다음을 제공한다: 상기에서 정의한 어떠한 방법에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 본 발명의 제제를 포함하는 약제 조성물.

Claims (12)

  1. 약제로서 사용하기 위한, 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물.
  2. 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  3. 염증의 치료 및 예방을 위한 의약을 제조하기 위한, 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물의 용도.
  4. 유효량의 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물을 상기의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 염증의 치료 및 예방 방법.
  5. 아릴카르보닐옥시 부분이 페닐-4-카르복실산 또는 페닐-4-메틸카르복실레이트이거나 아자릴 부분이 5-메틸티아졸-2-일일 경우 3-아릴 부분이 비치환된 페닐이 아니거나 또는 아자릴 부분이 2-퀴놀린 또는 3 위치에서 메틸 또는 페닐 및/또는 4 위치에서 카르복시로 치환된 2-퀴놀린인 경우 3-아릴 부분이 비치환된 페닐 또는 2-메톡시펜-1-일이 아닌, 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 또는 -아릴카르보닐옥시 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 따른 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아자릴 화합물.
  7. 제1항 또는 제5항에 따른 (4-옥시-3-(아릴)페닐)-아릴카르보닐옥시 화합물.
  8. 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태의 일반식 Ia 또는 Ib의 제1항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 따른 화합물.
    <화학식 Ia>
    <화학식 Ib>
    상기식에서
    일반식 Ia의 W는 N 또는 C-CO-R[여기서 R은 OH, O-(C1-6)알킬 또는 NR3R4(여기서 R3및 R4는 같거나 다를 수 있는데 H 또는 (C1-6)알킬이다)]이거나
    일반식 Ib의 Az는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이미다조피리딘(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리딘)과 같은 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 아자릴 기이고,
    일반식 Ia 및 Ib 모두에서
    R1은 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸이고;
    R2는 예를 들어 일반식 II의 페닐 기
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    [여기서 R5및 R6는 독립적으로 H, 니트로, 할로(예를 들어, 클로로), 트리플루오로메틸, (C1-4)알콕시, 시아노 또는 페녹시; 또는 R5및 R6는 함께 3-5 원자 길이의 브릿지{브릿지 원자는 S, O, N 및 C(가령, -OCH2O- 또는 프로필렌)으로부터 선택됨)}를 형성한다]이거나
    R2는 예를 들어 일반식 III의 2,5-시클로헥사디엔-3,4-일이딘-1-일 기
    [여기서 R7및 R8는 함께 3-5 원자 길이의 방향족 브릿지{브릿지 원자는 S, O, N 및 C(예를 들어, =N-O-N=)}를 형성한다]이다.
  9. 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 된 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
    4-[2-(메톡시)-비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(니트로)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3',4'-(프로필렌)비페닐]피리딘,
    4-[4-(메톡시)-3-(벤조푸라잔-5-일)페닐]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(시아노)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3',4'-(메틸렌디옥시)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-4'-(페녹시)비페닐-5-일]피리딘,
    4-[2-(메톡시)-3'-(클로로)-4'-(플루오로)비페닐-5-일]피리딘,
    4'-메톡시-3'-(벤조푸라잔-5-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드,
    4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 에틸 에스테르,
    4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 에틸 에스테르,
    3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산, 2,2-디메틸프로필 에스테르,
    3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
    4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산,
    4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
    3'-(5-벤조푸라자닐)-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
    4'-메톡시-3'-(3-클로로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
    4'-메톡시-3'-(3-시아노페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산,
    4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드,
    4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드,
    4'-메톡시-3-메틸-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드,
    N-메틸-4'-메톡시-3'-(3-니트로페닐)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드,
    6-[4-메톡시-3-(5-벤조푸라자닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘.
  10. 하기 일반식 I'a 또는 I'b의 화합물을 하기 일반식 IIa 또는 IIIa의 활성화된 아릴 화합물과 반응시킨 후 자유 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로 생성된 화합물을 회수하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I'a>
    <화학식 I'b>
    <화학식 IIa>
    <화학식 IIIa>
    상기식에서
    X는 할로겐 또는 이탈기이고, R1, W 및 Az는 제8항에서 정의한 바와 같고;
    Y는 할로겐(바람직하게는 브롬)이거나, 주석 또는 붕소를 함유한 기(바람직하게는 -B(OH)2)와 같은 이탈기이며, 상기 R 기들은 제8항에서 정의한 바와 같다.
  11. 일반식 I'a 또는 일반식 I'b의 화합물.
    <화학식 I'a>
    <화학식 I'b>
    상기식에서
    X는 할로겐(바람직하게는 브롬)이거나, 주석 또는 붕소를 함유한 기(바람직하게는 -B(OH)2)와 같은 이탈기이며, 상기 R1, W 및 Az는 제8항에서 정의한 바와 같다.
  12. 본 발명의 제제를 필요로 하는 대상에 유효량 투여하는 것을 포함하는,
    a) TNF-α 방출을 감쇠 조절하거나 억제시키기 위한,
    b) PDE 4 동질효소 활성을 저해하기 위한,
    c) 면역억제를 시키기 위한,
    d) 염증성 질병을 치료하기 위한, 또는
    e) 상기 제시한 질병이나 특정 병세의 치료를 하기 위한 방법.
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