SE447448B - Polymer diffusionsmatris for transdermal administrering av lekemedel - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 .. ..-,._....-___:..»--=. ~- »- 447 448 2 föredraget från ca 20 000 till ca 60 000. Polyvinyl- pyrrolidon med en molekylvikt av 40 000 är en särskilt föredragen utföringsform.

Polyvinylalkohol är i allmänhet närvarande i en mängd av från ca 6 till ca 20 vikt%, varvid 10 vikt% är en föredragen utföringsform; polyvinylpyrro- lidon är i allmänhet närvarande i en mängd av från ca 2 till ca 10 vikt%.

Vid bildning av matrisen erfordras inte ett över- skott av vatten. I enlighet med en föredragen aspekt av föreliggande uppfinning införlivas ca 2 vikt% av något av de ovan uppräknade läkemedlen i diffusionsma- trisen. Den resulterande, homogena blandningen hälles i formar, företrädesvis gjorda av glas eller rostfritt stål, varvid dessa formar eller formbräden åstadkommer en diffusionsmatris med en tjocklek av ca l till ca 3 mm i enlighet med en föredragen aspekt av föreliggan- de uppfinning. Denna diffusionsmatris antingen gjutes eller skärs i stycken med den önskade storleken.

Följande sätt kan användas för framställning av diffusionsmatrisen enligt föreliggande uppfinning.

Vid ett första sätt bildas matrisen vid atmosfärs- tryck. Först sammanblandas vatten och glycerol.

Glycerol är en nödvändig komponent i matrisen.

En matris som bildats utan glycerol är inte flexibel och har dålig diffusionskontakt med huden, vilket leder till otillförlitlig diffuionsfrigöring.

Polyvinylalkoholen och polyvinylpyrrolidonen sättes sedan till blandningen av glycerol och vat- ten vid rumstemperatur, under omröring. Blandningen upphettas till en temperatur inom området från ca 90 till ca 95OC vid atmosfärstryck för att förlänga polymererna. Om så önskas kan blandningen hållas vid en förhöjd temperatur under en viss tidsperiod, base- rad pâ polymerstabilitet, innan läkemedlet tillsättes.

Sålunda är blandningen stabil under en viss tidsperiod c-h kan hållas under en sådan tidsperiod innan den blan- .-.fe-f 10 å) CD 447 448 3 das med läkemedlet som skall utdelas ät patienten. Där- @íL qom skall appliceras pa patienten sättes sedan till blandningen, under omsorgsfull omröring. När en homo- gen blandning av polymerlüsningen och läkemedlet er- hålles ar blandningen klar att ggutas till form av en fiffusíwusmatris som innehåller ett läkemedel. liter gjutnlng kyles Dlandningen till en sådan temperatur att gelning uppträder. I en föredragen utföringsform kan läkemedlet upplösas genom omröring i ett lämpligt såsom glycerol och vatten. Den sålunda lösningsmedel, erhållna lösningen kan hållas vid rumstemperatur under prolcgnerad tidsperiod utan försämring.

Man har funnit att härdning underlättas av att matrisen underkastas en temperatur ner till ca-20°C omedelbart efter gjutning. Härdningstiden påskyndas avsevärt.

Hatriumdodekylsulfat eller sorbitan (Tween-20) eller andra detergenter kan tillsättes i en mängd av 0,1 till lo vint%, baserat på matrisen, som ett disper- qcringsmedel, um så önskas.

Ett ämne som underlättar absorption för att försäk- ra hudpenetration, såsom dimetylsulfoxid, dekylmetyl- sulfoxid eller andra penetrationsökande ämnen kan till- sättas.

Föreliggande läkemedelsutdelningsanordning omfat- tar diffusionsmatrisen som innehåller läkemedlet och medel för fastsättning av matrisen på en patientens hud. Sådana medel kan ta olika former, såsom ett spär- rande stüdsklkt som bildar ett slags "bandage" (ocklu- sivförband,, varvid diffusionsmatrisen hàlles mot huden hes en patient som skall behandlas. En polyeten- eller som en form av spärrskikt i enlighet Hvlar-tele anges 2:6 föreliggande uppfinning. Det kan även ta formen 'x ly att elastiskt band, såsom ett tygband, ett gummi- nand eller annat material. Här placeras diffuiosnmatrisen lirat! pa hudtn och hälles pá plats medelst ett sådant .ia çiskf rand, vilket typiskt placeras över patientens v. __._._.. _.- _.. ..._ _...l.....__.. ....__.-..._....._.-._._...._. _ . _ _. lO I J UI 447 448 4 arm eller handled. Även ett mellanliggande bindemedels- skikt mellan diffusionsmatrisen och huden som har för- måga att medge transdermal applikation av läkemedlet, kan användas.

Mängden av läkemedlet som skall utdelas per dygn åt patienten är i varje fall i allmänhet lägre än den orala dosen. Detta förklaras av det faktum att mycket av läkemedlet vid oral applikation kan förväntas gå förlorat vid den första passagen genom levern. För att garantera att den önskade mängden av läkemedlet utdelas bör ett överskott av läkemedlet införlivas i matrisen.

Där terbutalin användes för att ge en bronkodilatatorisk effekt är den dagliga mängden som skall utdelas i all- mënhet ca l till ca 20 mg, företrädesvis ca l mg. Med efedrin åstadkommes en dekongestionseffekt genom utdel- ning av en daglig mängd av i allmänhet ca 5 till ca mg, lämpligen ca 5 till ca 20 mg, företrädesvis ca ca U,2 till ca 0,6 mg, länwligen ca 0,2 till ca 0,4 mg, företrädesvis ca 0,4 mg. Med fenylefrin ástadkommes en dekongestionseffekt genom utdelning av en daglig mängd av L allmänhet ca 2 till ca 50 mg, företrädesvis ca 2,5 mg. Med fenylpropanolamin ästadkommes bronko- dilatatoriska och nasala dekongestionseffekter genom allmänhet ca 2 till ca 50 mg, företrädesvis ca 10 mg. Med klorfenaminmaleat utdelning av en daglig mängd av i ästadkommes en antihistamineffekt genom utdelning av en daglig mängd av i allmänhet ca l till ca 30 mg, före- trädesvis ca 3 mg. De i föreliggande uppfinning använda ästradiolestrarna ger en livmoderväggunderstödjande effekt.

Det bör förstås att de ovan angivna läkemedlen inte endast kan sättas till de ovan angivna blandningar- na i for; av den rena komiska förvningvi, utan även i blandning med andra läkemedel som transdermalt kan 1p;liceras eller med andra beståndsdelar som inte är \\\ ~'_,« 447 448 5 inkompatibla med det önskade målet att transdermalt administrera läkemedlet åt en patient. Sålunda kan enkla farmakologiskt acceptabla derivat av läkemedlen, såsom etrar, estrar, amider, acetaler, salter och liknande användas. lfrâga om vissa läkemedel kan i själva ver- ket derivat vara föredragna. Östradiolesterderivaten, som är lämpliga för an- vändning enligt föreliggande uppfinning, är farmako- logiskt acceptabla eetrar, särskilt 3~bensoat- och 3- -valeratvutrarne av östradiol. Östiadioldiacetat och andra estrar av en farmakologiskt aktiv typ, som är tillräckligt små för att passera genom huden, kan även användas. De för föreliggande uppfinning lämpliga estrar- na ger en källa av farmakoloqiskt aktiv östradiol i blodflödet. Det bör även förstås att de östradiolestrar som här avses kan administreras i blandning med andra läkemedel, vilki inte är inkompatibla med det önskade terapeutiska målet.

Uppfinningen belyses av följande icke begränsande exempel: z;xr1-1P:-¿_I¿ __; 30 g glyeerol och 45 ml vatten sammanblandas. Denna blandning upphettas till 9066; efter det att minst 7OOC uppnåtts tillsättes långsamt 15 g polyvinylalkohol (PVA 100 % hydrolyserad, molekylvikt 115 000) och 8 g poly- vinylpyrrolidon (molekylvikt 40 000). Blandningen om- röres vid 9000 tills upplösningen är genomförd, vilket kan ta ca 10 min; det bör förstås att det kan behövas avsevärt längre tidsperioder med större kvantiteter. 96 ml av denna lösning blandas sedan med 2 g terbutalin, varefter denna blandning mekaniskt omröres tills den är homogen. Den homogena blandningen hälles sedan i formar gjorda av glas eller rostfritt stål, vilka tjänst- gör som iormbräden för att ge en diffusionsmatris med en tjocklek av ta 2 till ca 3 mm. Denna diffusionsmatris skäres sedan i stycken med en total ytarea som är lämp- lm N U". 447 448 6 lig för administrering av en farmaceutiskt effektiv mängd av terbutalin.

Diffusionsmatrisen appliceras på huden av en patient som har behov av en bronkodilatatorisk effekt, varvid terbutalinet transdermalt utdelas till patientens hud.

Díffusionnmatrisen appliceras idealiskt på patientens hud medelst ett förband i ett stycke, som har diffu- sionsmatrisen i mitten under spärrskiktet, varvid för- bandet ges ai patienten med ett uvtaqbart skydd, mycket likt ett "plåster".

EXEMPEL II-XXI Exempel II-XXI motsvarar exempel I, men med er- sättning av terbutalin med samma mängder av följan- de läkemedel: Exemgel Läkemedel II-V efedrin VI-IX klonidin X-Elšl fenyleírin XIV-XVII fenylpropanolamin XVIII-XXT klorfenaminmaleat Vart och ett av dessa läkemedel uppvisar sin karak- täristiska terapeutiska effekt, när det administreras via diffusionsmatrisen.

EXEMPEL XII 20 g glycerol och 55 ml vatten samnanblandas. Uen~ na blandning upphettas till 9OOC; efter att ha natt minst 70gG tillsättes långsamt l5 9 polyvinylalkuhtl (PVA lOO ä hydrølyserad, molekylvikt ll5 OOO) och 8 g pslyvinylpyrrolidon (molokylvikt 40 000). Denna bland- nitg omröres vid 9GOC tills upplösning genomförts, vil- køt kan ta ca lß min; det bör första: att avsevärt Iïnq- re tidsperioder kan behöva: med större kvantiteter.

UR v] av vwnna läsning blandas :edan med 2 q ü;rraH1'l- «'flf, 'wlviš Hwnnu blwudnjng nwkunirkl wn.¥rvn Is!! G1 10 z v 447 448 7 den är homogen. Den homoqona blandningen hälles nedan i formar gjorda av glas eller rostfritt stål, vilka L1Jns1qür :cm formbfädnn för att ge en diffusionsmatris med en Ljtekluk av ca l till ca 2 mm. Denna diffusions- matris skares sedan i fyrkantiga bitar med ca 2,5 cm sidor, dvs för att ge en total ytarea av ca 6,5 cmz.

Diffusionsmatrisen appliceras på huden av en patient som är i behov av livmoderväggunderstöd, varvid östra- diolesterderivatet transdermalt utdelas. Diffusions- matrisen appliceras idealiskt på en patients hud medelst ett bandage i ett stycke, vilket har diffusionsmatrisen i mitten under spärrskiktet, varvid bandaget ges åt patienten med ett avdragbart skydd, mycket likt ett "plåster".

Egg/nam. xx III Istället för att gjuta den flytande, homogena, läkemedelinnehâllande matrisen med en l till 2 mm tjock- lek, såsom beskrivits i exempelXXII,hälles den i ovala formar som är l cm tjocka. Den härdade diffusionsma- trisen appliceras i form av ett vaginalinlägg i en pa- tient i behov av livmoderväggunderstöd, varvid östra- diolderivatet utdelas i närheten av patientens cervix.

Claims (6)

1. 447 44-8 PATENTKRAV l, Självbärande polymer diffusionsmatris för oav- bruten frigöring och transdermal administrering av ett läkemdel, valt bland östradiolestrar lämpliga för trans- dermal utdelning, fenylpropanolamin, klorfenaminmaleat, klonidin, fenylefrin, terbutalin eller efedrin, k ä n - H1 n e t e c k n a t därav, att matrisen omfattar från ca 2 till ca 60 vikt% glycerol, från ca 6 till ca 20 vikt% polyvinylalkohol, från ca 2 till ca 10 vikt% poly- vínvípyrrolidon och en farmaceutiskt effektiv mängd 10 av läkemedlet.

2. Polymer diffusionsmatris enligt kravet l, k ä n- n e t e c k n a d därav, att polyvinylalkoholen har en molekylvikt av ca 50 000 till ca l5O 000.

3. Polymer diffusionsmatris enligt kravet l, k ä n - ...i n n e t e c k n a d därav, att polyvinylalkoholen har en molekylvikt av ca l00A000 till ca 150 000.

4. Polymer diffusionsmatris enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att polyvinylpyrrolidonen har en molekylvikt av från ca l5 000 till ca 85 000. 20

5. Polymer diffusionsmatris enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att polyvinylpyrrolidonen har en molekylvikt av ca 20 000 till ca 60 000.

6. Polymer diffusionsmatris enligt kravet l, k ä n - n e t e c k n a d därav, att polyvinylpyrrolidonen har en molekylvikt av 40 000 och polyvinylalkoholen har en molekylvikt av ll5 000. Ku LI.