NL8120270A

NL8120270A - Self-supporting polymeric diffusion matrix contg. terbutaline - comprising polar plasticiser, polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone

Info

Publication number: NL8120270A
Application number: NL8120270A
Authority: NL
Original assignee: Key Pharmaceuticals, Inc. Te Miami, Florida, Ver. St. V. Am.
Priority date: 1980-07-09
Filing date: 1981-06-26
Publication date: 1982-06-01
Also published as: AU7415181A; BE889549A; CH658597A5; NO820722L; CA1163559A; NO153638C; JPS57500980A; GB2089210B; SE8201337L; IT8219833A0; IT1237327B; WO1982000099A1; SE447448B; DE3152182A1; NO153638B; FR2486397A1; GB2089210A

Description

812 0116 ' V.O.3151

Polymere_diffusiematrix voor het toedienen van geneesmiddelen.

De uitvinding betreft een polymere diffusiematrix met een of meer geneesmiddelen die geschikt zijn voor transdermale toediening aan een patient.Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een polymere diffusiematrix met een of meer van dit soort geneesmiddelen die gekenmerkt 5 wordt door een vertraagde afgifte van dit soort geneesmiddelen. Van de geneesmiddelen, die geschikt zijn voor toediening via een polymere diffusiematrix volgens de uitvinding kunnen worden genoemd terbutaline, 1 efedrine, clonidine, fenylefrine, oestradiolesters, fenylpropanolamine en chloorfeniraminemaleaat., 10 ! Een zelfdragende polymere diffusiematrix wordt beoogd voor een vertraagde afgifte van een geeneesmiddel of geneesmiddelen voor een transdermale afgifte van dit geneesmiddel aan een patient om bij een dergelijke patient een therapeutisch effect te bereiken. Deze matrix bevat ca. 2 tot 60 gew.% van een polaire weekmakei^ca6-20gew.% polyvinylalcohol, 15 : ca. 2-10 gew.% polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid van een geneesmiddel, om dit geneesmiddel over een lange periode af te geven.

Bij eén uitvoeringsvorm is depolaire weekmaker glycerol en aanwezig in een hoeveelheid van ca 2-60 gew.%. Bij een andere uitvoeringsvorm 20 is de polaire weekmaker polyethyleenglycol en aanwezig in een hoeveelheid van ca. 2-15 gew.%. Een verdere uitvoeringsvorm omvat een mengsel van glycerol en polyethyleenglycol, waarbij de laatste aanwezig is in een hoeveelheid van ca. 1-5 gew.dl per gew.dl glycerol.

De zelfdragende polymere diffusiematrix bevat gewoonlijk een mengsel 25 van polyvinylalcohol en polyvinylpyrrolidon, hoewel ook andere polymere mengsels kunnen worden gebruikt, vooropgesteld dat ze het gewenste vertraagde afgifteeffeet doen resulteren. Bij voorbeeld kunnen zowel polyvinylalcohol en polyvinylpyrrolidon volledig worden vervangen door ca.

1-9% agar of agarose en bij voorkeur ca. 1,5 tot 3% agar of agarose, 30 waarbij 2% agar of agarose speciale voorkeur verdient.

Als polyvinylalcohol gebruikt men bij de uitvinding bij voorkeur een met een molecuulgewicht van ca.50.000 tot 150.000 en bij voorkeur 100.000 tot 150.000 , waarbij 115.000 het meeste succes heeft gesorteerd.

8120270 -2-

De polyvinylaicohol moet gewoonlijk voor ten minste 90% zijn gehydroly-seerd, met een voorkeurs hydrolysatiegraad van ten minste 95%. Het polyvinylpyrrolydon moet een molecuulgewicht hebben van ca. 15.000 tot ! 85.000 en bij voorkeur 20.000 tot 60.000, waarbij een molecuulgewicht 5 van 40.000 speciale voorkeur verdient.

De gewichtshoeveelheden van de andere bestanddelen dan de polaire weekmaker moeten gewoonlijk binnen de volgende trajecten zijn gelegen: ' de polyvinylaicohol is gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van ca.

6-20 gew.% met 10% als voorkeur; het polyvinylpyrrol’idon is gewoonlijk 10 aanwezig in een hoeveelheid van ca. 2-10 gew.%. . '

Het in water oplosbare polymeer kan behalve door agar worden vervangen door arabische gom, tragacanth-gom, polyacrylzuur, polymethacryl-zuur, polyvinyloxazolidon, polyvinylmorfolinon en polyvinylpiperidon.

Polyalkyleenglycolen zoals polyethyleenglycol en polypropyleen-;15 glycol kunnen geheel of gedeeltelijk de glycerol vervangen.

Het is mogelijk de polyvinylaicohol te vervangen door polymeren van : hydroxyethylacrylaat,polymeren van hydroxyethylmethacrylaat, polymeren van hydroxypropylacrylaat, en polymeren van hydroxypropylmethacrylaat.

Bij het vormen van de matrix is een overmaat water niet nodig.

20 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt ca 2 gew.% van een van de bovengenoemde geneesmiddelen in de diffusiematrix verwerkt. Het verkregen homogene mengsel wordt vervolgens in vormen gegoten, bij voorkeur van glas of roestvrij staal, en deze vormen produceren een diffusiematrix met een dikte van ca. 1 tot 3 mm volgens een voorkeurs-25 uitvoeringsvorm van de uitvinding. Deze diffusiematrix wordt ofwel gegoten, dan wel gesneden en wel in stukken van de gewenste grootte.

De volgende methoden kunnen worden gebruikt voor het bereiden van de diffusiematrix volgens de uitvinding.

Bij een eerste methode wordt de matrix gevormd bij atmosferische 30 druk. Water en glycerol worden eerst samen gemengd.

Een polaire weekmaker als glycerol is een noodzakelijk bestanddeel in de matrix. Een matrix gevormd zonder een polaire weekmaker is niet flexibel en heeft een slecht diffusiecontact met de huid, waardoor een onbetrouwbare diffusieafgifte optreedt.

35 De polyvinylaicohol en het polyvinylpyrrolidon worden vervolgens aan he.t mengsel van polaire weekmaker en water onder roeren bij kamertempera- 8120270 -3- ί [ tuur toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens verwarmd op een temperatuur tussen 90 en 95°C en wel bij atmosferische druk waarbij de polymeren : worden weekgemaakt. Desgewenst kan het mengsel enige tijd op een ver-I hoogde temperatuur worden gehandhaafd, gebaseerd op de stabiliteit van 5 het polymeer, alvorens het geneemsiddel toe te voegen. Zo is het mengsel gedurende vrij lange tijd stabiel en kan het gedurende een dergelijke ; tijd worden bewaard alvorens het wordt gemengd met het geneesmiddel dat : aan de patient moet worden afgegeven. Vervolgens wordt het mengsel op ! : de gewenste temperatuur gebracht en het toe te passen geneesmiddel ver- ;10 : volgens aan het mengsel onder goed roeren toegevoegd. Wanneer eenmaal ; een homogeen mengsel van polymeeroplossing en geneesmiddel is verkregen, ! is het mengsel klaar om in de vorm van een geneesmiddelhouderide ; diffusiematrix te worden gegoten. Na gieten wordt het mengsel op een zo-; danige temperatuur afgekoeld dat gelering optreedt. Bij een voorkeurs-15 ; uitvoeringsvorm kan het geneesmiddel door roeren in een geschikt oplos-I middel als glycerol en water worden opgelost. De aldus verkregen oplossing kan zonder ontleding gedurende een betrekkelijk lange tijd · kamertemperatuur worden bewaard.

Gevonden is, dat een hard worden wordt vergemakkelijkt door de 20 matrix na gieten onmiddellijk op een temperatuur tot ca -20°C te koelen. Hierdoor wordt de stollingsperiode aanmerkelijk bekort.

Natriumdodecylsulfaat of sorbitan (Tween-20) of andere detergentia kunnen in een hoeveelheid van 0,l-10gew.% berekend op de matrix als dispergeermiddelen desgewenst worden toegevoegd.

25 Een absorptiebevorderaar om huiddoordringing te garanderen, zoals dimethylsulfoxide, decylmethylsulfoxyde of andere penetratieversnellers kunnen eveneens worden toegevoegd.

De onderhavige geneesmiddeltoevoervorm omvat dus een geneesmiddel-houdende diffusiematrix en middelen of organen voor het aanbrengen en 30 bevestigen van deze matrix op de huid van de patient. Zulke middelen of organen kunnen diverse vormen bezitten, zoals een opsluitende rug-laag waardoor een soort bandage ontstaat waarmee de diffusiematrix tegen de huid van een te behandelen patient wordt gedrukt. Een poly-etheen-of Mylarstrook kan als opsluitende ruglaag volgens de uit-35 vinding worden toegepast. Het kan eveneens de vorm hebben van een elastische band, zoals een band textiel, een rubberband of een band van .

8120270 -4- ander materiaal. In dit geval wordt de diffusiematrix direct op de huid aangebracht en op zijn plaats gehouden door een dergelijke elas-; tische band, die meestal over de arm of pols van een patient wordt aangebracht. Een hechtende tussenlaag tussen de diffusiematrix en de 5 huid, welke een transdermale toediening van het geneesmiddel toelaat, kan eveneens worden gebruikt.

De hoeveelheid per dag aan een patient toe te dienen geneesmiddel is in elk geval gewoonlijk lager dan de orale dosis. Dit komt doordat bij orale toedieningen verwacht mag worden dat een groot deel van het :10 geneesmiddel verloren gaat door een passage door de lever. Om te garanderen dat de gewenste hoeveelheid van het geneesmiddel wordt afgegeven zal bij voorkeur een overmaat geneesmiddel in de matrix worden verwerkt. Wanneer terbutaline wordt gebruikt voor een bronchiën verwijdend effect i bedraagt de dagelijkse dosis gewoonlijk 1-20 mg, liefst ca. 1 mg.

15 Bij efedrine wordt een decongestid*effect verkregen met een dagelijkse hoeveelheid van gewoonlijk ca 5-30 mg, liefst ca. 20 mg. Bij clonidine wordt een bloeddrukverlagend effect verkregen bij een dagelijks afgegeven hoeveelheid van gwoonlijk ca. 0,2-0,6 mg, liefst ca 0,4 mg. Bij fenylefrine wordt een decongestie-effect verkregen door een dagelijkse 20 afgifte van gewoonlijk 2-5 mg, liefst 2,5 mg. Bij fenylpropanolamine als bronchiënverwijder en neus bevrijder worden gewoonlijk dagelijkse hoeveelheden van ca 2-50 mg, liefst ca 10 mg gebruikt. Bij chloor-feniraminemaleaat wordt een antihistamine effect verkregen door afgifte van een dagelijkse hoeveelheid van gewoonlijk 1-30 mg, liefst ca. 3 mg. 25 De volgens de uitvinding gebruikte oestradiolesters beschermen de uteruswand.

De genoemde geneesmiddelen kunnen niet alleen in de vorm van de zuivere chemische verbindingen aan het genoemde mengsel worden toegevoegd, maar ook gemengd met andere geneesmiddelen die transdermaal kun-30 nen worden toegediend of tezamen met andere bestanddelen, die niet onverenigbaar zijn met het gewenste doel van een transdermale toediening van het geneesmiddel aan een patient. Zo kunnen eenvoudige farmalogisch geschikte derviaten van de geneesmiddel zoals ehters, esters, amiden, acetalen, zouten en dergelijke worden toegepast. Bij sommige genees-35 middelen kunnen derivaten zelfs de voorkeur verdienen.

De oestradiolesterderivaten die geschikt zijn voor de uitvinding 8120270 -5- zijn farmacologisch geschikte esters, speciaal de 3-benzoaat en 3-vale-: raatesters van oestradiol. Oestradioldiacetaat en andere esters van een i farmacologisch actief type,die klein genoeg zijn om door de huid te passeren kunnen eveneens wordt gebruikt. De voor deze uitvinding geschikte esters 5 vormen en bron van farmacologisch actieve oestradiol in de bloedstroom. Tevens moet worden onderkend dat de bedoelde oestradiolester gemengd met andere geneesmiddelen die met het gewenste therapeutische doel ver-: enigbaar zijn kunnen worden toegediend.

De uitvinding wordt door de volgende niet beperkende voorbeelden 10 nader toegelicht.

Voorbeeld I

Samengemengd werden 30 g glycerol en 45 cm^ water. Dit mengsel werd op 90°C verwarmd, waarbij na het bereiken van ten minste 70°C langzaam 15 g polyvinylalcohol (PVA, voor 100% gehydrolyseerd, mol.gew. 115.000) 15 en 8 g polyvinylpyrrolidon (mg 40.000)werden toegevoegd. Het gevormde mengsel werd bij 90°C geroerd totdat alles was opgelost, hetgeen ongeveer ; 10 minuten kostte. Men zal bedgrijpen dat bij grotere hoeveelheden een 3 aanmerkelijk langere tijd nodig kan zijn. 98 cm van deze oplossing werd vervolgens gemengd met 2 g terbutaline, waarbij dit mengsel mechanisch 20 werd geroerd totdat het homogeen was. Dit homogene mengsel werd vervolgens uitgegoten in vormen van glas of roestvrij staal die als templetten fungeerden voor het doen ontstaan van een diffusiematrix met een dikte van ca. 2-3 mm. Deze diffusiematrix werd vervolgens in stukken gesneden met een totaal oppervlak dat geschikt is voor een toediening van een 25 farmaceutisch actieve hoeveelheid terbutaline.

De diffusiematrix werd op de huid van een patient aangebracht, die behoefte had aan een bronchiënverwijdend effect. De terbutaline werd transdermaal aan de huid van de patient afgegeven. De diffusiematrix wordt liefst op de huid van de patient aangebracht met behulp van een 30 uit één stuk bestaande bandage waarbij de diffusiematrix in het midden onder een opsluitende laag is aangebracht en waarbij de bandage op de patient werd aangebracht met een afpelbare deklaag ongeveer in de vorm van een hulpband.

35 Voorbeeld II

In plaats van de glycerol volgens voorbeeld I werd 5 g poly- 3 ethyleenglycol met een mol.gew. van 1000 en 25 cm water gebruikt. De 8 1 2 0 2 7 0 -6- verkregen diffusiematrix was stijver dan die van voorbeeld I.

Voorbeeld III

! In plaats van de glycerol volgens voorbeeld I werd 5 g poly- 1 3 ethyleenglycol met mol.gew. 1000, 4 g glycerol en 21 cm water gebruikt.

5 De verkregen diffusiematrix had de verbeterde stijfheid van de diffusiematrix van voorbeeld II, terwijl het contact met de huid goed was en karakteristiek voor de glycerol in dit type diffusiematrix.

; Voorbeeld IV

Inplaats van de polyvinylalcohol en het ployvinylpyrrolidon 10 I volgens voorbeeld. I werd een 2 gew.% agarose toegepast; dit resulteerde : in een diffusiematrix voor een transdermale afgifte van terbutaline. Voorbeelden V-XXIV

! De voorbeelden V-XXIV komen overeen met de voorbeelden I-IV maar ; inplaats van terbutaline werden dezelfde hoeveelheden aan de volgende 15 geneesmiddelen toegepast:

Voorbeelden Geneesmiddel 1 V-VIII efedrine IX-XII clonidine XIII-XVI fenylefrine 20 ' XVII-XX fenylpropanolamine XXI—XXIV chloorfenyraminemaleaat

Elk van deze geneesmiddelen vertoonde het karakteristieke therapeutische effect bij toepassing via een diffusiematrix.

Voorbeeld XXV

25 Samengevoegd werden 20 g glycerol en 55 cm^ water. Dit mengsel werd op 90°C verwarmd terwijl na het bereiken van ten minste 70°C 15 g poly-viiïylalcohol (PVA, voor 100% gehydrolyseerd, mol.gew.115.000) alsmede 8 g polyvinylpyrrolidon (mol.gew.40.000) langzaam werden toegevoegd.

Het mengsel werd nog bij 90°C nageroerd tot alles in oplossing was gegaan, 30 hetgeen ongeveer 10 minuten duurde. Uiteraard zullen grotere hoeveelheden 3 langere mengtijden vorderen·. 98cm van de verkregen oplossing werd vervolgens gemengd 2 g oestradioldiacetaat, waarna het verkregen mengsel mechanisch werd geroerd tot het homogeen was. Dit homogene mengsel werd vervolgens uitgegoten in vormen van glas of roestvrij staal waardoor een diffusie-35 matrix werd verkregen met een dikte van ca 1-2 mm. Deze diffusiematrix 8120270 -7- werd vervolgens in vierkante stukken gesneden van ca. 2,5 cm aan elke 2 zijde en een totaal oppervlak van ca. 6,5 cm .

De diffusiematrix werd vervolgens aangebracht op de huid van een ipatient, waarvan de uteruswand schade zou kunnen lopen; oestradiolester-5 derivaat werd transdermaal afgegeven. De diffusiematrix wordt ideaal op de huid van de patient aangebracht met een enkelvoudige bandage met een diffusiematrix in het midden daarvan onder een afsluitende laag; deze bandage wordt op de patient aangebracht met een afpelbare hechtlaag bijvoorbeeld in de vorm van een pleister.

10 Voorbeeld XXVI

Inplaats van de vloeistof met daarin homogeen verdeeld een geneesmiddel tot een matrix met een dikte van 1-2 mm te gieten als beschreven in voorbeeld XXV, werd deze in ovale vormen van 1 cm dikte gegoten.

De hard geworden diffusiematrix werd aangebracht in de vorm van een 15 vaginaal inlegsel in een patient waarvan de uteruswand gevaar liep, het oestradiolesterderivaat werd hierbij afgegeven in de nabijheid van de cervix van de patient.

Voorbeeld XXVII

Inplaats van de glycerol volgens voorbeeld XXV werd 10 g poly- 3 20 ethyleenglycol met een mol.gew. van 1000 en 10 cm water gebruikt. De verkregen diffusiematrix was stijver dan die volgens voorbeeld XXV, waardoor <^ze gemakkelijker in de vorm van een vaginaal inlegsel kan worden toegediend.

Voorbeeld XXVIII

25 Inplaats van de glycerol volgens voorbeeld XXV werd 5 g polyethyleen- glycol met mol.gew.1000, 4 g glycerol en 11 cm^ water gebruikt. De verkregen matrix had dezelfde verbeterde stijfheid van de diffusiematrix volgens voorbeeld XXVII, terwijl het verbeterde contact met de huid karakteristiek was voor glycerol. Dit type diffusiematrix is bijzonder 30 geschikt voor transdermale toediening.

Voorbeeld XXIX

Inplaats van de polyvinylalcohol en plyvinylpyrrolidon volgens 3 voorbeeld XXV werd 2 g agarose en 21 cm water gebruikt, waardoor een diffusiematrix ontstond voor de afgifte van oesteradiolesterderivaten.

8120270

Claims

2. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij de polaire ; weekmaker glycerol is.
3. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij de genoemde polyvinylalcohol een mol.gew. heeft tussen ca. 50.000 en 150.000.
4. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij de gnoemde ;15 : polyvinylalcohol een mol.gew. van 100.000-150.000 bezit.
5. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij het genoemde polyvinylpyrrolidon een mol.gew. bezit van ca. 15.000-85.000.
6. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij het genoemde polyvinylpyrrolidon een mol.gew. van ca. 20.000 tot ca. 60.000 bezit.
7. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij het genoemde polyvinylpyrrolidon een mol.gew. van 40.000 en de genoemde polyvinylalcohol een mol.gew. van 115.000 bezitten.
8. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij de polaire weekmaker een polyethyleenglycoL is aanwezig in een hoeveelheid van 25 ca. 2-15 gew.%.
9. Polymere diffusiematrix volgens conclusie 1 waarbij de polaire weekmaker een mengsel is van glycerol en polyethyleenglycol, waarbij deze polyethyleenglycol aanwezig is in een hoeveelheid van 1-5 gew.dln per gew.dl glycerol.
10. Werkwijze voor het transdermaal afgeven van terbutaline aan een patient voor het verkrijgen van een bronchiënverwijdend effect met het kenmerk, dat men op deze patient een zelfdragende diffusiematrix aanbrengt met daarin ca. 2-60 gew.% van een polaire weekmaker, ca. 6-20 gew.% 8120270 -9- polyvinylalcohol, ca. 2-10 gew.% polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid terbutaline voor het verkrijgen van een vertraag-; de afgifte gedurende een verlengde periode.
11. Werkwijze volgens conclusie 10 met het kenmerk, dat het terbutaline 5 aanwezig is in een hoeveelheid voldoende voor een vertraagde afgifte van ca. 1-20 mg per dag.
12. Werkwijze voor het transdermaal toedienen van efedrine aan een patient voor een decongestief effect met het kenmerk dat men aan de patient een zelfdragende diffusiematrix toedient met daarin ca. 2-60 gew.% van 10 een polaire weekmaker, ca. 6-20 gew.% polyvinylalcohol, ca. 2-10 gew.% : polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid efedrine voor een vertraagde afgifte van efedrine gedurende een verlengde periode.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij het efedrine aanwezig is in een voldoende hoeveelheid voor het bereiken van een vertraagde afgifte van 15 ca. 5-20 mg per dag.
14. Werkwijze voor het transdermaal toedienen van clonidine aan een patient voor het bereiken van een bloeddrukverlagend effect met het kenmer, dat men op deze patient een zelfdragende diffusiematrix aanbrengt met daarin 2-60 gew.% van een polaire weekmaker,ca. 6-20 gew.% 20 polyvinylalcohol, ca. 2-10 gew.% polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid clonidine voor het verkrijgen van een vertraagde afgifte van dit clonidine gedurende een verlengde periode.
15. Werkwijze volgens conclusie 14 waarbij dit clonidine aanwezig is in een hoeveelheid die een verlengde afgifte oplevert van ca.0,2-0,4 mg 25 per. dag.
16. Werkwijze voor hettransdermaal toedienen van fenylefrine aan een patient voor een decongestief effect met het kenmerk, dat men op de patient een zelfdragende diffusiematrix aanbrengt met daarin 2-60gew.%van een. polaire weekmaker# ca. 6-20 gew.% polyvinylalcohol, ca. 2-10 gew.% 30 polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid fenylefrine voor het verkrijgen van een vertraagde afgifte van dit fenylefrine gedurende een verlengde periode.
17. Werkwijze volgens conclusie 16 met het kenmerk, dat het fenylefrine aanwezig is in een hoeveelheid dat een vertraagde afgifte van 35 ca 2-50 mg per dag wordt bereikt. 8120270 k -10-
18. Werkwijze voor het transdermaal toedienen van fenylpropanol-amine aan een patient voor een bronchiënverwijdend effect met het kenmerk dat men op deze patient een zelfdragende diffusiematrix aanbrengt met daarin ca 2-60 gew.% van een polaire weekmaker, ca. 6-20 gew.% 5 polyfenylalcohol, ca. 2-10 gew.% pölyfenylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid fenylefrine voor een vertraagde afgifte van dit fenylpropanolamine gedurende een verlengde periode.
19. Werkwijze volgens conclusie 18 met het kenmerk, dat het fenylpropanolamine aanwezig is in een hoeveelheid dat een vertraagde afgifte van 10 ca. 2-50 mg per dag wordt bereikt.
20. Werkwijze voor het transdermaal toedienen van chloorfeniraminemale-aat aan een patient voor een antihistamine effect met het kenmerk dat men op de patient een zelfdragende diffusie aanbrengt met daarin ca. 2-60 gew.% van een polaire weekmaker, ca. 6-20 gew.% polyvinyl-15 alcohol, 2-10 gew.% polyvinylpyrrolidon en een farmaceutisch effectieve hoeveelheid chloorfeniraminemaleaat voor een vertraagde afgifte van dit chloorfeniraminemaleaat gedurende éen verlengde periode.
21. Werkwijze volgens conclusie 20 met het kenmerk, dat het chloorfeniraminemaleaat aanwezig is in een zodanige hoeveelheid dat een ver- 20 traagde afgifte wordt bereikt van ca. 1-30 mg per dag.
22. Werkwijze voor het transdermaal toedienen van oestradiolesters geschikt voor' transdermale toediening aan een patient voor een bescherming van de uteruswand met het kenmerk dat men op de patient een zelfdragende diffusiematrix aanbrengt met daarin ca. 2-60 gew.% van een 25 polaire weekmaker, ca. 6-20 gew.% polyvinylalcohol, ca. 2-10 gew.% poly-fenylpyrrolidon en een fysiologische effectieve hoeveelheid van een oestradiolester, geschikt voor transdermale toediening voor het bereiken van een vertraagde afgifte van deze oestradiolester gedurende een verlengde periode. 8120270