SI9210065A - Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation - Google Patents

Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation Download PDF

Info

Publication number
SI9210065A
SI9210065A SI9210065A SI9210065A SI9210065A SI 9210065 A SI9210065 A SI 9210065A SI 9210065 A SI9210065 A SI 9210065A SI 9210065 A SI9210065 A SI 9210065A SI 9210065 A SI9210065 A SI 9210065A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
preparation
formula
dione
epimer
Prior art date
Application number
SI9210065A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9210065B (en
Inventor
Paul Hakan Andersson
Bengt Ingemar Axelsson
Ralph Lennart Brattsand
Arne Bror Thalen
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SI9210065A publication Critical patent/SI9210065A/sl
Publication of SI9210065B publication Critical patent/SI9210065B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0092—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by an OH group free esterified or etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(57) Spojina s splošno formulo v obliki 22R ali 22S epimera, kjer sta Xi in Χ2 enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov ali fluorov atom, vendar Χ1 in Χ2 nista naenkrat vodikova atoma; postopki za njihovo pripravo, farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo in sporaba spojin pri zdravljenju inflamatornih in alergijskih stanj.
Sl 9210065 A ch2oh c=o
H —θ' ch2ch2ch3
NOVE ANTI1NFLAMATORNO IN ANTIALERGIJSKO AKTIVNE SPOJINE GLUKOKORTIKOSTEROIDI TER POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO
Področje izuma
Predstavljeni izum se nanaša na nove antiinflamatomo in antialergijsko aktivne spojine ter na postopke za njihovo pripravo. Izum se prav tako nanaša na farmacevtske sestavke, ki vsebujejo spojine in na metode za farmakološko uporabo spojin.
Cilj izuma je zagotoviti antiinflamatorni, imunosupresivni in antialergijski giukokortikosteroid ali njegov farmacevtski sestavek z visoko aktivnostjo na mestu aplikacije, npr. v respiratornem traktu, na koži, v intestinalnem traktu, v sklepih ali očesu, z usmerjanjem zdravila na omejeno ciljno področje, na ta način induciramo nizke glukokortikoidne sistemske učinke.
Znanstvena podlaga
Znano je, da glukokortikosteroide (GCS) lahko uporabljamo za lokalno terapijo za vnetja, alergije ali imunološke bolezni v respiratornih zračnih poteh (npr. astma, rinitis), na koži (ekcem, psoriaza) ali v črevesju (ulcerativni kolitis, Morbus Crohn). Z lokalno glukokortikosteroidno terapijo dosežemo klinično prednost proti splošni terapiji (npr. glukokortikosteroidne tablete), posebej z ozirom na zmanjšanje nezaželjenih učinkov glukokortikoida izven obolelih področij zaradi zmanjšanja potrebne doze. Da bi dosegli celo še višje klinične prednosti, pri npr. težjih bolezni respiratornih zračnih poti, mora GCS imeti ustrezen farmakološki profil. Imeti morajo visoko notranjo glukokortikoidno aktivnost na mestu aplikacije, toda tudi prav tako hitro inaktivacijo pred ali po prehodu v splošno cirkulacijo.
Odkritje izuma
En cilj predstavljenega izuma je opisati nove GCS spojine. Nove spojine so okarakterizirane z visoko antiinflamatorno, imunosupresivno in antianafilaktično močjo na kraju apliciranja in, še posebej, imajo izrazito poboljšano razmerje med to močjo in sposobnostjo za izzivanje GCS delovanja izven zdravljenih regij.
Spojini izuma sta 22R ali 22S epimera spojine s splošno formulo
CH OH l 2
kjer sta in Χ2 enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov ali fluorov atom, določeno je, da X-| in Χ2 nista hkrati vodikova atoma.
Posamezno lahko epimera 22R in 22S s formulo (1) razložimo na način ki sledi, zaradi kiralnosti ogljikovega atoma na mestu 22:
ch2oh
C=O
I
CH2OH c=o
kjer sta X-( in X 2 definirana kakor zgoraj.
Epimer 22R, oziroma 22S s formulo 1 zgoraj, je po definiciji spojina, ki vsebuje ne več kot 2 utežna odstotka, zaželjeno ne več kot 1 utežni odstotek, drugega epimera.
Zaželjeni spojini izuma sta 22R in 22S epimera s strukturo ch2oh
E
Zaželjeni steroid ima R konfiguracijo na 22 ogljikovem atomu.
Metode priprave
16a,17a-acetale s formulo 1 pripravimo z reakcijo spojine s formulo ck2ok
kjer sta X-| in Χ2 definirana kakor zgoraj, z aldehidom s formulo ^CH2CH2CH3
Reakcijo izvedemo z dodajanjem steroida v raztopino aldehida skupaj s kislim katalizatorjem, npr. perklorovo kislino, p-toluensulfonsko kislino, klorovodikovo kislino v etru, raje v dioksanu ali v acetonitrilu.
Spojine s formulo 1 prav tako pripravimo s transacetalizacijo ustreznih 16a,17a-acetonidov
kjer sta Χ-j in Χ2 definirana kakor zgoraj, z aldehidom s formulo
H ch2ch2ch3
Reakcijo izvedemo z dodajanjem steroida v raztopino aldehida skupaj s kislim katalizatorjem, npr. perklorovo kislino, p-toluensulfonsko kislino, klorovodikovo kislino v etru, raje v dioksanu ali v acetonitrilu.
Reakcijo lahko tudi izvedemo v v reakcijskem mediju, ki je ogljikovodik, zaželjeno izooktan, v katerem je topnost pregnanovih derivatov (16α,17αacetonid ali 16,17-diol) manj kot 1 mg/ml, ali v halogeniranem ogljikovodiku, zaželjeno metilen kloridu ali kloroformu.
Reakcijo kataliziramo s hidrohalogensko kislino ali organsko sulfonsko kislino, kot je p-toluensulfonska kislina.
Reakcijo izvedemo v prisotnosti majhnih zrnc inertnega materiala, kot je steklo, keramika, presejan silicijev dioksid (pesek), ali delčkov inertne kovine, kot je granulirano nerjaveče jeklo ali tantal v reakcijskem mediju (ko reakcijo izvajamo v topilu, ki je ogljikovodik).
22R epimer, ki ga dobimo, je tako prvovrsten, da ga lahko zadostno prečistimo za uporabo za farmacevtsko substanco z rekristalizacijo namesto z veliko dražjim kromatografskim postopkom.
Pri reakcijskem postopku v ogljikovodikih kompleks steroid-katalizator tvori veliko lepljivo kepo, kar naredi mešanje in učinkovito reakcijo nemogočo. Za premagovanje tega uporabljamo majhna zrnca inertnega materiala in učinkovito mešanje, tako se, namesto, da bi nastala velika kepa, kompleks steroid-katalizator porazdeli v tankem sloju okrog zrnc. Tako je reakcijska površina veliko večja in reakcija s karbonilno spojino poteka zelo hitro.
Inertni zrnati material, ki ga uporabljamo v postopku, zaželjeno silicijev dioksid (SiO2), mora biti sestavljen iz prosto plavajočih majhnih delčkov. Velikost delcev je v okviru 0.1-1.0 mm, zaželjeno 0.1-0.3 mm. Količina, ki jo uporabimo pri reakciji, je v okviru od 1:5 do1:50, zaželjeno 1:20.
Kot hidrohalogensko kislino razumemo fluorovodikovo, klorovodikovo, bromovodikovo in jodovodikovo kislino in ustrezne oksohalogenske kisline, kot je perklorova kislina.
Posamezna epimera 22R in 22S, ki ju formiramo z acetalizacijo, imata praktično identične topnostne lastnosti. Glede na to se je izkazalo, da ju je nemogoče ločiti in izolirati iz epimeme zmesi s konvencionalnimi metodami za ločevanje stereoizomerov, t.j frakcionimo kristalizacijo. Z namenom, da bi dobili posamezne epimere posebej, smo izpostavili stereoizomeme zmesi po formuli 1, zgoraj, kolonski kromatografiji, ter tako ločili epimera 22R in 22S glede na ''različno mobilnost na stacionarni fazi. Kromatografija lahko, na primer, poteka na zamreženih dekstranskih gelih tipa Sephadex LH, npr. Sephadx LH-20 v kombinaciji s primernim organskim topilom kot elucijskim agensom. Sephadx LH-20, pripravljen v Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Svveden, je hidroksipropiliran dekstranski gel v biserni obliki, kjer so dekstranske verige navzkrižno povezane, tako dajo tridimenzionalno polisaharidno mrežo. Za mobilno fazo smo uspešno uporabili halogenirane ogljikovodike, npr. kloroform ali mešanico heptan-kloroform-etanol v razmerju 0-50:50-100:10-1, zažeijeno mešanico 20:20:1.
Alternativno lahko kromatografijo izvedemo na kolonah z mikrodelčno vezano fazo, npr. 10 pm oktadecilsilan (pBondapak C-(g) ali pBondapak CN kolonah v kombinaciji s primernim organskim topilom, mobilna faza. Uspešno smo uporabili mešanico etanol-voda v razmerju 40-60:60-40.
Epimera 22R in 22S lahko dobimo tudi iz stereoizomerne zmesi s splošno formulo 4
kjer sta Χ-) in Χ2 definirana zgoraj in R3 je preostanek karboksilne kisline, ki ima nerazvejano ogljikovodikovo verigo, dolgo 1-5 ogljikovih atomov, zažeijeno 21acetat; po ločevanju s kromatografijo na Sephadex LH-20 skupaj s primemo mešanico topil, npr. heptan-kloroform-etanol v razmerju 0-50:50-100:10-1, zažeijeno mešanico 20:20:1, kot mobilno fazo. Ločena in izolirana epimera 22R in 22S s splošno formulo 4, zgoraj, podvržemo bazično katalizirani hidrolizi s hidroksidi, karbonati ali hidrogenkarbonati alkalijskih kovin, npr. natrijev ali kalijev hidroksid, natrijev ali kalijev karbonat ali natrijev ali kalijev hidrogenkarbonat, kar da epimere 22R in 22S s formulo 2 oziroma 3, zgoraj.
Hidrolizo lahko alternativno izvedemo s kislino kot katalizatorjem, npr. klorovodikovo ali žvepleno kislino.
Spojine s formulo 4 pripravimo z upoštevanjem metod, ki so opisane v sorodni aplikaciji (naš primer D 1093-1 SE).
Farmacevtski preparati
Spojine iz izuma lahko uporabimo za različne načine lokalnega dajanja v odvisnosti od mesta vnetja, npr. perkutno, parenteralno ali za lokalno dajanje v respiratorni trakt z inhalacijo. Pomemben cilj načrtovanja formulacije je doseči optimalno bio-razpoložljivost aktivne steroidne sestavine. Za perkutne formulacije to prednostno dosežemo, če je steroid raztopljen z visoko termodinamsko aktivnostjo v nosilcu. To dosežemo z uporabo primernega sistema topil, ki vsebuje ustrezne glikole, kot propilen glikol ali 1,3-butandiol, oba kot taka ali pa v kombinaciji z vodo.
Steroidni ester je prav tako moč popolnoma ali delno raztopiti v lipofilni fazi z dodatkom surfaktanta kot sredstva za raztapljanje. Perkutni sestavki so lahko mazilo, krema olje v vodi, krema voda v olju ali pa losion. Sistem, ki vsebuje raztopljeno aktivno komponento, lahko v nosilcih za emulzijo sestavlja disperzno fazo prav tako kot kontinualno fazo. V zgornjih sestavkih lahko steroid prav tako obstaja kot trdna substanca, zmanjšana na mikrometrski premer.
Aerosoli pod pritiskom za steroide so namenjeni za oralno ali nazalno inhaliranje. Sistem aerosola je oblikovan na tak način, da vsaka dostavljena doza vsebuje 10-1000 pg, zaželjeno 20-250 pg aktivnega steroida. Najbolj aktivne steroide dajemo v nižjem delu doznega okvira. Mikroniziran steroid sestavljajo delci, ki so znatno manjši od 5 pm, le ti so s pomočjo sredstva za dispergiranje (sol dioktilsulfosukcinske kisline) suspendirani v mešanico pogonskega sredstva.
Steroid lahko prav tako dajemo s pomočjo inhalatorja za suhi prah.
Ena možnost je zmešati mikroniziran steroid z nosilno substanco kot je laktoza ali glukoza. Zmes v prahu razporedimo v trde kapsule iz želatine, vsaka vsebuje zaželjeno dozo steroida. Kapsulo nato namestimo v inhalator za prah in dozo pacient inhalira v svoje zračne poti.
Druga možnost je ta, da mikroniziran prah spravimo v sfere, ki se zlomijo med postopkom doziranja. Ta sferoniziran prah polnimo v rezervoarje za zdravila v muitidozni inhalator, t.j. Turbuhaler. Enota za doziranje odmeri zaželjeno dozo, ki jo pacient nato inhalira. Na ta način dostavimo pacientu steroid brez ali z nosilno substanco.
Steroid lahko prav tako vključimo v formulacije, ki so namenjene za zdravljenje inflamatomih črevesnih bolezni, oboje, po oralni poti ali rektalno. Formulacije za oralno pot morajo biti oblikovane tako, da steroid dostavijo do vnetih delov črevesja. To lahko dosežemo z različnimi kombinacijami črevesnih in/ali postopnih ali nadzorovanih principov sproščanja. Za rektalno pot je primerna formulacija klistimega tipa.
Delovni primeri
Izum bomo nadalje ilustrirali z neomejujočimi primeri, ki sledijo. V primerih smo pri preparativnih kromatografskih serijah uporabljali pretočno hitrost 2.5 ml/cm2 x h'1. Molekulske mase smo v vseh primerih določili s kemijsko ionizacijsko masno spektrometrijo (CH4 kot reagentni plin), tališča pa z Leitz VVetzlar mikroskopom z ogrevalno mizico. HPLC analize (High Performance Liquid Chromatography) smo izvajali na pBondapak C-jg koloni (300 x 3.9 mm i.d.) s pretočno hitrostjo 1.0 ml/min in z etanolom in vodo v razmerju med 40:60 in 60:40 kot mobilno fazo, če ni drugače določeno.
PRIMER 1. 6a,9a-difluoro-1ip-,16cc,17a,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopino 6a,9a-difluoro-16a-hidroksiprednisolona (2,0 g) v 1000 ml absolutnega etanola smo dodali raztopini tris(trifenilfosfin)radijevega klorida (2,2 g) v 500 ml toluena in hidrogenirali pri sobni temperaturi in atmosferskemu tlaku tekom 7 dni. Reakcijsko mešanico smo uparili do suhega in dodali metilen klorid (50 ml). Trdno oborino smo zbrali in večkrat sprali z majhnimi porcijami metilen klorida, da smo dobili 1,8 g 6a,9a-difluoro-11p,16a,17cc,21-tetrahidroksipregn4-en-3,20-diona. Molekulska masa 414 (izračunano 414,5).
PRIMER 2. 6a,9a-difluoro-1ip,21-dihidroksi-16a,17a-[ (l-metiletiliden)bis(oksi)] pregn-4-en-3,2Q-dion
Suspenzijo 0,9 g tris(trifenilfosfin )rodijevega klorida v 250 ml razplinjenega toluena smo hidrogenirali 45 minut pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku. Dodali smo raztopino 1,0 g fluocinolon 16a,17a-acetonida v 100 ml absolutnega etanola in nadaljevali s hidrogeniranjem še 40 ur. Reakcijski produkt smo uparili in ostanek očistili s flahs kromatografijo na silikagelu, uporabljajoč kot mobilno fazo aceton-petroleter, da smo odstranili največji det katalizatorja. Eluat smo uparili in ostanek nadalje očistili s kromatografijo na koloni Sephadex LH-20 (72,5 x 6,3 cm), s kloroformom kot mobilno fazo. Zbrali smo frakcijo 3555-4125 ml in jo uparili, kar je dalo 0,61 g 6a \
,9a-difluoro-1ip,21-dihidroksi-16a,17a-[(1-metiletiliden)-bis(oksi)]pregn-4-en3,20 diona. Tališče 146-151 °C. [cc]d25 = +124,5° (c = 0,220; CH2CI2). Molekulska masa 454 (izračunano 454,6). Čistota: 98,5% (analiza s HPLC).
PRIMER 3. (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-dif luoro-11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopini sveže destiliranega butanala (0,5 g) in 0,4 ml perklorne kisline (70%) v 100 ml očiščenega in posušenega dioksana smo med mešanjem po majhnih porcijah v teku 30 minut dodali 1,8 g 6a,9a-difluoro-11p,16a,17a,21tetrahidroksipregn-4-en-3,20-diona. Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi nadaljnih 5 ur. Dodali smo metilen klorid (600 ml) in raztopino sprali z vodno raztopino kalijevega karbonata in vodo ter sušili nad brezvodnim magnezijevim sulfatom. Surov produkt, ki smo ga dobili po izhlapevanju, smo očistili s kromatografijo na koloni Sephadex LH-20 (76 x 6,3 cm), s kloroformom kot mobilno fazo. Zbrali smo frakcijo 3015-3705 ml in jo uparili, da je ostalo 1,5 g (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoropregn-4-en-3,20-diona.
Molekulska masa 468 (izračunano 468,5).
PRIMER 4. (22R)-16a,17a-butiIidendioksi-6a,9a-dif luoro-11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
6a,9a-difluoro-11 β, 21 -dihidroksi-16a,17a[(1 -metiletiliden)bis(oksi)]pregn4-en-3,20-dion (100 mg), 0,03 ml butanala, 2 ml finega peska (SiC>2) in 4 ml heptana smo pomešali pri sobni temperaturi. Med močnim mešanjem smo dodali perklorno kislino (70%; 0,1 ml). Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi nadaljnih 5 ur, jo shladili in filtrirali. Trdni ostanek smo sprali s 4 x 15 ml vodne raztopine kalijevega karbonata (10%), potem s 4 x 15 ml vode in ga nato 4 krat mešali s po 25 ml diklorometana. Združene ekstrakte smo sprali z vodo, sušili in uparili. Ostanek smo raztopili v majhni količini diklorometana in oborili s petroletrom (vrel. 40-60°C), da smo dobili 75 mg (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-1^,21-dihidroksipregn-4-en-3,20diona, pomešanega s 3% (22S)-epimera. Čistota, določena z analizo s HPLC, je bila 98%. Molekulska masa 468 (izračunano 468,5).
PRIMER 5. (22R)- in (22S)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-1ip,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion.
(22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β ,21 -dihidroksipregn-4en-3,20-dion (1,5 g) smo ločili v njegova 22R- in 22S-epimera s kromatografijo na kolini Sephadex LH-20 (76 x 6,3 cm), uporabljajoč kot mobilno fazo mešanico n-heptan-kloroform-etanol (20:20:1). Zbrali smo frakciji 1845-2665 ml (A) in 2745-3600 ml (B) in ju uparili. Dva produkta smo oborili iz metilen kloridpetroleter. Produkt iz frakcije A (332 mg) smo določili s 1H-NMR in masno spektromterijo kot (22S)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11β,21dihidroksipregn-4-en-3,20-dion in produkt iz frakcije B kot (22R)-epimer.
Epimera imata naslednje lastnosti. Epimer 22S: tališče 231-44°C; [a]o25 = +84,4° (c= 0,096; CH2CI2); molekulska masa 468 (izračunano 468,5).
Epimer 22R: tališče 150-56°C; [cc]d25 = +120,0° (c = 0,190; CH2CI2); molkulska masa 468 (izračunano 468,5). Čistoto epimerov smo določili z analizo s HPLC in je bila 95,7% za 22S-epimer (ki je vseboval 1,2% 22R-epimera) in 98,8% za 22R-epimer (ki je vseboval 0,7% 22S-epimera).
PRIMER 6. (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-dif luoro-11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopino (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β,21 dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-diona (4,0 g) in tris(trifenilf osf in) radijevega klorida (0,40 g) v 150 ml absolutnega etanola smo hidrogenirali pri sobni temperaturi tekom 68 ur. Dodali smo vodo (150 ml) in mešanico filtrirali skozi HV LP 0,45 μιτι filter. Filtrat smo delno uparili. Oborino, ki je nastala, smo filtrirali ter dobili 1,48 g surovega produkta, ki smo ga očistili na koloni Sephadex LH-20 (75 x 6,3 cm), uporabljajoč kot mobilno fazo kloroform. Zbrali smo frakcijo 36004200 ml, jo uparili in zopet očistili na koloni Sephadex LH-20 (75 x 6,3 cm), z mobilno fazo heptan:kloroform:etanol, 20:20:1. Zbrali smo frakcijo 9825-10500 ml in jo uparili, da smo dobili 0,57 g (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9adifluoro-1ip,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion. Molekulska masa 468 (izračunano 468,5). Čistota: 96,5% (analiza s HPLC).
Filtratu, ki smo ga pridobili na zgoraj opisani način, smo dodali še 220 ml vode, da smo dobili nadaljno porcijo trdnega produkta, iz katerega smo po očiščenju na koloni Sephadex LH-20 (75 x 6,3 cm) ter s kloroformom kot mobilno fazo (frakcija 3795-4275) dobili 1,04 g (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a ,9a-difluoro-1ip,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-diona. Molekulska masa 468 (izračunano 468,5). Čistota 98,3% (HPLC-analiza).
PRIMER 7. 6a-fluoro-1ip,16a,17a,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion
Suspenziji 1,4 g tris(trifenilfosfin)-rodijevega klorida v 300 ml toluena smo dodali raztopino 1170 mg 6a-fluoro-1ip,16a,17a,21-tetrahidroksipregna-1,4dien-3,20 diona v 250 ml absolutnega etanola. Mešanico smo hidrogenirali 22 ur pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku ter jo uparili. Ostanek smo oborili iz aceton -kloroforma in tako dobili 661 mg 6a-fluoro-1ip,16a,17a,21tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion. Molekulska masa 396 (izračunano 396,5). Čistota: 96,6% (HPLC-analiza).
PRIMER 8. (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11 β,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
6a-fluoro-11p,16a,17a,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion (308 mg) smo v porcijah dodali raztopini butanala (115 mg) in 70% perklorne kisline (0,2 ml) v 50 ml dioksana. Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 6 ur. Dodali smo metilen klorid (200 ml) in raztopino sprali z 10% vodnim kalijevim karbonatom in vodo ter sušili. Ostanek po uparevanju smo očistili na koloni Sephadex LH-20 (87 x 2,5 cm) s kloroformom kot mobilno fazo. Zbrali smo frakcijo 420-500 ml in jo uparili, da smo dobili 248 mg (22RS)-16a,17abutilidendioksi-6a-fluoro-113,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-diona. Tališče 85-96°C. [a]o25 = +119,8° (c = 0,192; CH2CI2). Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota: 96,1% (HPLC analiza). Razpodelitev med 22R- in 22S-epimeroma je bila 59/41 (HPLC-analiza).
PRIMER 9. (22R)- in (22S)-butilidendioksi-6a-fluoro-1ip521-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion (22RSJ-16a, 17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11 β, 21 -dihidroksipregn-4-en3,20-dion (225 mg) smo ločili v porcije s preparativno HPLC na koloni μ Bondapak C-jg (150 x 19 mm), uporabljajoč kot mobilno fazo etanokvodo, 40:60. Frakciji okoli 265 ml (A) in 310 ml (B) smo zbrali in jih uparili. Po precipitaciji iz metilen klorida - petroletra smo iz frakcije A pridobili 68 mg (22R)16a,17a-butilidendioksi-6a-f luoro-11 β ,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-diona. Tališče 180-192°C. [a]o25 = +138,9° (c = 0,144; CH2CI2). Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota: 99,4% (HPLC-analiza).
Iz frakcije B smo po precipitaciji dobili 62 mg (22S)-16a,17abutilidendioksi-6a-fluoro-11 β,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-diona. Tališče 168\
175°C. [a]o25 = +103,7° (c = 0,216; CH2Cl2). Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota: 99,5% (HPLC-analiza).
PRIMER 10. (22R)- in (22S)-21-acetoksi-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11 p-hidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopili smo 68 mg (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-1ip,21dihidroksipregn-4-en-3,20-diona v 1 ml piridina. Dodali smo anhidrid ocetne kisline (1 ml) in reakcijsko mešanico mešali pri sobni temperaturi 1 uro, jo izlili na led-vodo ter ekstrahirali s 3 x 25 ml metilen klorida. Ekstrakt smo sušili in ga uparili. Ostanek smo kromatografirali na koloni Sephafex LH-20 (89 x 2,5 cm) s heptan:kloroform:etanolom , 20:20:1, kot mobilno fazo. Zbrali smo frakciji 380400 ml (A) in 420-440 ml (B) in ju uparili.
Po precipitaciji iz metilen klorida - petroletra smo iz frakcije A pridobili 14 mg (22S)-21 -acetoksi-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11 p-hidroksipregn-4-en3,20-diona. Tališče 179-186°C. [α]ο25 = +86,2° (c = 0,188; CH2CI2). Molekulska masa 492 (izračunano 492,6). Čistota: 97,5% (HPLC-analiza).
Iz frakcije B smo po precipitaciji dobili 20 mg (22R)-21-acetoksi-16α,17αbutilidendioksi-6a-fluoro-11 p-hidroksipregn-4-en-3,20-diona. Tališče 169-172°C. [aJD^S = +139,0° (c = 0,200; CH2CI2). Molekulska masa 492 (izračunano 492,6). Čistota: 97,9% (HPLC-analiza).
PRIMER 11. (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11p,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopini 20 mg (22R)-21-acetoksi-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-1ip -hidroksipregn-4-en-3,20-diona v 2 ml etanola smo dodali 2 ml 2M klorovodikove kisline. Po mešanju pri 60°C tekom 5 ur smo reakcijsko mešanico nevtralizirali z nasičeno vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in jo ekstrahirali s 3 x 25 ml metilen klorida. Združene ekstrakte smo sprali z vodo, sušili in jih uparili.
Ostanek smo očistili na koloni Sephadex LH-20 (87 x 2,5 cm) s kloroformom kot mobilno fazo. Zbrali smo frakcijo 460-515 ml in jo uparili, da smo dobili 8 mg (22R)-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-11p-dihidroksipregn-4en-3,20-diona.
Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota 98,4% (HPLC-analiza).
PRIMER 12. (22S)-16a,17a-butilidendioksi-6a-f luoro-11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopini 14 mg (22S)-21-acetoksi-16a,17a-butilidendioksi-6a-fluoro-1ip -hidroksipregn-4-en-3,20-diona v 2 ml etanola smo dodali 2 ml 2M klorovodikove kisline. Reakcijo, izoliranje ter očiščenje smo izvedli na isti način kot v primem
11. Zbrali smo frakcijo 455-510 ml in jo uparili, da smo dobili 7 mg (22S)-16a,17 a-butilidendioksi-6a-fluoro-11 β ,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-diona.
Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota 98,6% (HPLC-analiza).
PRIMER 13. 9a-f luoro-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20-dion
Suspenzijo 3,0 g tris(trifenilfosfin)rodijevega klorida v 1000 ml razplinjenega toluena smo hidrogenirali 45 minut pri sobni temperaturi in atmosferskemu tlaku. Dodali smo raztopino 5,0 g triamcinolona v 500 ml absolutnega etanola in nadaljevali s hidrogeniranjem še 48 ur. Reakcijsko mešanico smo uparili do suhega ter jo suspendirali v 50 ml metilen klorida. Po filtriranju smo trdno fazo večkrat sprali z malimi porcijami metilen klorida in po sušenju dobili 4,4 g 9a-fluoro-1ip,16a,17a,21-tetrahidroksipregn-4-en-3,20diona. Molekulska masa 396 (izračunano 396,5).
PRIMER 14. (22RS)-16α,17a-butilidendioksi-9a-f luoro-11β,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion
Raztopini sveže destiliranega butanala (100 mg) in 0,2 ml perklome kisline (70%) v 50 ml očiščenega in sušenega dioksana smo ob mešanju tekom 20 minut v malih porcijah dodali 9a-fluoro-11β,16α,17α,21-tetrahidroksipregn-4en-3,20-dion (340 mg). Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi nadaljnih 5 ur. Dodali smo metilen klorid (200 ml) in raztopino sprali z vodno raztopino kalijevega karbonata in vodo ter sušili nad brezvodnim magnezijevim sulfatom. Surov produkt, pridobljen po uparevanju, smo očistili na koloni Sephadex LH-20 (72,5 x 6,3 cm), s kloroformom kot mobilno fazo. Zbrali smo frakcijo 2760-3195 ml in jo uparili, da smo dobili 215 mg (22RS)-16a,17abutilidendioksi:9a-fluoro-11 β,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-diona. Molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistota 97,4% (HPLC analiza).
PRIMER 15. (22R)- in (22S)-16a,17a-butilidendioksi-9a-fIuoro-1^, -21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-9a-fluoro-113,21-dihidroksipregn-4-en3,20-dion (200 mg) smo ločili s kromatografijo na koloni Sephadex LH-20 (76 x
6,3 cm), uporabljajoč kot mobilno fazo mešanico heptan-kloroform-etanol (20:20:1). Zbrali in uparili smo frakciji 7560-8835 ml (A) in 8836-9360 ml (B). S 1H-NMR in masno spektrometrijo smo določili, da je produkt iz frakcije A (128 mg) (22S)-16a,17a-butilidendioksi-9a-fluoro-1ip,21-dihidroksipregn-4-en-3,20dion, produkt iz frakcije B (50 mg) pa 22R-epimer.
Epimera imata naslednje lastnosti. Epimer 22S: tališče 180-190°C; [α] D25 - +105,6° (c = 0,214; CH2CI2); molekulska masa 450 (izračunano 450,6). Epimer 22R: tališče 147-151 °C; [a]o25 = +133,7° (c = 0,196; CH2CI2);
molkulska masa 450 (izračunano 450,6). Čistoto epimerov smo določili z analizo s HPLC in je bila 97,6% za 22S-epimer (ki je vseboval 1,8% 22R-epimera) in 98,2% za 22R-epimer (ki je vseboval 0,8% 22S-epimera).
PRIMER 16. Farmacevtski pripravki
Naslednji primeri, ki pa ne omejujejo izuma, ilustrirajo formulacije, namenjene različnim oblikam lokalnega dajanja. Količine aktivnega steroida v podkožnih formulacijah so navadno 0,001-0,2% (w/w), prednostno 0,01-0,1% (w/w).
Formulacija 1, mazilo [g]
Steroid, mikroniziran 0.025
Tekoči parafin 10.0
Beli mehki parafin do 100.0
Formulacija 2, mazilo [g]
Steroid 0.025
Propilen glikol 5.0
Sorbitan seskvioleat 5.0
Tekoči parafin 10.0
Beli mehki parafin do 100.0
Formulacija 3, krema olje v vodi [g]
Steroid 0.025
Cetanol 5.0
Gliceril monostearat 5.0
Tekoči parafin 10.0
Cetomacrogol 1000 2.0
Citronska kislina 0.1
Natrijev citrat 0.2
Propilen glikol 35.0
Voda do 100.0
Formulacija 4, krema olje v vodi [g]
Steroid, mikroniziran 0.025
Beli mehki parafin 15.0
Tekoči parafin 5.0
Cetanol 5.0
Sorbimacrogol strearat 2.0
Sorbitan monostearat 0.5
Sorbinska kislina 0.2
Citronska kislina 0.1
Natrijev citrat 0.2
Voda do 100.0
Formulacija 5, krema voda v olju [g]
Steroid 0.025
Beli mehki parafin 35.0
Tekoči parafin 5.0
Sorbitan seskvioleat 5.0
Sorbinska kislina 0.2
Citronska kislina 0.1
Natrijev citrat 0.2
Voda do 100.0
Formulacija 6, losion Steroid
0.25mg
Izopropanol 0.5ml
Karboksivinil polimer 3mg
NaOH do dopolnitve
Voda do 1.0 g
Formulacija 7, suspenzija za injekcije
Steroid, mikroniziran 0.05-10 mg
Natrijeva karboksimetil celuloza 7 mg
NaCl 7 mg
Polioksietilen (20) sorbitan monooleat 0.5 mg
Fenil karbinol' 8 mg
Voda, sterilna do 1.0 ml
Formulacija 8, aerosol za oralno in nazalno inhalacijo [% w/w] Steroid, mikroniziran 0.1
Sorbitan trioleat 0.7
Triklorofluorometan 24.8
Diklorotetrafluorometan 24.8
Diklorodifluorometan 49.6 \
Formulacija 9, raztopina za atomiziranje
Steroid Propilen glikol Voda do
7.0 mg 5.0 g 10.0 g
Formulacija 10, prašek za inhalacijo
Želatinasta kapsula, napolnjena z mikroniziranim steroidom 0.1 mg
Laktoza 20 mg
Prah inhaliramo s pomočjo inhalacijske naprave.
Formulacija 11, prašek za inhalacijo
Prašek v obliki krogljic, polnjen v večdozni inhalator za prah.
Vsaka doza vsebuje mikroniziran steroid 0.1 mg
Formulacija 12, prašek za inhalacijo
Prašek v obliki krogljic, polnjen v večdozni inhalator za prah. Vsaka doza vsebuje mikroniziran steroid 0.1 mg
Laktoza, mikronizirana 1 mg
Formulacija 13, kapsule za zdravljenje tankega črevesa [mg]
Steroid 1.0
Sladkorne krogljice 321
Aquacoat ECD 30 6.6
Acetiltributil citrat 0.5
Polisorbat 80 0.1
Eudragit L100-55 17.5
Trietilcitrat 1.8
Smukec 8.8
Sredstvo proti penjenju M MS 0.01
Formulacija 14,kapsule za zdravljenje debelega [mg] črevesa
Steroid 2.0
Sladkorne krogljice 305
Aquacoat ECD 30 5.0
Acetiltributil citrat 0.4
Polisorbat 80 0.14
Eudragit NE30 D 12.6
Eudragit S100 12.6
Smukec 12.6
Formulacija 15, rektalni klistir Steroid
Natrijeva karbdksimetil celuloza Dinatrijev edetat Metil parahidroksibenzoat Propil parahidroksibenzoat Natrijev klorid Anhidrid citronske kisline Polisorbat 80 Voda, očiščena
Farmakologija
0.02 mg 25 mg 0.5 mg 0.8 mg 0.2 mg 7.0 mg 1.8 mg 0.01 mg do 1.0 ml
Selektivnost za lokalno antiinflamatomo aktivnost lahko ponazorimo z modelom zračnih poti, ki sledi.
Znaten del inhaliranega GCS se deponira v žrelu in ga kasneje pogoltnemo ter konča v črevesu. Ta del doprinaša k nezaželjenim stranskim učinkom steroida, ker deluje izven območja, ki ga nameravamo zdraviti (pljuča). Tako ima prednost uporaba GCS z visoko lokalno antiinflamatomo aktivnostjo, vendar z nizkimi z GCS induciranimi učinki po oralnem dajanju. Tako smo opravili študije z namenom, da bi določili z GCS inducirane učinke po lokalnem apliciranju v pljuča prav tako kakor po peroralnem dajanju in razlike med delovanjem glukokortikosteroida v zdravljeni regiji pljuč in zunaj tega območja, to je bilo testirano na način, ki sledi.
Testni modeli
A) Testni model za zaželjeno lokalno antiinflamatorno delovanje na sluznične zračne poti (levi lobus pljuč)
Podganam Sprague Dawley (250 g) smo dali rahlo anastezijo z Ephrane in jim vkapali natanko v levi lobus pljuč giukokortikosteroidni testni preparat (suspendiran v slanici), volumen 0.5ml/kg. Dve uri kasneje smo vkapali suspenzijo Sephadex (5 mg/kg v volumnu 1ml/kg) v sapnik dovolj nad razcepom, da je suspenzija dosegla oba, levi in desni pljučni lobus. Dvajset ur kasneje smo podgane ubili, secirali leve pljučne lobuse in jih stehtali. Kontrolne skupine so namesto glukokortikosteroida dobile slanico, namesto suspenzije Sephadex pa slanico, da bi izmerili težo normalnih pljuč in Sefadeks edema, ki ni bil obdelan z zdravilom.
B) Testni model za nezaželjene sistemske učinke oralno absorbiranih glukokortikosteroidov
Podganam Sprague Dawley (250 g) smo dali rahlo anastezijo z Ephrane in jim dali giukokortikosteroidni testni preparat oralno, volumen 1.0 ml/kg. Dve uri kasneje smo vkapali suspenzijo Sefadeksa (5 mg/kg v volumnu 1 ml/kg) v sapnik dovolj nad razcepom, da je suspenzija dosegla oba, levi in desni pljučni lobus. Dvajset ur kasneje smo podgane ubili, secirali pljučne lobuse in jih stehtali. Kontrolne skupine so namesto glukokortikosteroida dobile slanico, namesto suspenzije Sepgadex pa slanico, da bi izmerili normalno težo in težo Sefadeks edema, ki ni bil obdelan z zdravilom.
Rezultati primerjalnega proučevanja so podani v tabeli 1. Farmakološki profil spojin iz izuma smo primerjali s profilom budesonida. Rezultati so pokazali, da spojina po primeru 6 kaže veliko večjo lokalno aniinflamatorno aktivnost kot budesonid. Še več, rezultati prav tako kažejo višjo pljučno selektivnost testirane spojine iz izuma v primerjavi z izbrano, prej znano spojino, ker je doza zgoraj omenjene spojine, potrebna za inhibiranje pljučnega edema, (ED50) z oralnim dajanjem zgoraj omenjene spojine 32 krat višja in budesonidova 13 krat višja kot doza, ki je potrebna za inhibicijo pljučnega edema z lokalno aplikacijo zdravil v pljuča. (Budesonid 4000 in 300nmol/kg, primer 6 pa 320 oziroma 10nmol/kg.)
Tako lahko ugotovimo, da so spojine iz izuma dobro prilagojene za lokalno zdravljenje inflamatornih motenj na koži in v različnih telesnih votlinah (t.j. pljuča, nos, črevo in sklepi).
Za
AKTIEBOLAGET ASTRA:

Claims (9)

1. 22R ali 22S epimer spojine, ki je označena s tem, da ima splošno formulo ch2oh kjer sta X-| in X£ enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov ali fluorov atom, določeno je, da Xj in Χ2 nista hkrati vodikova atoma.
2. Spojina po prvem zahtevku, ki je označena s tem, da je 22R ali 22S epimer strukture
F
3. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov 1-2, ki je označena s tem, da je stereoizomerna konfiguracija na 22 ogljikovem atomu R.
4. Postopek za pripravo spojine s splošno formulo 1, kakor je definirana v prvem zahtevku, ki je označen s tem, da obsega
a) reakcijo spojine s formulo ch2oh kjer sta X-( in Χ2 definirana kakor v prvem zahtevku, z aldehidom s formulo
HCOCH2CH2CH3 po tem epimerno zmes ločimo v njene stereoizomerne komponente; ali
b) reakcijo spojine s formulo ch2oh kjer sta Χ-) in Χ2 definirana kakor v prvem zahtevku, z aldehidom s formulo
HCOCH2CH2CH3 po tem epimerno zmes ločimo v njene stereoizomerne komponente; ali
c) hidrolizo spojine s formulo
PH2OR3 kjer sta Xi in Χ2 definirana kakor v prvem zahtevku in R je karboksilni kislinski preostanek, ki ima nerazvejano ogljikovodikovo verigo, ki ima 1-5 ogljikovih atomov.
5. Farmacevtski preparat, ki je označen s tem, da kot aktivno sestavino vsebuje spojino, ki ustreza kateremukoli izmed zahtevkov 1-3.
6. Farmacevtski preparat po zahtevku 5, ki je označen s tem, da je v obliki enote za doziranje.
7. Farmacevtski preparat po zahtevkih 5-6, ki je označen s tem, da vsebuje aktivno sestavino, združeno s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
8. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov 1-3, ki je označena s tem, da je uporabna kot terapevtsko aktivna substanca.
9. Uporaba spojine po kateremkoli izmed zahtevkov 1-3 za pripravo zdravil z antiinflamatorno in antialergijsko aktivnostjo.
Za
Aktiebolaget Astra:
22761-XII-94/Lž
Izvleček
NOVE ANTIINFLAMATORNO IN ANTIALERGIJSKO AKTIVNE SPOJINE, GLUKOKORTIKOSTEROI Dl TER POSTOPKI ZA NJIHOVO PRIPRAVO
Spojina s splošno formulo ch2oh v obliki 22R ali 22S epimera, kjer sta X-| in Χ2 enaka ali različna in vsak predstavlja vodikov ali fluorov atom, določeno je, da Χ-j in Χ2 nista naenkrat vodikova atoma; postopki za njihovo pripravo, farmacevtski preparati, ki jih vsebujejo in uporaba spojin pri zdravljenju inflamatornih in alergijskih stanj.
SI9210065A 1991-02-04 1992-01-22 Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation SI9210065B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9100341A SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Novel steroids
YU6592A YU48892B (sh) 1991-02-04 1992-01-22 Novi steroidi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9210065A true SI9210065A (en) 1995-02-28
SI9210065B SI9210065B (en) 2001-12-31

Family

ID=20381806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9210065A SI9210065B (en) 1991-02-04 1992-01-22 Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5674861A (sl)
EP (1) EP0570454B1 (sl)
JP (1) JPH06505232A (sl)
KR (1) KR100216720B1 (sl)
CN (3) CN1034868C (sl)
AP (1) AP366A (sl)
AT (1) ATE178611T1 (sl)
BG (1) BG62211B1 (sl)
CA (1) CA2103924A1 (sl)
CZ (1) CZ281685B6 (sl)
DE (1) DE69228870T2 (sl)
DK (1) DK0570454T3 (sl)
DZ (1) DZ1553A1 (sl)
EE (1) EE03111B1 (sl)
ES (1) ES2133315T3 (sl)
FI (1) FI933450A0 (sl)
GR (1) GR3030657T3 (sl)
HK (1) HK1010733A1 (sl)
HU (1) HU218275B (sl)
IE (1) IE920166A1 (sl)
IL (1) IL100532A (sl)
IS (1) IS1601B (sl)
MA (1) MA22406A1 (sl)
MX (1) MX9200324A (sl)
NO (1) NO304073B1 (sl)
NZ (1) NZ241210A (sl)
PH (1) PH31284A (sl)
PL (1) PL170000B1 (sl)
PT (1) PT100086B (sl)
RO (1) RO111195B1 (sl)
RU (1) RU2111212C1 (sl)
SE (1) SE9100341D0 (sl)
SG (1) SG52557A1 (sl)
SI (1) SI9210065B (sl)
SK (1) SK281801B6 (sl)
TN (1) TNSN92007A1 (sl)
UA (1) UA41267C2 (sl)
WO (1) WO1992013872A1 (sl)
YU (1) YU48892B (sl)
ZA (1) ZA92233B (sl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SK87295A3 (en) * 1993-01-08 1996-04-03 Astra Ab Novel colon or ileum-specific steroid derivatives
US5983956A (en) 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
GB9423919D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical process
SE9700135D0 (sv) 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
IT1291288B1 (it) * 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
CA2330611A1 (en) 1998-05-22 1999-12-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009607D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medical compositions
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
GB0110411D0 (en) * 2001-04-27 2001-06-20 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2005505578A (ja) * 2001-09-25 2005-02-24 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー ステロイドｃ−２２位アセトニドの立体選択的トランスアセタール化
RS20050008A (en) 2002-07-08 2007-06-04 Pliva-Istraživački Institut D.O.O., New compounds,compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
AU2003264917A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
AU2003265576A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 The Mclean Hospital Corporation Corticosteroid conjugates and uses thereof
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
HRP20030603A2 (en) 2003-07-25 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromene compounds of antiinflammatory action
HRP20030604A2 (en) 2003-07-25 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Substituted furochromenes, preparation thereof andtheir antiinflammatory action
CA2585711A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugates with anti-inflammatory activity
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US20080207577A1 (en) * 2005-07-11 2008-08-28 Astrazeneca Ab Combination I
JP2009508494A (ja) 2005-09-16 2009-03-05 ラプトール ファーマシューティカル インコーポレイテッド Ｃｒを含むタンパク質に対して特異的な受容体−結合タンパク質（ｒａｐ）変異体を含む組成物およびその使用
WO2008100560A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 University Of Southern California Estrogen receptor modulators, associated pharmaceutical compositions and methods of use
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3126375A (en) * 1964-03-24 Chioacyl
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3357974A (en) * 1965-12-28 1967-12-12 Merck & Co Inc Processes for preparing 16alpha, 17alpha-acetals and ketals of 16alpha, 17alpha, 21-trihydroxy-delta4-pregnene-3, 20-diones
US3758686A (en) * 1971-12-07 1973-09-11 American Cyanamid Co Method of using steroid acetonides
SE378110B (sl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE378109B (sl) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE8008524L (sv) * 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
US4749649A (en) * 1983-05-16 1988-06-07 The Upjohn Company Microbial Δ1-dehydrogenation process using a scavenger of toxic oxygen
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
CN1060471A (zh) * 1985-04-04 1992-04-22 得拉科公司 新的16，17-缩醛取代雄甾烷-17β-酮类的制备方法
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU203562B (en) * 1989-03-09 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide diols and pharmaceutical compositions containing them
PL164294B1 (pl) * 1990-12-20 1994-07-29 Inst Farmaceutyczny Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids

Also Published As

Publication number Publication date
RU2111212C1 (ru) 1998-05-20
HU218275B (en) 2000-07-28
WO1992013872A1 (en) 1992-08-20
BG62211B1 (bg) 1999-05-31
HU9302244D0 (en) 1993-10-28
CN1140059A (zh) 1997-01-15
MA22406A1 (fr) 1992-10-01
NO932761D0 (no) 1993-08-02
IL100532A0 (en) 1992-09-06
ES2133315T3 (es) 1999-09-16
DK0570454T3 (da) 1999-10-18
HUT64973A (en) 1994-03-28
ATE178611T1 (de) 1999-04-15
BG97971A (bg) 1994-04-29
PL170000B1 (pl) 1996-10-31
CZ281685B6 (cs) 1996-12-11
PT100086A (pt) 1994-05-31
US5939409A (en) 1999-08-17
YU48892B (sh) 2002-10-18
AU661471B2 (en) 1995-07-27
YU6592A (sh) 1995-01-31
CN1058724C (zh) 2000-11-22
EE03111B1 (et) 1998-08-17
ZA92233B (en) 1992-10-28
RO111195B1 (ro) 1996-07-30
IS1601B (is) 1996-10-18
JPH06505232A (ja) 1994-06-16
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04
CN1064079A (zh) 1992-09-02
FI933450A (fi) 1993-08-03
CZ149693A3 (en) 1994-03-16
AU1230792A (en) 1992-09-07
DE69228870T2 (de) 1999-08-19
IE920166A1 (en) 1992-08-12
AP366A (en) 1994-10-21
CA2103924A1 (en) 1992-08-05
CN1052155C (zh) 2000-05-10
SG52557A1 (en) 1998-09-28
TNSN92007A1 (fr) 1993-06-08
CN1140178A (zh) 1997-01-15
IS3808A (is) 1992-08-05
HK1010733A1 (en) 1999-06-25
AP9200353A0 (en) 1992-01-31
EP0570454A1 (en) 1993-11-24
NZ241210A (en) 1993-08-26
DE69228870D1 (de) 1999-05-12
IL100532A (en) 1996-05-14
US5674861A (en) 1997-10-07
SK281801B6 (sk) 2001-08-06
NO932761L (no) 1993-08-02
SK79693A3 (en) 1994-03-09
DZ1553A1 (fr) 2002-02-17
NO304073B1 (no) 1998-10-19
PH31284A (en) 1998-07-06
KR100216720B1 (ko) 1999-10-01
PT100086B (pt) 1999-06-30
MX9200324A (es) 1992-09-01
CN1034868C (zh) 1997-05-14
GR3030657T3 (en) 1999-10-29
UA41267C2 (uk) 2001-09-17
FI933450A0 (fi) 1993-08-03
EP0570454B1 (en) 1999-04-07
SI9210065B (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9210065A (en) Novel antiinflamatory and antialergic active compounds, glucocorticosteroids and processes for their preparation
RU2112775C1 (ru) Стероидные эфиры или их стереоизомеры, способ их получения, фармацевтическая композиция
JP3333210B2 (ja) 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤
US5888995A (en) Steroid esters
JPS60123496A (ja) 新規なアンドロスタン―１７β―カルボン酸エステルおよびその製法
AU661471C (en) Novel steroids
EP3638249A1 (en) Potent soft anti-inflammatory corticosteroid compounds and uses thereof
AU661472C (en) Novel steroid esters
SI9210064A (sl) Nove antiinflamatorno in antialergijsko aktivne spojine, glukokortikosteroidi ter postopki za njihovo pripravo