JPS61280425A - 外用医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ・′ａ）産業上の利用分野 本発明は外皮に適用してイソプロテレノール及Ｖ／又は
その塩酸塩を生体内に吸収させる外用医（ｂ）従来の技
術 インプロテレノールは交感神経のβ受容体に作用し、心
収縮力の増強、心拍出量の増加、末梢血管の拡張、気管
支平滑筋の弛緩作用などをひきおこし、各種の高度の徐
脈、殊に７グムス・ス）−クス症候群における発作防１
１−や喘息発作時の呼吸困俳に適用されている。

従来、イソプロテレノールを生体内に投与する方法とし
ては、一般に、当該薬物を１日３〜４回、合計４５〜６
０＋Ｈ経目的に投与している。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 −かし、イソプロテレメールを服用した場合には、小腸
壁等で硫酸抱合を受け、又血漿中の主要代謝物は、不活
性なイソプロテレノールの硫酸抱合体で、活性なフリー
のインプロテレノールは非常に低濃度であり生理学的利
用率の極めて低い薬物である。又比較的持続時間が短い
ため１日３〜４回の投与が必要であり、特に明は方時に
よく起こる喘息発作には良好な効果が得られない場合が
（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは１−記の問題点を解決する目的で鋭意検討
を重ねた結果、イソプロテレノール及び／又はその塩酸
塩は経皮吸収性に優れる点、及びイソプロテレノール及
び／又はその塩ｉ５Ｉ塩は持続的に経皮吸収されて長時
間にわたり薬効が継続する点、を見い出し、本発明を完
成するに至ったものである。

即ち、本発明はイソプロテレノール及び／又はその塩酸
塩を高分子物質に含有させて成る基剤層を柔軟な担持体
ヒに形成したことを特徴とするものである。

本発明で使用するイソプロテレノールは１−（３゜４−
クヒドロキシフェニル）−２−イソプロピルアミノエタ
ノールであり、以下の構造式によって示される。

イソプロテレノール及びその塩酸塩（以下、イソプロテ
レノール類とい））は分−＋ｔ、融点、血中半減期など
の点において極めて優れ、良好な経皮吸収性を示す結果
、これらは各々単独又は混合状態で使用される。

本発明ではイソプロテレノール類を高分子物質に含有さ
せてイソプロテレノール［含有基剤を製造し、これを柔
軟な担持体上に形成して外用医薬製剤を得る。

上記高分子物質には粘着性を有しない高分子物１ｆ（Ａ
）と、粘着性を有する高分子物質（Ｂ）の両者が含まれ
る。

上記（Ａ）に属する高分子物質としては、例えば軟質ポ
リ塩化ビニル、軟質ポリアミド、ポリオレフィン、ポリ
ビニルアルコール、ポリアクリル系樹脂、熱硬化又は室
温加硫タイプのシリコーンゴム、エチレン−酢酸ビニル
共重合体などが例示される。

上記（Ｂ）に属する高分子物質としては、各種粘着性高
分子物質を使用できるが、例えばポリビニルアルキルエ
ーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポ
リエステル、ポリアミドなどの合成樹脂、スチレン−ブ
タジェンゴム、ポリブテンゴム、ポリイソプレンゴム、
ブチルゴム、スチレン−イソプレン（又はブタジェン）
−スチレンブロック共重合体ゴム、シリコーンゴム、天
然ゴムなどの各種のゴム類などを例示できる。

これらのうも好ましい高分子物質は、そのガラス転移温
度（Ｔｇ）が−７０〜−１０℃のものであり、Ｔｇが−
５５〜−２５℃のものがさらに好ましい。ＴＩ？が上記
範囲の場合には、基剤の保型性、高分子物質中でのイソ
プロテレノール類の拡散移動性に優れ、従ってイソプロ
テレノール類の放出性が良好となり、また密着性が良好
で目つ皮膚面からの剥離時に生じる物理的な刺激が弱い
などの利点があり好ましい。

尚、１１記高分子物質に流動パラフィンの如き相溶性の
よい液状の軟化成分や、各種軟化剤などの一般に知られ
る配合剤を添加してＴｇを調整するこ１１記高分子物質
のうも、−Ｆ、述の密着性、相溶性、溶解性、放出性な
どの要件について、イソプロテレノール類との組合せの
系において好ましいものはアクリル系単合物である。

このアクリル系単合物としては、例えばアルキル基の炭
素数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
単独重合物、或いは（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを少なくとも５０重量％含む共重合物を挙げることが
できる６ 上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては例え
ば、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−プチルメタク、リレ
ート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリ
レート、イソオクチルアクリレート、２−エチルへキシ
ルアクリレート、２−エチルへキシルメタクリレート、
ウンデシルアクリレート、ウンデシルメタクリレート、
ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリ
デシルアクリレート、トリデシルメタクリレートなどを
挙げることができる。

」（重合する他のモノマーとしては、例えば（メタ）ア
クリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、
ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキジプロピルア
クリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド
、゛７クリロニトリル、　（メタ）アクリル酸ジメチル
アミ／エチル、（メタ）アクリル酸−ｔ−ブチルアミ／
エチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロ
リレンなどを挙げることができる。

これら使、のモア７−の配合比は、一般には金子ツマー
成分中、好ましくは３〜２０重量％、特に好ましくは５
〜１５重量％の範囲であるが、ト記モ／マーのうち酢酸
ビニル、プロピオン酸ビニルのよ）なビニルエステル系
モ／マーの配合比は全モノマー成分中、好ましくは３〜
４０重量％、特に好まし、くは１０〜３０重量％の範囲
で配合することが望ましい。これらのモノマーはその添
加部数によって共重合物の凝集性を変化させることがで
きるので、基剤からのイソプロテレメール類の放出速度
又はＩｒｋを制御でき、またモノマーの種類を選択する
ことによって共重合物の親水能を高めることができる。

本発明の外用医薬製剤には基剤の保型性を保ったり、或
いは皮膚からのイソプロテレメール類の汲収能を高める
ためなどの目的をより確実に達成するために、充填剤又
は経皮吸収促進助剤などを配合してもよく、その配合量
は、上記基剤に対して、２０重量％以下にするのが好ま
しい。

１−記充填剤としては、微粉末シリカ、チタン白、炭酸
カルシウムなどを挙げることができる。

、上記経皮吸収促進助剤としては、エタノール等の低級
アルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等の如きグリコール類、
グリセリン、ソルビトール等の多価フルフール、サリチ
ル酸、尿素、７ラントイン、ツメチルスルホキサイド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ−、ジイソ
プロピル７ジベート、ジエチルセパケート、エチルラウ
レートなどを挙げることができ、その配合量は、ｈ記基
剤に対しで、３０重量％以下にするのが好ましまたＪ−
記基削には一般的な接着付与、性Ｎｔｎ汁、軟化剤の如
き配合剤、カユミ１トめ剤や抗炎葡剤の如き他の薬物を
少＠、添加してもよい。

本発明において、上記イソプロテレノール類の配合比は
上記基剤に灯して１〜２５重量％の範囲、好まＬ〈は２
〜１５重量％の範囲とするのが望ましく、１重量％未満
では治療効果が乏しく、一方２５重量％を超えると治療
効果に限界が生じるから経済的に不利である。

本発明に使用しうる相持体としては皮膚に適用させたと
きに著しい違和感を感じさせない程度に柔軟性を有する
ものであれば各種のものを使用できるが、好ましいもの
としてはポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン
、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、ポリア
ミＶなどのフィルム又はシート、ゴム及び／又は今成り
（脂製発泡シート又はフィルム、不織布、織布、紙、箔
などを挙げることかで外る。またイソプロテレ７−蒸着
した遮光性の担持体を使用することらできる。

そして、上記担持体には、物理的又は化学的手法により
、孔、切れ目などを施してカユミ等を防１卜するように
してもよく、また相持体は少なくとも１０％、好ましく
は５０％以上、実用的には１００〜８００％伸びる材質
のものを選択するか、或いは伸縮加工を施したものを使
用することにより、皮膚の伸縮に追従して上記基剤が剥
離しないようにするのが好ましい。

本発明の外用医薬製剤の皮膚への適用に際しては、高分
子物質として常温で粘接着性を有するものを用い、上記
基材層自体が粘着性を有するときは、その基材Ｍ側を皮
膚に貼付すればよ（、従って、外用医薬製剤の取扱いが
極めて簡便である。

又高分子物質として常温で粘接着性を有しないものを用
い、上記基剤層が粘着性を有しないときは、その基剤側
を皮膚に当てると共に担持体の外側から粘着性テープ等
で皮膚に固定すればよい。

なお、本発明の外用医薬製剤においては、担持を施した
ポリエチレンテレフタレートの如き可撓性を有する剥離
フィルムで被覆して保護するのが好ましい。

本発明の外用医薬製剤は、水分不透過性に優れる包装資
材、例えばアルミニウム宿とガラスチックフィルムとの
ラミネートフィルムからできた袋に一個づつ又は一括し
て収納し、保存、流通に供す・るのがよい。

（ｅ）作用 本発明の外用医薬製剤は、経口投与によりインプロテレ
ノール類を体内に投与するものではなく、経皮的にイソ
プロテレノール類を生体内に徐々に吸収させるものであ
るから経口投与に比較して血中のＦ配薬物の濃度がほぼ
一定になるのであり、又、上記薬物の投与量は外用医薬
製剤の大きさで極めて簡単に管理できるのである。

又、本発明の外用医薬製剤は、イソプロテレノール類を
経口投与するのではなく、経皮投与するものであるから
経口投与の場合のように、Ｌ配薬物が生理的に不活性に
なるといった問題が生じないのである。

（ｆ）実施例 以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、
本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応用が可
能である。なお実施例中、部又は％とあるのは重量部又
は重量％を示す。

実施例１ 不活性がス雰囲気下で７ラスフ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル９５部、及びアクリル酸５部を仕込
み、重合開始剤として７ゾビスイソプチロニトリル０．
３部を添加し重合を開始させた。

攪拌温度と外温温度の調節、及び酢酸エチルの滴下によ
って反応を制御し、約１０時間重合反応を行いアクリル
系共重合物（ＴＲ＝−４３℃）溶液を得た（固形分濃度
３０．５％）。

得られたアクリル系共重合物溶液に塩酸イソプロテレノ
ールを添加混合して塩酸イソプロテレノール含有アクリ
ル系共重合物溶液を１［９シ、この溶液を離型ライナー
上に乾燥後の塗布厚が４０μ曽となるように塗布乾燥し
て塩酸イソプロテレノール含有基剤層を形成し、これを
ポリエチレンフィルムとエチレン−酢酸ビニル共重合体
フィルム（酢酸ビニルの含有量２２％）を積層したフィ
ルム上に転着して外用医薬製剤を得た６ 上記基剤層中の塩酸イソプロテレノールの含有量は７．
５％となるように調整した。

実施例２ 不活性ブス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸２−エチ
ルヘキシルエステル５５部、アクリル酸２−二トキシエ
チルエステル１５部、酢酸ビニル３０部を仕込み、重合
開始剤として過酸化ベンゾイル０゜２部を添加して重合
を開始させた。攪拌速度と外温温度の調節、及び酢酸エ
チルの滴下によって内温温度を５８〜６２℃に制御し、
約１２時間重合反応を行いアクリル系共重合物（Ｔｇ＝
−３０°Ｃ）溶液を得た（固形分濃度２７．０％）。

得られたアクリル系共重合物ｍ液にイソプロテレノール
を添加混合してイソプロテレノール含有型ライナー上に
乾燥後の塗布厚が５０μ輸となるように塗布乾燥してイ
ソプロテレノール含有基剤層を形成し、これ、を、ポリ
ウレタンフィルム上に転着して外用医薬製剤を得た。

Ｅ記基剤層中のイソプロテレノールの含有量は５％とな
るよ）にｍ整した。

実施例３ 三つ口７ラスフにアクリル酸インオクチルエステル及び
アクリル酸ｎ−ブチルエステルをそれぞれ５０部づつ仕
込み、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０
．３部を添加し、酢酸エチルを滴下、しつつ反応温度６
０〜６４℃で８時間重合を行い、固形分濃度４０％、粘
度（温度３０℃で測定）４１０ボイズのアクリル系共重
合物（Ｔｓｒ＝−５１℃）の溶液を得た（固形分濃度３
０．０％）。

得られたアクリル系共重合物溶液にイソプロテレノール
を添加混合してイソプロテレノール含有アクリル系共重
合物溶液を調整し、この溶液を離型ライナー−ヒに乾燥
後の塗布厚が７０μτ−となるよを形成し、これを、表
面酸化処理を施したポリエチレンフィルムの処理能１−
に転着して外用医薬つ５剤を得た。

１記基剤層中のイソプロテレメールの含有量は１０％と
なるように調整した。

実施例４ 実施例２で得たアクリル系共重合物溶液に塩酸イソプロ
テレノールを添加混合して塩酸イソプロテレノール含有
アクリル系共重合物溶液を調整しこの溶液を離型ライナ
ー七に乾燥後の塗布厚が６０μ鎖となるように塗布乾燥
して塩酸イソプロテレノール含有基剤層を形成し、これ
をポリエレンフィルムヒに転着して外用医薬製剤を得た
。

ｈ記基剤層中のイソプロテレメールの含有量は７゜５％
となるように調整した６ 実施例５ 実施例３で得たアクリル系共重合物溶液にイソプロテレ
ノール（Ａ）及びその塩酸塩（Ｂ）（以下、イソプロテ
レメール類という）を添加混合してインプロテレノール
類含有アクリル系共重合物溶液を調整し、この溶液を離
型ライナーにに乾燥後の塗布厚が４５μ「０となるよう
に塗布乾燥してイソプロテレメール類含有基剤層を形成
し、これを、ポリエチレンフィルム上に転着して外用医
薬製剤を得た。

１記基剤層中のイソプロテレ７−ル類（−上記ＡとＢの
重量比は１対１）の含有量は８％となるように調整した
。

比較例 経口投与用の製剤（塩酸イソプロテレ７−ルの含量が１
５ｍｇの錠剤）を比較用とした。

実施例１〜５及び比較例の製剤を人体に適用した後の血
中濃度の経時的変化を第１表に示す。

なお、第１表において、実施例１〜５の試験片の大軽さ
は、各々５０ｃ＋ａ２とした。

（以下余白） 第１表 法 人体の胸部に適用復温１表に示す各時間経過毎に５１Ｉ
ＩＮ採血し、この採血した血液を直ちに遠心分離して得
た血Ｍ２１ｍｌに活性アルミナ６０＋ａｇ、　０．１ｍ
Ｍエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（ｉｎＭ
の塩酸を含む）１論Ｉを加え、更に３Ｍ）リスー塩酸バ
ッファー１ｆｆ１１を加えてＩ）１１を８．６に調整す
る。

これを１５分間ゆるやかに攪拌し、アルミナが沈降する
まで放置する。」１澄を取り除き、更に蒸留水でアルミ
ナを洗浄し乾燥させる。これに０．１Ｍリン酸水溶液２
００μｌを加え、２分間ゆるやかに攪拌し、遠心分離し
て」−７ｆｆ液を液体クロマトグラフ用試料とする。こ
の試料を下記条件に設定した液体クロマトグラフで測定
する。

カラム　：　　Ｎｕｃｌｃｏｓｉｌ　７　Ｃ１Ｂ内径４
．６論Ｉ、長さ２５０論ｌ 溶離液：　メタノール水溶液（該溶液中に占めるメタノ
ールの容積比は４０％） １００ｍ１’ 酢Ｗ１　　　　　　　　　　　　　２ｇラウリル硫酸ナ
トリウム　　　０．０２Ｒ検出器：　電気化学検出器 （ｇ）発明の効果 本発明の外用医薬製剤は皮膚に適用してイソプロテレノ
ール類を経皮吸収させるものであるから取扱いが極めて
簡便であり、しかも長時間に百って血中のイソプロテレ
ノール類の濃度が略一定となるから頻繁に使用する必要
がなく、この結果、血中濃度の不均一性に伴う副作用の
心配がないと共に長時間に亘り有効な薬理効果を奏する
のである。

又、外用医薬製剤における高分子物質として常温で粘着
性を有する重合物を使用すると当該外用医薬製剤を貼着
するだけで外皮に固定できるから取扱いか−／１ｒＩＡ
便となるのであり、更に上記高分子物質ががラス軒移温
度（Ｔｇ）を−７０℃〜−１０℃のアクリル系単合物を
使用すると皮膚への密着性が優れる結果、イソプロテレ
ノール類の放出性が優れ、長Ｍ問に百っで一層優れた薬
理効果を奏するのである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）イソプロテレノール及び／又はその塩酸塩を高分
   子物質に含有させて成る基剤層を柔軟な担持体上に形成
   したことを特徴とする外用医薬製剤。
2. （２）上記高分子物質がガラス転移温度（Ｔｇ）を−７
   ０℃〜−１０℃に調整した常温で粘着性を有するアクリ
   ル系単合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の外用医薬製剤。
3. （３）上記基剤層中のイソプロテレノール及び／又はそ
   の塩酸塩の含有量が１〜２５重量％であることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の外用医薬製
   剤。