KR830001816B1 - 중합형 확산성 매트릭스의 제조방법 - Google Patents

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Description

중합형 확산성 매트릭스의 제조방법

제 1 도는 본 발명의 의약 함유 중합형 확산성 매트릭스(matrix)가 내장된 반창고의 평면도.

제 2 도는 제 1 도의 선 2-2에 따른 횡단면도.

본 발명은 중합형 확산성 매트릭스(polymeric diffusion matrix)에 관한 것이다.

이 매트릭스는 의약을 보유방출 시키기 위한 피부용 약품 분배체로서 뿐만 아니라, 화상 환자에게 도포하기 위한 화상치료용 매트릭스로서 사용될 수 있다.

본 발명의 중합형 확산성 매트릭스는 글리세롤 2 내지 60중량 %, 폴리비닐알코올 2 내지 15중량 %, 폴리비닐피롤리돈 등과 같이 수화부분을 가진 수용성 중합체 2 내지 10중량 %, 잔부가 반드시 수분으로 구성되어 있다. 수화 부분을 가진 수용성 중합체는 본 발명의 확산성 매트릭스의 성분의 잔부와 공존할 수 있어서 의약의 보유방출이 가능하게 된다.

그러한 수용성 중합체의 다른 예로서는 한천, 아가로스 및 수용성 셀룰로오스 유도체가 있다. 환자에게 국부적으로 또는 피부 전체적으로 도포하기에 적합한 의약의 치료학적 유효량은 상기 확산성 매트릭스 내에 포함시켜서 의약 분배 매트릭스를 구성하여도 좋다.

바람직하게는 폴리비닐알코올의 분자량은 약 70,000이상이다. 바람직한 일예에 의하면, 폴리비닐알코올의 분자량은 약 100,000내지 약 150,000이다. 폴리비닐피롤리돈은 식용성 중합체로서 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 약 20,000내지 약 60,000의 범위, 바람직하게는 약 35,000내지 약 50,000 범위 내에 있어야 한다.

바람직한 일예에 의하면, 의약 함유 중합형 확산성 매트릭스가 제공된다. 의약은 바람직하게는 락토오스 트리투레이트 형태로 매트릭스 내부에 혼합된 트리니트로글리게롤이다.

비교적 일정한 양으로 장기간에 걸쳐 환자에게 의약을 피부 전체에 도포하기에 적합한 의약 분배계가 제공되는데, 이것은 중합형 확산성 매트릭스를 환자의 피부에 고착시키는 수단으로 되어 있다.

또 다른 일예의 의하면, 환자의 화상부위 또는 부상부위에 도포 하기 위한 중합형 확산성 매트릭스가 제공된다.

의약은 환자에게 도포하기 위한 확산성 매트릭스에 분산 또는 층착 시킬 수 있다.

본 발명에 의하면, 글리세롤 약 2 내지 60중량 %, 폴리비닐 알코올 약 2 내지 15중량 %, 의약이 보유 방출되도록 산포 매트릭스의 잔여 성분과 공존 가능하고 수화부분을 갖는 수용성 중합체 약 2 내지 10중량 %와 잔부가 수분으로 되는 중합체 산포 매트릭스가 제공된다. 수용성 중합체는 소망하는 확산성 매트릭스의 보유형상을 제공함으로써 폴리비닐 알코올이 보충된다. 이와 같이 수화부분을 갖는 본 발명에 적함한 수용성 중합체로서는 한천, 아가로스, 폴리비닐피롤리돈 및 수용성 셀롤로오스유도체를 들 수 있다. 본 발명의 매트릭스에는 환자에게 국부적으로 또는 피부 전체적으로 도포하기에 적합한 1종 이상의 의약의 치료학적 유효량을 더 함유시켜서 의약 분배체를 형성시킬 수 있다.

본 발명의 중합체 산포 매트릭스를 화상 매트릭스로 사용재는 경우, 그 매트릭스는 경화시킨 상태로 하는 것이 좋다. 경화시킨다 함은, 중합형 확산성 매트릭스는 그 매트릭스를 형성할 때 거의 또는 과량의 수분을 함유하지 않는다는것을 의미한다. 다음에 알 수 있는 바와 같이, 이러한 확산성 매트릭스 글리세롤, 폴리비닐알코올, 수화부분을 가진 수용성 중합체 및 물을 동시에 혼합형성하여 시이트상의 매트릭스로 조형시킬 수 있는 균질한 혼합체를 얻을 수 있다.

이 혼합물을 조형하기 위하여, 때로는 과량의 물을 사용할 필요가 있게 된다. 조형 직후 중합체 매트릭스는 "미경화"상태이다. 이어서, 과량의 물을 증발시켜도 된다.

실직적으로 모든 과량의 물이 증발되어 버리면, 중합 매트릭스는 "경화"상태로 된다. 통상 약 1시간 내지 18시간이 소요되는 수분증발의 결과, 확산성 매트릭스의 두께가 얇아지거나, 또는 "절곡형" 매트릭스가 얻어진다.

제 1예에 있어서는, 본 발명은 환자에 의약을 도포하기 위한 확산성 매트릭스(의약분배 매트릭스)가 제공된다.

본 발명의 다른 관점에서는, 의약의 피부 전체 또는 국부 투여가 이 매트릭스를 통하여 시도될 수 있다. 본 발명의 확산성 매트릭스는 장기간, 통상 24시간에 걸쳐 환자에게 의약을 서서히 방출시킬 수 있다.

미경화 상태에서는, 중합형 확산성 매트릭스는 글리세롤 약 2 내지 20중량 %, 폴리비닐알코올 약 2 내지 15중량 %, 폴리비닐피롤리돈 약 2 내지 10중량 % 및 잔부가 수분으로 되어 있다. 한천, 아가로스, 수용성 셀롤로오스 유도체 또는 기타 공존 물질은 폴리비닐피롤리돈의 전부 또는 일부 대신에 사용하여도 좋다.

미경화 매트릭스에 있어서, 글리세롤의 양은 약 2내지 60중량 %, 바람직하게는 2 내지 20중량 %이다.

그러나, 투여하고자 하는 의약이 트리니트로글리세롤일 경우, 글리세롤의 양은 약 35내지 60%의 범위이어야 한다.

글리세롤의 최소비중은 1.23g/ml인 것이 바람직하다.

미경화 매트릭스 중의 폴리비닐 알코올의 양은 약 2 내지 15중량 %, 바람직하게는 약 4 내지 9중량 %인 것이 좋다.

폴리 비닐알코올의 분자량은 최소 약 70,000인 것이 좋다.

특히 분자량이 약 10,000내지 약 15,000인 것이 좋다.

미경화 매트릭스 내에 존재하는 수화부분을 가진 수용성 중합체의 양은 약 2 내지 10중량 %, 바람직하기로는 약 2 내지 5 중량 %이다. 일예에 의하면, 폴리비닐피롤리돈은 수용성 중합체로서 사용된다. 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 물에 대한 용해도를 유지하도록 선택되어야 한다. 일반적으로, 이 분자량은 약 20,000내지 60,000 바람직하게는 약 35,000내지 50,000의 범위 내에서 선택되어야 한다. 폴리비닐피롤리돈은 보유방출이 허용되는 기타 성분으로 대치하여도 좋다. 예컨대, 한천을 약 2 내지 6중량 %의 양으로 사용하여 좋다.

본 발명 매트릭스의 잔부는 반드시 수분으로 된다.

경화 상태에서, 본 발명의 중합형 확산 매트릭스는 글리세롤 약 2 내지 55중량 %, 바람직하게는 약 4 내지 35중량 %, 폴리비닐알코올 약 4 내지 30중량 %, 바람직하게는 약 8 내지 20중량 %, 수화부분을 가진 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈 약 2 내지 20중량 %, 바람직하게는 약 4 내지 10중량 % 및 잔부가 수분으로 구성된다. 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈의 분자량 범위는 경화 및 미경화 확산성 매트릭스에 대한 것과 동일하다. 경화 매트릭스의 밀도는 약 1.2g/ml이다. 경화 매트릭스에 있어서의 글리세롤 대 물의 중량비가 약 0.6~1.8 : 1, 바람직하게는 약 1 : 1이라는 사실이 주목된다. 경화 매트릭스는 물에 침지시 거의 팽윤되지 않으며 실온에서 물에 용해되지 않으나, 물을 가열하여 비등시키면 확산성매트릭스는 용해된다.

1종 이상의 의약이 본 발명의 확산성 매트릭스 전체에 분산된다. 본 발명의 확산성 매트릭스에 분산 가능한 의약의 종류로는 환자에게 피부전체 또는 국부적으로 투여될 수 있는 모든 의약이 포함된다. 장기간, 보통 24시간에 걸쳐 비교적 서서히 의약이 보유 방출되므로, 환자에게는 장기간에 걸쳐 의약이 서서히 투여되는 이점이 있다.

본 발명의 확산성 매트릭스에 적합한 의약의 예로서는 다음과 같은 것들, 즉 아드레나린약(기관지 확장약)으로 유용한 알파-[1-(메틸아미노)에틸]-벤젠 메타올, 마취 진통제로서 유용한 N-페닐-N-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐] 프로판아미드, 이뇨제로서 유용한6-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2,4=벤조 티아디아진-7-술폰아미드 1,1-디옥시드, 황히스타민제로서 유용한 2-디테닐메톡시-N,N-디메틸에탄아민 및 에스트로겐이 있다. 기타 유용한 의약들로는 테니실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 클로람페니콜 및 술폰아미드류와 같은 항균제, 진정제, 그리고 텐타바르비탈 소듐, 테노바르비탈, 세코바르비탈 소듐, 코데인, (α-브로모이소발레릴)우레아, 카르브로말 및 페노바르비탈 등의 최면제, 3-(2-아미노부틸)인돌 아세트와 3-(2-아미노부틸)인돌 아세테이트 등의 정력제, 레세르핀, 클로르프로마진 염산염과 티오프로파제이트 염산염 등의 신경안정제, 아드레노코르티코 스테로이드, 예컨대 6-메틸프레드니솔론 등의 호르몬류, 안드로겐 스테로이드류, 예컨대 메틸테스토스테론과 플루옥시메스테론, 최음스테로이드, 예컨대 에스테론, 에스트라디올 및 에티닐에스트라디올, 프로게스타티오날 스테로이드류, 예컨대 17α-히드록시프로 게스테론 아세테이트, 메드록시프로게 스테론 아세테이트, 19-노르프로게스테론 및 노레틴드론, 티록신, 아스피린, 살리실아미드 및 살리실산나트륨 등이 해열제, 모르핀과 기타 마취 진통제, 인슐린 등의 당뇨병 치료제, 아트로핀, 브롬화 메트스코폴아민, 페노바르비탈을 가진 브롬화 메트스코폴아민 등의 항경련제, 4-아미노퀴놀린류, 9-아미 노퀴놀린류와 피리메타민 등의 항말라리아제, 그리고 비타민류, 필수 아미노산류 및 필수 지방류와 같은 영양제 등이 있다. 전술한 의약들은 피부 전체에 도포 가능한 의약의 예에 불과한 것이다. 피부 전체에 도포 가능한 이약은 본 발명에 있어서의 확산성 매트릭스를 개재 첨부하여 도포 시킬 의약으로서 사용하기에 적합하다.

상기 혼합물에 첨가하는 의약은 순수 화합물의 형태로 뿐만 아니라. 피부 전체에 도포 가능한 기타 의약 및 환자에게 그 의약을 피부 전체에 투여하기 위한 소기의 목적에 위배되지 않는 기타 성분과의 혼합물의 형태로 하여도 좋다.

따라서, 에테르류, 에스테르류, 아미드류, 아세탈류, 염류 및 동종의 것들과 같은 약리학적으로 허용될 수 있는 이들의 약의 간단한 유도체들이 사용될 수 있다. 어떤 경우에는 이들 유도체들이 실질적으로 더 바람직하다.

확산성 매트릭스에 분산시키는 의약의 양은 소정 투여량과 매트릭스가 피부에 부착되는 시간의 길이에 따라 좌우된다.

그러나, 매트릭스에 함유된 의약의 양은 통상 환자에게 투여할 양보다 과량으로 하여야 한다. 확산성 매트릭스가 24시간 용이라면, 약 10배 과량의 의약이 함유되어야 한다. 예컴대 24시간에 걸쳐 환자에게 약 5mg의 트리니트로글리세롤을 투여하여야 한다면, 약 10배 과량의 트리니트로글리 세롤이 확산성 매트릭스 내에 함유되어 있어야 한다. 따라서, 24시간 동안 5mg의 트리니트로글리세롤을 방출시키기 위해서는 40내지 60mg이 바람직한 양이라고 생간된다. 확산성 매트릭스 내에 함유되어 있어야 할 최저량은 방출기간과 같은 인자에 따라 분명히 좌우되는 것이다.

혈관 확장제와 같은 관상 동맥 약으로 유용한 트리니트로글세세롤 또는 1,2,3-프로판네트리올 트리니트레이트가 사용되고 있다. 트리니트로글리리롤의 폭발 위험의 견지에서 볼 때, 락토오스 트리튜레이트 형태의 트리니트로글리세롤을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 락토오스트리튜레이트 대 물 및 글리세롤의 비율은 트리니트로글리세롤이 분려되어 폭발 위험을 야기시키는 비율을 회피하여야 한다. 바람직한 락토오스트리튜레이트는 니트로글리세린 10%와 베타-락토오스 90%로 된 조성물이다.

트리니트로글리세를 함유 매트릭스를 형성할 때, 과량의 물은 불필요하다. 그러므로, 이 매트릭스는 글리세롤 약 35내지 60중량 %, 바람직하게는 약 45내지55중량 %, 폴리비닐알코올 약 2 내지 15중량 %, 폴리비닐피롤리돈 약 2내지 10중량 %, 바람직하게는 약 2내지 5중량 및 잔부가 반드시 수분으로 되어 있다. 미경화 매트릭스에서 증발되는 수분의 양은 무시할 수 있으므로, 글리세롤에 백분율은 보다 높다. 이 매트릭스에 대한 글리세롤 대 전체 중합체의 중량비는 통상 1이상, 바람직하기로는 약 1.4내지 15 : 1이다.

트리니트로글리세롤의 사용량을 24시간 동안의 환자 1인당 약 5mg의 소정 분배량에 따라 정해진다. 24시간 내에 5mg을 투여시키기 위한 본 발명의 확산성 매트릭스 의약 분배계는 트리니트로글리세롤를 약 40내지 60mg을 함유하여야 한다. 이 목적을 달성하기 위하여는 확산성 매트릭스 중에 함유되는 트리니트로글리세롤의 농도와 확산성 매트릭스의 면적이 고려할 요점이 된다. 본 발명에 의하면, 약 0.1 내지4.0중량%의 트리니트로글리세롤이 확산성 매트릭스에 함유된다.

또한, 본 발명의 다른 견지에서는, 80ml의 용약에 20mg의 탁토오스 트리튜레이트와 혼합되는데, 이혼합물은 기계 교반시켜서 균질한 혼합물로 되게 한다. 그 결과 생성되는 균질혼합물은 가급적 유리제 또는 스테인레스강제 성형기에 주입하는데. 이들 성형기는 본 발명에서의 소망되는 관점에 따라 두께 약 3 내지 4의 확산성 매트릭스를 생성시킨다.

이 확산성 매트릭스는 소격규정의 소편으로 분절 또는 절단한다. 바람직하게는 각면이 약 1입방인치 또는 약 6.5㎠의 정방형으로 제조하여 환자에게 첨부하기에 편리하도록 한다.

본 발명의 확산성 매트릭스를 제조하기에 편리하다고 알려진 방법들은 다음과 같다.

제 1방법에 있어서는, 매트릭스를 대기압하에서 성형한다. 우선 물과 글리세롤을 서로 혼합한다. 알칼리성 혼합물을 비교적 안정성이 빈약한 것으로 알려져 있으므로, 혼합물의 pH를 조절하여 중성 또는 약산성 즉 pH를 약 6.5내지 7.0의 범위로 되게 한다. 바람직한 일예에 있어서, 이 pH는 구연산 나트륨 및 구연산을 그 혼합물에 첨가함으로써 상기 범위로 조정한다.

이어서, 교반하면서 폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 실온에서 글리세롤-물 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 대기압하에서 약 90° 내지 95℃로 가열하여 중합체를 신장시킨다. 이 혼합물을 약 1시간 동안 이 온도에 유지시킨다. 필요시에는, 의약 첨가전 약 48시간 동안 이 온도에 유지시켜도 좋다. 즉, 상기 혼합물은 약 48시간 동안 안정하며 환자에게 투여시키기 위한 의약과의 혼합 전에 그 기간 동안 유지시킬 수 있다. 그후에, 이 혼합물을 80℃로 냉각시키고 1시간 더 교반하여 그 혼합물로 부터 기포를 제거시킨다.

다음에, 환자에게 투여할 의약을 충분히 교반하면서 상기 혼합물에 첨가한다. 중합체 용액과 의약의 균질 혼합물이 생성되면, 그 혼합물은 의약을 함유한 시이트상 확산성 매트릭스로 조형할 준비가 된 것이다. 실제로는, 의약은 글리세린 및 물과 같은 적당한 용매에 교반하면서 용해시킬 수도 있다.

이와 같이 하여 얻은 용액은 변질되는 일이 없이 장기간 실온에 보존될 수 있다.

제 2방법에 있어서는, 물과 글리세롤을 혼합하고, 이 혼합물의 pH를 적당량의 구연산나트륨 및 구연산으로 소정의 값으로 조절한다. 다음에, 폴리비닐피 롤리돈을 첨가한다. 생선된 혼합물을 약 2기압의 절대압력하에 약 120℃의 온도로 가열한다. 기계적 진탕 없이 상기 온도를 1시간 동안 유지한다. 바람직한 실예에 있어서는, 그 가열은 고압 솥 내에서 수행하여도 좋다. 고압 솥에서 가열을 행하면 기포발생이 없으므로, 그러한 방법이 바람직하다.

이어서, 온도를 약 20°내지80℃로 감온시키고, 이때 환자에게 투여할 의약을 첨가한다. 의약이 그 액상 혼합물 중에 균질하게 분산된 후에는, 그 혼합물을 주형에 주가하여 의약을 함유한 확산성 매트릭스의 시이트를 성형한다.

상기 2가지 방법에 있어서와 니트로글리세린 및 유사한 제한성을 갖는 다른 이약의 경우에 대비하여 중합체 혼합물이 액상 중일 때에 그 의약을 첨가하여 충분히 혼합한다. 더우기, 그 혼합물은 의약을 중합체 용액에 도입 후 약 30분 내에 성형시켜야 한다. 이것은 성형 전 중합체 용액의 경화를 회피하기 위하여 중요하다.

매트릭스 용액에 의약을 첨가하는 온도는 의약이 안정도에 좌우된다. 예컨대, 니트로글리세린은 약 50℃의 온도에서 분해되기 시작한다. 따라서, 니트로글리세린 함유의 확산성 매트릭스를 제조함에 있어서는 매트릭스 용액 혼합물을 약 50℃로 냉각하고, 이 때 니트로글리세린을 첨가한다.

이어서, 의약함유의 확산성 용액을 주형에 주가하여 시이트상의 최종품을 성형한다. 또한, 니트로글리세린에 대하여, 혼합 용액의 pH는 약산성, 즉 6.5내지 7.0로 유지하여야 한다.

왜냐하면, 니트로글리세린은 이 pH 범위 내에서 안정하기 때문이다.

의약 전달 매트릭스상의 소수성 피복은 상처 또는 화상을 갖는 환자 치료의 경우에 필요로 할 때가 있다. 실리콘오일은 글리세롤과 물의 최초 혼합물 중에서 매트릭스에 기준하여 약 0.1내지 10중량 %의 양으로 첨가할 수 있다. 광위 또는 식물유를 실리콘 오일 전체 또는 일부와 대체시킬 수도 있다.

이들 유분은 상처 또는 화상 입은 환자에 있어서 피부 전체에 걸친 수분 손실을 감소시키는 작용을 한다.

소르비탄(Tweem-20)의 도데실 알코올 또는 기타 세지를 분산제로서 필요하다면 매트릭스에 기준하여 0.1 내지 10중량 %의 양으로 첨가할 수가 있다.

알코올 가용성인 의약에 대해서는, 그러한 알코올 가용성 의약을 위한 확산성 매트릭스의 제조를 용이하게 하기 위하여, 에탄올 또는 이소프로판올을 매트릭스에 기준하여 글리세롤과 물의 최로 혼합물에 2 내지 40중량 % 첨가하는 것이 바람직하다.

또한, 최초 혼합물에 첨가시 에탄올 및 이소프로판올은 "분해된" 확산성 매트릭스를 제공할 것이다. 즉, 에탄올과 이소프로판올이 증발하면, 본 발명에 의한 확산성 매트릭스는 "분해"될 것이다.

디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드와 같은 피부 침투를 확보하기 위한 흡수 촉진제 또는 기타 침투조제를 첨가하여도 좋다.

확산성 매트릭스의 유효 수명을 증대시키기 위하여 필요할 경우에는, 의약 저류소를 그 확산성 매트릭스에 부착시킬 수도 있다. 이 확산성 매트릭스는 국부적인 순환기 고장으로 인한 신체적 장애의 해결을 도모하기 위하여, 예컨대 노인병 환자의 손발에 있어서의 순환을 증진시키기 위하여, 국부적으로 관상 동맥을 돕는 데에도 역시 사용될 수 있다.

본 발명의 의약 분배 수단은 의약을 함유한 확산성 매트릭스와 이 매트릭스를 환자의 피부에 고정시키는 수단으로 구성된 것이다. 이러한 고정수단은 치료할 환자의 피부에 확산성 매트릭스를 지지시키는 일종의 반창고"를 형성하는 교합식 배면층과 같은 다양한 형상을 취할 수 있다.

폴리에틸렌 또는 마일러 테이프(Mylar tope)가 본 발명에 의한 교합 배면층의 일종으로서 충분하다. 이것은 또한 클론오드 밴드, 고무밴드 또는 다른 재료 등의 탁성 밴드의 형상을 취할 수도 있다. 확산성 매트릭스는 피부에 직접 대고 통상환자의 팔이나 팔목에 동이게 될 전술한 탈성 밴드에 의하여 적소에 고정시킬 수 있다. 이 확산성 매트릭스와 피부 사이에 의약을 피부 전체에 도포시킬 수 있다. 중간 접착층도 역시 사용할 수 있다.

본 발명 매트릭스의 포장시 바람직한 예로서는, 의약을 함유한 확산성 매트릭스를 불활성 배면재 내에 마련되는 공극내에 위치 시키는 것이다. 유용한 배면재로서는 알루미늄박과 같은 금속박류, 폴리에틸렌과 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀류 마일러(Mylar; 테레프탈산 폴리에틸)과 같은 폴리에스데르류, 나일론과 같은 폴리아미트류 등이 있다. 의약 함유 확산성 매트릭스는 그것이 융해된 상태에서 상기 공극에 주가하여 냉각 시킬 수 있다.

접착층은 그 공극을 둘러싸고 있는 배면재료 상에 형성된다.

공기가 매트릭스와 접촉되지 않도록 하기 위하여, 접착층과 매트릭스는 박리층으로 밀봉시킨다. 본 발명의 매트릭스를 사용하고자 할 때에는, 박리층을 벗긴 다음 환자의 피부에 충분히 접촉시켜 눌른다. 노출된 접착층은 매트릭스를 환부에 고정시킨다. 농도 구배가 매트릭스 표면과 환자의 피부에 대하여 평면 상태로 존재하기 때문에, 이러한 조건은 의약이 매트릭스를 경우하여 환자의 체내로의 확산이 조장시킨다. 따라서 장기간에 걸쳐 안정된 비율로 환자에게 의약이 피부 전체적으로 분배되는 용구가 제공되는 것이다.

본 발명을 첨부도면 제 1 도 및 제 2 도에 따라 더욱 상세히 설명하고자 한다.

도면에 도시한 바와 같이, 포장물은 커버층(12)와 배면부재(10)으로 구성되어 있다. 그 내부에 의약(예컨대, 트리니트로 글리세롤)이 분산되어 있는 확산성 매트릭스(14)는 배면부재(10)에 있는 공극(16) 내에 놓인다. 확산성 매트릭스는 그것이 융해된 상태에 있을 때 배면 부재(10)에 있는 공급(16)에 주가하여 경화시킨다. 이와는 달리 융해된 중합체의 혼합물(의약의 유무에 무관)을 주가하여 박판으로 성형하고, 경화 후 이 박판을 매트릭스의 특수 용도에 맞추어서 소형의 시이트로 절단한다.

각각의 소형 시이트를 배면부재(10)의 공극(16)에 위치하게 한다. 배면부재(10) 내에서 매트릭스(14)를 둘러싸고 있는 부분(18)은 열봉착시켜서 매트릭스가 배면부재로 부터 분리되지 않도록 한다. 배면부재(10)은 테레프탈산폴리에틸렌 등의 폴리에스테르제 외층(20), 알루미늄박 등의 금속박제 중간층(22) 및 서얼라인(Surlyn)과 이오노머(ionomer)제 내층(24)로 구성된 적층제 구조이다. 감압성(感壓性) 접착층(26이 열봉착부 주위의 내층면상에 마련된다. 이 접착층은 매트릭스를 덮고 있지 않다는 것을 알 수 있다.

매트릭스는 이 매트릭스를 밀폐시키는 상부의 커버층(12)에 의하여 대기와의 접촉이 방지된다. 이 커버층은 역시 배면층과 동일한 구조의 적층체 형상이다. 즉, 외층(28)은 테레프탈산폴리에틸렌과 같은 폴리에스테르 제층이고, 중간층(30)은 알루미늄박과 같은 금속박제층이며, 내층(32)는 서얼라인과 같은 이오노머제층으로 되어있다. 내층면은 배면부재(10)의 감압성 접착층(26)과 접촉되며, 커버층을 용이하게 떼어내도록 박리층으로 피복되어 있다.

환자에게 의약을 도포하기 위해서는 커버층을 벗겨낸다. 그리하여, 노출된 매트릭스를 환자 신체의 적당한 부위, 예컨대 판 또는 판목에 붙여서 의약이 체내에 확산되도록 한다.

중합형 확산성 매트릭스 내에 트리니트로글리세롤을 분산시킬 일예에 있어서는, 융해 매트릭스를 배면부재에 마련된 공극에 주입한다. 매트릭스는 단시간(예컨대, 약 10분 내지 1시간)동안에 경화될 수 있으며, 배면부재상부에 커버층을 덮어 밀봉한다.

본 발명의 다른 예에 있어서는, 환자 신체의 화상부위에 도포하기 위한 중합체 매트릭스가 제공된다(화상 매트릭스).

이 예에 있어서는, 바람직하게는 경화상태의 매트릭스는 수화 부분을 가진 수용성 중합체, 폴리비닐 알코올, 글리세롤 및 수분으로 되어있다. 수용성 중합체의 예로서는 폴리비닐피롤리돈, 한천, 아가로오스, 수용성 설룰로오스 유도체와 그 밖에 의약의 보유방출이 가능한 본 발명의 확산성 매트릭스의 잔여 성분과 공존 가능한 기타 화합물이 있다.

미경화 상태의 매트릭스에 있어서는, 수용성 종합체는 약 2내지 10중량 %, 바람직하게는 약 3 내지 8중량 %의 양으로 존재한다. 바람직한 수용성 중합체인 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 약 25,000내지 60,000 바람직하게는 약 35,000 내지 50,000이다. 폴리비닐알코올은 약 2 내지 15중량 %, 바람직하기로는 약 6내지 12중량 %이다. 폴리비닐알코올의 분자량은 약 100,000내지 150,000, 바람직하기로는 120,000내지 135,000이다. 글리세롤은 약 2 내지 20중량 %, 바람직하게는 약 2 내지 18중량 %의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 글리세롤은 96% 글리세롤 수용액이 졸다.

바람직한 실예로서, 10.5중량의 폴리비닐알코올(분자량 126,000), 약 6%의 폴리비닐피롤리돈(분자량 40,000), 약 15%의 글리세롤 및 잔량이 수분인 미경화 상태의 중합형 확산성 매트릭스가 있다.

고려되여 온 폴리비닐알코올 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 약 3 : 1내지 약 1 : 1이다. 그러나, 실질적으로는, 약 3 : 1의 범위에서는 허용될 수 없는 정도로 팽윤된 화상 매트릭스를 얻게 되는 좋지 않은 결과가 생기고, 1 : 1의 범위에서는 화상 매트릭스는 연질성으로 되어 점조하게 되는 경향이 발생한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 견지에 의하면, 폴리비닐 알코올 대 폴리비닐피롤리돈의 중량범위는 약 2 : 1 및 액 3 : 2이다. 화상용 매트릭스에 대한 글리세롤 대 전체 중합체의 중량비는 일반적으로 1이하, 예컨대 0.5~1 : 1이다.

본 발명에 따른 화상용 매트릭스의 제조에 이용되어야 할 수분의 양은 본 발명의 화상용 매트릭스 제조에 사용된 글레세롤의 양에 관계된다. 수분의 체적량은 각 성분의 최초 혼합물에 사용된 글리세롤의 양을 초과한다. 본 발명의 바람직한 일예에 의하면, 수분의 양은 최초 혼합물 중의 글리세롤의 양의 약 3 내지 7배이다. 본 발명의 화상용 매트릭스를 제조하면, 매트릭스는 "경화"되고 과량으로 사용한 대부분의 수분이 제거된다. 경화에 소요되는 시간은 과량의 수분과 같은 조건에 좌우된다. 예컨대, 글리세롤 20ml를 물 100ml와 혼합하면, 경화시간은 약 24시간이며 거의 동량의 물과 글리세롤이 함유된 화상용 매트릭스가 생성된다.

본 발명의 화상용 매트릭스를 제조하기 위해서는, 물과 글리세롤을 바람직하게는 약간 승온조건, 예컨대 50℃에서 서로 혼합한다. 온도를 승온시키고 진탕시키면서 용액이 형성될 때까지 계속 교반하에 폴리비닐알코올과 폴리비닐피롤리돈을 첨가한다. 실지로 온도는 약 95°로 승온시켜서 이 온도에서 용액을 얻는다. 그 결과 생성되는 균질 혼합물을 형판(型板)으로서의 역활을 하는 통상 유리제 또는 스테인레스강제 성형기에 주가하여 두께 약 3 내지 4 mm의 화상용 매트릭스를 얻는다. 화상용 매트릭스에 다량의 물이 들어 있는 경우에는, 그것을 경화시켜 그 다량의 물을 소거한다. 예컨대, 수분 대글리세롤의 사용 체적비가 5 : 1일 경우, 새로이 제조된 화상용 매트릭스는 24시간 걸려 경화되며, 그 결과 두께 약 1 내지 2mm의 화상용 매트릭스가 얻어졌다.

"경화"된 화상용 매트릭스에 대한 바람직한 두께는 약 0.1내지 2mm이다.

융해 화상용 매트릭스는 시이트상 매트릭스로 성형하기 위하여 조형하는 것이 좋다. 경화 후, 그 시이트로 절단시킨다. 그리하여, 이 소형 시이트는 적당한 배면층 위에 접착시킬 수 있는 것이다. 또한, 이와는 달리, 융해 화상용 매트릭스는 배면층에 주가하여 그 배면층과 충분히 접합된 시이트상 매트릭스를 성형시킬 수 있다. 배면층은 폴리에스테르 제외층, 금속 박제 중간층 및 이오노머 내부층으로 된 적층으로 제조가 가능하다. 매트릭스/배면층의 적층은 권취시켜서 매트릭스의 로올상으로 하거나 적당한 규격의 소형 시이트로 절단할 수 있다.

의약을 화상용 매트릭스에 함유시키고자 한다면, 그 매트릭스에 가용성인 의약의 경우에는 조형전 또는 매트릭스의 경화 후 환자에게 의약을 국부적으로 도포함에 있어 보다 광범위한 유연성을 허용하면서 투여할 필요성이 발생한 즉시 약사 또는 약제사에 의하여 그의 처방대로 균질 혼합물에 첨가할 수도 있다.

일반적으로 수용성 의약은 물 및 글리세롤의 혼합물 내에 원래 혼합시키거나 또는 이미 제조된 화상용 매트릭스에 후차적으로 의약을 결합시킴으로서 화상용 매트릭스에 함유시킬 수 있다. 의약을 두께 약 2mm인 본 발명의 대표적인 화상용 매트릭스에 도포시킬 경우, 의약은 매트릭스 표면에 바르거나 또는 에어로졸과 같은 기타 수단으로 도포하여다 좋다.

본 발명의 화상용 매트릭스를 통하여 의약이 확산되는 데에는 충분한 시간, 예컨대 4시간이 제공되어야 한다. 진정 효과를 얻기 위해서는, 크실로 카인과 같은 수용성 진정제를 수용성 의약에 이용되는 전술한 방식에 의하여 도포될 수 있다. 본 발명의 화상용 매트릭스내에 분산시킬 수용성 의약의 양은 환자에게 투여할 양보다 과량이어야 한다. 환자에게 투여할 실질적의 의약의 양은 통상 1 : 1내지 10배가 사용된다.

감염 가능성을 배제시키기 위한 수용성 항생제도 역시 본 발명의 화상용 매트릭스에 포함 시킬 수 있을 것이다.

본 발명의 화상용 매트릭스의 제조 후 특히 필요로 하는 항생제의 선태의 자유 때문에, 각 약사는 처치를 요하는 특수 환자의 특별한 조건을 고려하여 소정의 항생제를 선택하는데 더욱 자유롭다. 본 발명의 매트릭스에 혼합시킬 수 있는 수용성 항생제의 일예로서는 페니실린 VK를 들수 있다.

수불용성 재료 역시 본 발명의 화상용 매트릭스에 바람직하게 포함시킬 수 있다. 그러한 재료는 본 발명의 화상용 매트릭스의 제조 초기에 물과 글리세롤과의 최초 혼합물에 직접 바람직하게 도입시킨다. 본 발명의 일예에 의하면, 본 발명의 화상용 경화 매트릭스의 최종 중량에 대하여 약 0.4내지 2중량%의 아연 물질이 제공된다. 아연 킬레이트 화합물을 이러한 본 발명의 아연물질로 사용하여도 좋다. 본 발명의 아연 물질롤 사용하여도 좋다. 본 발명의 범위 내에 속하는 또 다른 예에 의하면, 슈도모나스(Pseudomonas) 감염 예방을 위하여 아연 0.4내지 2중량 %의 아연 또는 은 술파다이아진을 본 발명의 화상용 매트릭스에 혼합한다.

본 발명의 아연 또는 은(또는 다른 수불용성 재료 함유) 화상용 매트릭스를 제조함에 있어서는, 아연 또는 은 재료는 소량의 글리세롤과 함께 첨가하는 것이 좋다. 현탁액 형성에 필요한 글리세롤의 소요량은 물과 최초에 혼합한 글리세롤의 양에서 감한다. 아연 또는 은 화합물 및 글리세롤의 균질 현탁액은 물 및 조형 직전의 최종단계로서 글리세롤의 잔량과 함께 첨가한다.

본 발명의 화상용 매트릭스에 도포 또는 혼화시킬 수 있는 국부 마취제와 항생제 외에, 기타 국부용 의약 역시 상기 화상용 매트릭스에 도포 또는 혼합 시킬 수 있다.

유용한 국부용 의약으로서는 살균제, 안티-마이코플라스마(E. coliplasma), 진정제 및 마취제가 있다.

화상용 매트릭스에 혼합시킬 수 있는 의약의 최대량은 상기 화상용 매트릭스의 약 1중량 %이다. 혼합이라 함은 의약을 조형 전의 중합체 혼합물에 첨가함을 의미한다.

매트릭스의 표면에 바를 수 있는 의약의 양은 도포 의약에 따라 변동된다.

필요하다면, 소수성 조형법이 본 발명의 화상용 매트릭스에 있어서 바람직하다. 글리세롤과 물의 최초 혼합물에 있어서의 실리콘 오일의 첨가량은 매트릭스에 대하여 약 0.1내지 10중량 %이다. 광유 또는 식물유를 실리콘 오일의 전체 또는 일부와 대치 시킬 수 있는데, 이들은 환부에 있어서의 피부 전체의 수분의 감량을 저하시키는 작용을 한다.

본 발명에 의한 화상용 매트릭스는 치료할 환자의 신체 거의 전부의 화상부위에 직접 도포하기에 적합한 유연하고 투명한 중합체이다. 수화후, 이 화상용 매트릭스는 대단히 유연하여지며 피부에 부드럽게 접착된다. 접착도는 그것을 떼어낼 때 환자의 피부에 손상을 주지 않을 정도로 상기 화상용 매트릭스를 적소에 지지시키는데 충분하다. 이 화상용 매트릭스는 주기적으로, 예컨대 24시간 또는 더 장기간의 시간마다 바꾸어야 한다는 것을 알 수 있다.

본 발명의 화상용 매트릭스는, 특히 밀폐 용기에 넣으면, 장시간 동안 저장하여도 좋다.

본 발명의 투여 방법은 경구투여, 특히 설하선(舌上腺)투여에 적합하다. 그러한 경로에 의하여 점액을 통한 흡수율이 대단히 높으므로, 투여기간을 더욱 단축시키는 일이 필요하다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 이에 의하여 본 발명이 한정되는 것은 아니다.

[실시 예1]

글리세롤 45ml 및 물 45ml를 구연상나트륨 1 중량 %와 혼합하고 구연산을 첨가하여 pH로 조정한다. 이 혼합물을 가열하여, 최소 70℃에 도달한 후, 폴리비닐알코올(100% 가수분해된 PVA, 분자량 115,000) 7g 및 폴리비닐피롤리돈(분자량 40,000) 5g을 서서히 첨가한다. 이 혼합물을 90℃에서 약 10분간 교반하여 용액을 얻는데, 다량이면 상당히 장 시간이 소요될 수 있다. 이 용액 80ml을 락토오스 트리튜레이트(10% 디트로글리세린 및 90% 락토오스) 20g에 혼합한 다음, 이 혼합물을 기계 교반하여 균질하게 한다. 이 균질 혼합물을 유리제 또는 스테인레스제 형판에 주입하여 두께 약 3 내지 4mm의 확산성 매트릭스를 얻는다. 이 확산성 매트릭스를 가로, 세로 각각 약 1인치, 즉 6.5㎠의 정방형 소편으로 절취한다.

[실시 예 2]

폴리비닐피롤리돈 대신 한천 3g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1을 반복한다. 또한, 혼합물에는 염화칼슘 1 중량 %가 함유된다.

[실시 예 3]

실시 예 1의 확산성 매트릭스를 환자의 팔목, 어깨 또는 기타 환부에 첨부한다.

[실시 예 4]

실시 예 1의 확산성 매트릭스를 우선 MYLAR 또는 폴리에틸렌 배면층에 부착시킴으로써 환자에게 첨부시킨다. 이 접착성 배면층에는 발라져 있으므로, 확산성 매트릭스가 이 "반창고"이 일부로서 피부와의 접촉이 유지된다.

[실시예 5~10]

락토오스 트리튜레이트 대신에 다으므이 적정량의 화합물을 사용하 것 외에는, 실시예 1의 방법으로 확산성 매트릭스를 얻는다.

[실시예 11]

96% 글리세롤 948g 및 물 644g을 혼합한다.

구연산나트륨 27g, 폴리비닐알코올 159g (분자량 115,000), 폴리비닐피롤리돈 93g (분자량 40,000)을 연속 교반하고 약 90℃로 유지하면서 글리세롤/물 혼합물 중에 용해 시킨다.

별도의 용기에, 니트로글리세린 트리튜레이트(10% 니트로글리세린 및 90% 락토오스)를 글리세롤 315g와 물 214g에 용해시키고 실온에서 교반한다.

중합체가 용액으로 된 후, 니트로글리세린 분산액을 거기에 주가한다. 이 혼합물을 50° 내지 55℃의 온도에서 충분히 혼합하여 균질 혼합물을 형성시킨다. 그 용기에 덮개로 덮는다.

이 균질 혼합물을 유리제 또는 스테인레스 강제 형판에 주가하여 두께 약 3 내지 4mm의 의약 함유 확산성 매트릭스를 얻는다. 이 매트릭스를 가로, 세로 각 1 인치, 즉 약 6.5㎠의 표면적을 갖는 정방형 소편으로 절단한다.

[실시 예 12]

물 100ml와 글리세롤 20ml를 혼합하여 약 50℃로 가열한다. 폴리비닐알코올(분자량 126,000, 100% 가수분해)을 서서히 가하고 신속히 교반한다. 폴리비닐알코올을 균질하게 분산시킨 후 폴리비닐피롤리돈(분자량 40,000) 5g을 첨가하고 계속하여 교반한다. 그 혼합물을 약 95℃로 가열하여 용액을 얻는다. 이 때, 그 혼합물을 평면형으로 조형하여 경화시킨다.

이 균질 혼합물을 스테인레스 강제 평판에 주입하여 두께 3내지 4mm의 화상용 미경화 매트릭스를 얻는다.

화상용 매트릭스는 약 24시간 동안 경화시켜서 수분이 증발되도록 하여 두께 약 1 내지 2mm의 화상용 매트릭스를 얻는다.

이 화상용 매트릭스의 조성은 하기와 같다.

미경화 상태의 매트릭스를 제조하기 위하여 20ml, 10ml의 글리세롤 대신에, 글리세롤 9.8 중량 %, 폴리비닐알코올 6.4 중량 %, 폴리비닐피롤리돈 4.0 중량 %및 물 79.8 중량 %를 사용하였다.

[실시 예 13]

실시 예 7의 화상용 경화 매트릭스의 소편을 화상 매트릭스 시험용 모델로 하기 위하여 페트리판으로 조형한 10% 젤라틴의 시험편 상에 놓는다.

이 모델에서 본 발명의 화상 매트릭스는 거의 팽윤되지 않으나 소량의 물이 증발되며 더구나 그 매트릭스의 수직선에 대하여 횡방향으로의 확장진행에 의하여 약간의 가스가 교환되게 된다는 사실을 발견하였다.

본 발명의 화상 매트릭스는 약 10배 가량 10% 젤라틴으로부터 수증기의 손실을 방지한다.

[실시 예 14]

실시 예 12의 경화형 화상 매트릭스의 각 1인치의 정방형 소편을 수용성 의약조제를 갖는 화상용 매트릭스의 모델로 사용한다. 실시 예 1의 화상용 매트릭스의 일면에 10mg의 크사일로 카인을 도포한다. 도포 후 그 매트릭스를 약 4시간 정치한 결과, 크사일로 카인이 확산된 화상용 매트릭스가 생성되었다.

[실시 예 15]

실시 예 14의 크사일로 카인 대신에 페니실린 VK 30mg을 화상용 매트릭스에 사용한 바, 그 매트릭스의 수명 동안 소정의 24시간 동안 항생능을 가진 화상용 매트릭스가 생성되었다.

[실시 예 16]

크사일로카인 외에 페니실린 VK 30mg을 화상용 매트릭스에 동시에 도포하는 것을 제외하고는, 실시예 14를 반복하였다. 그 결과 얻은 화상용 매트릭스는 장기간 동안 크사일로 카인이 서서히 방출하기 때문에 장시간에 걸쳐 세균감염의 예방 내지 통증경감의 양면 작용을 나타낸다.

[실시 예 17]

다음과 같이 글리세롤 20ml 대신 18ml를 사용한 것을 제외하고는 실시 예 2의 방법을 반복한다. 또한, 최종적으로 경화형 화상 매트릭스의 최대 1 중량 %까지 충분한 아연 술파 다이아진을 글리세롤 2ml에 현탁시켰다.

이 현탁액을 스테인레스 강제 형판에 주입하기 전의 최종 단계로서 기타 성분의 혼합물에 첨가한다.

그 결과 얻은 경화형 화상 매트릭스는 화상부위를 슈도모나스균 감염으로부터 장기간 보호한다는 부대적인 이점이 있다. 아연 술파다이아진 대신에 은 술파다이아진은 사용하고도 무관하다.

[실시 예 18]

실시 예 17의 방법을 반복한다. 다만, 아연 술파다이아진 대신에 세팔로스포린 20mg을 사용하여 항생능을 가진 화상용 매트릭스를 얻는다.

[실시 예 19]

개(수컷)를 소듐 펜토탈로 마취시킨다.

외과적 절개에 의하여, 도뇨관들을 뒷다리 각각의 대퇴부 정맥 및 복부 대동맥내에 위치시킨다. 양쪽 뒷다리의 내부 장골(將骨)에 가아제를 댄다. 좌측 대퇴부의 중간평면의 털을 충분히 잘 깍은 곳에, 실시예 1에서 얻은 니트로글리세림 함유 중합형 매트릭스를 적소에 첨부하고 4시간 동안 그대로 둔다. 우측 대퇴부에는 어떠한 종류의 매트릭스 또는 처리를 받지 않는다. 매트릭스를 도포한 후 혈액 시룩(5ml)를 각 대퇴부 정맥내의 도뇨관과 복부 대동맥으로 부터 각각 15, 30, 60, 120, 180, 및 240분 만에 취한다. 직시, 혈액 시료를 얼음 내에 보관하여 0℃에서 원심분리 (10분간)하고 실란화한(알킬화 실리콘 오일을 사용하여) 유리판에 2ml의 혈장을 옮긴다. 각 유리관에 5ml의 n-헵탄 을 가하고 0℃에서 서서히 진탕시키면서 1시간 동안 니트로그리세힌을 추출시킨 다음, 펜탄층을 5ml 용량의 렉비-바이알(Reti-Vial)^(R)옮겨서 거의 증발 건고시킨다. 잔사를 외부 표준물질로 사용한 2ng의 파라-니트로-아니졸을 함유한 30㎕의 벤젠에 용해시킨다. 이 용액 1.0 내지 50.0㎕를 GLC-전자 포획 검출법(GLC-Electron Capture Detection)을 이용하여 니트로글리세린 정량용으로 주사하였다. (A Hewlwtt-Packard 4610A형 가스 크로마토그라프, 63 Ni-전자 포횟 검출기가 장비되어 있음). 분리는 100/120 메시 GAS-CHROM Q^(R)상에서 10% SE-30으로 충전시킨 4피트×3mm(내경)인 유리 컬럼에 의하여 달성한다.컬럼의 유지 온도는 140℃이고, 주입부는 170℃이며 검출기 온도는 220℃이다. 니트로글리세린 보정 곡선은 맹검용 혈장을 섞은 니트로 글리세린의 분석결화로 부터 구성한다.

상기 시험 결과는 제 1 표에 요약되어 있는데, 니트로글리세린이 거의 4시간의 전시간 동안 매트릭스로 부터 표피 전반에 흡수된다는 사실을 나타내고 있다. 또한, 매트릭스가 포함된 뒷다리에서 나오는 정맥 내의 혈중농도는 점차로 피부와 접하고 있는 매트릭스 표면 부위에 비례한다.

이상의 관찰 결과로 부터 표피 전반에 걸친 니트로글리세린 흡수는 매트릭스로 부터 혈액의 방향으로 일어나는 것이 명백하다.

니트로글리세린의 흡수도는, 반드시 변화가 없는 동맥의 니트로글리세린 혈장 농도에 의하여 나타내면, 30~240분간 거의 일정하다는 것을 알 수 있다.

[표 1]

[표 2]

[실시 예 20]

질병이 없는 5마리의 몽고종 개를 소듐 펜토바르비탈로 마취시킨다. 와과적 패혈 절개법에 의하여, 도뇨관을 우측 동맥에 삽입하여 경부 정맥을 경우하여 우심방으로 부터 혈액시료를 제거한다. 동맥 도뇨관을 우측 경 동맥에 넣고 동맥혈압을 계속하여 기록한다. 양도뇨관을 후경부에서 외부로 꺼낸다. 이 동물을 마취로 부터 회복시키고 지지대에서 편안하게 하면서 굶긴채 의식 상태에서 24시간 동안 조사했다.

각각의 개가 실험환경에 익숙해지도록 방치하여 완전히 환경에 적응될 때, 20m의 참고 혈액시료를 우심방 도뇨관으로부터 얻는다. 실시 예 1에서 얻은 니트로글리세린 함유 중합형 매트릭스의 1.0'×1.0/ 평방을 우측 흉벽을 잘 면도질한 부위에 적용한다. 이 매트릭스는 외과적 테이프 대신에 안전하게 지지되어 있다. 중합형 매트릭스를 도포 후 0.5ml의 혈액시료를 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간 및 24시간에서 채취했다.

이 동물들은 시료 채취하는 24시간 동안 의식이 있으며 억제되지 아니하였다. 어떠한 시간에도 이 동물들은 니트로글리세린의 피하투여로 인한 악 영향을 나타내지 아니하였다.

채취후 혈액시료를 얼음에 넣고 냉장고에 옮기고 0℃에서 10분동안 원심분리 했다. 혈장 0ml를 각 견본으로부터 취하고 각 실란화(알킬레이티드 실리콘오일과 함께) 유리 튜브에 옮긴다. n-펜탄 5ml를 각 튜브에 가하고 0℃에서 60분 동안 완화하게 진탕하면서 니트로글리세린을 추출하였다. 펜탄층을 5ml 용량의 렉티-바이알(Reactivial)에 옮기고 거의 건고될 때까지 증발시켰다.

잔유물을 외부표준으로 사용된 파라니트로-아니솔 2ng을 함유하는 벤젠 30㎕에 녹였다. 이 용액 1.0내지 5.0㎕를 GLC-전자 포팍 검출(⁶³Ni-전자 포척 검출기가 단린 Hewlett-Packard 4610A 각\스 크로마토그라피)를 사용하여 니트로 글리세린 정량을 위해 주입했다. 100/120메취 가스크롬 QTM상에 10% SE-30을 충전한 4피트×3mm I,D글래스 컬럼에 의해 분리했다. 주입부분 온도가 170℃이고 검출기 온도가 22℃인 컬럼을 140℃로 유지했다.

니트로글리세린-스파이프 대조혈장을 분석하므로써 니트로글리세린 교정(較正) 곡선을 만들었다.

표 2에 개로부터 혈장 니트로글리세린 데이타를 요약했다.

각 시간 점에서 평균(±) 표준편차는 표에 기재되어 있다.

이 결과로 부터, 니트로글리세린 피하 흡수가 일정하고 연속적으로 일어나서, 0.3~0.6ng니트로글리세린/ml 혈장의 거의 평균치에 달하는 고평부(高平部 : plateau) 혈장 니트로글리 세린수준에 도달한다. 또한 이 데이타로부터 니트로글리세린 매트릭스의 온도 한 개는 초과되지 않거나 또는 이에 대해 24시간 실험기간 중 도달하지 않는다는 것은 확실하다.

각 경우, 명백한 고평부 니트로글리세린 수준은 24시간 실험 시간 한계전 그 시간에서 감소는 나타나지 않았다.

Claims (1)

1. 글리세롤과 물을 혼합하고, 이 혼합물에 폴리비닐알코올과 수화부분을 가진 수용성 중합체를 약 90° 내지 95℃로 교반 가열하면서 용해시킨 다음 이 혼합물을 확산성 매트릭스의 시이트상으로 조형시키는 것을 특징으로하는 글리세롤 2 내지 60중량 %, 폴리비닐 알코올 2 내지 15중량 %, 수화부분이 있는 수용성 중합체 2 내지 10중량 % 및 나머지 부분이 물로된 중합형 확산성 매트릭스의 제조방법.

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