SK11398A3

SK11398A3 - Pyrroles, pyrazoles and triazoles derivatives, a pharmaceutical composition containing the same and their use

Info

Publication number: SK11398A3
Application number: SK113-98A
Authority: SK
Inventors: Juan I Luengo; John D Elliott
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1995-08-02
Filing date: 1996-08-02
Publication date: 1998-07-08
Also published as: RO115802B1; PL184272B1; NO980422D0; US5969151A; HUP9902817A3; CA2228293A1; BR9609914A; EP0843551A1; WO1997004773A1; OA10755A; AU717172B2; DE69619116T2; AU6764596A; ES2273350T3; JPH11511133A; BG102229A; CN1196680A; WO1997004772A1; ES2171697T3; HUP9902817A2

Description

Oblasť vynálezu

Vynález sa týka nových pyrolov, pyrazolov a triazolov, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny a ich použitia ako antagonistov endotelínových receptorov.

Doterajší stav techniky

Endotelín (ET) je vysoko účinný vazokonstrikčný peptid, syntetizovaný a uvoľňovaný cievnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izoformách, označovaných ET-1, ET-2 a ET-3. [Pokiaľ sa ďalej neuvádza inak, výraz endotelín tu znamená ktorúkoľvek formu, alebo všetky izoformy endotelínu.j Endotelín má významný vplyv na srdcovocievny systém, najmä na koronárnu, renálnu a cerebrálnu cirkuláciu. Zvýšená, alebo abnormálna tvorba endotelínu je spojená so sťahovaním hladkého svalstva, čo je patogenézou srdcovocievnej, mozgovocievnej, dýchacej a obličkovej patofyziologie. Zvýšené hladiny endotelínu sa zaznamenávajú v plazme pacientov s vysokým tlakom, akútnym infarktom myokardu, krvácaním do mozgu, aterosklerózou a u pacientov s urémiou, podrobujúcich sa dialýze.

In vivo má endotelín výrazný účinok na krvný tlak a na výkon srdca. Intravenózna injekcia endotelínu (0,1 až 3 nmol.kg‘1) u potkanov spôsobuje prechodný stav zníženia krvného tlaku, závislý od dávky (trvajúci 0,5 až 2 minúty), a následné ustálené zvyšovanie arteriálneho krvného tlaku, tiež v závislosti od dávky, ktoré môže pretrvávať po dobu 2 až 3 hodín po podaní. Dávky vyše 3 nmol.kg-1 u potkanov sú zvyčajne smrteľné.

Endotelínu sa pripisuje hlavný účinok v obličkovom cievnom systéme. Spôsobuje významné a dlho trvajúce zníženie renálneho krvného toku, spojené s významným znížením GFR, objemu moča a vylučovania sodíka a draslíka močom.

-2Endotelín má napriek zvýšeniu atriálneho natriuretického peptidu trvalý antinatriuretický účinok. Endotelín tiež stimuluje účinnosť renínu v plazme. Uvedené zistenia podporujú názor, že ET je súčasťou regulačného systému obličkových funkcií a je v spojení s rôznymi poruchami, vrátane zlyhania obličiek, cyklosporínovej nefrotoxickosti, zlyhania obličiek vyvolaného kontrastnými látkami a chronického zlyhávania obličiek.

V rôznych štúdiách sa preukázalo, že in vivo sú mozgové cievy vysoko citlivé aj na vazodilatačné aj na vazokonštrikčné účinky endotelínu. ET preto môže byť dôležitým sprostriedkovateľom (mediátorom) mozgových cievnych záchvatov, opakovaných a často smrteľných následkov krvácania do mozgu.

Endotelín má účinky tiež na ústredný (centrálny) nervový systém, ako sú ťažké apnoy a ischemické poškodenia, z čoho sa usudzuje, že ET môže prispievať k mozgovým infarktom a úmrtiam mozgových buniek.

ET sa dáva do súvisu s ischémiou myokardu (Nichols et al., Br. J. Pharm. 02, 597 až 601(1989), Clozel a Clozel, Circ. Res. 65, 1193 až 1200 (1989)), koronárnou vazospazmou (Fukuda et al., Eur. J. Pharm. 165, 301 až 304 (1989) a Luscher, Circ. 63, 701 (1991)), so zlyhaním srdca, s proliferáciou buniek hladkých svalov (Takagi, Biochem. and Biophys. Res. Commun. 165, 537 až 543 (1990), Bobek et al., Am. J. Physiol. 258. 408 až C-415 (1990)) a aterosklerózou (Nakaki et al., Biochem. and Biophys, Res. Commun. 156, 880 až 881 (1989) a Lerman et al., New Eng. J. of Med. 325. 997 až 1001 (1991)). Zvýšené úrovne endotelínu sa zaznamenali po angioplastike srdcových ciev (Kadet et al., No.2491, Circ. 22, 627 (1990)).

Ďalej sa zistilo, že endotelín je účinný konštriktor izolovaných tkanív dýchacích ciest cicavcov, vrátane priedušiek človeka (Uchida et al., Eur. J. of Pharm. 154, 227 až 228 (1988), LaGente, Clin. Exp. Allergy 26, 343 až 348 (1990), a Springall et al., Lancet, 337. 697 až 701 (1991)). Endotelín môže mať význam v patogenéze vnútornej pľúcnej fibrózy a pľúcnej hypertenzie (Glard et al., Proc. 3rd International Conference on Endothelin, strana 34 (1993)) a ARDS (Adult Respirátory Distress Syndróme) (Sanai et al., Supra strana 112).

-3Endotelín sa dáva do súvisu s vyvolávaním krvácania a nekrotickým poškodením žalúdočnej sliznice (Whittle et al., Br. J. Pharm. 95,1011 až 1013 (1988)) s Raynaudsovým javom (Cinniniello et al., Lancet 337. 114 až 115 (1991)) s Crohnovou chorobou a vredovitou kolitídou (Munch et al., Lancet 339. 381), migrénou (Edmeads, Headache, Feb. 1991, strana 127), sepsou (Weitzberg et al., Circ. Shock 33, 222 až 227 (1991), Pittet et al., Ann. Surg. 213, 262 až 264 (1991)), cyklosporínom vyvolaným zlyhaním obličiek, alebo hypertenziou (Eur. J. Pharmacol. 130, 191 až 192 (1990), Kidney Int. 3Z, 1487 až 1491 (1990)), s endotoxínovým šokom a ďalšími endotoxínom vyvolanými chorobami (Biochem. Biophys. Res. Commun. 161,1220 až 1227 (1989), Acta Physiol. Scand. 13Z, 317 až 318 (1989)) a so zápalovými ochoreniami pokožky (Clin. Res. 41, 451 a 484 (1993)).

Endotelin je v spojení s pre-eklamptickými tehotenskými stavmi (Clark et al., Am. J. Obstet.Gynecol., marec 1992, strany 962 až 968, Kamor et al., N. Eng. J. of Med., november 22, 1990, stany 1486 až 1487, Dekker et al., Eur, J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio. 40, 215 až 220 (1991), Schiff et al., Am. J. Ostet. Gynecol., február 1992, strany 624 až 628), s diabetes mellitus (Takahashi et al., Diabetológia 33, 306 až 310 (1990)), a s akútnym odmietaním následne po transplantácii obličiek (Watschinger et al., Transplatation 52,(4) 743 až 746).

Endotelin stimuluje vstrebávanie kostí aj anabolizmus a môže mať význam pri spájaní v kostnej remodelácii (Tatrai et al., Endocrinology 131,603 až 607).

Uvádza sa, že endotelin stimuluje transport spermií v dutine maternice (Casey et al., J. Clin. Endo and Metabolism 74(1), 223 až 225) a preto antagonisti endotelínu by mohli byť účinní ako mužské antikoncepčné prostriedky. Endotelin moduluje vaječníkový/menštruačný cyklus (Kenegsberg, J. of Clin. Endo and Metabolism. 74(1), 12 a môže mať vplyv pri regulácii peniálneho cievneho tlaku u mužov (Lau et al., Asia Pacific J. of Pharm. 6, 287 až 292 (1991) a Tejada et al., J. Am. Physio. Soc. H1078 až H1085 (1991)). Endotelin tiež sprostredkúva potentné kontrakcie hladkých svalov ľudskej prostaty (Langenstroer et al., J. Urology 149. 495 až 499).

-4Potom by antagonisti endotelínových receptorov ponúkali jedinečný prístup vo farmakoterapii hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, ischémie vyvolanej zlyhaním obličiek, endotoxínovej sepse, vyvolanej zlyhaním obličiek, akútneho a chronického zlyhania obličiek, vyvolaného cyklosporínom, mozgovocievneho ochorenia, mozgovocievnych kŕčov, krvácania do mozgu, myokardiálnej ischémie, angíny, kongestívneho zlyhania srdcového svalu, akútneho koronárneho syndrómu, srdcovej príhody, nepravidelných anginóznych stavov, astmy, primárnej pľúcnej hypertenzie, pľúcnej hypertenzie sekundárne po vnútornom pľúcnom ochorení, aterosklerózy, Raynaudsovej choroby, vredov, sepsí, migrény, glaukomu, endotoxínového šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania viacerých orgánov, alebo rozptýlenej vnútrocievnej koagulácie, cyklosporínom vyvolaného zlyhania obličiek a ako pomocná látka pri angioplastike na prevenciu restenózy, cukrovky, diabetickej retinopatie, retinopatie, diabetickej nefropatie, diabetického makrocievneho ochorenia, aterosklerózy, pre-eklampsie v tehotenstve, pri remodelácii kostí, transplantácii obličiek, v mužskej antikoncepcii, neplodnosti a priaprizme a pri benígnej hypertrofii prostaty.

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa zlúčeniny, znázornené vzorcom (I), farmaceutické kompozície s obsahom uvedených zlúčenín, a ich použitie ako antagonistov endotelínových receptorov; uvedené látky sú užitočné pri prevencii, alebo liečbe rôznych srdcovocievnych chorôb a pri ochorení obličiek vrátane ďalej uvedených, ale neobmedzujúc sa iba na ďalej uvedené, ako je: hypertenzia, akútne a chronické zlyhanie obličiek, cyklosporínom vyvolaná nefrotoxickosť, benigná hypertrofia prostaty, pľúcna hypertenzia, migréna, porážka, krvácanie do mozgu, mozgovocievny vasospazmus, myokardiálna ischémia, angína, kongestívne zlyhanie srdca, nepravidelné anginózne stavy, koronárny vasospazmus a srdcové príhody, následné ochorenia po diabetes vrátane, ale neobmedzujúc sa iba na ďalej uvedené: ateroskleróza, diabetická nefropatia, diabetická retinopatia,

-5retinopatia, diabetické makrovaskulárne ochorenie a pri angioplastike na prevenciu restenózy.

Vynález ďalej poskytuje spôsob na antagonizáciu endotelínových receptorov u živočíchov, vrátane človeka, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny so vzorcom (I) živočíchovi, ktorý to potrebuje.

Vynález zahŕňa tiež medziprodukty, ktoré sú reprezentované vzorcom (II). Z iného hľadiska vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny so vzorcom (I)(d).

Podrobný opis vynálezu

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú štruktúrny vzorec (I):

(h)

(0

G)

-6P je tetrazol-5-yl, CO2R⁸, alebo C(0)N(R⁸)S(0)_qRlO,

R^a je nezávisle vodík, alebo C-|.galkyl,

R”! je nezávisle vodík, Ar, C^-galkyl, alebo C-j-galkoxy,

R2 je

Z²

R3 a R5 sú nezávisle r13oh, Cj.galkoxy, S(O)_qRH, N(R⁸)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR⁸, R13CO2R⁷, -X-R⁹-Y, -X(C(R⁸)2OR⁸, -(CH2)mX'R⁸, alebo X(CH2)nR⁸ v ktorom každá metylénová skupina v -X(CH2)nR⁸ môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jednou, alebo dvoma -(CH2)_nAr skupinami,

R4 je nezávisle R11, OH, C-|.₅alkoxy, S(O)_qRH, N(R⁸)₂, Br, F, I, Cl alebo NHCOR⁸, kde C-|_5alkoxy môže byť nesubstituovaná, alebo substituované s OH, metoxy skupinou, alebo halogénom,

R⁸ je nezávisle vodík, alebo C-|.galkyl,

R⁷ je nezávisle vodík, C-|_iQalkyl, C2_io^alkenyl> ^a,ebo C2-8alkinyl, ktoré všetky môžu byť buď nesubstituovaná, alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami OH, N(R⁸)2i CO2RI2, halogénom, alebo XC-|_-|Qalkylom, alebo R⁷ je (CH2)_nAr,

R⁸ je nezávisle R11, CO2R⁷, CO2C(R11)2O(CO)XR⁷, PO3(R⁷)2, SO2NR⁷R¹¹, NR⁷SO2R¹¹, CONR⁷SO2R¹¹, SO3R⁷, P(O)(OR⁷)R⁷, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R6)₂, C(R1¹)2N(R⁷)2, C(O)N(R⁸)2, NR⁷C(O)NR⁷SO2R¹¹, OR⁸, alebo tetrazol, ktorý je substituovaný alebo nesubstituovaný C^.galkylom,

R¹⁰ je nezávisle C*i _*| Qalkyl, N(R⁶)2 alebo Ar,

R¹¹ je nezávisle vodík, Ar, C-j-salkyl, 02-8θ^βηγΙ, C2-8^a,kinyl· ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými OH, CH2OH, N(R6)2, alebo halogénom,

R¹^ je nezávisle vodík, C-| .galkyl, C2-6alkenyl, alebo C2-7alkinyl, r13 je nezávisle divalentný Ar, C-|_1galkylén, C-|_-|galkylidén, C2--|oalkenylén, každý z nich môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo viacerými OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R14 je nezávisle vodík, C*|_-|Qalkyl, XC-|_-|Qalkyl, Ar, alebo XAr,

R¹⁵ je nezávisle vodík, Ar, Cj-galkyl, alebo XAr, r16 je nezávisle Cj.galkyl, alebo fenyl substituovaný jednou alebo viacerými OH, C-|qalkyl, Cvsalkoxy, S(O)_qR⁶, N(R⁶)₂, Br, F, I, Cl, CF3, alebo NHCOR⁶,

X je nezávisle (CH2)_n, O, NR⁶, alebo S(O)q,

X' je nezávisle O, NR⁶, alebo S(O)q,

Y je nezávisle CH3, alebo X(CH2)_nAr,

Arje:

(a) (b) naftyl, indolyl, pyridyl, tienyl, oxazolidinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl,

-8morfolinyl, piperidínyl, piperazinyl, pyrolyl, alebo pyrimidyl; všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami Z^ alebo Z2,

A je nezávisle C = O, alebo (C(R⁶)2)m>

B je nezávisle -CH2-, alebo -O-,

ΖΊ a Z2 sú nezávisle vodík, XR6, Ci-galkyl, (CH2)qCO₂R⁶, 0(0)^6)2, CN, (CH2)nOH, NO2, F, Cl, Br, I, N(R6)2, NHC(O)R6, O(CH2)mC(O)NR^aSO2R¹⁶, (CH2)mOC(O)NR^aSO2R¹⁶, O(CH2)mNR^aC(O)NR^aSO₂R¹⁶, tetrazolyl, ktoré môžu byť substituované, alebo nesubstituované skupinami C-j.galkyl, CF3 alebo C(O)R6 m je nezávisle 1 až 3, n je nezávisle 0 až 6, q je nezávisle 0,1 alebo 2, s výhradou, že R3, r4 a r5 nie sú O-O(CH2)nAr alebo O-OR6;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Všetky alkylové, alkenylové, alkinylové a alkoxylové skupiny môžu byť nerozvetvené, alebo rozvetvené.

Halogénom môže byť Br, Cl, F, alebo I.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu obsahovať jeden, alebo viac asymetrických uhlíkových atómov a môžu jestvovať v racemickej forme a v opticky aktívnej forme. Všetky tieto zlúčeniny a ich diastereoizoméry sa považujú za zlúčeniny v rozsahu tohto vynálezu.

Výhodné sú také zlúčeniny, v ktorých:

P je CO2R⁶, výhodnejšie je, ak P je CO2H.

r1 je vodík.

Z¹ a Z² sú nezávisle od seba vodík, CO2R⁶, (CH2)nOH, C^alkyl, alebo C-j. 6alkoxy, napríklad metoxy.

-9r3 a r5 sú nezávisle vodík, , CO2R⁸, OH, C-|.galkoxy, C-| .galkyl, N(R⁸)2, NO2, Br, F, Cl, I, R13CO2R⁷, X(CH2)nR⁸· (CH2)mX'R⁸. alebo X(C(R6)₂)_mOR⁶.

V súvislosti so skupinami R⁸ a R⁸ je výhodné, ak nepredstavujú vodík. Bližšie, výhodná skupina R⁸ je predstavovaná Br, Cl, Ci_galkoxy, napríklad metoxy; X(CH2)nR⁸. kde X výhodne znamená O, je n rovné 0,1, alebo 2 a R⁸ je s výhodou vybrané z:

CO2R⁸, v ktorej R⁸ s výhodou znamená vodík;

OR⁸, v ktorej R⁸ s výhodou znamená vodík;

tetrazolyl voliteľne substituovaný skupinou C-| .galkyl, napríklad skupinou etyl;

CONR⁷SO2R*I*I v ktorej R⁷ je vodík, alebo C-j-galkyl, napríklad metyl, R¹*! výhodne je C-j.galkyl (napríklad metyl, izopropyl, alebo t-butyl), alebo fenyl, voliteľne substituovaný brómom, chlórom, fluórom, C-|_8^alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou; alebo

R⁸ je fenyl alebo pyridyl substituovaný jedným, alebo viacerými Br, Cl, CO2H, CH2OH; a R⁵ je Ci_galkoxy, napríklad metoxy, alebo N(R⁸)2, v ktorom R⁸s výhodou je H alebo metyl.

R4 je vodík, OH, C-j.salkoxy, N(R⁸)₂, Br, F, Cl, I, NHCOCH3, alebo 8(0^.5. alkyl, kde C-j .galkyl môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný skupinou OH, metoxy alebo halogénom. r4 výhodnejšie znamená vodík.

R⁸ je vodík alebo C-| .galkyl, napríklad metyl a etyl.

R⁷ je vodík, C-|_igalkyl, C2-io^alkenyl, alebo C2_galkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁸)2, CO2R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH2)nAr. Ak R⁷ je (CH2)nAr, potom n je s výhodou 0 alebo 1 a Ar je s výhodou fenyl, substituovaný, alebo nesubstituovaný halogénom, alebo C-|_5alkoxylovou skupinou.

-10R11 je vodík, fenyl, pyridyl, kde fenyl a pyridyl môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou, alebo dvoma C-|_4alkylovými skupinami; C^galkyl, C2galkenyl, C2-8^a|kinyl, ktoré môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2 alebo halogénom;

R¹² je vodík alebo C^galkyl.

R¹³ je fenyl, pyridyl, alebo C2-ioalkylen, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami CO2R⁶, OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom;

R“·⁵ s výhodou je vodík, alebo Cj-galkyl, napríklad etyl, izopropyl, n-butyl, cyklopropylmetyl, alebo cyklopropyletyl,

Z je s výhodou (d).

Výhodné zlúčeniny sú:

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo-furan- 6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 /-/-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová;

alebo kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

Vynález zahŕňa zlúčeniny so vzorcom (I), ktoré možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú podobné spôsobom, aké sa uvádzajú v ďalšom texte.

-11 Zlúčeniny so vzorcom (Id):

(Id) v ktorom jedno B je CH2 a druhé je O sa môžu pripraviť alkyláciou ketónu so vzorcom (2):

(2) v prostredí dimetylkarbonátu a za prítomnosti hydridu sodíka, pričom vzniká bketoester so vzorcom (3)

co₂ch₃ (3)

Kondenzáciou b-ketoesteru, ktorý má vzorec (3) s dimetylformiátom dimetylacetálu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén, pri približne 95 °C sa získa zlúčenina so vzorcom (4).

-12(4)

CH₃

Spracovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec (4) s derivátom hydrazínu, ktorý má vzorec (5)

R15-NH-NH2 (5) kde R15 je C-i.galkyl;

v prostredí vhodného rozpúšťadla, ako je metanol a voda, za prítomnosti octanu sodného vznikne pyrazol so vzorcom (6).

(6)

Redukciou esteru, ktorý má vzorec (6) redukčným činidlom, ako je diizobutylaluminiumhydrid v prostredí rozpúšťadla, ako je dichlórmetán a nasledujúcou oxidáciou oxidačným činidlom, ako je Jonesovo činidlo, v acetóne, sa získa aldehyd so vzorcom (7).

(7)

-13Knoevenagelovou kondenzáciou aldehydu, ktorý má vzorec (7) s polokyselinou so vzorcom (8), kde r16 je C-|_3alkyl

(8) v rozpúšťadle, ako je benzén pri teplote refluxu reakčnej zmesi, za prítomnosti octanu piperidínia a za súčasného azeotropneho odstraňovania vody s použitím Dean-Starkovho prístroja sa získa ester, ktorý má vzorec (9).

(9)

Ak je nevyhnutné, alebo ak sa to vyžaduje, nasleduje potom:

1) odstránenie ochranných skupín a podľa potreby hydrolýza skupín r3, r4, r5,

Rl6_{f Z}1 aZ2,a

2) vytvorenie soli;.

Kondenzácia aldehydu sa môže vykonať zahrievaním za prítomnosti pyridínu a kyseliny octovej.

Konverzia esteru, ktorý má vzorec (9) na kyselinu sa môže vykonať použitím bežných deprotekčných techník, napríklad hydrolýzou.

-14(8)

Polokyeselina, ktorá má vzorec (8)

v ktorom R16 je C-j „salkyl a n je 1, sa môže pripraviť, ak sa vychádza z 4-metoxy fenolu (10)

OMe

OH (10) ktorý brómovaním poskytuje brómbenzén so vzorcom (11).

OMe

OH (11)

Alkyláciou fenolu, ktorý má vzorec (11) s 1,2-dichlóretánom v reakčných podmienkach pre fázový prenos vzniká zlúčenina so vzorcom (12)

MeO

Br (12)

-15Spracovaním brómbenzénu, ktorý má vzorec (12) s organolítnym činidlom, ako je n-butylítium, alebo s kovom, ako je horčík, v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, sa získa dihydrobenzofurán so vzorcom (13).

Brómovaním zlúčeniny, ktorá má vzorec (13) s perbromidom hexametyléntetraamínhydrobromidii v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán sa získa brómdihydrobenzofurán so vzorcom (14).

Výmenou halogénu za kov v zlúčenine, ktorá má vzorec (14) s použitím organolitiového činidla, ako je n-butyllítium, v prostredí rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán vzniká aldehyd so vzorcom (15).

Kondenzáciou aldehydu, ktorý má vzorec (15) s dialkylmalonátom, ako je dietylmalonát, za prítomnosti piperidínu a kyseliny octovej v prostredí rozpúšťadla, ako je benzén sa získa a,b-nenasýtený ester so vzorcom (16).

Eto_ac

Eto.C

OMe ' Z¹ (16)

-16Spracovaním a,b-nenasýteného esteru, ktorý má vzorec (16) s bórhydridom sodným v etanole a následným monozmydelnením vodným roztokom hydroxidu v rozpúšťadle, ako je etanol vzniká, po okyslení vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, kyselina, ktorá má vzorec (8), kde je etyl a n je 1.

Ďalšie zlúčeniny so vzorcom (Id) sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danom odbore dobre známe.

Vynález zahŕňa tiež spôsob prípravy zlúčenín, ktoré majú vzorec (Id):

(a) reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (II)

(II) alebo jej prekurzora s ochrannými skupinami (ako je určený ďalej) so zlúčeninou, ktorá má vzorec (8)

(8) kde jedno B je CH2 a druhé je O, a Z¹, Z² a R¹⁶ sú rovnako určené ako pre vzorec (Id) hore;

a ak je nevyhnutné, alebo ak sa vyžaduje, potom nasleduje:

(b) premena jednej zlúčeniny, ktorá má vzorec (Id) na inú zlúčeninu, ktorá má vzorec (Id), napríklad

i) ak vzorec (Id) obsahuje skupinu C02R®, CO2R⁷, alebo CO2RI², alebo CO2R¹⁶, kde R⁶, R⁷, R¹², alebo R16 je alkyl, premena na zodpovedajúcu zlúčeninu v ktorej R®, R⁷, R1², alebo r16 je znamená vodík;

-17ii) ak vzorec (Id) obsahuje hydroxyskupinu (napríklad v R³, R⁴ alebo R³), premena na inú skupinu, napríklad na skupinu (Ch^Ar, kde Ar je voliteľne substituovaný fenyl, spôsobom, ktorý je v danom odbore dobre známy; a/alebo (c) vytvorenie soli.

Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že substituenty R!³, r3, r4 _a r5 _sapri syntéze môžu vložiť v ktoromkoľvek vhodnom reakčnom stupni, s výhodou v počiatočnom stupni, spôsobom, ktorý je v odbore známy. V niektorých z hore vyznačených reakcií, najmä v počiatočných stupňoch celej syntézy, môžu preto jeden, alebo viac substituentov R¹⁵, R³, R⁴ a R⁵ znamenať prekurzor prípadného substituenta. Prekurzor ktoréhokoľvek zo substituentov R¹⁵, R³, R⁴ a R⁵znamená skupinu, ktorá môže byť vznikom derivátu alebo premenou zmenená na vyžadovanú skupinu R*·³, R³, R⁴ a R³. Ďalej je zrejmé, že môže byť nevyhnutné, alebo vyžadované chrániť určité z uvedených substituentov (alebo ich prekurzorov) v rôznych stupňoch syntézy reakčnej postupnosti syntézy. Vhodné prekurzory a ochranné skupiny, ako aj spôsoby ich premien a odstránenia sú odborníkom v danej oblasti dobre známe.

Z iného hľadiska vynález zahŕňa medziprodukt, ktorý má vzorec (II), v ktorom R¹⁵, R³, R⁴, R⁵ a R^a sú určené rovnako, ako boli opísané pre vzorec (I).

Zlúčeniny so vzorcom (li)

v ktorom jedno B je CH2 a druhé je O,

-18sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z komerčne dostupných ketónov so vzorcom (17)

(17) reakciou s dietyloxalátom, ktorý má vzorec (18) (18) za prítomnosti zásady, ako je je etoxid sodný, v rozpúšťadle, ako je etanol, čím vzniká diketón so vzorcom (19)

(19)

Reakciou uvedeného diketónu, ktorý má vzorec (19) s derivátom hydrazínu, ktorý má vzorec (20)

(20) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote refluxu vzniká pyrazol, ktorý má vzorec (21)

-19(21)

R¹

Zmydelnením esteru, ktorý má vzorec (21) s použitím hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je vodou zriedený metanol sa po okyslení získa kyselina, ktorá má vzorec (22)

R¹ (22) ktorá sa môže následne premeniť na príslušný A/-metoxy-/\/-metylamid, ktorý má vzorec (23)

.OMe N i Me (23) reakciou s metylchlórmravčanom a následne s hydrochloridom Λ/,Ο-dimetylhydroxylamínu za prítomnosti zásady, ako je /V-metylpiperidín. Zlúčenina, ktorá má vzorec (23) sa môže nechať reagovať s organokovovým činidlom R^a - M, kde R^a

-20je C-| .galkyl a M je Li, alebo LiCI, čím sa získa zlúčenina so vzorcom (24), v ktorom R^a je Ci-galkyl.

(24)

Voliteľne sa reakciou zlúčeniny (24), v ktorej R^a je C-j-galkyl, s Lawessonovým činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, získa tión, ktorý má vzorec (25)

(25) ktorý sa môže podrobiť reakcii s diazoesterom (26)

(26) pri teplote refluxu v tetrahydrofuráne, čím sa získa tiirán, ktorý má vzorec (27)

-21 (27)

Reakciou tiiránu, ktorý má vzorec (27) s trimetylfosfitom pri teplote refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, vzniká zlúčenina so vzorcom (28), v ktorom R^a je C-|_galkyl.

(28)

Zmydelnením esteru, ktorý má vzorec (28) s použitím hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je vodný roztok metanolu, po okyslení kyselinou octovou vzniká kyselina, ktorá má vzorec (li), v ktorom P je CO2H.

Zlúčeniny so vzorcom (le)

(le) kde jedno B je CH2 a druhé je O, sa môžu pripraviť postupnými krokmi, znázornenými v nasledujúcej reakčnej schéme

Me₃O⁺BF₄·. CsF

COjR¹⁸

vychádzajúc z arylesteru, ktorý má vzorec (29), v ktorom R16 je C-|_8alkyl za vzniku pyrolu so vzorcom (30). Zlúčenina so vzorcom (30) sa môže následne premeniť na zlúčeniny, ktoré majú vzorec (le) rovnakými postupnými reakčnými krokmi, aké boli opísané hore pre premenu zlúčeniny (6) na zlúčeniny (Id) a zlúčeniny (21) na zlúčeniny (li).

-23Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (Ih) sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z borónovej kyseliny, ktorá má vzorec (31),

Β(ΟΗ)₂ (31) reakciou s triazolom, ktorý má vzorec (32), v ktorom X je Cl alebo Br, x

N=N (32) v reakčných podmienkach, ktoré sú bežné pre Suzukovu väzobnú reakciu, čím vzniká ester so vzorcom (33)

(33)

Zlúčenina, ktorá má vzorec (31) sa môže pripraviť reakciou príslušného organokovového derivátu (napríklad lítia, alebo Grignardovho činidla) s trialkylborátom a následujúcou hydrolýzou.

Zlúčenina so vzorcom (32) sa môže pripraviť tak, že sa vychádza z dimetylesteru kyseliny malónovej reakciou s p-acetaminobenzénsulfonylazidom v rozpúšťadle, ako je acetonitril, za prítomnosti zásady, ako je trietylamín, čím vzniká dimetyldiazomalonát (34).

(34)

-24Reakciou diazomalonátu, ktorý má vzorec (34), s amínom, ktorý má vzorec (35)

R15 - NH₂ a následným okyslením vzniká triazol so vzorcom (36)

OH

R¹⁵-N , \ /

N = N (35) (36)

Reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (36) s PX5, kde X je Br alebo Cl, za prítomnosti uhličitanu draselného, v prostredí dimetylformamidu sa získa zlúčenina, ktorá má vzorec (32).

Zlúčeniny, ktoré majú vzorec (Ij) sa môžu pripraviť tak, že sa vychádza z anilínu, ktorý má vzorec (37)

R¹

NH₂ reakciou s diketónom, ktorý má vzorec (38) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote refluxu, čím sa získa pyrol so vzorcom (39).

(39)

-25Diketón so vzorcom (38) sa môže pripraviť reakciou a,b-nenasýteného ketónu, ktorý má vzorec (40)

so silylenoléterom, ktorý má vzorec (41)

Eto

OSiMe₃

OEt (41) za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid zinočnatý, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a následnou kyslou hydrolýzou.

Zlúčeniny so vzorcom (33) sa môžu následne premeniť na zlúčeniny so vzorcom (Ih) a zlúčeniny so vzorcom (39) na zlúčeniny so vzorcom (Ij) rovnakou postupnosťou reakčných krokov, ako sú opísané hore na premeny zlúčeniny (6) na zlúčeniny (Id), zlúčeniny (21) na zlúčeniny (li) a zlúčeniny (30) na zlúčeniny (le).

Zlúčenina so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustná soľ sa použije ako farmaceutická kompozícia na liečbu človeka a ostatných cicavcov normálne formulovaná podľa bežných farmaceutických zvyklostí.

Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický prípustné soli sa môžu na liečbu indikovaných ochorení podávať bežným spôsobom, napríklad perorálne, parenterálne, sublinguálne, transdermálne, rektálne, inhalačné, alebo bukálne.

Zlúčeniny so vzorcom (I) a ich farmaceutický prípustné soli, účinné, ak sa podávajú perorálne sa môžu formulovať ako sirupy, tablety, kapsule, pastilky. Sirupová formulácia všeobecne pozostáva zo suspenzie, alebo z roztoku zlúčeniny, alebo jej soli v kvapalnom nosiči, napríklad v etanole, podzemnicovom oleji, olivovom oleji, glycerole, alebo vo vode, s príchuťou a farbivom. Keď je kompozícia v liekovej forme tabliet, môže sa použiť akýkoľvek bežný farmaceutický nosič, ktorý sa používa na prípravu tuhých liekových foriem. Príklady takých nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, bielu hlinku, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, kyselinu stearovú, škrob, laktózu a sacharózu. Keď je kompozícia vo forme

-26kapsúl, možno na jej prípravu vhodne použiť ktorýkoľvek spôsob enkapsulácie, napríklad použiť už uvedené nosiče v tuhom želatínovom puzdre kapsuly. Keď je kompozícia vo forme kapsuly v mäkkom želatínovom puzdre, možno počítať s akýmkoľvek farmaceutickým nosičom, ktorý sa bežne používa na prípravu disperzií, alebo suspenzií, napríklad vodné gumy, celulózy, kremičitany alebo oleje, ktoré sú naplnené do puzdra mäkkej želatínovej kapsuly.

Typické parenterálne kompozície pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny alebo soli v sterilnom vodnom alebo nevodnom nosiči, voliteľne obsahujúcom parenterálne prípustný olej, napríklad polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, lecitín, arašidový alebo sezamový olej.

Typické kompozície na podávanie inhaláciou sú vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie, ktoré sa môžu podávať ako suché prášky vo forme aerosólu s použitím bežných propelantov, ako je dichlórdifluórmetán alebo trichlórfluórmetán.

Typické čapíkové formulácie obsahujú zlúčeninu so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, aktívne pri podávaní týmto spôsobom, s väzbovým a/alebo lubrikačným činidlom, napríklad s polymérnymi glykolmi, želatínou, kakaovým maslo, alebo ďalšími rastlinnými tukmi a voskami s nízkou teplotou topenia, alebo s ich syntetickými analógmi.

Typické transdermálne formulácie pozostávajú z bežného vodného alebo nevodného nosiča, napríklad krému, masti, pleťovej vody, alebo pasty, alebo sú vo forme liečivého obväzu, náplasti alebo membrány.

Uvedené kompozície sú výhodne vo forme jednotkových dávok, napríklad vo forme ako tableta, kapsula, alebo odmeraná aerosólová dávka tak, že pacient si dávku môže podať sám.

Každá jednotková dávka na perorálne podávanie obsahuje vhodne od 0,1 do 500 mg.kg^s výhodou od 1 mg do 100 mg.kg^-1, a každá jednotková dávka na parenterálne podávanie vhodne obsahuje od 0,1 do 100 mg zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Každá jednotková dávka na intranazálne podávanie obsahuje vhodne 1 až 400 mg a výhodne 10 až 200 mg na osobu. Topikálna formulácia obsahuje vhodne 0,01 až 1,0 % zlúčeniny so vzorcom (I).

Denný dávkový režim na perorálne podávanie je vhodne približne 0,01 mg.kg^-1 až 40 mg.kg^-'· zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Denný dávkový režim na parenterálne podávanie je približne od 0,001 mg.kg‘1 až 40 mg.kg^_1 zlúčeniny so vzorcom (I), alebo jej farmaceutický prípustnej soli, počítané ako voľná kyselina. Denný dávkový režim na intranazálne podávanie a na perorálnu inhaláciu je vhodne 10 až 500 mg na osobu. Účinná látka sa môže podávať od 1 do 6 krát za deň, čo je doatatočné na dosiahnutie vyžadovaného účinku.

Pri podávaní zlúčenín podľa tohto vynálezu sa neočakávajú nijaké neprípustné toxické účinky.

Biologická účinnosť uvedených zlúčenín so vzorcom (I) sa uvádza pomocou ďalej uvedených skúšok:

I. Väzbová skúška

A) Prípravy membrány CHO bunky

Bunky CHO stabilne transfektované ľudskými ET/\ a ETg receptormi sa pestovali na tkanivovej kultivačnej platni 245 x 245 mm v podľa Dulbecco modifikovanom Eaglesovom prostredí, doplnenom s 10 % fetálneho bovinného séra. Bunky sa premyli Dulbeccovým fosforečnanom tlmeným roztokom soli, obsahujúcom proteázový inhibičný kokteil (5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 pg.mľ¹leupeptínu a 0,1 U.mľ¹ aprotínu) a zoškrabali do uvedeného tlmivého roztoku. Po odstredení pri 800 x g sa bunky podrobili lýzii zmrazením v kvapalnom dusíku a roztopením na ľade s následujúcou homogenizáciou (30 krát s použitím skleného homogenzátora) v tlmivom roztoku, vhodnom na lýziu, obsahujúcom 20 mM Tris HCI, pH 7,5 a proteázový inhibičný kokteil. Po počiatočnom odstredení pri 800 x g po dobu 10 minút na odstránenie nerozbitých buniek a jadier sa supernatant odstredil pri 40 000 x g po dobu 15 minút a peletky sa znova suspendovali v 50

-28mM Tris HCI, pH 7,5 a 10 mM MgCl2 a uchovávali sa rozdelené na malé dávky pri -70 °C po zmrazení v kvapalnom dusíku. Proteín sa stanovil použitím spôsobu BCA a ako štandardná látka sa pri tom použil BSA.

B) Väzbové štúdie

Uskutočnilo sa viazanie [125|]ét_-| _na membrány, pripravené z buniek CHO podľa postupu, ktorý opísal Elshourbagy et al. (1993). Stručne, skúška sa začína v 100 pl objeme prídavkom 25μΙ [¹²⁵I]ET-1 (0,2 až 0,3 nM) v 0,05 %-nom BSA k membránam za neprítomnosti (celková väzbovosť) alebo za prítomnosti (nešpecifická väzbovosť) 100 nM neznačkovaného ET-1. Koncentrácie membránových proteínov boli 0,5 pg na skúmavku pre receptor ETa a 0,05 pg na skúmavku pre receptor ETg. Inkubácie (30 °C, 60 minút) sa ukončili zriedením studeným tlmivým roztokom (20 mM Tris HCI, pH 7,6 a 10 mM MgCl2) a filtráciou cez filtre Whatman GF/C (Clifton, NJ), vopred nasiaknutými v 0,1 %-nom BSA. Filtre sa potom trikrát premyli (vždy s 5 ml) rovnakým tlmivým roztokom s využitím Brandelovho bunkového kultivátora a počítali sa s použitím gama-počítača pri 75 %-nej účinnosti.

Ďalej sa uvádzajú príklady na ozrejmenie a uvedené príklady v žiadnom prípade však nevymedzujú rozsah zlúčenín podľa tohto vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5- metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

a) 2-Bróm-4-metoxyfenol

K roztoku 4-metoxyfenolu (13,00 g, 104,84 mmolov) v DMF (50 ml) sa pri 0 °C pridal bróm (5,4 ml, 104,84 mmolov). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní sa potom reakcia

-29prerušila zriedením vodou a extrakciou s octanom etylnatým (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 21,28 g surovej zlúčeniny, uvedenej v nadpise, vo forme tmavého oleja.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 7,49 (b, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,72 - 6,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H).

b) 2-Bróm-1 -(2-chlóretoxy)-4-metoxybenzén

K roztoku 2-bróm-4-metoxyfenolu (20,00 g, 98,04 mmolov) v 1,2-dichlóretáne (50 ml, 0,63 molu) sa pridal hydroxid sodný (12 g, 0,29 molu) a chlorid benzyltrietylamónia (3,00 g) vo vode (150 ml). Zmes sa miešala pri teplote refluxu po dobu 24 hodín a potom sa extrahovala octanom etylnatým (3x150 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (1:1 dietyléter/hexán) zvyšku získalo 14,20 g (66 % teoretického výťažku po dvoch reakčných stupňoch) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt bol vo forme žltej olejovitej látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 7,09 (d, 1H), 6,82 - 6,72 (m, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,75 (t, 3H), 3,71 (s, 3H).

c) 5-Metoxy-2,3-dihydrobenzofurán

K roztoku 2-bróm-1-(2-chlóretoxy)-4-metoxybenzénu (1,38 g, 5,22 mmolov) v THF sa pridalo 190 ml (7,82 mmolu) Mg a Mel (3 ml). Zmes sa sonifikovala po dobu 2 hodín a miešala sa pri teplote miestnosti ďalších 20 hodín. Reakcia sa zastavila roztokom HCI (c|-|CI⁼ 3 rnoly.dmA 50 ml) a extrahovala s hexánom/etylacetátom (1:1, 3x50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaHCO3, potom roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (3:1 hexán/etylacetát) zvyšku získalo 0,66 g (85 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebnej kvapaliny.

-30¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 6,80 (d, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,65 (dd,1H), 4,53 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,18 (t, 3H).

d) 6-B róm-5-metoxy-2,3-d i h y d robenzofu rán

K roztoku 5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuránu (1,00 g, 6,66 mmolov) vdichlórmetáne (10 ml) pri - 78 °C sa pridal perbromid hydrobromidu hexametyléntetraamínu (2,79 g, 7,32 mmolu). Reakčná zmes sa potom nechala zohriať na teplotu miestnosti. Po trojhodinovom miešaní sa reakcia zastavila vodou a extrakciou octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 1,45 g (96 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tmavej tuhej látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 7,00 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,15 (t, 2H).

e) 5-Metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-al

K roztoku 6-bróm-5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuránu (9,20 g, 40,35 mmolu) v THF (50 ml) sa pri teplote -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (24 ml, 38,40 mmolov). Po 30 minútovom miešaní sa pridal DMF (5 ml, 60,53 mmolov) a zmes sa nechala miešať po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila vodou a zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SC>4) a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rýchla chromatografia (1:1 éter/hexán) zvyšku poskytla 5,42 g (76 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny v podobe žltej tuhej látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) d; 10,32 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,25 (t, 2H).

f) Dietylester kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo- benzofuran-6-ylidén)malónovej

K roztoku 5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-alu (295 mg, 1,66 mmolu) v benzéne sa pridal dietylester kyseliny malónovej (265 mg, 1,66 mmolu), kyselina octová (20 ml, 0,35 mmolu) a piperidín (30 ml, 0,30 mmolu).

Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote refluxu po dobu 3 hodín a potom sa naliala do 100 ml vody. Táto zmes sa extrahovala s troma 50 ml dávkami octanu etylnatého. Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa kvantitatívne získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltkastej olejovitej látky.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 8,02 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 (t, 2H), 4,30 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,28 (m, 6H).

g) Dietylester kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)metylmalónovej

K roztoku dietyl-2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-ylidén)-malonátu (1,80 g, 5,62 mmolu) v etanole (25 ml) sa pri teplote miestnosti pridal hydrid bóru (0,22 g, 5,66 mmolu). Po dvojhodinovom miešaní sa reakcia zastavila vodou a zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa rýchlou chromatografiou (1:1 dietyléter/hexán) tmavého zvyšku sa získalo 1,47 g (82 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja.

1H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 6,70 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,44 (t, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,11 (m, 4H), 1,18 (t, 6H).

h) Monoetylester kyseliny hydrogen-2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metylmalónovej

K roztoku dietylesteru kyseliny 2-(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuranyl)-metyl-malónovej (6,55 g, 20,34 mmolu) v etanole (50 ml) sa pridal roztok hydroxidu draselného (1,35 g, 24,40 mmolov) vo vode (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti po dobu 5 hodín. Po skoncentrovaní sa vodná vrstva premyla éterom a okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Zmes sa

-32extrahovala octanom etylnatým (3x100 ml). Organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 5,26 g (88 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.

1H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 11,43 (b, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (t, 3H), 1,20 (t, 3H).

MS (ESI) mlz 295,2 [M+H]⁺; teplota topenia produktu bola 114 až 116 °C.

i) 4-Chlór-2-hydroxyacetofenón

Do 500 ml banky s okrúhlym dnom a s prebublávaním argónu sa vložilo 26,00 g (0,153 molu) 3-acetoxychlórbenzénu a banka sa chladila ľadovým kúpeľom. Potom sa po dávkach pridalo 30,00 g (0,225 molu) AICI3. Výsledná zmes sa zahrievala na 140 °C po dobu 2 hodín (upozornenie: pri reakcii nastáva uvoľnenie značného objemu plynu) a potom sa ochladila na 0 °C; pridalo sa 15 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 100 ml ľadovej vody a zmes sa extrahovala s octanom etylnatým (3x300 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 24,00 g (92 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej kvapaliny.

¹H NMR (250 MHz, CDCl3)d: 10,7 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H).

j) 4-Chlór-2-metoxymetoxyacetofenón

K roztoku 4-chlór-2-hydroxyacetofenónu (22,00 g, 0,129 molu) v DMF (200 ml) sa pridal uhličitan draselný (72 g, 0,516 molu) a brómmetylmetyléter (0,134 molu). Po jednohodinovom miešaní pri teplote 55 °C sa zmes naliala do vody a extrahovala sa octanom etylnatým (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 25,00 g (90 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

-33¹H NMR (250 ΜΗζ, CDCI3) d: 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).

k) Metylester kyseliny 2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)-benzoyloctovej

K roztoku 4-chlór-2-metoxymetoxyacetofenónu (25,00 g, 0,116 molu) vdimetylkarbonáte (150 ml) sa pridalo 7,5 g 80%-ného NaH (0,257 molu). Po 10minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zahriala na 70 °C, pri ktorej sa udržiavala 45 minút. Výsledná zmes sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a rozdelila medzi vodu a octan etylnatý. Organická vrstva sa oddelila, premyla roztokom soli a sušila (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa z nej získalo 29,00 g (92 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (s, 3H). MS (ESI) m/z 273 [M+H]⁺.

l) Metylester kyseliny (Z)-2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)-benzoyl-3-(dimetylamino)prop-2-énovej

Zmes metyl 2-(4-chlór-2-metoxymetoxy)benzoylacetátu (24,00 g, 0,107 molu) a dimetylacetálu A/,A/-dimetylformamidu (25,51 g, 0,214 molu) sa cez noc zahrievala na 90 °C. Skoncentrovaním za zníženého tlaku sa získalo 34,86 g (100 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá mala vzhľad olejovitej látky.

MS (ESI) m/z 328 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,71 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,46 (s, 6H), 3,44 (s, 6H).

m) Metylester kyseliny 1-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxy-metôxyfenyl)-1H-pyrazol-4ylkarboxylovej

K zmesi metylesteru kyseliny (Z)-2-(4-chlór-2-metoxy-metoxy)benzoyl-3(dimetylamino)propénovej (34,00 g, 0,104 molu) a n-butylhydrazínu (37,00 g, 0,208 molu) v 600 ml MeOH/H2O (9:1) sa pridal octan sodný (84,86 g, 0,624 molu). Výsledná zmes sa pri teplote miestnosti miešala cez noc a potom sa rozdelila medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa oddelila a premyla roztokom soli a sušila (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 35,50 g olejovitej (97 % teoretického výťažku), v nadpise uvedenej zlúčeniny.

MS (ESI) mlz 353 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,93 (s, 1H), 7,04 až 7,22 (m, 3H), 5,01 (dd, J = 6,8,

9,5 Hz„ 2H), 3,75 až 3,92 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).

n) 1-n-Butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-4-hydroxymetylpyrazol

K roztoku metylesteru kyseliny 1-n-butyl-5- (4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)1H-pyrazol-4-yl-karboxylovej (10,00 g, 0,0208 molu) v 200 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridalo 85,2 ml 1,5 M roztoku dibalu-H v toluéne. Po jednohodinovom miešaní sa reakcia zastavila pomocou MeOH (100 ml) a následne 35 ml koncentrovanej HCI v 200 ml vody. Výsledná zmes sa miešala 15 minút a extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 9,50 g olejovitej (97 % teoretického výťažku), v nadpise uvedenej zlúčeniny. MS (ESI) mlz 325 [M+H]⁺.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,63 (s, 1H), 7,13 až 7,29 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,36 (dd, 2H), 3,80 až 3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,81 (t, 3H).

o) 1 -n-Butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-1 H-pyrazol-4-ylkarboxaldehyd

K roztoku 1-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)- 4-hydroxymetylpyrazolu (10,00 g, 30,86 mmolu) v 150 ml acetónu sa pri O °C pridalo Jonesovo činidlo

-35až do trvalo ružovej farby roztoku (30 ml). Potom sa pridalo 60 ml izopropylalkoholu a získaná zmes sa miešala pri teplote miestnosti po dobu 15 minút. Reakčná zmes sa potom zriedila 300 ml chladnej vody, extrahovala sa dichlórmetánom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou zvyšku 25%-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 5,50 g (56 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt mal olejovitý vzhľad.

MS (ESI) mlz 323 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 9,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,90 až 4,05 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).

p) Etylester kyseliny (E)-3-[1-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-1/-/-pyrazol4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K zmesi 1-/?-butyl-5-(4-chlór-2-metoxymetoxyfenyl)-1H- pyrazol-4-ylkarboxaldehydu (5,50 g, 17,08 mmolov) a etylesteru kyseliny hydrogen-2-(5-metoxy-2,3dihydro- benzofuran-6-yl)metyl-malónovej (7,28 g, 24,70 mmolov) v 50 ml benzénu sa pridal piperidín (2,16 g, 25,41 mmolu) a AcOH (0,51 g, 8,50 mmolu). Po trojhodinovom zahrievaní pri teplote refluxu sa reakčná zmes naliala do vody a extrahovala octanom etylnatým (3x100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou zvyšku 25%-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 4,50 g (48 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny. Produkt mal olejovitý vzhľad.

MS (ESI) mlz 555 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,53 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,45 (s; 1H), 5,11 (s, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 0,79 (t, 3H).

q) Etylester kyseliny (E)-3-[1-n-butyl-5-(4-chlór-2-hydroxyfenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-2[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K roztoku etyl-(E)-3-[1-n-butyl-5-(4-chlór-2-metoxy- metoxyfenyl)-1/7-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)metyl]-2-propenoátu (4,50 g, 8,10 mmolov) v etanole (60 ml) sa pridalo 0,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po trojhodinovom zahrievaní reakčnej zmesi pri teplote refluxu sa zmes skoncentrovala a potom zriedila octanom etylnatým. Výsledná zmes sa premyla 5%-ným roztokom NaHCO3, roztokom soli a sušila (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla, stĺpcovej chromatografii zvyšku s 25%-ným roztokom octanu etylnatého v hexáne sa získalo 2,65 g (64 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Produkt mal teplotu topenia 158 až 160 °C.

MS (ESI)m/z511 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3)d: 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (s, 2H), 5,50 (bs, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,12 (m, 4H), 3,85 až 3,95 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,16 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,20 (m, 3H), 0,80 (t, 3H).

r) Metylester kyseliny 3-chlór-2-metylbenzoovej

K roztoku 3-chlór-2-metylbenzoovej kyseliny (1,00 g, 5,86 mmolu) v metanole (25 ml) sa pridali 3 kvapky kyseliny sírovej. Zmes sa miešala 18 hodín pri teplote refluxu. Po skoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v éteri, premyl 10%-ným roztokom hydroxidu sodného, roztokom soli a sušil (Na2SO4). Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 0,95 g ( 88 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

1H NMR (250 MHz, CDCI₃) d: 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

s) 2-Chlór-6-metyl karboxylát benzylbromid

K roztoku metylesteru kyseliny 3-chlór-2-metylbenzoovej (1,30 g, 7,04 mmolu) v benzéne sa pridal NBS (1,50 g, 8,45 mmolu) a benzoylperoxid (0,20 g, 0,83 mmolu). Po 18 hodinách miešania pri teplote refluxu sa reakčná zmes naliala do vody a zmes s vodou sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou chromatografiou (éter/hexán, 1:1) zvyšku po odparení sa získalo 1,87 g (82 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tmavej olejovitej látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCI₃)d: 7,72 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

t) Etylester kyseliny (E)-[1-n-butyl-5-[2-(2-metoxy-karbonyl)fenylmetoxy-4-chlór-fenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

K roztoku etylesteru kyseliny (E)-[1 -n-butyl-5- (2-hydroxy-4-chlór-fenyl]-1Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy- 2,3-dihydro-benzofuran- 6-yl)metyl]-prop-2-énovej (0,20 g, 0,39 mmolu) a metylesteru kyseliny 2-brómmetyl-3-chlórbenzoovej (0,13 g, 0,47 mmolu) v DMF ( 5 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (0,02 g, 0,59 mmolu). Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po zriedení vodou a extrakcii octanom etylnatým (3x15 ml) sa spojené organické extrakty premyli roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a rýchlou stĺpcovou chromatografiou (1:1 octan etylnatý/hexán) zvyšku po odparení sa získalo 0,22 g (80 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej látky.

¹H NMR (250 MHz, CDCI3) d: 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 10, 27,5 Hz, 2H), 4,49 (t, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 3,65 s, 3H), 3,15 (t, 2H), 1,52 (kvintet, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,05 (sextet, 2H), 0,75 (t, 3H).

u) Kyselina (E)-3-[ 1 -n-Butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlór-fenyl)metoxy-4-chlórfenyl]-1 Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

K roztoku etylesteru kyseliny (E)-[1-n-butyl-5-[2-[2- (metoxykarbonyl)-6chlórfenylmetoxy]-4-chlórfenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzo-furan-6-yl)-metyl]-prop-2-énovej (0,20 g, 0,29 mmolu) v metanole (5 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (0,04 g, 0,87 mmolu) vo vode (2 ml). Zmes sa miešala pri teplote refluxu po dobu 18 hodín. Metanol bol zo zmesi odstránený za zníženého tlaku a vodná vrstva sa premyla éterom. Vodná vrstva sa potom okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovala sa octanom etylnatým (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli a sušili (Na2SO4). Po odstránení rozpúšťadla sa získala tuhá látka. Rekryštalizáciou tuhej látky z prostredia metanolu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme svetložltej tuhej látky (0,127 g, 91 % teoretického výťažku).

1H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (dd, J = 10, 27,5 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,79 (m, 5H), 3,63 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 1,52 (kvintet, 1H), 1,30 (kvintet, 1H), 0,60 (t, 3H), MS (ESI) m/e 652,2 [M+H]⁺. Teplota topenia produktu 155 až 157 °C (metanol).

Analýza (C34H32CI2N2O7): výpočet 62,62 % C, 4,96 % H, 4,30 % N, stanovené 62,40 % C, 5,32 % H, 4,19 % N.

Príklad 2

Kyselina (£-)-3-(1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

a) Etylester kyseliny (E)-3-[1-n-butyl-5-[2-(2-metoxykarbonyl)fenyl-metoxy-4-chlórfenylj-1H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa postupu, uvedeného v príklade (1t) s tým, že sa miesto 2-brómmetyl-3-chlórbenzoátu použil metyl-2

-39brómmetylbenzoát. Uvedená zlúčenina sa získala s výťažkom 85 % teoretického výťažku.

b) Postupom podľa príkladu (1u) s tým, že sa miesto etylesteru kyseliny (E)-[1-nbutyl-5-[2-[2-(metoxykarbonyl)-6-chlórfenylmetoxy]-4-chlórfenyl]-1H-pyrazol-4-yl]-2[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej použil etylester kyseliny (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-[2-(metoxykarbonyl)-fenylmetoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énovej sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina s výťažkom 90 % teoretického výťažku. Produktom bola biela tuhá látka:

Rf = 0,58 (1:1 octan etylnatý/hexán s 1 % AcOH);

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) d: 8,19 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,52 (bs, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 3,12 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,76 (t, 3H),

MS (ESI) m/e 618 [M+H]⁺. Teplota topenia produktu 116 až 118 °C.

Analýza (C₃4H33CIN₂O7.0,5 H₂O):

výpočet 65,22 % C, 5,47 % H, 4,47 % N, stanovené 65,03 % C, 5,33 % H, 4,37 % N.

Príklad 3

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 /7-pyrazol4-yl]-2-[(dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu 98 až 99 °C.

Príklad 4

Kyselina (E)-3-[1 -/?-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(6-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 104 až 106 °C.

-40Príklad 5

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu 198 až 200 °C.

Príklad 6

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 7

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 Hpyrazol^-ylJ-ž-KS-metoxy-ž.S-dihydrobenzofuran-e-ylJmetylj-prop-ž-énová Teplota topenia produktu bola 122 až 124 °C.

Príklad 8

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-4-chlórfenyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 Hpyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová Teplota topenia produktu bola 120 až 122 °C.

Príklad 9

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 10

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 156 až 158 °C.

Príklad 11

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(/V,/V-dietylamido)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

-41 Teplota topenia produktu bola 178 až 180 °C.

Príklad 12

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(5-tetrazolyl)-metoxy]-4-metoxyfenyl-1 H-pyrazol-4yl]2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 128 až 130 °C.

Príklad 13

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-pikolyl)oxy-4-metoxy]fenyl-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 132 až 135 °C.

Príklad 14

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 110 až 112 °C.

Príklad 15

Kyselina (E)-3-[ 1 -n-butyl-5-[2-(4-metoxyfenoxy)-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Teplota topenia produktu bola 91 až 92 °C.

Príklad 16

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-/V-etyl-5-tetrazolyl)-metoxy]-4-metoxyfenyl-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová

Príklad 17

Kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[1 -N-etyl-5-tetrazolyl)-metoxy]-4-metoxyfenyl-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.

-42Príklad 18

Formulácie, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, určené na farmaceutické použitie, sa môžu pripraviť v rôznych formách a s viacerými ďalšími látkami. Príklady niektorých formulácií sú uvedené ďalej.

Formulácia pre podávanie inhaláciou

Zlúčenina, ktorá má vzorec I (1 mg až 100 mg) sa dávkovacím inhalátorom uvádza do formy aerosólu tak, aby sa pacientovi podala vyžadovaná dávka.

Tablety a pomocné látky

Množstvo v 1 tablete

1. Účinná látka40 mg (Zlúčenina so vzorcom I)

2. Kukuričný škrob20 mg

3. Kyselina alginová ,20 mg

4. Alginát sodný20 mg

5. Stearan horečnatý1,3 g

Spolu2,3 g

Postup tabletovania:

1. krok: vo vhodnom miešači/miesiči sa zmiešajú zložky číslo 1,2,3 a 4.

2. krok: k zmesi z 1. kroku sa postupne pridá vhodný podiel vody; po každom prídavku sa zmes starostlivo premieša; v pridávaní vody a miešaní sa pokračuje, kým konzistencia zmesi neumožní dosiahnuť premenu práškovej zmesi na vlhkú granulovanú zmes.

3. krok: vlhká hmota sa granuluje oscilačným granulačným zariadením za použitia sita s otvormi 2,38 mm (sito č. 8 mesh).

4. krok: vlhké granuly sa potom vysušia v sušiarni pri 60 °C.

5. krok: suché granuly sa lubrikujú zložkou číslo 5.

6. krok: lubrikované granule sa lisujú vhodným tabletovacím lisom.

Parenterálna formulácia

Farmaceutická kompozícia na parenterálne podávanie sa pripraví rozpustením vhodného množstva zlúčeniny, ktorá má vzorec I, v polyetylénglykole za tepla. Roztok sa potom zriedi vodou pre injekcie (do 100 ml). Roztok sa potom sterilizuje filtráciou membránovým filtrom s pórmi o veľkosti 0,22 mikrometrov a uchováva v tesných sterilných nádobách.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina, ktorá má vzorec (I):

P je tetrazol-5-yl, CO2R⁶, alebo C(O)N(R⁶)S(O)_qR¹0,

R^a je nezávisle vodík, alebo C-| _ealkyl,

R¹ je nezávisle vodík, Ar, C-j-galkyl, alebo C-|_6^a|koxy>

-45R²je

Z² r3 a R5 sú nezávisle R^OH, Cj.galkoxy, S(O)qR^, N(R⁸)2, NO2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR⁸, R¹3cO2R⁷, -X-R⁹-Y, -X(C(R⁸)2OR⁸, -(CH2)mX'R⁸ alebo X(CH2)nR® v ktorom každá metylénová skupina v -X(CH2)_nR⁸ môže byť nesubstituovaná, alebo substituovaná jednou, alebo dvoma -(CH2)nAr skupinami,

R4 je nezávisle Rľ·, OH, Ci_5alkoxy, S(O)qR^, N(R⁸)2, Br, F, I, Cl, alebo NHCOR⁸, kde C-|_5alkoxy môže byť nesubstituované, alebo substituované s OH, metoxyskupinou, alebo halogénom,

R⁸ je nezávisle vodík, alebo C^galkyl,

R⁷ je nezávisle vodík, Cj.-ioalkyl, C2-ioalkenyl, alebo C2_8alkinyl, z ktorých každý môže byť buď nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁸)2( CO2R¹², halogénom, alebo XCi_-|Qalkylom, alebo R⁷ je (CH2)_nAr,

R⁸ je nezávisle R¹¹· CO2R⁷, CO2C(R¹¹ )2O(CO)XR⁷, PO3(R⁷)2, SO2NR⁷R¹¹, NR⁷SO2R¹¹- CONR⁷SO2R¹¹, SO3R⁷, P(O)(OR⁷)R⁷, CN, CO2(CH2)mC(O)N(R⁶)2, C(R¹¹)2N(R⁷)2, C(O)N(R⁸)2) NR⁷C(O)NR⁷SO₂R¹¹, OR⁸, alebo tetrazol, ktorý je substituovaný, alebo nesubstituovaný C-j.galkylovou skupinou,

R⁹ je nezávisle väzba, C-j.-jgalkylén, Ci_io^alkenylén, C-|_-|Qalkylidén, C-μ -jgalkinylén; všetky z uvedených môžu byť nerozvetvené, alebo rozvetvené, alebo fenylén; všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami OH, N(R⁸)2, COOH alebo halogénom,

-46r10 j_e nezávisle C-|_iQalkyl, N(R⁶)2, alebo Ar,

R¹¹ je nezávisle vodík, Ar, C-|_galkyl, C2_galkenyl, C2-8^alkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou, alebo viacerými OH, CH2OH, N(R®)2, alebo halogénom,

R¹² je nezávisle vodík, C-j.^alkyl, C2-63lkenyl, alebo C2-7alkinyl, r13 je nezávisle divalentný Ar, C-|_-|oalkylén, galkylidén, C2_-|0^alkenylén, ktoré všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom,

R¹⁴ je nezávisle vodík, C-jQalkyl, XC-|Qalkyl, Ar, alebo XAr,

R¹⁵ je nezávisle vodík, Ar, C-| _galkyl, alebo XAr,

R¹⁶ je nezávisle C-|_galkyl, alebo fenyl substituovaný jednou, alebo viacerými skupinami OH, C<|_galkyl, Ci_5alkoxy, S(O)qR⁶, N(R⁶)2, Br, F, I, Cl, CF3, alebo NHCOR⁶,

X je nezávisle (CH2)ni O. NR⁶, alebo S(O)_q,

X'je nezávisle O, NR⁶, alebo S(O)_q,

Y je nezávisle CH3, alebo X(CH2)nAr,

Ar je:

(b) naftyl, indolyl, pyridyl, tienyl, oxazolidinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, imidazolidínyl, tiazolidinyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrolyl, alebo pyrimidyl; ktoré všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jednou, alebo viacerými skupinami Z^ alebo

Z²

A je nezávisle C = O, alebo (C(R⁶)2)m.

-47B je nezávisle -CH2-, alebo -O-,

Z¹ a Z² sú nezávisle vodík, XR³, C^alkyl, (CH2)qCO2R⁶, C(O)N(R6)2, CN, (CH₂)_nOH, NO₂, F, Cl, Br, I, N(R6)_2i NHC(O)R6, O(CH₂)mC(O)NRasO₂R¹⁶, (CH2)mOC(O)NR^aSO2R¹⁶, O(CH2)_mNR^aC(O)NRasO2R¹⁶, tetrazolyl, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný skupinami C^galkyl, CF3, alebo C(0)R6, m je nezávisle 1 až 3, n je nezávisle 0 až 6, q je nezávisle 0,1, alebo 2, s výhradou, že R³, r4 a R$ nie sú O-O(CH2)nAr alebo O-OR³;

alebo ich farmaceutický prípustné soli.
2. Zlúčenina, ktorá má vzorec (I), v ktorom , PjeCO₂R⁶,

R1 je vodík, r3 a r5 sú nezávisle vodík, , CO2R⁸, OH, C<|_8alkoxy, C-|.galkyl, N(R³)2, NO2, Br, F, Cl, I, R¹³CO2R⁷, X(CH2)_nR⁸. (CH₂)_mX'R8 alebo X(C(R6)₂)_mOR⁶.

R4 je vodík, OH, Ci_₅alkoxy, N(R³)2, Br, F, Cl, I, NHCOCH3, alebo S(O)_qCi_ 5alkyl, kde C-f.galkyl môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný skupinou OH, metoxy, alebo halogénom,

R³ je vodík, metyl, alebo etyl,

R⁷ je vodík, C-|_-|Qalkyl, C2-ioalkenyl, alebo C2-8alkinyl, ktoré všetky môžu byť nesubstituované, alebo substituované jedným, alebo viacerými OH, N(R³)2, CO2R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH2)_nAr, v ktorom n je 0 alebo 1 a Ar je substituovaný fenyl,

R11 je vodík, fenyl, pyridyl, z ktorých každý môže byť substituovaný, alebo nesubstituovaný jednou alebo dvoma C-|_4alkylovými skupinami; C-j-salkyl, C2

-48galkenyl, C2-83lkinyl, z ktorých každý môže byť substituovaný, alebo nesubstituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2 alebo halogénom;

R¹² je vodík, alebo Cj.galkyl,

R13 je fenyl, pyridyl, alebo C2-1 o^alkylén, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný jedným alebo viacerými skupinami CX^R^, OH, CH2OH, N(R6)2, alebo halogénom;

R¹⁵ je vodík, alebo C-|_6alkyl, a

Z je s výhodou (d).
3. Zlúčenina podľa nároku 2, v ktorej

P je CO2H; R1 je vodík;

Z! a Z² sú nezávisle od seba vodík, CO2R⁶, (CH2)nOH, C-|_4alkyl, alebo Ο-μ 6alkoxy;

R3 je Br, Cl, C-|_galkoxy, X(CH2)nR®. kde X je O, n je 0, 1, alebo 2 a R^ je vybrané z CO2H, OH, tetrazolyl voliteľne substituovaný Ci_8^a|kylovou skupinou; CONR⁷SO2R1¹, kde R⁷ je vodík alebo C-|.galkyl, R¹¹ je C^galkyl, alebo fenyl voliteľne substituovaný Br, Cl, F, C-|.galkylom; alebo je R^ fenyl alebo pyridyl, substituovaný jedným, alebo viacerými Br, Cl, CO2H, CH2OH;

R⁴ je vodík;

R⁶ vodík, metyl, alebo etyl;

R⁷ je vodík, Ci_-|oalkyl, C2-io^a|kenyl, kde každý z nich môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami OH, N(R⁶)2, CO2R¹², halogénom, alebo R⁷ je (CH2)nAr, v ktorom R⁷ je (CH2)nAr a n je s výhodou 0 alebo 1 a Ar je s výhodou fenyl, nesubstituovaný, alebo substituovaný halogénom, alebo Ci_5alkoxy;

-49_R11 je vodík, fenyl, pyridyl, z ktorých každý môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou alebo viacerými C-| .4 a! kýlovými skupinami; C-|_8alkyl, C2ealkenyl, C2-8elkinyl, z ktorých každá môže byť nesubstituovaná, alebo substituovaná jednou, alebo viacerými skupinami OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom;

R¹² je vodík, alebo C-|_6^a,kyl;

^R je fenyl, pyridyl, alebo C2-I o^a,kylén. z ktorých každý môže byť nesubstituovaný, alebo substituovaný jednou, alebo viacerými skupinami CO2R⁶, OH, CH2OH, N(R⁶)2, alebo halogénom;

r15 je vodík, etyl, izopropyl, n-butyl, cyklopropylmetyl, alebo cyklopropyletyl; a Z je (d).
4. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny: kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyra- ’ I zol-4-yl]-2-[(5- metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxyfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová;

kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(3-karboxy-2-pyridyl)-metoxy-4-metoxyfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)metyl]-prop-2-énová;

alebo kyselina (E)-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-5-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (E)-3-[1 -n-butyl-5-[2-(2-karboxy-6-chlórfenyl)-metoxy-4-chlórfenyl]-1 H-pyrazol-4-yl]-2-[(5-metoxy-2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)metyl]-prop-2-énová.
6. Zlúčenina, ktorá má vzorec (II):

o (II) v ktorom R^a, r3, r4, r5 a r15 _sú rovnako určené, ako v nároku 1 pre vzorec (I).
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prípustný nosič.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako antagonistu endotelínového receptora.
9. Spôsob liečby chorôb, spôsobených nadbytkom endotelínu, zahŕňajúci podávanie účinného množstva antagonistu endotelínového receptora podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
10. Spôsob liečby vysokého tlaku, zlyhania obličiek alebo mozgovocievnych ochorení, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
11. Spôsob liečby chronického zlýhavania obličiek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
12. Spôsob liečby benígnej hypertofie prostaty, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
13. Spôsob liečby kongestívneho zlyhania srdcového svalu, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
14. Spôsob liečby nepravidelných anginóznych stavov, spazmov koronárnych ciev a srdcových príhod, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
15. Spôsob prevencie, alebo liečby restenózy, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
16. Spôsob liečby pľúcnej hypertenzie, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
17. Spôsob liečby aterosklerózy, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
18. Spôsob prevencie a liečby následných ochorení cukrovky, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
19. Spôsob liečby porážky a krvácania do mozgu, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1, subjektu, ktorý to potrebuje.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny, ktorá má vzorec (Id):

(a) reakciou zlúčeniny, ktorá má vzorec (II)