JPS58501034A

JPS58501034A - プロプラノロ−ル含有高分子拡散マトリツクス

Info

Publication number: JPS58501034A
Application number: JP57502452A
Authority: JP
Inventors: ケイス・アレツク・デル; スニツプス・ウオ−ラス
Original assignee: キイ・フア−マシユ−テイカルズ・インコ−ポレイテツド
Priority date: 1981-07-08
Filing date: 1982-07-08
Publication date: 1983-06-30
Also published as: ATE20311T1; EP0082880B1; EP0082880A1; DE3271647D1; WO1983000092A1; EP0082880A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フロフラノロール含有高分子拡散マトリックス発明の概要本発明は「プロプラノロール」として知られている、ｌ−インプロピルアミノ− ３−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパツールを含有する高分子拡散マトリックスに関する。さらに詳しくは、本発明はプロプラノロールの徐放性によって特徴づけられるプロプラノロール含有高分子拡散マトリックスに関する。プロプラノロールは高血圧症、不整脈および片頭痛の制御に必要とされるベーターアドレナリン性遮断薬として広く使用されている。「プロプラノロール」なル語により、ＤおよびＬ型の混合物も包含されるが、Ｌ型が好ましい治療薬として認められている。Ｌ型は持続性徐放性製品に単独で使用できるが、ＤおよびＬ型の混合物も使用できると考えられる。プロプラノロール自体に加えて、「プロプラノロール」なる語は低級脂肪族、芳香脂肪族およびアリールエステルの置換または非置換形の両方を含め、種々のプロ形態を包含する。低級脂肪族エステルとしては低級アルキルエステルが挙げられ、アリールエステルとして安息香酸エステルが掌げられる。

自立性高分子拡散マトリックスは、該プロプラノールを患者に導出して、該患者に上記した効果を与えるためのプロプラノロールの徐放を提供するもので、該マトリックスは、極性可塑剤約１〜約６０重量％、ポリビニルアルコール約６〜３０重量％、ポリビニルピロリドン約２〜３０重量％および製剤的に有効な量のプロプラノロールからなシ、長期間にわたって該プロプラノロールの徐放を与える。

本発明における使用に適した極性可塑剤は主としてポリー低級アルキレンオキシドを包含するが、ジェチルフクル酸ジエチルフタレートのような他の極性可塑剤も使用できる。

１つの態様において、該極性可塑剤は、約２〜６０１Ｒ叶％の融で存在するグリセリンである。他の態様において、該極性可塑剤は、約１〜約１５％の鼠で存在するポリエチレングリコールである。さらに他の態様として、グリセリンおよびグリセリン１重量部に対し約１〜杓５　ｍ　：：＋に部の量で存在するポリエチレングリコールの混合物が包含される。

自立性高分子拡散マトリックスは、一般に、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの混合物を含むが、他の高分子混合物が所望の徐放性効果を生じるならばそれらも使用できる。例えば、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの両方は一部または全部を約１〜９％、好ましくは、１．５〜３％で置換でき、２％の寒天またはアガロースが特に好ましい。

本発明で使用されるポリビニルアルコール、！：Ｌテ１ｄ＝一般に、約５００００〜約１５００００、よシ好ましくは約１０００００〜約１５００００の分子量を有するものが包含され、ことに、１１５０００のものが本発明者らの関連システムにおいて好適に用いられている。ポリビニルアルコールは、一般−に、少なくトモ９０％程度寸で、好オしい態様では少なくとも９５％に加水分解されているべきである。ポリビニルピロリドンは約１５０００〜約８５０００、より好捷しくけ約２００００〜約６００００の分子量を有するべきである。４００００の分子量のポリビニルピロリドンが、特に、好ましい態様である。

極性可塑剤以外の他の成分の重量は、一般に、以１・−の範囲内であるべきである。すなわち、ポリビニルアルコールは、一般に、約６〜約３０重量％の量で存在させ、２０％が好捷しい態様である。ポリビニルピロリドンは、一般に、約２〜約３０重量％の量で存在させ、約１０％が好ましい。

本発明の具体的な態様において、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの総量が、約２５〜約５０重量％で使用される。

水溶性ポリマーは（寒天に加えて）、アラビアガム、トラガカントガム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルオキサゾリドン、ポリビニルピペリトンおよびポリビニルピペリトンで置換できる。

ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのような、ポリアルキレングリコール（ポリ低級アルキレンオキシド）もグリセリンの全部または一部に置換できる。

マトリックスの形成においては、過剰な水は要求されない。本発明の好捷しい態様によれば、約２重量％のプロプラノロールを拡散マトリックス中に含寸せる。

イ１）られた均一混合物を、好捷しくけガラス−まだはステンレス・スチール製の型に注ぐ。本発明の好ましい態拡散マトリックスとする。この拡散マトリックスは適当に硬化したら、所望の表面積に切断することができる。

つぎの方法が本発明の拡散マトリックスの製造に使用しうる。

一つの方法においては、マトリックスは大気圧下で形成される。まず、水と極性可塑剤を混合する。グリセリンまたはポリエチレングリコールのような極性可塑剤成分がこのマトリックスにおいて使用される。極性可塑剤なしに形成した拡散マトリックスは可撓性てなく、皮膚との拡散接触が乏しく、信頼しえない拡散放出を引起す。ついで、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを極性可塑剤・水混合物に室温で攪拌しながら加える。この混合物を大父圧下、約９０〜約９５°Ｃの範囲内の温度に加熱してポリマーを伸長させる。所望により、薬剤の添加前、混合物をポリマーの安定に基づいて、所定期間高温で保持してもよい。すなわち、混合物はある期間安定であり、患者に対して投与すべき薬剤と混合する前にかかる期間保持できる。その後、混合物の温度を調整し、ついで、患者に適用すべき薬剤を該混合物に、よく攪拌しながら加える。ポリマー溶液および薬剤の均一な混合物が得られたら、混合物は薬剤含有拡散マトリックスに注入形成することができる。注入形成後、混合物をゲル化が生じるような温度に冷却する。

別の方法において、高分子原料を混合物中加圧下で加熱して溶解させ、プロプラノロールをその中に混合させ、ついでその原料を加圧下で適当な大きさおよび形の型に押し出す。加圧の使用は、より多量の高分子原料、すなわち、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール成分の総量が６０％までをマトリックスに配合することを可能にし、それ故、フィルム強度および寸法安定性が改善され、より薄いマ）　ＩＪソックス可能にする。さらに、この加圧方法は硬化時間および７寸たは乾燥時間を短縮または全く除去させる。

さらに別の方法においては、皮膚を通過し々い程に１゛分に大きい分子＝構造を有するｐＨ緩衝剤が配合され、すなわち、ベース分子か皮膚を通過することなく本発明の好捷しい態様を行なうことができるような十分に高いＩ）　ｆｆがり゛えられる。少なくとも７５のｌ）　Ｉ（が好捷しい。本発明のこの態様ｊ１、ニートラゲット（）およびポリ（アクリル酸）のような帯電ポリマーの提供により達成される。一つの具体例にふ・いては、塩素で飽和されたポリメタクリル酸が、例えば拡散マトリックス組成物の総量の１０重量％の計で、該ポリマーとして使用される。すなわち、例えば、そのようなポリマーを下記の実施例１の成分に加えてｐｎ安定化拡散マトリックスを得、所望の十分に高いｐＩ（を維持することによシ皮膚を通してのプロプラノロールの拡張を促進する。注入成形後、特に、ポリエチレングリコールをｒｊＴｆｆｉ剤として使用した場合に、直ちにマトリックスを約−２０°Ｃまで温度降下させることにより、硬化が促進されることが判明した。硬化期間はかなり翳められる。

所望により、分散助剤としてＦデンル硫酸す１−リウノ、−４タはンルビタン（Ｔｗｃｅｎ−２０）あるいは他の洗浄剤をマトリックスに基づいてＯ１〜１０屯３１；二％の；ｊ）で加えてもよい。またジメチルスルホキう′ド、デンルメチレスルホキシド捷たは他の浸透促進剤のような皮＋？ｉ浸透を確実にする、１０％寸での一つか才たばそれ以上の吸収促進剤を加えてもよい。寸だ、安息香酸ツートリウムのような適当な保存剤を、必要に応じて加えてもよい。

本発明の薬剤投与用具は経皮用パッチとして適用できる薬剤含有拡散マトリックスおよび該マトリックスを患者の皮膚に固定する手段からなる。かかる手段は、治療すべき患者の皮膚に対向して保持される拡散マトリックスを有する１種の「包帯（ｂａｎｄａｇｅ　）　ｌを形成する密封支持体層のごとき種々の形をとることができる。

ポリエチレンまたはマイラーのテープが本発明による密封層の一つの形と包含される。また、布バンド、ゴム様バンドまたは他の材料のごとき伸縮自在なバンドの形をとることもできる。ここで、拡散マトリックスは皮膚上に１接置かれ、患者の腕または手首に保持される。拡散マトリックスと皮膚の間′に薬剤の経皮適用が可能な中間接着層を使用することもできる。

さらに、本発明の他の態様においては、ポリビニルアルコール成分の代りに、それと同様な比較的高分子量のポリビニルアルコール成分および低分子量のポリビニルアルコールの一部の混合物を使用する。高分子（１′ｃのポリビニルアルコール成分は、最終組成物中に約５〜２０重量％、好捷しくけ約１０重量％で存在させる。低分子者成分は、約５〜２０重量％、好捷しくは、約１５重量％の分子量を有する。分子量は約４０００〜約１．５００（１）範囲にわたり、１００００が好ましい態様である。この低級分子量部分の加水分解の程度は、好ましくは、少なくとも約７５％、好ましくは約８８％である。所望によシ、約５〜２Ｏｉ量％の量で存在する、成分を溶液に溶解させる可溶化剤が本発明のこの２番目の態様に含有され、ジェタノールミリストイルアミドが好ましい態様である。

本発明をつぎの非限定的実施例により説明する。

実施例１クリセリン２．０ｇおよび水５５．ｎｌを混合する。この混合液を９０°Ｃに加熱し、少なくとも７０’Ｃに到達した後、ポリビニルアルコール１５ｆ（ＰＶＡ１００％加水分解、分子＠１．．１５０００　）、１．、−よびポリビニルピロリドン（分子量４００００）８ｆをゆっくりと加える。混合物を９０°Ｃで溶液となるまで攪拌する。これは約１０分間を要し、よシ大量では、かなり長時間が必要となりうる。ついで、この溶Ｈ９８ｍｔをプロプラノロール２！７と混合し、ついで、この混合物が均一になるまで機械的に攪拌する。ついで、均一な混合物を鋳型として用いるガーラスまたはステンレス・スチールＯ製の型に注ぎ、約０．２〜２ｆｉの厚さを有する拡散マトリックスを製造する。

ついで、この拡散マトリックスを各辺が約１インチの正方形、すなわち、総表面積が約５．５　ｃｍ２となるように切断する。

拡散マトリックスは、ベータ遮断効果を必要とする患者の皮膚に適用され、プロプラノロールが経皮的に投与される。拡散マトリックスは、好ましくは、密封層の下の中央に拡散マトリックスを有する一体包帯により患者に適用され、該包帯は「バンドエイト」のような剥離カバーを用いて患者に提供される。

実施例２実施例１のクリセリンの代わりに、分子量１０００を有するポリエチレングリコール１０ｇおよび水１０ｄを使用する。得られた拡散マトリックスは、実施例１のそれよりも、より堅固である。

実施例３実施例１のポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン゛ンの代りに、アガロース２ｇおよび水２１ｒｎｌを使用し、プロプラノロールの投与のだめの拡散マトリックスを１−１）る。

実施例４重量部で示したつぎの混合物を加圧下（３戴圧が適当である）で１１０〜１３０ °Ｃに加熱する。

ポリビニルアルコール　２０部（分子量１１５０００　）ポリビニルピロリドン　１５部（分子量　４００００　）ポリエチレングリコール　５部（分子量４０００）グリセリン　３部プロプラノロール　２部水　全量１００部までます、この混合物はポリビニルアルコールおよび水を加熱し、溶解することにより製造される。ポリエチレンクリコール（分子量４０００）、ポリビニルピロリドンおよびグリコールを冷水に溶解させ、２つの水性混合物を前記の温度および圧力で混合する。細かく分割されたプロプラノロールをこの粘性液体に迅速に混合し、混合物を適当な鋳型に押出す。

実施例５実施例４のポリエチレングリコール（分子量４０００）の代わシに、ポリエチレングリコール（分子量１０００）を混合物中で使用ず・る。

実施例６さらに他の態様においては、実施例１の方法において、約１０　重量％のシエタノーｌレミリストイルアミドを含有する改良を提供する。

実施例７さらに他の態様においては、実施例１において、約１０４ｆｔ％のジェタノールミリストイルアミドを含有し、実施例１のポリビニルアルコール１５ｇを分子Ｊｔ１１５０００（１００％加水分解）を有するポリビニルアルコール８ｇおよび分子量１００００（８８％加水分解）を有するポリビニルアルコール７ｇで置換シた改良を提供する。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１、ｌ１ＴｈｊＥ町塑剤約１〜約６０％、ポリビニルアルコール約６〜約３０＠量％、ポリビニルピロリドン約２〜約３０重Ｔｌｔ％および製剤的に有効な量のプロプラノ０−　／Ｌ／　カラナリ、長期にわたって該プロプラノロールの徐放を年える患者に該プロプラノロールを投学するだめのプロプラノＩ］−ル徐放用自立性高分子拡散マド２、　ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの総量が、マトリックスの重量に基づいて、約２５〜約６０重量％である第１項の高分子拡散マトリックス。３、　該極性可塑剤がグリセリンである第１項または第２項の高分子拡散マ）　ＩＪラックス４　該ポリビニルアルコールが約５００００〜約１５００００の分 ′Ｔ−４１を有する第３項の高分子拡散マトリックス。５、該ポリビニルアルコールが約１０００００　〜約１５００００の分子量を有する第３項の高分子拡散マトリックス。６　該ポリビニルピロリドンが約１５０００〜約８ツクス。７、　該ポリビニルピロリドンが約２００００〜約６００００の分子量を有する第３項の高分子拡散マトリックス。８、該極性可塑剤が約１〜約１５重量％の量で存在するポリエチレングリコールである第１項または第２項の高分子拡散マトリックス。９、該極性可塑剤がグリセリンおよびポリエチレングリコールの混合物であり、該ポリエチレングリコールが、グリセリンの重量につき、約１〜約５重量部の量で存在する第１項または第２項の高分子拡散マ）　ＩＪラックス１０、分子ｆｌ約１１５０００のポリビニルアルコール２０重量％、分子＠４００００のポリビニルピロリドン約１５重量％、分子量約４０００のポリエチレングリコール５重量％およびグリセリンｆｆｆｒ　３重量％からなる第１項の高分子拡散マトリックス。１１、極性可塑剤約１〜約６０重量％、分子弓、Ｈ約５゜ＯＯＯ〜約１５００（１−イＪするポリビニルアルコール約５〜約２０重計％、分子量約４０００〜ね１５０００を有するポリビニルアルコール約１０〜約２５重量％、ポリビニルピロリドン約２〜約３０重量％および製剤的に有効なプロプラノロールからなシ、該プロプラノロールを長期にわたって徐放する患者に該プロプラノロール自体与するためのプロプラノロール徐放用自立性高分子マトリックス。１２、可溶化剤約５〜約２０重量％を含有する第１１項の自立性高分子拡散マトリックス。１１、ｉ可−溶化剤がジェタノールミリストイルアミドである第１２項の自立性高分子拡散マトリックス。