JPH046163B2

JPH046163B2 -

Info

Publication number: JPH046163B2
Application number: JP58175617A
Authority: JP
Inventors: Jusuke Ito; Shoichi Tokuda; Saburo Ootsuka; Takashi Kinoshita
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1983-09-21
Filing date: 1983-09-21
Publication date: 1992-02-05
Also published as: JPS6066758A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は高圧血症、不整脈症などの疾患の抑制
又は予防に有効なベータ遮断薬を基剤中に含有さ
せた薬物の経皮投与タイプの医薬製剤に関するも
のである。従来、ベータ遮断薬の投薬形態として経口錠が
主に用いられているが、該薬物は生体内での半減
期が短かく、有効な血中濃度を維持するためには
１日に３回投与する必要があつた。これらの煩雑
さを改善する目的で薬理効果を24時間持続させる
経口錠の開発がオクスプレノロール、プロプラノ
ロール、ピンドロール等のベータ遮断薬で開発さ
れようとしている。しかしベータ遮断薬は経口投
与した場合に体内での代謝速度が速いので比較的
多量の薬物を投与する必要があり、そのために副
作用の問題が生じ、またコスト面で充分に満足の
行くものが開発されていないのが現状である。本発明者らはかかる欠点を解消するために鋭意
研究を重ねた結果、特定のベータ遮断薬を経皮的
に体内に投与することにより長時間に亘つて持続
的に薬理効果が維持出来ることを見い出し、本発
明に至つたものである。即ち、本発明は柔軟性を有する担持体上に薬物
含有の基剤層を設けた医薬製剤において、該基剤
層が有効血中濃度30nｇ／ml以下のベータ遮断薬
とガラス転移温度−70〜−10℃の感圧性接着剤を
必須成分として構成されている医薬製剤を提供す
るものである。本発明において用いられる感圧性接着剤は、基
剤の保型性の維持や薬物の溶解分散性、その他製
剤としての観点から、ガラス転移温度が−70〜−
10℃の範囲のものがよく、特に好ましくは−55〜
−25℃の範囲のものから選ばれる。本条件を満足
しうる感圧性接着剤の主成分としては合成樹脂及
びゴム系物質から選ばれ、例えばポリビニルアル
キルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ
ウレタン、ポリエステル、ポリアミド、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、及びスチレン−イソプレ
ン−スチレンブロツク共重合体ゴム、スチレン−
ブタジエンブロツク共重合体ゴム、ポリブテンゴ
ム、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、シリコー
ンゴム、天然ゴムなどが挙げられる。しかし、上
記主成分は単独では必要とするガラス転移温度を
呈しないものであるので、それらは他の成分と組
み合わせたり、一般に使用されている粘着付与剤
などの添加剤を配合することによつて必要とする
ガラス転移温度に調整することが出来る。上記主成分中での皮膚密着性、薬物溶解性、薬
物放出性、薬物との相溶性などを最も満足しうる
主成分としてポリ（メタ）アクリレートが挙げら
れ、これを構成する主成分単量体としてアルキル
基の炭素数が４〜15の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステル、例えば（メタ）アクリル酸ブチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、
（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）ア
クリル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸
ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエス
テル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メ
タ）アクリル酸トリデシルエステルの如き単量体
が挙げられるが、該単量体のアルキル基は直鎖状
又は分岐状であつてもよく、添加量は感圧性接着
剤中50重量％以上が好ましい。該単量体は薬物含
有の基剤層に皮膚接着性を付与する成分であり、
50重量％以下では医薬製剤を皮膚に貼付使用した
際に端末ハガレや医薬製剤の脱落現象が生じる場
合がある。また上記主成分単量体と共重合可能なビニル系
単量体及び／又は極性単量体は基剤層に薬物溶解
性及び凝集性を付与する成分であると共に、微妙
な選択調整により基剤層からの薬物の放出速度又
は放出量を制御することが出来る。共重合可能な
ビニル系単量体として、例えば酢酸ビニル、プロ
ピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピリ
ジン、ビニルピリミジン、ビニルイミダゾール、
ビニルモルホリン、スチレンの如き単量体が挙げ
られる。また極性単量体として、例えば（メタ）
アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレ
イン酸、クロトン酸、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロ
キシプロピルエステル、（メタ）アクリルアミド、
ジメチル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アク
リル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ｔ−ブチルアミノエステル、（メタ）
アクリル酸メトキシエチルエステルの如き単量体
が挙げられ、これらの共重合可能なビニル系単量
体及び極性単量体の添加量はそれぞれ40重量％以
下、及び20重量％以下であり、好ましくは10〜30
重量％、及び0.5〜15重量％の範囲で使用に供さ
れる。添加量が上記範囲外では薬物溶解性、凝集
性、皮膚接着性、放出速度のバランスが崩れるた
めに望ましい接着特性や薬理効果が得られない場
合が生じる。本発明において使用される担持体は医薬製剤を
皮膚面に適用した際に著しい異和感が生じない程
度の柔軟性を有するものであれば特に材質に制限
はない。このような担持体としては、例えばポリ
オレフイン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ
ビニルアルコール、塩化ビニリデン、ポリアミド
などの合成樹脂製フイルム、ゴム系フイルム、不
織布、織布、紙類、金属箔、又はこれらの積層フ
イルムなどが挙げられる。該担持体は場合によつ
て適用皮膚面に痒みや接触による炎症を生じるこ
とがあり、実質的に透湿性、通気性又は柔軟性を
有しないような担持体には孔部や切れ目を施こし
適度の通気性や柔軟性を付与することも出来る。
更に、屈曲部への適用を考慮すると、少なくとも
10％、好ましくは50％以上で実用的には100〜800
％の伸縮性を有する材質のもの、或いは伸縮加工
を施こしたものが望ましい。本発明において用いられるベータ遮断薬は経皮
吸収によつて体内投与するために有効血中濃度が
30nｇ／ml以下のものが適しており、例えばブフ
ラノロール、インデノロール、ブクモロール、ニ
プフジロール、およびこれらの塩酸塩、及びピン
ドロールが最適である。有効血中濃度が30nｇ／
ml以上の高濃度維持が必要なベータ遮断薬は経皮
吸収量の限界以上の血中濃度を必要とするため、
満足ゆく有効血中濃度に達せず、高血圧症、狭心
症不整脈症などの疾病治癒に効果を発揮し難い。
これらの薬物の添加量は基剤層中に0.5〜20重量
％、好ましくは２〜15重量％の範囲が望ましい。さらに本発明の医薬部材の保型性を維持した
り、経皮吸収性を更に向上させて充分な薬理効果
を発揮させる目的で、薬物含有の基剤層中に充填
剤又は経皮吸収促進助剤などを添加することが出
来る。充填剤としては、例えば微粉末シリカ、チ
タン白、炭酸カルシウム、カオリンなどの無機物
が好適であり、経皮吸収促進助剤としては、例え
ばプロピレングリコール、ジエチレングリコー
ル、ポリエチレングリコールの如きグリコール
類、エチルアルコール、サリチル酸、尿素、アラ
ントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジイソプロピ
ルアジペート、ジエチルセバケート、エチルラウ
レート、各種界面活性剤などの如き物質が挙げら
れ、前者は基剤層に対して20重量％以下の量で、
また後者は基剤に対して30重量％以下の量で添加
することが出来る。また基剤層中に一般的に粘着
性付与剤、軟化剤の如き配合剤や、カユミ止め剤
やカブレ防止剤の如き薬物を少量添加することも
出来る。前記に示した薬物含有の基剤層は柔軟性を有す
る担持体上に５〜300μｍの厚みで全面、又は部
分的に設けることが出来る。特に基剤層を部分的
に設ける際に、筋状、格子状、波形状などのパタ
ーン塗工を施こしたり、更に二種類以上のガラス
転移温度が異なつた基剤層を担持体上に交互に設
けたり、海島状に設けることによつても含有する
薬物の放出量及び放出速度の制御が可能である。
また薬物の放出性を制御する目的で、担持体上に
二種類以上の基剤層を積層することも出来る。積
層形態を利用した場合、担持体に接する側の基剤
層から順に薬物含有量を減少させると長期間接続
タイプになり、又逆の構成を施すと初期大量投与
タイプとなり、これらは治療の目的に応じて選択
することが出来る。以上のように本発明の医薬製剤を皮膚面に適用
すると、該医薬製剤の完全な密着性が優れた薬物
溶解能による適度な放出性によつて、ベータ遮断
薬が確実に皮膚面を経て体内吸収されるので、疾
患治療に充分な薬理効果を発揮することが出来
る。以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はなく、技術的思想を逸脱しない範囲で種々の応
用が可能である。なお実施例中で部とあるのは重
量部を示す。実施例１トルエン／酢酸エチル（２／１）混合溶剤250
部にピンドロールを５部溶解し、更にポリイソブ
チレンゴム（粘度平均分子量120万）20部及びポ
リイソブチレンゴム（粘度平均分子量3.5万）30
部を添加して充分に溶解させた後、ポリブテン20
部及びウツドロジン30部を添加し、充分に撹拌混
合して薬物含有の基剤溶液を調製した。（薬物不
含での配合物のガラス転移温度−40℃）調製された基剤溶液を剥離ライナー上に乾燥後
の厚みが100μｍとなるように塗布、乾燥して造
膜化し、次に軟質ポリ塩化ビニルフイルム上に転
着して医薬製剤を得た。実施例２アクリル酸イソオクチルエステル及びアクリル
酸ｎ−ブチルエステルを各々50部、酢酸エチル25
部を不活性ガス雰囲気下でフラスコ内に仕込み、
重合開始剤としてのアゾイソブチロニトリル0.3
部を添加して重合を開始させ、酢酸エチルを滴
下、撹拌しつつ反応温度を60〜64℃に制御して８
時間重合反応を行ない、固形分濃度40重量％、30
℃での40％溶液粘度410ポイズの共重合体（ガラ
ス転移温度−51℃）の溶液を得た。得られた共重合体溶液の固形分100部に対して
ブフラノロール８部を添加混合し、剥離ライナー
上に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布、乾
燥して皮膚化し、次にポリエチレンフイルム上に
転着して医薬製剤を得た。実施例３アクリル酸２−エチルヘキシルエステル93部、
アクリル酸７部、酢酸エチル25部を不活性ガス雰
囲気下でフラスコ内に仕込み、以下実施例２と同
様の操作によつて固形分濃度40重量％、30℃での
40％溶液粘度305ポイズの共重合体（ガラス転移
温度−55℃）の溶液を得た。得られた共重合体溶液の固形分100部に対して
塩酸インデノロール５部を添加混合し、以下実施
例２と同様の操作によつて医薬製剤を得た。実施例４アクリル酸２−エチルヘキシルエステル74部、
アクリル酸６部、酢酸ビニル20部、酢酸ビニル25
部を不活性ガス雰囲気下でフラスコ中に仕込み、
以下実施例２と同様の操作によつて固形分濃度37
重量％、30℃での40％溶液粘度530ポイズの共重
合体（ガラス転移温度−45℃）の溶液を得た。得られた共重合体溶液の固形分100部に対して
ブクモロール５部を添加混合し、以下実施例２と
同様の操作によつて医薬製剤を得た。実施例５アクリル酸２−エチルヘキシルエステル55部、
アクリル酸２−エトキシエチルエステル15部、酢
酸ビニル30部、酢酸エチル25部を不活性ガス雰囲
気下でフラスコ中に仕込み、以下実施例２と同様
の操作によつて固形分濃度36重量％、30℃での40
％溶液粘度690ポイズの共重合体（ガラス転移温
度−47℃）の溶液を得た。得られた共重合体溶液の固形分100部に対して
ブクモロール５部を添加混合し、ポリウレタンフ
イルム上に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗
布、乾燥して皮膚化し医薬製剤を得た。実施例６実施例３及び４にて得られた共重合体溶液の固
形分100部に対して各々ブクモロールを５部ずつ
添加混合した溶液を12μｍの厚みポリエステルフ
イルムの片面に乾燥後の厚みが50μｍになるよう
に各々40mm幅で交互に塗布、乾燥して皮膜化し筋
状に二種の基剤を交互に設けた医薬製剤を得た。実施例７アクリル酸２−エチルヘキシルエステル60部、
アクリル酸２−メトキシエチルエステル30部、酢
酸ビニル10部、酢酸エチル20部を不活性ガス雰囲
気下でフラスコ内に仕込み、以下実施例２と同様
の操作によつて固形分濃度35重量％、30℃での40
％溶液粘度530ポイズの共重合体（ガラス転移温
度−36℃）の溶液を得た。得られた共重合体溶液の100部に対してニプラ
ジロール５部を添加混合し、ポリエチレンフイル
ム上に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗布、
乾燥して皮膜化し医薬製剤を得た。各実施例にて得られた医薬製剤を皮膚面に適用
した際の皮膚密着性及び薬物移行率を第１表に示
し、貼付後の各時間における血中濃度の推移を第
２表に示した。なお、各試験方法は以下の通りで
ある。＜皮膚密着性＞各実施例における医薬製剤の試験片（５×５
cm²）を上腕部内側に貼付し、貼付時と12時間貼付
後の皮膚面への密着性を以下の基準にて判定し
た。良：全面にわたつて密着性良好可：周辺部に僅か浮きがあるが良好不可：周辺部にかなり浮きがあるか、脱落＜薬物移行率＞各実施例における医薬製剤の試験片（５×５
cm²）を上腕部内側に24時間貼付後、該試験片中の
残存量を40℃の温度下、振盪機中にて酢酸エチル
で溶解抽出し、50mlにメスアツプしてガスクロマ
トグラフイーを用いて定量した。薬物移行率は以
下の式にて算出した。薬物移行率（％）＝貼付前の薬物量−貼付後の薬物量／貼付前の薬物量×
100 ＜血中濃度＞各実施例における医薬製剤の試験片（10×10
cm²）を30〜45才の男性３名の上腕部内側に貼付
後、所定時間毎に５mlずつ採血を行ない血漿を分
離し、３mlのｎ−ヘキサンにて薬物抽出後、遠心
分離し不活性ガス雰囲気下で0.5mlに濃縮する。
更に１mlのアセトニトリルにて抽出後、アセトニ
トリル層を不活性ガス雰囲気下で蒸発乾固し、
100μのベンベンにて薬物を溶解してガスクロ
マトグラフイーを用いて定量した。

【表】

【表】上記実施例からも明白なように、本発明の医薬
製剤を皮膚面に貼付した際、皮膚密着性に優れ、
且つ薬物の放出性が良好であり、貼付適用の数時
間後に有効血中濃度に達するという事実が顕著で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】１柔軟性を有する担持体上に薬物含有の基剤層
を設けた医薬製剤において、該基剤層が有効血中
濃度30nｇ／ml以下のベータ遮断薬とガラス転移
温度−70〜−10℃の感圧性接着剤を必須成分とし
て構成されている医薬製剤。２感圧性接着剤が（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと、他の共重合可能なビニル系単量体及
び／又は極性単量体との重合体である特許請求の
範囲第１項記載の医薬製剤。３ベータ遮断薬が、ブフラノロール、インデノ
ロール、ブクモロール、又はこれらの塩酸塩、及
びピンドロールの群から選ばれた一種である特許
請求の範囲第１項記載の医薬製剤。