SA521422116B1 - أجسام مضادة لـ pd-1 جديدة - Google Patents

أجسام مضادة لـ pd-1 جديدة Download PDF

Info

Publication number
SA521422116B1
SA521422116B1 SA521422116A SA521422116A SA521422116B1 SA 521422116 B1 SA521422116 B1 SA 521422116B1 SA 521422116 A SA521422116 A SA 521422116A SA 521422116 A SA521422116 A SA 521422116A SA 521422116 B1 SA521422116 B1 SA 521422116B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
antibody
sequence
antibodies
ser
human
Prior art date
Application number
SA521422116A
Other languages
English (en)
Inventor
تشنغ تشن تشى
لي جينغ
تشنغ يونغ
Original Assignee
.أوبن مونوكلونال تيكنولوجي، إنك
.ووكسي بيولوجيكس (كايمان) إنك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2015/086594 external-priority patent/WO2017024515A1/en
Application filed by .أوبن مونوكلونال تيكنولوجي، إنك, .ووكسي بيولوجيكس (كايمان) إنك filed Critical .أوبن مونوكلونال تيكنولوجي، إنك
Publication of SA521422116B1 publication Critical patent/SA521422116B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بأجسام مضادة أحادية النسيلة monoclonal antibodies ضد موت خلية مبرمج بالبروتين 1 protein programmed cell death (PD-1)، والتي يمكن أن تعيق ارتباط المركبات الترابطية PD-1 بـ PD-1، وبناء عليه تعيق الوظيفة التثبيطية للمركبات الترابطية PD-1 على PD-1 الذي يعبر عن الخلايا T cells T. وتوفر الأجسام المضادة وفقا للكشف عوامل فعالة للغاية لعلاج السرطانات المتعددة treatment of multiple cancers عن طريق تعديل وظيفة المناعة البشرية human immune function. شكل 1.

Description

أجسام مضادة ل 10-1 جديدة ‎Novel anti-PD-1 antibodies‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الكشف الحالي ‎dag‏ عام بأجسام مضادة ‎PD-11 antibodies‏ جديدة. أظهرت أدلة متزايدة من النتائج قبل السريرية والسريرية أن استهداف نقاط التحقق المناعية يصير أكثر الطرق الواعدة في معالجة مرضى السرطان ‎cancers‏ يلعب الموت المبرمج ‎WAU Programmed Death 5‏ 1؛ وهو أحد بروتينات نقاط التحقق المناعية؛ دوراً رئيسياً فى الحد من نشاط خلايا آ التي توفر آلية مقاومة مناعية رئيسية تفلت بها الخلايا الورمية ‎tumor‏ ‎cells‏ من الرقابة المناعية ‎immune surveillance‏ يؤدي تفاعل ‎PD-1‏ المعبّر ‎aie‏ على خلايا ‎oT‏ و ‎PD-L1‏ المعبّر عنه على الخلايا الورمية ‎tumor cells‏ إلى التنظيم السلبي للاستجابة المناعية ومضاءلة المناعة المضادة للأورام. يتطابق التعبير عن 00-11 على الأورام 00 مع انخفاض معدل النجاة في السرطان المريثي ‎cesophageal‏ البنكرياسي ‎pancreatic‏ وغير ذلك من أنواع السرطان»©0800» وهو ما يميز هذا المسار باعتباره هدفاً واعداً جديداً للعلاج المناعي للأورام ‎tumor immunotherapy‏ ولقد تم تطوير عوامل متعددة تستهدف مسار 0100-1 بواسطة الشركات الصيدلانية؛ مثل ‎(GSK) 3 Roche (Merck (Bristol-Myers Squibb (BMS)‏ 06ل1205001114. ولقد أظهرت البيانات من التجارب السريرية أدلة مبكرة على نشاط سريري مستمر وخصائص أمان مشجّعة لدى المرضى الذين يعانون من أنواع أورام مختلفة. نيفوليوماب» وهو ‎Jae‏ 50-1 تم تطويره بواسطة ‎(BMS‏ يتم إدخاله الآن إلى دائرة الضوء فى مجال الأجيال القادمة. والآن في 6 دراسات في مرحلة متأخرة؛ أحدث العلاج انكماشاً في الورم لدى ثلاثة من 5 مجموعات من السرطان تمت دراستها ¢ بما في ذلك 18 96 من %72 من مرضى سرطان ‎(dal‏ ‏0 وما يقترب من ثلث عدد 98 من مرضى الورم الميلانيني 1761800108 و7027 من 33 من
المرضى بسرطان الكلية ‎Kidney cancer‏ ويعتبر لامبروليزوماب ‎lambrolizumab‏ ؛ المطوّر بواسطة ‎Merck‏ جسماً مضاداً 064 أحادي النسيلة بشرياً بالكامل يعمل ضد ‎PD-1‏ وقد وصِف من قبل وكالة الأغذية والأدوية كإنجاز جديد بعد وصول ‎IB lily‏ مثيرة تتعلق بسرطان الجلد ‎skin cancer‏ ولقد أظهرت النتائج من دراسة ‎IB‏ للأطوار استجابة موضوعية مضادة للسرطان +801-1000 في 51 إلى 85 من مرضى السرطان ‎ccancers‏ واستجابة كاملة في
9 من المرضى. وأظهر ‎MPDL3280A‏ التجريبي ل ‎Roche‏ قدرة على إحداث انكماش في الأورام لدى 29 من 140 )%21( من مرضى السرطان ‎cancers‏ مرحلة متقدمة بأحجام أورام متفاوتة. يتعلق الطلب الدولي رقم 2013/059524 بأجسام مضادة ترتبط ‎Ue gi‏ بهيما غلوتينين فيروس
0 الأنفلونزا ‎(HA) A‏ م ‎virus hemagglutinin‏ 0716028 وشظايا رابطة لمولد الضد منه. في بعض الحالات؛ يُقال أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ تتم معادلتها على نطاق واسع. يتعلق الطلب الدولي رقم 1-2004/056875 بأجسام مضادة وشظايا رابطة لمولد ‎antibodies‏ ‎and antigen-binding fragments‏ الضد التي تعمل كمساعدات و/أو مضادات للموت المبرمج ‎(PD-1) 1 Programmed Death‏ واستخدامها في علاج أمراض المناعة الذاتية
‎cautoimmune diseases 5‏ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ الحساسية ‎allergies‏ رفض الجسم لزراعة الأعضاء ‎transplant rejection‏ السرطان ‎«cancer‏ ‏واضطرابات الجهاز المناعي الأخرى. تتعلق براءة الاختراع الأوروبية رقم 2857420 بجزيئات رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding‏ ‏5 تشتمل على نطاق ارتباط بمولد الضد الذي يختلف نشاط ارتباط بمولد الضد
‏0 الخاص به ‎ly‏ على تركيز مركب مستهدف خاص بالنسيج. تتعلق براءة الاختراع الصينية رقم 101213297 بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي تريط
‏00-1وطرق استخدام هذه الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ؛ ‎Ly‏ في ذلك العلاج المناعي ‎immunotherapy‏ المشترك»؛ ‎Jie‏ توليفة من الأجسام المضادة ‎CTLA-4 1 antibodies‏ وذ 010-1؛ لعلاج مرض فرط التكاثر ‎chyperproliferative disease‏ مثل السرطان ‎.cancer‏
يتعلق الطلب الدولي رقم 2014/194302 بأجسام مضادة بشرية ‎human antibodies‏ بالكامل التي ‎davis‏ 00-1 وشظايا رابطة ل 00-1 ومشتقات من هذه الأجسام المضادة ‎antibodies‏ وطرق استخدامها في علاج الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ المختلفة والسرطانات المختلفة. ومع ذلك؛ قد لا تكون العلاجات الحالية جميعاً مُرضية ومن ثم هناك حاجة لأجسام مضادة
‎PD-1 1 antibodies‏ جديدة. الوصف العام للاختراع ‎jig,‏ الكشف الحالي أجساماً مضادة جديدة أحادية النسيلة 800-00-1 ‎monoclonal‏ ‎antibodies‏ مضادة ل 00-1 (بشكل خاص أجساماً مضادة بشرية بالكامل)؛ عديدات
‏0 انيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ التي تشفرهاء وطرقاً لاستخدامها. في أحد الجوانب؛ يوفر الكشف الحالي أجساماً مضادة أحادية النسيلة ‎monoclonal‏ ‎antibodies‏ معزولة أو شظايا منها رابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen binding fragments‏ « يمكنها الارتباط نوعياً ب00-1 البشري بقيمة ‎Kd‏ لا تزيد عن 8-10 مولار (على سبيل المثال لا تزيد عن أقل من أو يساوي 9-10*9 مولار» أقل من أو يساوي 9-10*8 ‎Ysa‏ أقل من أو
‏5 يساوي 9-10*7 ‎Noe‏ ¢ أقل من أو يساوي 9-10*6 ‎Noe‏ ¢ أقل من أو يساوي 9-10*5 مولار» أقل من أو يساوي 9-10*4 ‎Now‏ ¢ أقل من أو يساوي 9-10*3 مولار» أقل من أو يساوي 9-32 مولار» أو أقل من أو يساوي 9-10 مولار) على النحو المقاس بواسطة اختبار الارتباط برنين البلازمون ‎plasmon resonance‏ . في نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظايا منها رابطة لمولد الضد
‎antigen binding fragments 20‏ ب0-1اط القردي بقيمة 5050 لا تزيد عن 100 نانو مولار أو لا تزيد عن 10نانو مولار ‎Ae)‏ سبيل المثال لا تزيد عن 50 نانو مولار؛ 40 نانو مولارء 30 نانو مولارء» 20 نانو مولارء 10 نانو مولارء 9 نانو مولارء © نانو مولارء 7 نانو مولارء؛ 6 نانو ‎Ysa‏ 5 نانو ‎Vso‏ 4 نانو مولارء 3 نانو مولارء 2 نانو مولارء أو ‎SUT‏ مولار). وفي نماذج معينة؛ لا ترتبط الأجسام المضادة ‎las antibodies‏ الرابطة لمولد الضد ‎antigen‏
‎binding fragments‏ ب 20-1 الفأري لكنها ترتبط ب 00-1 القردي بألفة ارتباط مماثلة لألفة ارتباط 00-1 البشري. في نماذج معينة؛ تثبط الأجسام المضادة ‎sflantibodies‏ شظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎ss antigen binding fragments‏ ارتباط 00-1 البشري أو القردي بمركبه الترابطي (على سبيل المثال 00-11 أو 00-1-2)؛ بقيمة 1050 لا تزيد عن 100 نانو ‎Je) se 5‏ سبيل المثال لا تزيد عن 50 نانو مولار؛ 40 نانو مولار؛ 30 نانو مولار؛ 20 نانو مولارء 10 نانو مولارء 9 نانو مولارء © تانو مولارء 7 نانو مولارء 6 نانو مولارء 5 نانو مولارء 4 نانو مولارء 3 نانو مولارء 2 نانو مولار؛ 1 نانو مولارء؛ 0.9 نانو مولارء؛ 0.8 نانو مولارء 510.7 مولارء 0.6 نانو مولارء 0.5 نانو مولارء؛ 0.4 نانو مولارء 0.3 نانو مولارء 0.2 نانو مولار؛ أو 0.1 نانو مولار). في نماذج معينة؛ يتم قياس ‎EC50‏ أو ‎IC50‏ بالتحليل من خلال فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎fluorescence-activated cell sorting (FACS)‏ في نماذج معينة؛ تتسم الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ بوظيفة مؤثر منخفضة إلى حد كبير. وفي نماذج معينة؛ لا تسبب الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC)‏ ‎ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY 5‏ أو السمية الخلوية المعتمدة على المتميّم ‎(CDC) COMPLEMENT DEPENDENT‏ ‎CYTOTOXICITY‏ أو كليهما. في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎antigen binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي على متواليات المنطقة المحدّدة لتتميم ‎4s (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION‏ السلاسل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 1« 3( 5< 13 15 21 23 5 33 35 و37. في أحد الجوانب؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي على متواليات ‎CDR‏ خفيفة
السلاسل يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 7 9 11( 17 19 27 29 31 39 41« 43 و65. في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 8010©0التى يوفرها الطلب الحالى على الأقل على ‎candy‏ اثنين» ‎GAD‏ ‏5 أربعة؛ خمسة أو ستة من المناطق ‎sadsall‏ للتتميم ‎(CDRs) complementarity‏ ‎regions‏ 161600010100يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 1 3 5؛ 7+ و1]؛ أو يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتوالئيات أرقام: 3 1ت 7 17 و11؛ أو يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 1 15 5؛ 7 17 و19؛ أو يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 1 15 5؛ 7 17؛ و65؛ أو يتم 0 اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 21؛ 23؛ 25« 27؛ 29 و31؛ أو يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 33 35 37 39 41 و43. في نماذج ‎dime‏ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 8000©67التى يوفرها الطلب الحالى على منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ لا/068ايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: 1 0( منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم . 1 4 متوالية رقم . 3 4 و/ أو متوالية رقم . ¢5 (ب) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 13 متوالية رقم: 515[ أو متوالية رقم: 5؛ (ج) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1» متوالية رقم: 15» و/ أو متوالية رقم: ¢5 (د) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 21 متوالية رقم: 5623[ أو متوالية رقم: $25 و
)4( منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎Juaiitheavy chain variable region‏ على متوالية رقم: 3, متوالية رقم: 5 و أو متوالية رقم: 37. في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎allantigen binding fragments‏ يوفرها الطلب الحالى على منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎chain variable region 5‏ 1وأايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: (أ) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 569[ أو متوالية ‎tad)‏ ‏¢11 ‏(ب) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 17 و/ أو متوالية رقم: ¢11 0 (ج) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17؛ و/ أو متوالية رقم: ¢19 (د) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 27 متوالية رقم: 5629[ أو متوالية رقم: 31« (ه) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎chain variable region‏ 1وااتشتمل على متوالية رقم: 39 متوالية رقم : 41 و/ أو متوالية رقم: ¢43 و (و) منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17؛ و/ أو متوالية رقم: 65. في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎binding fragments‏ 28019©607التى يوفرها الطلب الحالى على: 0 () منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ لإ/1621اتشتمل على متوالية رقم: 1< متوالية رقم: 3 و/ أو متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain‏ 07 ©88616لاتشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 9؛ و/ أو متوالية رقم: 11؛
(ب) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 13 متوالية رقم: 515[ أو متوالية
رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17؛ و/ أو
متوالية رقم: ¢11
(ج) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1» متوالية رقم: 15» و/ أو متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎Jaiilight chain variable region‏ على متوالية
رقم: 7 متوالية رقم: 17 و/ أو متوالية رقم : ¢19
(د) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 21 متوالية رقم: 5623[ أو متوالية
رقم: 25 ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 27( متوالية رقم: 29؛ و/ أو
متوالية رقم: 31«
0 (ه) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ ل7681/7اتشتمل على متوالية ‎tad)‏ ‏33« متوالية رقم : 35 و/ أو متوالية رقم : 37؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 39 متوالية رقم: 41 و/ أو متوالية رقم : 43« أو (و) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1 متوالية رقم: 15 و/ أو متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17؛ و/ أو
متوالية رقم: 65. في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد
‎binding fragments‏ 8000©67التى يوفرها الطلب الحالى على منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ ل/1681ايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: متوالية رقم: 45؛ متوالية رقم: ¢49 متوالية رقم: 3 متوالية رقم: 7 ومتوالية رقم : 61. 0 في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التى يوفرها الطلب الحالى على منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎chain variable region‏ أ١وزايتم‏ اختيارها من المجموعة المكونة من: متوالية رقم: ‎AT‏ ‏متوالية رقم: 51 متوالية رقم: 55 متوالية رقم: 59« متوالية رقم: 63 ومتوالية رقم : 67.
في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎all antigen binding fragments‏ يوفرها الطلب الحالى على: 0( منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ لا/1681اتشتمل على متوالية ‎tad)‏ ‏5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 47؛ (ب) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 49؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎Jaidilight chain variable region‏ على متوالية رقم: 51؛ (ج) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 53؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 55؛ (د) منطقة متغيرة ‎Lh‏ السلاسل تشتمل على متوالية ‎tad)‏ 57؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎١ chain variable region 10‏ اوالتشتمل على متوالية رقم: 59؛ (ه) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 61؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم : 63 أو (و) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ لا/681١اتشتمل‏ على متوالية رقم: 3؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 67. 5 في نماذج معينة؛ تضم الأجسام المضادة 808500165التي يوفرها الطلب الحالي؛ على سبيل ‎¢1.103.11-v2 hAb¢1.103.11 hAb.1.49.9 hAb¢ 1.7.3 hAb Jul‏ 1.139.15 ‎hAb 4 <chAb‏ 1.153.7. في نماذج معينة؛ تتنافس الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 07 قلتي يوفرها الطلب الحالي على نفس القمة اللاصفة مع 0 الأجسام المضادة ‎hAb:1.49.9 hAb (1.7.3 hAb antibodies‏ 1.103.11 ¢ ‎hAb ¢1.103.11-v2 hAb‏ 1.139.15؛ أو ‎hAb‏ 1.153.7. في نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ ‎fragments‏ التى يوفرها الطلب الحالى بالقمة اللاصقة تشتمل على واحدة على الأقل من
— 0 1 — الوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎alll amino acid residues‏ من ‎V64 :PD-1‏ ‎.Q133 5 8132.131. 01308129 L128 « D85:P&3‏ في نماذج معينة؛ يمكن للأجسام المضادة أو شظاياها الرابطة لمولد الضد 510009 ‎antigen‏ ‎fragments‏ حظر ارتباط 00-1 البشري بمركبه الترابطي ومن ثم توفر واحداً على الأقل من الأنشطة التالية: 0( حث إنتاج 11-2 في ‎Wa‏ 0004+1؛ (ب) حث إنتاج إنترفيرون ‎(IFNy) Interferon gamma Lala‏ في ‎Wa‏ 0004+1؛ (ج) حث تكاثر خلايا ‎CD4+T‏ و (د) عكس الوظيفة الكابتة ل ‎Treg‏ ‏0 في نماذج معينة؛ تكون الأجسام المضادة ‎llantibodies‏ يوفرها الطلب الحالي عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة ‎antibody‏ 01000010081 جسم مضاد بشري بالكامل ‎fully‏ ‎human antibody‏ جسم مضاد متوافق مع البشر ‎antibody‏ 0071801260 جسم مضاد خيمري ‎«chimeric antibody‏ جسم مضاد ناتج عن معاودة الارتباط الجيني ‎recombinant‏ ‎antibody‏ جسم مضاد ثنائي الطبيعة النوعية ‎bispecific antibody‏ جسم مضاد معلّم ‎dabeled antibody 5‏ جسم مضاد ثنائي التكافؤ ‎«bivalent antibody‏ أو جسم مضاد للنمط الذاتي ‎.anti-idiotypic antibody‏ في نماذج معينة؛ تكون الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 801980عبارة عن أجسام مضادة أحادية النسيلة بشرية بالكامل ‎fully human monoclonal antibodies‏ يتم إنتاجها اختيارياً بواسطة جرذ محوّر ‎Lis‏ على سبيل المثال» ‎Ba‏ محور وناثياً يتسم بإلغاء تفعيل التعبير الداخلي عن جينات الجلوبيولين المناعي الجرذية ‎immunoglobulin genesand‏ وتحمل مواضع جلوبيولين مناعي بشري ‎human immunoglobulin‏ ناتج عن معاوة الارتباط الجيني بها حذف للموضع ل وطفرة ‎LEC‏
في نماذج معينة؛ تكون الشظايا الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎fragments‏ 8010960-9التي يوفرها الطلب الحالي عبارة عن جسم مضاد أحادي النطاق متوافق مع الجمل؛ جسم ثنائي؛ ‎¢scFv‏ دايمر ‎«scFv‏ لضاف ‎«dsFv-dsFv'¢(dsFv)2 «dsFv‏ شظية ‎«Fab (Fv‏ ‎(F(ab’)2cFab’‏ جسم ثنائي ‎«ds‏ جسم نانوي ‎cNanobody‏ جسم مضاد نطاقي ‎domain‏ ‎«antibody 5‏ أو جسم مضاد نطاقي ثنائي التكافؤ ‎.bivalent domain antibody‏ في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎binding fragments‏ 17 فلتي يوفرها الطلب الحالي أيضاً على منطقة ثابتة من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ . في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎binding fragments 0‏ 808980 .التي يوفرها الطلب الحالي أيضاً على مترافق. في نماذج ‎dime‏ يمكن أن يكون المترافق عبارة عن علامة قابلة للاكتشاف؛ شق ‎Jie‏ دوائي حركي» أو شق تنقية. في جانب آخرء يوفر الكشف الحالي عديدات نيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ معزولة تشفر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ 5 أي يوفرها الطلب الحالي. وفي نماذج معينة؛ يتم توفير عديدات نيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ تشفر متواليات الأحماض النووية 8610 ‎amino‏ الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يكشف عنها الطلب الحالي. في نماذج أخرى ‎dine‏ يتم توفير نواقل تعبير تشتمل على عديدات النيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ هذه؛ وفي نماذج أخرى معينة؛ يتم توفير ‎WIA‏ عائلة تشتمل 0 على نواقل التعبير هذه. وفي نماذج معينة؛ يتم توفير طرق للتعبير عن واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد التي يكشف عنها الطلب الحالي بزراعة هذه الخلايا العائلة تحت ظروف يتم فيها التعبير عن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen-binding fragments‏ المشفرة بعديدات النيوكليوتيد ‎oe polynucleotides‏ ناقل تعبير. في نماذج ‎dime‏ يرتبط عديدات النيوكليوتيد
85 ا0ا00التي يوفرها الطلب الحالي بشكل فعال ‎Hire die Hirer‏ 517/40 في ‎Jil‏ ‏تعبير. في نماذج معينة؛ تكون الخلايا العائلة المشتملة على نواقل التعبير التي يوفرها الطلب الحالي عبارة عن خلية مبيض هامستر صيني؛ أو خلية +293. في جانب آخرء يوفر الكشف الحالي مجموعات أدوات تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ أو
شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ منه. في جانب آخر؛ تتسم أجسام مضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 ‎ge‏ الطلب الحالي؛ ‎Jie‏ ‎hAb ¢1.103.11-v2 hAb 1.103.11 hAb « 1.49.9 hAb(1.7.3 hAb‏ 1.139.15« ‎hAb‏ 1.153.7 بقابلية جيدة للاحتمال ونشاط مضاد للأورام مرتفع في جسم الكائن الحي لأحد الكائنات. وفي نماذج معينة؛ يشهد كائن لديه خلايا ورمية يتم إعطاؤه الأجسام المضادة
‎antibodies 0‏ ل 00-1 التي يوفرها الطلب الحالي انخفاضاً في حجم الورم بنسبة تبلغ على الأقل 0 على الأقل 9630؛ على الأقل 9640؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 9660؛ على الأقل 0. على الأقل 9680؛ على الأقل 9690؛ أو على ‎JN‏ 9695 مقارنة بكائن مقارن لديه حجم ورم قاعدي ‎Silas‏ لكن يتم إعطاؤه مادة ناقلة فقط. في جانب آخرء يوفر الكشف الحالي طرقاً لعلاج ‎Alla‏ طبية مرتبطة ب 00-1 لدى أحد الأفراد؛
‏5 حيث تشتمل على: إعطاء الفرد كمية فعالة ‎Ladle‏ من جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ 43 يوفرها الطلب الحالي. في نماذج معينة؛ يكون قد تم التعرف على الفرد باعتباره يعاني من اضطراب أو حالة مرضية من المحتمل أن تستجيب لمادة مضادة ل 00-1. في نماذج معينة؛ يكون قد تم التعرف على الفرد باعتباره موجباً فيما يتعلق بوجود أو مستوى مرتفع من 000-11 في عينة حيوية اختبارية من الفرد.
‏0 في جانب ‎AT‏ يوفر الكشف الحالي تركيبات صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ منه يوفرها الطلب الحالي وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. في نماذج معينة من هذه النماذج؛ قد تكون المواد الحاملة الصيدلانية؛ على سبيل المثال» عبارة عن مواد مخفّفة؛ مضادات أكسدة ‎«antioxidants‏ ‏مواد مضافة ‎adjuvants‏ سواغات ‎excipients‏ أو مواد ثانوية غير سامة.
— 1 3 — في جانب آخرء يوفر الكشف الحالي طرقاً لعلاج حالة طبية لدى خاضع للعلاج يستفيد من رفع الاستجابة ‎cae lial)‏ حيث تشتمل على إعطاء كمية فعالة من الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد منه التي يوفرها الطلب الحالي للخاضع للعلاج. وفي نماذج معينة؛ يرتفع لدى الخاضع للعلاج التعبير عن 00-11 أو تم التعرف عليه باعتباره موجباً للتعبير عن ‎PD-L1‏ استخدام الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد منه التي يوفرها الطلب الحالي في تصنيع دواء لعلاج حالة طبية تستفيد من رفع الاستجابة المناعية. في نماذج معينة؛ تكون الحالة الطبية هي السرطان أو عدوى ‎dag yh‏ مزمنة. شرح مختصر للرسومات شكل 1 يمثل ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل بخلية ‎CHO‏ ‏0 تعبر عن00-1 على النحو المقاس بتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ .FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING شكل 2 يمثل ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل بخلية ‎CHO‏ تعبر عن 00-1 بقيمة 5050 تبلغ حوالي 2 نانو مولار على النحو المقاس بتحليل فرز الخلايا (FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL (stall ‏بالتأئق‎ Lada
SORTING 5 شكل 3 عبارة عن ارتباط الجسم المضاد ل 00-1 البشري بالكامل ب00-1 المعبّر عنه على خلية 004+7 المنشّطة على النحو المقاس بتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري .(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING شكل 4 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل حظرت ارتباط ‎CHOWAPD-L1 0‏ المصابة بعدوى 00-1 ‎1C50 dais‏ عبارة عن حوالى 8-3 نانو مولار على النحو المقاس بتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ .FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING
— 4 1 — شكل 5 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشربة بالكامل ترتبط نوعياً ب-0م 1. لكنها لا تريط أعضاء الأسرة ‎(CTLAG 5 CD28‏ على النحو المقاس بتحليل فرز الخلايا ‎Lada‏ بالتأئق ‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL (stall‏ ‎SORTING‏ ‏5 شكل 6 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل ضد 00-1 ترتبط
ب 00-1 القرد ‎alll‏ لكن ليس 00-1 الجرذي. شكل 7 يوضح تأثير الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل على إنتاج ‎IL-2‏ ‏في تفاعل خلايا ‎dual‏ مختلطة ‎(MLR) mixed lymphocyte reaction‏ . شكل 8 يوضح تأثير الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل على إنتاج
0 تترفيرون جاما ‎(IFNy) Interferon gamma‏ فى ‎Led WIA‏ مختلطة ‎MLR) MIXED‏ إلترفيرور 7 في ‎AS‏ تمعد ‎LYMPHOCYTE REACTION‏ . شكل 9 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل عززت تكاثر خلايا ‎ST‏ خلايا ‎dud‏ مختلطة ‎(MLR) MIXED LYMPHOCYTE REACTION‏ . شكل 10 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل عززت تكاثر
خلايا ‎AT‏ استجابة لخلايا ‎T‏ نوعية. شكل 11 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 عكست وظيفة ‎Treg‏ الكابتة. شكل 12 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 افتقرت إلى السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC) ANTIBODY-DEPENDENT‏ ‎CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY‏ على خلايا 1 المنشّطة.
0 شكل 13 يظهر أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 افتقرت إلى السمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY‏ على ‎WDA‏ 1 المنشّطة.
— 1 5-
شكل 14 يظهر أن ‎1.103.11-V2 hAbs‏ في محاليل منظّمة مختلفة ترتبط بالنطاق خارج الخلوي من 00-1 البشري بألفة مماثلة مقاسة بواسطة ‎ELISA‏ يشير ‎hAb"‏ 1.103.11-72 في محلول ‎“adie‏ إلى جسم مضاد في المحلول المنظّم للصياغة؛ وبشير ‎hAD"‏ 1.103.11-72 في 085" إلى جسم مضاد فى 17085؛ برقم هيدروجيني 7.4.
شكل 15 يظهر أن ‎hAbs‏ 1.103.11-72في محاليل منظّمة مختلفة ترتبط بخلية ‎CHO‏ تعبر عن00-1 بألفة مماثلة مقاسة بواسطة فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎.FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ وشير ‎1.103.11-v2 hAb"‏ في محلول منظّم' إلى الجسم المضاد في المحلول المنظّم للصيغة؛ وشير ‎1.103.11-V2 hAD"‏ في 085" إلى جسم مضاد فى 17085؛ برقم هيدروجيني 7.4.
0 يظهر شكل 16 الوحدات البنائية الأكثر إسهاماً في طاقة الارتباط (المنطقة المظللة) على البنية البلورية ل 00-11 البشري الذي ترتبط به الأجسام المضادة ‎antibodies‏ .| تظهر الوحدات البنائية الأكثر إسهاماً فى طاقة الارتباط الشائعة؛ ب - د تظهر الوحدات البنائية الأكثر إسهاماً فى طاقة الارتباط ل ‎hAb 5 Keytruda ¢1.103.11 hAb‏ 11.148.10؛ على الترتيب. الوصف التفصيلي:
5 يهدف الوصف التالي للكشف ببساطة إلى توضيح النماذج المختلفة للكشف. على هذا النحو؛ لا ينبغي تفسير التعديلات المحددة التي تتم مناقشتها باعتبارها قيوداً على مجال الكشف. وبدرك من يتمتع بالمهارة في المجال أنه يمكن إدخال مكافئات؛ تغييرات» وتعديلات مختلفة دون الابتعاد عن مجال ‎(CRASH‏ وبنبغي إدراك أن هذه النماذج المكافئة تعتبر ضمن الطلب الحالي. ويتم تضمين كافة المراجع الواردة في الطلب الحالي؛ بما في ذلك الإصدارات؛ براءات الاختراع وطلبات براءات
0 الاختراع؛ في الطلب الحالي كمرجع بالكامل. الاصطلاح "جسم ‎"alias‏ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي يضم أي جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ « جسم مضاد أحادي النسيلة ‎Monoclonal antibody‏ جسم مضاد متعدد النسائل ‎polyclonal antibody‏ جسم مضاد متعدد الطبائع النوعية ‎multispecific‏
‎«antibody‏ أو جسم مضاد ثنائي الطبيعة النوعية ‎bispecific antibody‏ (ثنائي التكافؤ) يرتبط بمولد ضد نوعي. يشتمل جسم مضاد أصلي سليم على سلسلتين ثقيلتين وسلسلتين خفيفتين. تتكون كل سلسلة ثقيلة من منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة أولى, ثانية؛ وثالثة؛ بينما تتكون كل سلسلة خفيفة من منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة. يتم تصنيف السلاسل الثقيلة الثديية بواسطة ‎(Py cy © 6 cor‏
وتصنيف السلاسل الخفيفة الثديية بواسطة ‎A‏ أو 1. يتس الجسم المضاد بشكل حرف ‎Cua MY"‏ يتكون جذع 7 من المنطقتين الثابتتين الثانية والثالثة من سلاسل ثقيلتين مرتبطتين معاً من خلال رابطة ثنائية الكبريتيد ‎(disulfide bonding‏ يضم كل ذراع من 7 المنطقة المتغيرة والمنطقة الثابتة الأولى من سلسلة ثقيلة وحيدة مرتبطة بالمنطقتين المتغيرة والثابتة من سلسلة خفيفة وحيدة. تعتبر المناطق المتغيرة من السلسلتين الخفيفة والثقيلة مسئولة عن ربط مولد الضد. تحتوي المناطق
0 المتغيرة في السلسلتين بوجه عام على ثلاث عقد متغيرة بدرجة كبيرة يطلق عليها المناطق المحدّدة للتتميم ‎complementarity determining regions (CDRs)‏ (حيث تضم 10148 السلسلة الخفيفة ‎(L)‏ كلاً من 16081 ‎(LCDR3 5 (LCDR2‏ وتضم ‎CDRS‏ السلسلة الثقيلة ‎SS (H)‏ من 16051 ‎.(HCDR3 (HCDR2‏ يمكن تعريف ‎CDRagas‏ للأجسام المضادة والشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يكشف عنها الطلب الحالي أو التعرف 5 عليها باصطلاحات ‎ChothiacKabat‏ « أو ‎Al-Lazikani, B., Chothia, ) Al-Lazikani‏ ‎C., Lesk, A.
M., J.
Mol.
Biol., 273(4), 927 (1997); Chothia, C. et al., J‏ ‎Mol Biol.
Dec 5;186(3):651-63 (1985); Chothia, C. and Lesk, A.M.,‏ ‎J.Mol.Biol., 196,901 (1987); Chothia, C. et al., Nature.
Dec 21-‏ ‎Kabat E.A. et al., National Institutes of‏ ; )1989( 28;342(6252):877-83 ‎(Health, Bethesda, Md. (1991) 0‏ يتم إقحام ثلاثة من ‎CDRs‏ بين الأجزاء الجانبية المعروفة بالمناطق الإطارية ‎framework regions (FRs)‏ وتكون محافظة بدرجة أعلى من ‎CDRs‏ وتكوّن سلسلة جزيئات متجاورة لدعم العقد مفرطة التغير. لا تشترك المناطق الثابتة من السلاسل الثقيلة والخفيفة في ربط مولد الضد؛ لكنها تظهر وظائف مؤثرات مختلفة. يتم تعيين الأجسام المضادة ‎antibodies‏ إلى فئات بناء على متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ 5 56006068 في المنطقة الثابتة من سلسلتها الثقيلة. الفئات الرئيسية الخمسة أو الأنماط المتماثلة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ هي ‎(IgA‏ ناواء ‎<IgE‏ وا وا/اواء وتتسم بوجود السلاسل antibodies ‏على الترتيب. تنقسم العديد من فئات الأجسام المضادة‎ cpg oy og ‏5؛‎ cor AL
I9G3 «(y2 ald ‏(سلسلة‎ 962 «(yl ald ‏(سلسلة‎ 1961 Jie ‏الرئيسية إلى فئات فرعية‎ ‏أو 82وا(سلسلة ثقيلة‎ (al ‏(سلسلة ثقيلة‎ IAT «(v4 ‏(سلسلة ثقيلة‎ 964 (v3 ‏(سلسلة ثقيلة‎ (a2 يشير الاصطلاح 'شظية رابطة لمولد الضد” بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى شظية جسم مضاد مكونة من ‎oda‏ من جسم مضاد تشتمل على واحدة أو أكثر من المناطق المحيّدة للتتميم ‎(CDRs) complementarity determining regions‏ ؛ أو أية شظية جسم مضاد أخرى ترتبط بمولد ضد لكنها لا تشتمل على بنية جسم مضاد أصلي سليمة. تضم أمثلة الشظية الرابطة لمولد ‎call‏ بشكل غير حصري؛ ‎(F(ab')2 (Fab' (Fab (Lili lass‏ شظية ‎(Fv‏ شظية ‎Fv‏ ثائية الكبريتيد ‎disulfide‏ مثبتة ‎dsFv ((dsFV)2 ((dsFv)‏ ثنائية الطبيعة النوعية ‎dsFv—)‏ ‎((dSFV‏ جسم ثنائي مثبت ثنائي الكبريتيد ‎disulfide‏ (جسم ثنائي ‎(ds‏ جزيء جسم مضاد أحادي السلسلة ‎ala ¢(SCFV)‏ 50517 (جسم ثنائي ذو ‎BSE‏ ثنائي)؛ جسم مضاد متعدد الطبائع النوعية ‎antibody‏ 07105086016 جسم مضاد أحادي النطاق متوافق مع الجمل؛ جسم نانوي ‎cnanobody‏ جسم مضاد نطاقي ‎«domain antibody‏ وجسم مضاد نطاقي ثنائي التكافؤ ‎bivalent domain antibody 5‏ يمكن لشظية رابطة لمولد الضد الارتباط بنفس ‎alge‏ الضد الذي يرتبط به الجسم المضاد الأبوي. في نماذج معينة؛ يمكن أن تشتمل شظية رابطة لمولد الضد على واحدة أو أكثر من المناطق المحدّدة للتتميم ‎(CDRs) complementarity determining‏ 5 .من جسم مضاد بشري محدد مرتبط بالتطعيم بمنطقة إطارية من واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية المختلفة. ‏20 يشير "85 بالنسبة لجسم مضاد إلى ‎gin‏ الجسم المضاد المكون من سلسلة خفيفة واحدة (المناطق المتغيرة والثابتة) مرتبطة بالمنطقة متغيرة والمنطقة الثابتة الأولى من سلسلة ثقيلة أحادية برابطة ثنائية الكبريتيد ‎disulfide bonding‏ يشير ‎Fab”‏ إلى شظية ‎Fab‏ تضم جزءاً من المنطقة المفصلية. يشير "2)8072" إلى ‎Fab’ als‏
يشير "20" بالنسبة لجسم مضاد إلى ‎gia‏ الجسم المضاد المكون من المنطقتين الثابتتين الثانية والثالثة من سلسلة ثقيلة أولى مرتبطة بالمنطقتين الثابتتين الثانية والثالثة من سلسلة ثقيلة من خلال رابطة ثنائية الكبريتيد ‎bonding‏ 015001608. ويكون ‎ga‏ © امن الجسم المضاد مسئولاً عن وظائف المؤثرات المختلفة مثل السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC) ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY 5‏
« والسمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT DEPENDENT‏ ‎(CYTOTOXICITY‏ لكنها لا تعمل في ربط ‎Age‏ الضد. يشير ‎Lad "FV‏ يتعلق بجسم مضاد إلى أصغر شظية من الجسم المضاد تحمل موضع ربط مولد الضد بالكامل. تتكون شظية ‎FV‏ من المنطقة المتغيرة من سلسلة خفيفة واحدة مرتبطة بالمنطقة
0 المتغيرة من سلسلة ثقيلة واحدة. يشير "جسم مضاد ‎FV‏ أحادي السلسلة" أو "5017" إلى جسم مضاد معالج بالهندسة الوراثية مكون من منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎dalaia ight chain variable region‏ متغيرة ثقيلة السلاسل متصلة ببعضها البعض بشكل مباشر أو من خلال متوالية رابطة ببتيدية ( ‎Huston JS et al.‏ ‎.(Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)‏
يشير "جسم مضاد 7-16 أحاد السلسلة" أو "5027-10" إلى جسم مضاد معالج بالهندسة الوراثية مكون من 5017متصل بالمنطقة ‎FC‏ من جسم مضاد. يشير "جسم مضاد أحادي النطاق متوافق مع الجمال”؛ "جسم مضاد ثقيل السلاسل ‎heavy‏ ‎antibody‏ 810" أو ‎"HCAD"‏ إلى جسم مضاد يحتوي على نطاقي ‎VH‏ ولا يضم أية سلاسل خفيفة ) ‎and Muyldermans S., J Immunol Methods.
Dec‏ .ا ‎Riechmann‏
‎Muyldermans S., J Biotechnol. 0‏ ;)1999( 10:231)1-2(:25-38 ‎Jun; 74(4):277-302 (2001)‏ طلب براءة الاختراع الدولي رقم )94/04678(¢ طلب براءة الاختراع الدولي رقم (94/25591)؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم (6.005.079). تم اشتقاق الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ثقيلة السلاسل في الأساس من ‎Camelidae‏ (الجمال؛ الجمال العربية» وحيوانات اللاما). وعلى الرغم من خلوها من السلاسل الخفيفة؛ تضم الأجسام المضادة
المتوافقة مع الجمال مجموعة رابطة لمولد الضد موثوقة ‎Hamers—)‏
Casterman C. et al., Nature. Jun 3;363(6428):446-8 (1993); Nguyen VK. et al. “Heavy—chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation,” Immunogenetics. Apr;54(1):39-47 (2002); Nguyen VK. et ‏تمثل المنطقة المتغيرة من جسم مضاد‎ (al.Immunology. May;109(1):93-101 (2003) 5 ثقيل السلاسل ‎heavy chain antibody‏ (نطاق ‎(VHH‏ أصغر وحدة رابطة لمولد الضد معروفة
Koch-Nolte F. et al., FASEB J. ( ‏يتم توليدها بالاستجابات المناعية التكيفية‎ .(Nov;21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007) يشير " جسم نانوي ‎'NANobody‏ إلى شظية جسم مضاد تتكون من نطاق ‎VHH‏ من جسم مضاد 0 ثيل السلاسل ‎heavy chain antibody‏ وتطاقين ثابتين» ‎.CH3 3 CH2‏ تضم "الأجسام الثنائية" شظايا الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي بها موضعان رابطان لمولد ‎Gus call‏ تشتمل الشظايا على نطاق ‎VH‏ متصل بنطاق ‎VL‏ في نفس السلسلة عديدة الببتيد ‎VH-VL) polypeptide‏ أو ‎(VL-VH‏ (انظر؛ على سبيل المثال؛ ‎Holliger P. et al.,‏ ‎A. Jul 15;90(14):6444-8 (1993)‏ 5 لا ‎«Proc Natl Acad Sci‏ براءة الاختراع 5 الأوروبية رقم (404097)؛ طلب براءة الاختراع الدولي رقم (93/11161)). باستخدام رابط أقصر بكثير من أن يتيح الاقتران بين النطاقين على نفس السلسلة؛ يتم إجبار النطاقين على الاقتران مع النطاقات التكيميلية من سلسلة أخرى؛ ومن ثم يتم تكوين موضعين رابطين لمول الضد. قد تستهدف المواضع الرابطة لمولد الضد نفس مولدات الضد من مولدات ضد (أو قمم لاصقة) 0 يشير "جسم مضاد نطاقي ‎"domain antibody‏ إلى شظية جسم مضاد تحتوي على المنطقة المتغيرة فقط من سلسلة ثقيلة أو المنطقة المتغيرة من سلسلة خفيفة. وفي أمثلة معينة؛ يتم ربط اثنين أو أكثر من نطاقات ‎VH‏ تساهمياً برابط ببتيدي لتكوين نطاق ثنائي التكافؤ أو جسم مضاد نطاقي ‎domain antibody‏ متعدد التكافؤ.ويمكن أن يستهدف نطاقا ‎VH‏ من جسم مضاد نطاقي ثنائي التكافؤ ‎bivalent domain antibody‏ نفس مولدات الضد أو أخرى مختلفة.
— 0 2 — في نماذج معينة؛ يشتمل ‎"(dSFV)2"‏ على ثلاث سلاسل ببتدية: ‎VH AS‏ مرتبطين برابط ببتيدي ومرتبطين بجسور ثنائية الكبريتيد ‎disulfide‏ بشقي ‎VL‏ ‏في نماذج معينة؛ يشتمل "جسم ‎(AUS‏ مزدوج الطبيعة النوعية" على 111-7/12/ (مرتبط برابط ببتيدي) مرتبط ب ‎VL1-VH2‏ (مرتبط أيضاً برابط ببتيدي) من خلال جسر ثنائي الكبربتيد 0550100 بين ‎VHI‏ و 1ا/.
في نماذج معينة؛ يشتمل "0557 ثنائي الطبيعة ‎"dae gill‏ أو ‎"dsFV-dsFV'‏ على ثلاث سلاسل ببتيدية: شق ‎VHI-VH2‏ حيث يتم ربط السلاسل الثقيلة بواسطة ‎Jay‏ ببتيدي (على سبيل المثال» رابط ‎Ope‏ طويل) ويتم ربطها بشقوق ‎VEZ VLD‏ على الترتيب؛ من خلال جسور ثنائية الكبريتيد 56 ؛ حيث يكون لكل سلسلة ثقيلة وخفيفة مرتبطة بثنائى كبربتيد طبيعة نوعية ‎Algal‏ الضد
0 مختلفة. في نماذج معينة؛ يكون "دايمر ‎'SCRV‏ عبارة عن جسم ثنائي التكافؤ أو 5057ثنائي التكافؤ ‎(BsFV)‏ يشتمل على ‎VH-VL‏ (مرتبط برابط ببتيدي) محوّل إلى دايمر بشق ‎ATVH-VL‏ ‏بحيث يكون هناك تنسيق بين ‎VH'S‏ لشق و8'ا/ الشق الآخر ويكوّنان موضعين رابطين يمكن أن يستهدفا نفس مولدات الضد (أو القمم اللاصقة) أو مولّدات ضد (أو قمم لاصقة) مختلفة. في
5 نماذج ‎cal‏ يكون "دايمر /8017" عبارة عن جسم ثنائي مزدوج الطبيعة النوعية يشتمل على 2-/-111/ا(مرتبط برابط ببتيدي) يرتبط ب ‎VL1-VH2‏ (والذي يرتبط أيضاً برابط ببتيدي) بحيث يكون هناك تنسيق بين ‎VET 9 VHT‏ وتنسيق بين 1/112 و12/ ويكون لكل زوج منسق طبيعة نوعية ‎Algal‏ الضد مختلفة. الاصطلاح 'بشري بالكامل" بحسب الاستخدام في الطلب الحاليء بالإشارة إلى الجسم المضاد أو
0 الشظية الرابطة لمولد الضد؛ يعني أن الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد لها أو تتكون من متوالية (متواليات) أحماض أمينية مناظرة لها في جسم مضاد منتج بواسطة إنسان أو خلية مناعية بشرية؛ أو مشتقة من مصدر غير بشري ‎Jie‏ كائن غير بشري محور ‎Wily‏ يستخدم مجموعات أجسام مضادة بشرية ‎human antibodies‏ أو متواليات أخرى بشرية مشفّرة للأجسام المضادة. ‎Ag‏ نماذج معينة؛ لا يشتمل جسم ‎alias‏ بشري بالكامل ‎fully human antibody‏
على وحدات بنائية حمضية أمينية (خصوصاً الوحدات البنائية الرابطة لمولدات الضد) مشتقة من جسم مضاد غير بشري. يعني الاصطلاح 'متوافق مع البشر" بحسب الاستخدام في الطلب ‎all‏ بالإشارة إلى الجسم المضاد أو شظية رابطة لمولد الضد؛ أن الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد تشتمل على المناطق المحدّدة للتتميم ‎(CDRs) complementarity determining regions‏ مشتقة من الكائنات غير البشرية؛ مناطق ‎FR‏ مأخوذة من الإنسان» ومتى كان ذلك ممكناً؛ المناطق الثابتة المشتقة من الإنسان. يعتبر الجسم المضاد المتوافق مع البشر أو شظية رابطة لمولد الضد مفيداً كمواد علاجية بشرية في نماذج معينة لأنها تقلل اكتساب المناعة لدى الإنسان. في بعض النماذج؛ يكون الكائن غير البشري ‎uti‏ على سبيل المثال» فأر» ‎ea‏ أرنب؛ ماعز؛ 0 أغنام؛ خنزير ‎cle‏ أو هامستر. في بعض النماذج؛ يتكون جسم مضاد متوافق مع البشر ‎humanized antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد من كل المتواليات البشرية إلى حد كبير باستثناء متواليات 00014غير البشرية. في بعض النماذج؛ يمكن أن تشتمل مناطق ‎FR‏ المأخوذة من الإنسان على نفس متوالية الأحماض الأمينية ‎All amino acid sequence‏ بالجسم المضاد البشري المأخوذة منه؛ أو قد تشتمل على بعض تغيرات الأحماض ‎lind)‏ على سبيل ‎(Jad 5‏ لا تزيد عن ‎T8910‏ 6؛ 5؛ 4؛ 3؛ 2؛ أو 1 من تغيرات الأحماض الأمينية. في بعض النماذج؛ يمكن أن يكون هذا التغير في الحمض الأميني في مناطق ‎FR‏ ثقيلة السلاسل فقطء في مناطق ‎FR‏ خفيفة السلاسل ‎chai‏ أو في كلا السلسلتين. وفي بعض النماذج المفضلة؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المتوافقة مع البشر على 41-3 بشري وال و»1ل 0 يعني الاصطلاح "خيمري" بحسب الاستخدام في الطلب ‎all‏ جسماً مضاداً أو شظية رابطة لمولد الضد؛ بها جزء من سلسلة ثقيلة و/ أو خفيفة مأخوذ من أحد الأنواع» وباقي السلسلة الثقيلة و/ أو الخفيفة مأخوذ من نوع آخر. في مثال توضيحي؛ يمكن أن يشتمل جسم مضاد خيمري ‎chimeric antibody‏ على منطقة ثابتة مأخوذة من الإنسان ومنطقة متغيرة من نوع غير بشري؛ على سبيل المثال من الفأر.
يشير "10-1" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى بروتين موت الخلايا المبرمج؛ وينتمي لطائفة الجلوبيولين المناعي ويعمل كمستقبل تثبيطي مشترك لتنظيم الجهاز المناعي ‎PD-1. Lulu‏ عبارة عن فرد في عائلة ‎«CD28/CTLA-4‏ وبه مركبان معروفان من المركبات الترابطية بما في ذلك ‎.PD-L2 PD-L1‏ يتم الكشف عن متوالية أحماض أمينية تمثيلية من 00-1 البشري برقم وصول المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ‎(NCBI) NATIONAL‏ ‎CENTER FOR BIOTECHNOLOGY INFORMATION‏ عبارة عن: 2 9لا وبتم إظهار متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ التمثيلية التي تشفر ‎PD-1‏ البشري برقم وصول ‎NCBI‏ عبارة عن: ‎NM_005018.2‏ ‏يشير "10-11" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى المركب الترابطي لموت الخلايا المبرمج ‎PD-L1) 1 0‏ انظرء؛ على سبيل المثالء ‎Freeman et al. (2000) J.
Exp.
Med.‏ (192:1027). يتم الكشف عن متوالية أحماض أمينية تمثيلية من 000-11 بشري برقم وصول المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ‎(NCBI) NATIONAL CENTER‏ ‎FOR BIOTECHNOLOGY INFORMATION‏ عبارة ‎NP_054862.1:0e‏ « وبتم إظهار متوالية الأحماض النووية ‎dial) amino acid‏ التي تشفر ‎PD-L1‏ البشري برقم 5 وصول المركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا الحيوية ‎(NCBI) NATIONAL‏ ‎5LeCENTER FOR BIOTECHNOLOGY INFORMATION‏ عن ‎.NM_014143.3‏ يتم التعبير عن 010-11 في المشيمة ‎(placenta‏ الطحال ‎spleen‏ العقد الليمفية ‎(dymph nodes‏ التوتة ‎(thymus‏ القلب ‎cheart‏ الكبد الجنيني ‎fetal liver‏ ويوجد أيضاً على الكثير من خلايا الأورام ‎tumor cell‏ أو السرطان ‎cancer‏ يرتبط 00-11 بمستقبله 0 90-1 أو 87-1؛ وبتم التعبير تعنه على خلايا 1 المنشطة؛ ‎BLA‏ والخلايا النقوية. يحث ربط 00-1 ومستقبله نقل الإشارات لكبت التنشيط الناتج عن ‎TCR‏ لإنتاج السيتوكين ‎cytokine‏ ‏وتكاثر خلايا 1. وبالتالي» يلعب 00-11 دورا رئيسياً في كبت الجهاز المناعي أثناء أحوال معينة ‎Jie‏ الحمل» أمراض ‎de Lill‏ الذاتية ‎cautoimmune diseases‏ الطعوم الخيفية النسيجية 75 055006 ويُعتقد أنه يتيح لخلايا الأورام ‎tumor cell‏ أو السرطان التغلب على نقطة 5 التحقق المناعية وتفادي الاستجابة المناعية.
يشير "الجسم المضاد ل 00-1" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى جسم مضاد يمكنه الارتباط التوعي ب 00-1 (على سبيل المثال 00-1 البشري أو القردي) بألفة كافية لإتاحة الاستخدام التشخيصي و/ أو العلاجي. يشير الاصطلاح "الارتباط النوعي” أو "يرتبط ‎"leg‏ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى
‎dels 5‏ ارتباط غير عشوائي بين جزيئين؛ ومن ذلك على سبيل المثال بين جسم مضاد ومولد ضد. وفي نماذج معينة؛ تريط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي نوعياً 00-1 البشري و/ أو القردي ‎ally‏ ارتباط ‎(KD)‏ أقل من أو يساوي 6-10 مولار (على سبيل ‎(JE‏ أقل من أو يساوي 7-5 مولار» أقل من أو يساوي 7-10*2 مولار؛ أقل من أو يساوي 7-10 مولارء أقل من
‏0 أو يساوي 8-105 مولارء أقل من أو يساوي 8-10*2 مولار؛ أقل من أو يساوي 8-10 مولار» أقل من أو يساوي 9-10*5 ‎Now‏ ¢ أقل من أو يساوي 9-10*2 مولار» أقل من أو يساوي ‎«Ys 9-0‏ 10-10 مولار). يشير ‎KD‏ بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى نسبة معدل التفكك إلى معدل الارتباط ‎o(Kofffkon)‏ ويمكن تحديدها بطرق ‎(pi)‏ البلازمون ‎plasmon‏ ‎resonance‏ السطحي؛ على سبيل المثال باستخدام أداة ‎.Biacore lic‏
‏15 تشير القدرة على "حظر الارتباط' أو "التنافس على نفس القمة اللاصقة' بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى قدرة جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding‏ ‏71 على تثبيط تفاعل الارتباط بين جزيئين (على سبيل المثال ‎PD-1‏ البشري وجسم مضاد ل ‎(PD-1‏ إلى أية درجة ‎ALE‏ للاكتشاف. في نماذج معينة؛ يؤدي جسم مضاد ‎antibody‏ ‏أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ تحظر الارتباط بين جزيئين إلى
‏20 تثبيط تفاعل الارتباط بين الجزيئين بنسبة تبلغ على الأقل 9650. ‎(By‏ نماذج معينة؛ يمكن أن يكون هذا التثبيط أكبر من 9660؛ أكبر من 9670؛ أكبر من 9680؛ أو أكبر من 9690. يشير الاصطلاح "القمة اللاصقة" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى المجموعة المحددة من الذرات أو الأحماض الأمينية على ‎Age‏ ضد يرتبط به جسم مضاد. وقد يريط اثنان من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ نفس القمة اللاصقة ضمن ‎Age‏ ضد إذا كانا يظهران ارتباطاً تنافسياً
‏5 لمولد الضد. على سبيل المثال؛ إذا كان جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد
‎fragment‏ 8010960-5100100على النحو الذي يكشف ‎die‏ الطلب الحالي يحظر ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التمثيلية مثل ‎hAb.1.7.3 hAb‏ 1.49.9« 1.103.11 ‎hAb 5 ¢1.139.15 hAb(1.103.11-v2 hAbnhAb‏ 1.153.7ب ‎PD-1‏ البشري؛ حينئذ يمكن اعتبار الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد تريط نفس القمة اللاصقة التي تريطها تك الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التمثيلية. يمكن تطفير وحدة بنائية حمضية أمينية محددة في القمة اللاصقة؛ على سبيل المثال من خلال التطفير بالمسح الضوئي بألانين ‎alanine‏ ؛ ‎aug‏ التعرف على الطفرات التي تقلل أو تمنع ارتباط البروتينات. "التطفير بالمسح الضوئي بألانين ‎alanine‏ عبارة عن طريقة يمكن تنفيذها للتعرف على وحدات بنائية أو مناطق معينة يمكن أن تؤثر على تفاعل القمة اللاصقة مع مركب آخر أو 0 بروتين يرتبط به. يتم استبدال وحدة بنائية أو مجموعة من الوحدات البنائية المستهدفة في البروتين بواسطة حمض أميني متعادل أو مشحون بشحنة سالبة (والأفضل على الإطلاق ألانين ‎alanine‏ ‏أو بولي ألانين ‎polyalanine‏ أو استبدال حمضي أميني محافظ). ومن المحتمل أن تكون أية طفرة في الوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎amino acid residues‏ أو الكودونات ‎codons‏ ‏التي تشفرها والتي تقلل ارتباط البروتين أكثر من قيمة حدية أو يقلل ارتباط البروتين بأقصى درجة 5 مقارنة بالطفرات الأخرى ضمن القمة اللاصقة المرتبطة بالبروتين. في نماذج معينة للكشف ‎lal‏ تشتمل القمة اللاصقة الحاسمة للجسم المضاد ل 00-1على واحدة على الأقل من الوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎(L128 «D85 P83 V64 amino acid residues‏ 9ه 0130 ؛ ‎A132«K131‏ و133ك. يشير "0 1.7.3" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody 0‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎heavy chain‏ ‎variable region‏ من متوالية رقم: 45؛ منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain‏ ‎(variable region‏ متوالية رقم: 47؛ ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتمائل 964ا. يشير "0دا 1.49.9" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ‎ALE‏ السلاسل من متوالية رقم: 49؛
— 5 2 — منطقة متغيرة خفيفة السلاسل 269600 ‎chain variable‏ أاواامن متوالية رقم: 51« ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتماثئل 64وا. يشير "0/0 1.103.11' بحسب الاستخدام في الطلب ‎Jad)‏ إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎heavy chain‏ ‎variable region 5‏ من متوالية رقم: 53« منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain‏
‎variable region‏ من متوالية رقم: 55؛ ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتمائل 964ا. يشير "0 ‎'1.103.11-V2‏ بحسب الاستخدام في الطلب ‎Jal‏ إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎heavy‏
‎light chain ‏متوالية رقم: 53« منطقة متغيرة خفيفة السلاسل‎ (chain variable region
‎variable region 0‏ من متوالية رقم: 67؛ ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتمائل 964ا. يشير "0/0 1.139.15' بحسب الاستخدام في الطلب ‎Jad)‏ إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل من متوالية رقم: ‎ST‏ ‏منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain variable region‏ من متوالية رقم: 59« ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتماثئل 64وا.
‏5 يشير "0 1.153.7' بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى جسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody‏ بشري بالكامل به منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل من متوالية رقم: 61؛ منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎chain variable region‏ أاواامن متوالية رقم: 63« ومنطقة ثابتة بشرية من النمط المتماثئل 64وا. يشير "استبدال محافظ" بالإشارة إلى متوالية الأحماض الأمينية ‎amino acid sequence‏ إلى
‏0 استبدال وحدة بنائية حمضية أمينية بوحدة بنائية حمضية أمينية مختلفة بها سلسلة جانبية ذات خصائص كيميائية فسيولوجية مماثلة. على سبيل ‎Sa (Jl‏ إجراء الاستبدالات المحافظة بين الوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎Judwamino acid residues‏ جاتبية غير آلفة للماء (على سبيل المثال ‎Val (Ala (Met‏ ننعاء 5 ‎«(lle‏ بين الوحدات البنائية التى بها سلاسل جانبية آلفة للماء متعادلة (على سبيل المثال ‎Asn (Thr » SerCys‏ و ‎(Gln‏ بين الوحدات البنائية التي
بها سلاسل جانبية حمضية (على سبيل المثالم85 ؛ ‎(Glu‏ بين الأحماض الأمينية بسلاسل جانبية قاعدية (على ‎daw‏ المثال ‎(Arg Lys (His‏ أو بين الوحدات البنائية بسلاسل جانبية عطرية (على سبيل المثال ‎(Tyr (Trp‏ و006). على النحو المعروف في المجال؛ لا يؤدي الاستبدال المحافظ في المعتاد إلى تغير كبير في البنية التكوينية البروتينية» ومن ثم يحافظ على النشاط الحيوي لبروتين. يتم تعريف "النسبة المئوية لتطابق المتواليات" بالنسبة لمتوالية أحماض أمينية (أو متوالية أحماض نووية) باعتبارها النسبة المئوية للوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎of)‏ الحمضية النووية) في متوالية مرشحة والتي تكون مطابقة للوحدات البنائية الحمضية الأمينية (أو الحمضية النووية) في متوالية مرجعية؛ بعد محاذاة المتواليات و» إذا لزم الأمرء إدخال الفجوات؛ لتحقيق أقصى عدد من 0 الأحماض الأمينية المتطابقة (أو الأحماض النووية ‎acid‏ 801100 ). يمكن اعتبار الاستبدال المحافظ للوحدات البنائية الحمضية الأمينية أو عدم اعتباره وحدات بنائية متطابقة. يمكن أن تتم المحاذاة لأغراض تحديد النسبة المئوية لتطابق المتواليات الحمضية الأمينية (أو الحمضية النووية)؛ على سبيل المثال؛ باستخدام أدوات متاحة على المشاع ‎ie‏ برامج ‎(BLASTN‏ ‎BLASTP‏ (متاحة على موقع الشبكة الخاص بالمركز الوطني الأمريكي لمعلومات التكنولوجيا 5 الحيوية ‎(National Center for Biotechnology Information (NCBI)‏ انظر ‎(Lad‏ ‎Altschul S.F. et al, J.
Mol.
Biol., 215:403-410 (1990); Stephen F. et al,‏ ‎ClustalW?2 «(Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)‏ (متاح على موقع الشبكة الخاص بالمعهد الأوروبي للمعلومات الحيوية؛ انظر ‎Higgins 0.6. et al, Methods «La‏ ‎in Enzymology, 266:383-402 (1996); Larkin M.A. et al, Bioinformatics‏ ‎ALIGN ; «((Oxford, England), 23(21): 2947-8 (2007) 0‏ أو ‎Megalign‏ ‎.(DNASTAR)‏ ويمكن أن يستخدم من يتمتعون بالمهارة في المجال المتغيرات الافتراضية التي توفرها الأداة؛ أو يمكن أن يقوموا بتخصيص المتغيرات الملائمة للمحاذاة» منها على سبيل ‎(JE‏ ‏باختيار عملية حسابية مناسبة.
تضم "خلية آ” بحسب الاستخدام في الطلب الحالي خلايا ‎T‏ +004؛ خلايا ‎T‏ +008؛ خلايا 1 المساعدة ‎T‏ من النوع 1؛ خلايا ‎T‏ المساعدة آ من النوع 2؛ ‎TWA‏ المساعدة 1 من النوع 17 وخلايا آ التثبيطية. تشير 'وظائف المؤثرات" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى الأنشطة الحيوية التي يمكن
إرجاعها إلى ارتباط منطقة © امن جسم مضاد بمؤثراته ‎Jie‏ معقد ‎C1‏ ومستقبل ‎(FC‏ تضم وظائف المؤثرات التمثيلية: السمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎complement dependent (CDC)‏ ‎cytotoxicity‏ المستحثة بتفاعل الأجسام المضادة 901000165و 010 لى المعقد 1)؛ السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC)‏ -لإ800000 ‎dependent cell-mediated cytotoxicity‏ والمستحثة بارتباط منطقة ‎FC‏ من جسم مضاد
0 بمستقبل ‎FC‏ على خلية مؤثّرة؛ والبلعمة. يشير "السرطان"” أو "الحالة المرضية السرطانية" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى ‎a)‏ حالة طبية ناتجة عن نمو؛ تكاثر؛ أو تفشي ‎LIS‏ ورمية أو خبيثة؛ وتضم السرطانات الصلبة والسرطانات غير الصلبة مثل الابيضاض. يشير "الورم" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى كتلة صلبة من الخلايا الورمية ‎[tumor cells‏ الخبيثة.
5 يضم "علاج” أو 'معالجة' ‎Alla‏ مرضية بحسب الاستخدام في الطلب الحالي منع أو تخفيف حالة مرضية؛ إبطاء بدء أو معدل تطور حالة مرضية؛ تقليل احتمال الإصابة بحالة مرضية؛ منع أو تأجيل الإصابة بالأعراض المرتبطة بحالة مرضية» تقليل أو إنهاء الأعراض المرتبطة بحالة مرضية؛ إحداث ارتداد كامل أو جزئي في حالة مرضية؛ معالجة حالة مرضية؛ أو توليفة منها. ‎Los‏ يتعلق بالسرطان080686؛_قد يشير 'علاج” أو 'معالجة" إلى تثبيط أو إبطاء نمو تكاثر» أو
تفشي خلايا ورمية أو خبيثة؛ منع أو تأجيل الإصابة بنمو» ‎AIS‏ أو تفشي خلايا ورمية أو خبيثة؛ أو توليفة ما منها. بالنسبة للورم؛ فإن "العلاج” أو "المعالجة" تضم استئصال كل أو جزءِ من ورم؛ تثبيط أو إبطاء نمو وتفشي الورم؛ منع أو تأجيل تكون ورم» أو توليفة ما منها. المادة "المعزولة" يتم تعديلها بيدي الإنسان عن حالتها الطبيعية. إذا ‎cand‏ تركيبة أو مادة 'معزولة" في الطبيعة؛ يكون قد تم تغييرها أو إزالتها من بيئتها الأصلية؛ أو كليهما. على سبيل المثال؛ عديد
النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ أو عديد الببتيد ‎polypeptide‏ الموجود بشكل طبيعي في كائن حي يكون غير 'معزول"؛ لكن يكون نفس عديد النيوكليوتيد أو عديد الببتيد 'معزولا” إذا تم فصله بالقدر الكافي من المواد الموجودة بشكل مشترك معها في حالتها الطبيعية لتكون في حالة نقية بدرجة كبيرة. في نماذج معينة؛ تتسم الأجسام المضادة 2010500165والشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments 5‏ بنقاء يبلغ على الأقل 9690 9693 9695 9696 9697 58 %99 على النحو المحدد بالطرق الرحلانية (مثل ‎(SDS-PAGE‏ التركيز الكهربي المتماثل» الرحلان الكهربي الشعري)» أو طرق الكروماتوجراف (مثل كروماتوجراف التبادل الأيوني أو ‎HPLC‏ في الطور العكسي). يشير الاصطلاح ‎JB‏ تعبير" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى مادة ناقلة يمكن بشكل 0 فعال إدخال عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ يشفر بروتيناً بها للتعبير عن ذلك البروتين. ‎(Sag‏ استخدام ناقل تعبير لتحويل» حث؛ أو إصابة خلية عائلة بالعدوى للتعبير عن العنصر الجيني الذي تحمله في الخلية العائلة. تضم أمثلة نواقل التعبير البلازميدات ‎plasmids‏ ‏فاجميدات ‎phagemids‏ كوزميدات 00517105؛ كروموسومات ‎Lelia chromosomes‏ مثل كروموسوم الخميرة الصناعي ‎yeast artificial chromosome‏ (0ظ)؛ كروموسوم البكتيريا الصناعي ‎«(BAC) bacterial artificial chromosome‏ أو كروموسوم صناعي مشتق ‎artificial chromosome‏ من 01 ‎«(PAC)‏ الملتهمات البكتيرية ‎Jia‏ الملتهم لامبدا أو الملتهم ‎(M13‏ والفيروسات الحيوانية ‎viruses‏ ا801018. تضم فئات الفيروسات الحيوانية المستخدمة كنواقل تعبير الفيروس القهقري (بما في ذلك القفيروس البطيء)؛ الفيروس الغدي ‎adenovirus‏ ‏القيروس المرتبط بالغدد ‎(adeno-associated virus‏ قيروس الهرس ‎herpesvirus‏ (على سيل المثال؛ فيروس الهريس ‎herpesvirus‏ البسيط)؛ قيروس الجدري 0020/1015 الفيروس العصوي ‎cbaculovirus‏ الفيروس الحليمي ‎papovavirus Bl (ug, papillomavirus‏ (على سبيل المثال» 51/40). يمكن أن يحتوي ناقل تعبير على عدد متنوع من العناصر للتحكم في التعبير؛ ‎Lay‏ في ذلك المتواليات المعززة؛ متواليات بداية النسخ ‎Shell‏ ¢ المتواليات المعززة؛ العناصر القابلة للاختيار» والجينات المبلّغة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن يحتوي ناقل التعبير على 5 أصل نسخ. ويمكن أن يضم ناقل تعبير أيضاً مواد للمساعدة في دخوله الخلية؛ بما في ذلك لكن
— 9 2 — بشكل غير حصري جسيم قيروسي ‎Viral particle‏ جسيم دهنى ‎diposome‏ أو غلاف بروتينى ‎.protein coating‏ تشير عبارة 08 العائلة' بحسب الاستخدام في الطلب الحالى إلى خلية تم فيها إدخال عدد نيوكليوتيد خارجي المنشاً و/ أو ناقل تعبير. يشير 'مرض مرتبط أو ذو صلة ب0-1" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى أية ‎dls‏ طبية
‎am‏ أو تتفاقم» أو ترتبط بخلاف ذلك بزيادة أو انخفاض التعبير عن 00-1 (على سبيل المثال 10-1 بشري) أو أنشطته. يشير الاصطلاح "كمية فعالة علاجياً” أو "جرعة فعالة' بحسب الاستخدام في الطلب الحالي إلى جرعة أو تركيز عقار فعال في علاج مرض أو ‎Als‏ طبية مرتبطة ب 00-1 البشري. على سبيل
‏0 المثال؛ ‎Lad‏ يتعلق باستخدام الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يكشف عنها الطلب الحاليل في علاج السرطان6802685؛ تكون الكمية الفعالة ‎Ladle‏ هى جرعة أو تركيز الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد الذي يمكن به استئصال كل أو جزءِ من ورم تثبيط أو إبطاء نمو الورم؛ تثبيط نمو أو تكاثر الخلايا التي تسبب حالة مرضية سرطانية؛ تثبيط تفش الخلايا الورمية؛ تخفيف أي عرض أو
‏5 علامة مرتبطة بورم أو حالة مرضية سرطانية؛ منع أو تأجيل الإصابة بورم أو حالة مرضية سرطائية؛ أو توليفة ما منها. يشير الاصطلاح "'مقبول صيدلانياً” إلى أن المادة ‎caleba)‏ المادة الناقلة؛ المادة المخففة؛ السواغ (السواغات ‎(eXcipients‏ المعينة؛ و/ أو يكون الملح متوافقاً كيميائياً و/ أوفيزبائياً ‎dang‏ عام مع المكونات الأخرى المشتملة على ‎canal)‏ والمتوافقة فسيولوجياً مع مستقبلها.
‏0 الجسم المضاد ل ‎PD-1‏ ‏فى أحد الجوانب»؛ يوفر الكشف الحالى أجساماً مضادة ‎J‏ 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ . ويعرف 00-1 والذي يُطلّق عليه أيضاً ‎«CD279‏ بأنه مستقبل نقطة تحقق مناعى رئيسى يتم التعبير عنه بواسطة خلايا ‎T‏ منشطة ¢ ‎Cua‏ تؤدي إلى الكبت المناعي. المركب الترابطي 1 من ‎(PD-LL)PD-1‏ عبارة عن بروتين عابر للأغشية
— 0 3 — عبارة عن 40 كيلو دالتون يتم التعبير عنه في خلايا ورمية؛ خلايا سدوية متنوعة أو كليهماء ويرتبط ب 00-1. يمكن أن يؤدي تثبيط التفاعل بين 00-1 و 00-11 إلى تعزيز استجابات خلايا ‎T‏ ومن ثم تسيب نشاطاً مضاداً للسرطان . في نماذج معينة؛ يوفر الكشف الحالي أجساماً مضادة أحادية النسيلة ‎monoclonal‏ ‎antibodies 5‏ بشرية بالكامل تمثيلية ‎hAb 1.49.9 hAb 1.7.3 hAb‏ 1.103.11 ‎hAb ¢1.103.11-v2 hAb‏ 1.139.15» وه 1.153.7» حيث يتم إظهار متواليات المنطقة المحدّدة للتتميم ‎(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION‏ لها في الجدول أدناه 1؛ وبتم إظهار متواليات منطقة متغيرة ثقيلة أو خفيفة السلاسل أيضاً أدناه. جدول 1 ‎CDR3 CDR2 CDR1‏ 1.3 1 متوالية رقم: 1 متوالية رقم:3 متوالية رقم:3 ‎hAb-‏ ‎VH(2346‏ ‎6-VH)‏ ‎HLGYNGRYLPF | SISYSGNTYYNPSL STTYYWV‏ ‎DY KS‏ متوالية رقم:2 متوالية رقم:4 متوالية رقم:6 ‎CAT CTA GGG | AGT ATC TCT TAT AGT ACT ACT‏ ناما ‎TAT AAT GGG AGT GGG AAC TAC‏ ‎AGG TAC CTC | ACC TAC TAC AAT GTC‏ ‎CCC TTT GAC | CCG TCC CTC AAG‏ ‎TAC AGT‏
—_ 3 1 —_ 1.7.3 متوالية رقم :7 متوالية رقم:9 متوالية ,11:48 hAb -
VL(23195 -VL)
SSYTSISTWV DVTNRPS | TGTSSDVGFYNY
VS
‏متوالية رقم:8 متوالية رقم:10 متوالية رقم:12‎
AGC TCA TAT | GAT GTC ACT AAT ACT GGA ACC
ACA AGC ATC CGG CCC TCA AGC AGT GAC
AGC ACT TGG GTT GGT TTT
GTG TAT AAC TAT
GTC TCC
49.9. 1 متوالية رقم:13 متوالية رقم:15 متوالية رقم:3 hAb -
VH(2095 1-VH)
HLGYNGRYLPF | SISYSGSTYYNPSL SSTYYWG
DY KS
‏متوالية رقم:14 متوالية رقم:16 متوالية رقم:6‎
CAT CTA ‏وو‎ | AGT ATC TCT TAT AGT AGT ACT
TAT AAT GGG AGT GGG AGC TAC TAC TGG
AGG TAC CTC | ACC TAC TAC AAT GGC
— 3 2 —
CCC TTT GAC | CCG TCC CTC AAG
TAC AGT
‏ل متوالية رقم:7 متوالية رقم:17 متوالية رقم11‎ 1.49.9 hAb -
VH(2095 1-VL)
SSYTSISTWV DVSNRPS | TGTSSDVGFYNY
VS
12:03; ‏متوالية رقم:8 متوالية ,18:03 متوالية‎
AGC TCA TAT | GAT GTC AGT AAT ACT GGA ACC
ACA AGC ATC CGG CCC TCA AGC AGT GAC
AGC ACT TGG GTT GGT TTT
GTG TAT AAC TAT
GTC TCC
‏متوالية رقم: 1 متوالية رقم:15 متوالية رقم:3‎ 1.1 1 hAb -
VH(2097 5-VH)
HLGYNGRYLPF | SISYSGSTYYNPSL STTYYWV
DY KS
‏متوالية رقم:2 متوالية رقم:16 متوالية رقم:6‎
CAT CTA ‏وو‎ | AGT ATC TCT TAT AGT ACT ACT
TAT AAT GGG AGT GGG AGC TAC TAC TGG
AGG TAC CTC | ACC TAC TAC AAT GTC
CCC TTT GAC | CCG TCC CTC AAG
TAC AGT
19:48, ‏متوالية رقم :7 متوالية رقم:17 متوالية‎ 1.1 1 hAb -
VH(2097 5-VL)
SSYTNISTWV DVSNRPS | TGTSSDVGFYNY
VS
‏متوالية رقم:8 متوالية رقم:18 متوالية رقم:20‎
AGC TCA TAT | GAT GTC AGT AAT ACT GGA ACC
ACA AAC ATC CGG CCC TCA AGC AGT GAC
AGC ACT TGG GTT GGT TTT
GTG TAT AAC TAT
GTC TCC
25:08) ‏متوالية رقم: 21 متوالية رقم:23 متوالية‎ 1 . 139.15 hAb -
VH(2352 1-VH)
HLGYNSNWYPF | SISYSGTTYYNPSLK STTYYWG
DY 5
‏متوالية رقم:22 متوالية رقم:24 متوالية رقم:26‎
CAT CTC GGG | AGT ATC TCT TAT AGT ACT ACT
TAT AAC AGC AGT GGG ACC TAC TAC TGG
AAC TGG TAC | ACC TAC TAC AAC GGC
CCT TTT GAC | CCG TCC CTC AAG
TAC AGT
1.139.15 متوالية رقم :27 متوالية رقم :29 متوالية ,31:58 hAb -
VH(2352 1-VL)
SSYTSSSTWV EVSNRPS | TGTSSDVGSYNR
VS
‏متوالية رقم:28 متوالية رقم:30 متوالية رقم:32‎
AGC TCA TAT | GAG GTC AGT AAT ACT GGA ACC
ACA AGC AGC CGG CCC TCA AGC AGT GAC
AGC ACT TGG GTT GGT AGT
GTG TAT AAC CGT
GTC TCC
153.7 . 1 متوالية رقم:33 متوالية رقم:35 متوالية ,37:48 hAb -
VH(2094 2-VH)
NRAGEGYFDY | TITGGGGSIYYADS SHAMS
VKG
‏متوالية رقم:34 متوالية رقم:36 متوالية رقم:38‎
AAC CGC GCT | ACT ATT ACT GGT AGC CAT GCC
GGG GAG GGT GGT GGT GGT ATG AGC
TAC TTT GAC | AGC ATA TAC TAC
TAC GCA GAC TCC
GTG AAG GGC
43 ‏متوالية رقم:39 متوالية رقم: 41 متوالية رقم:‎ 1 . 153 J hAb -
QVWDSIWV RDSNRPS GGDNIGNKDVH
VH(2094 ‏متوالية رقم:40 متوالية رقم:42 متوالية رقم:44‎ | oy
CAG GTG TGG | AGG GAT AGC AAC GGG GGA GAC
GAC AGC ATT CGG CCC TCT AAC ATT GGA
TGG GTG AAT AAA GAT
GTG CAC
‏متوالية رقم: 1 متوالية رقم:15 متوالية رقم:3‎ 1.1 1 -72 hAb
VH(2097 5-VH)
HLGYNGRYLPF | SISYSGSTYYNPSL STTYYWV
DY KS
— 3 6 — ‏متوالية رقم:2 متوالية رقم:16 متوالية رقم:6‎
CAT CTA GGG | AGT ATC TCT TAT AGT ACT ACT
TAT AAT GGG AGT GGG AGC TAC TAC TGG
AGG TAC CTC | ACC TAC TAC AAT GTC
CCC TTT GAC | CCG TCC CTC AAG
TAC AGT
65:58) ‏متوالية رقم:7 متوالية )17:03 متوالية‎ 1.103.11 -v2 hAb
SSYTSISTWV DVSNRPS | TGTSSDVGFYNY
Vs 0
VH(2097 00: a3) ‏متوالية رقم:8 متوالية ,18:03 متوالية‎ | 5-2-7/1(
AGC TCA TAT | GAT GTC AGT AAT ACT GGA ACC
ACA AGC ATC CGG CCC TCA AGC AGT GAC
AGC ACT TGG GTT GGT TTT
GTG TAT AAC TAT
GTC TCC
46:3) ‏(متوالية رقم:45 للحمض الأميني ومتوالية‎ :(23466-VH) 1.7.3 hAb -VH (CDRs) complementarity determining ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم‎ ‏السلاسل الثقيلة 3-1: المتواليات أرقام: 1 3؛ 5 عبارة عن متواليات الأحماض‎ 5 amino ‏200100ومتوالية رقم:2» 4؛ 6 عبارة عن متواليات الأحماض النووية‎ acid ‏النووية‎ ‏على الترتيب:‎ cacid 5
IGHV4-39%01:V ‏قطاع‎ ‎IGHD1-26*01:D ‏قطاع‎
IGHJ4*02:J ‏قطاع‎ ‎QLQLQESGPGLVKPS ‎1 CAG 016 CAG CTG CAG GAG TCG GGC CCA GGA CTG 616 AAG
CCT TCG
ETLTLTCTVSGDSIS 5 46 GAG ACC CTG ACC CTC ACC TGC ACT GTC TCT GGT GAC TCC
ATC AGC
CDRI
STTYYWVWIRQPPGK 10 91 AGT ACT ACT TAC TAC TGG GTC TGG ATC CGC CAG CCC CCA
GGG AAG
CDR2
GLEWIGSISYSGNTY 15 136 GGA CTG GAG TGG ATT GGG AGT ATC TCT TAT AGT GGG AAC
ACC TAC
CDR2
YNPSLKSRVTISVDT 20
— 3 8 — 181 TAC AAT CCG TCC CTC AAG AGT CGA GTC ACC ATA TCC GTA
GAC ACG
SKNHFSLKLSSVAAT
226 TCC AAG AAC CAC TTC TCC CTG AAG CTG AGT TCT GTG GCC
GCC ACA 5
CDR3
DTALYYCARHLGYNG
271 GAC ACG GCT CTA TAT TAC TGT GCG AGA CAT CTA GGG TAT
AAT GGG 10
CDR3
RYLPFDYWGQGTLVT
316 AGG TAC CTC CCC TTT GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC
CTG GTC ACC 15 )45 ‏(متوالية رقم:‎ V 5 5 )46 ‏(متوالية رقم:‎ 361 GTC TCC TCC ‏(متوالية )47:08 للحمض الأميني ومتوالية )48:08 للحمض‎ (23195-VL) 1.7.3 hAb-VL (CDRs) complementarity determining regions ‏النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم‎ ‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 7» 9 11 عبارة عن متواليات أحماض نووبة ومتوالية‎ 20 ‏عبارة عن متواليات أحماض نووية؛ على الترتيب:‎ 12 ¢10 «8:48,
IGLV2-14*01:V ‏قطاع‎ ‎IGLJ3*02:J ‏قطاع‎ ‎QSALTQPASVSGSPG ‎1 CAG TCT GCC CTG ACT CAG CCT GCC TCC GTG TCT GGG TCT
CCTGGA 5
CDR1
QSITISCTGTSSDVG
46 CAG TCG ATC ACC ATC TCC TGC ACT GGA ACC AGC AGT GAC
GTTGGT 0
CDR1
FYNYVSWYQQHPGEKA
91 TTT TAT AAC TAT GTC TCC TGG TAC CAA CAG CAC CCA GGC
AAA GCC 56
CDR2
PELMIYDVTNRPSGYV
136 CCC GAA CTC ATG ATT TAT GAT GTC ACT AAT CGG CCC TCA
GGG GTT 20
SDRFSGSKSGNTASL
181 TCT GAT CGC TTC TCT GGC TCC AAG TCT GGC AAC ACG GCC
TCC CTG
TISGLQAEDEADYYC
226 ACC ATC TCT GGG CTC CAG GCT GAG GAC GAG GCT GAT TAT 5
TAC TGC
CDR3
SSYTSISTWVFGGGT 10 261 AGC TCA TAT ACA AGC ATC AGC ACT TGG GTG TTC GGC GGA
GGG ACC
(47 ‏(متوالية رقم:‎ K LT VL (48 ‏(متوالية رقم:‎ 316 AAG CTG ACC GTC CTA 50:8) ‏(متوالية ;49:08 للحمض الأميني ومتوالية‎ :(20951-VH) 1.49.9 hAb -VH 5 (CDRs) complementarity determining ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم‎ ‏قثيلة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 13( 15( 5 عبارة عن متواليات الأحماض‎ regions amino ‏80100ومتوالية رقم:14؛ 16( 6 عبارة عن متواليات الأحماض النووية‎ acid ‏النووية‎ ‏على الترتيب:‎ + 0
IGHV4-39%01:V ‏قطاع‎ 0
IGHD1-26*01: D ‏قطاع‎
IGHJ4*02:J ‏قطاع‎ ‎QLQLQESGPGLVKPS ‎1 CAG 016 CAG CTG CAG GAG TCG GGC CCA GGA CTG 616 AAG
CCT TCG
ETLSLTCTVSGGSIS 5 46 GAG ACC CTG TCC CTC ACC TGC ACT GTC TCT GGT GGC TCC
ATC AGC
CDRI
SSTYYWGWIRQPPGK 10 91 AGT AGT ACT TAC TAC TGG GGC TGG ATC CGC CAG CCC CCA
GGG AAG
CDR2
GLEWIGSISYSGSTY 15 136 GGA CTG GAG TGG ATT GGG AGT ATC TCT TAT AGT GGG AGC
ACC TAC
CDR2
YNPSLKSRVTISVDT 20
181 TAC AAT CCG TCC CTC AAG AGT CGA GTC ACC ATA TCC GTA
GAC ACG
SKNQFSLKLSSVTDA
226 TCC AAG AAC CAG TTC TCC CTG AAG CTG AGC TCT GTG ACC
GAC GCA 5
CDR3
DTAVYYCARMHLGYNG
261 GAC ACG GCT GTG TAT TAC TGT GCG AGA CAT CTA GGG TAT
AAT GGG 10
CDR3
RYLPFDYWGQGTLVT
316 AGG TAC CTC CCC TTT GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC
CTG GTC ACC 15 (49 ‏(متوالية رقم:‎ V 5 5 )50 ‏(متوالية رقم:‎ 361 GTC TCC TCC 52:08) ‏(ا/21526-7): (متوالية ,51:03 للحمض الأميني ومتوالية‎ 1.49.9 hAb -VL (CDRs) complementarity determining ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم‎ ‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 7» 17( 11 عبارة عن متواليات الأحماض‎ regions 0 amino ‏80100ومتوالية رقم:8» 18( 12 عبارة عن متواليات الأحماض النووية‎ acid ‏النووية‎ ‏على الترتيب:‎ + 0
IGLV2-14#01:V ‏قطاع‎ ‎IGLI3#02:J ‏قطاع‎ ‎QSALTQPASVSGSPG 5 1 CAG TCT GCC CTG ACT CAG CCT GCC TCC GTG TCT GGG TCT
CCT GGA
CDR1
QSITISCTGTSSDVG 10 46 CAG TCG ATC ACC ATC TCC TGC ACT GGA ACC AGC AGT GAC
GTT GGT
CDR1
FYNYVSWYQQHPGKA 15 91 TTT TAT AAC TAT GTC TCC TGG TAC CAA CAG CAC CCA GGC
AAA GCC
CDR2
PEVMIYDVSNRPSGYV 20
136 CCC GAA GTC ATG ATT TAT GAT GTC AGT AAT CGG CCC TCA
GGG GTT
SDRFSGSKSGNTASL
181 TCT GAT CGC TTC TCT GGC TCC AAG TCT GGC AAC ACG GCC
TCC CTG 5
TISGLQAEDEADYYC
226 ACT ATC TCT GGG CTC CAG GCT GAG GAC GAG GCT GAT TAT
TAC TGC
CDR3 ‏مم ممم مم مم مم مام صم م ممعم م صم م م ممعم م عم صم ممعم م جم جم م ممعم عم مم ل رم معدم‎ 10
SSYTSISTWVFGGGT
261 AGC TCA TAT ACA AGC ATC AGC ACT TGG GTG TTC GGC GGA
GGG ACC
)51 ‏(متوالية رقم:‎ KL TVL )52 ‏(متوالية رقم:‎ AAG CTG ACT GTC CTA 5 54 ‏(متوالية رقم:53 للحمض الأميني ومتوالية رقم:‎ :(20975-VH) 1.103.11 hAb -VH (CDRs) complementarity determining ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم‎ ‏ثيلة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 1 15( 5 عبارة عن متواليات الأحماض‎ regions amino ‏8007100ومتوالية ,2:43 16( 6 عبارة عن متواليات الأحماض النووية‎ acid ‏النووية‎ ‏على الترتيب:‎ ¢ acid 20
IGHV4-39*01:V ‏قطاع‎
IGHD1-26*01:D ‏قطاع‎ ‎IGHJ4*02:J ‏قطاع‎ ‎QLQLQESGPGLVKPS ‎1 CAG 016 CAG CTG CAG GAG TCG GGC CCA GGA CTG 616 AAG
CCTTCG 5
ETLTLTCTVSADSIS
46 GAG ACC CTG ACC CTC ACC TGC ACT GTC TCT GCT GAC TCC
ATC AGC
CDRI
‏لبتي‎ ]()
STTYYWVWIRQPPGK
91 AGT ACT ACT TAC TAC TGG GTC TGG ATC CGC CAG CCC CCA
GGG AAG
CDR2
Pr 15
GLEWIGSISYSGSTY
136 GGA CTG GAG TGG ATT GGG AGT ATC TCT TAT AGT GGG AGC
ACC TAC
CDR2 ‏لبتي‎ 0 0
YNPSLKSRVTVSVDT
181 TAC AAT CCG TCC CTC AAG AGT CGA GTC ACC GTA TCC GTA
GAC ACG
SKNQFSLKLNSVAAT
226 TCC AAG AAC CAG TTC TCC CTG AAG CTG AAC TCT 616 666 5
GCC ACA
CDR3
DTALYYCARHLGYNG
261 GAC ACG GCT CTA TAT TAC TGT GCG AGA CAT CTA GGG TAT 0
AAT GGG
CDR3
RYLPFDYWGQGTLVT
316 AGG TAC CTC CCC TTT GAC TAC TGG 666 CAG GGA ACC 5
CTG GTC ACC
(53 ‏(متوالية رقم:‎ V 5 5 (54 ‏(متوالية رقم:‎ 361 GTC TCC TCC 56:03) ‏(متوالية ,55:8 للحمض الأميني ومتوالية‎ :(21038-VL) 1.103.11 hAb VL )6085( ‏للحمض النووي) ب المناطق المحدّدة للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 0
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION ١ complementarity
‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 7 17 19 عبارة عن‎ determining regions ‏متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية )8:48( 18( 20 عبارة عن متواليات‎ ‏؛ على الترتيب:‎ amino acid ‏الأحماض النووية‎
IGLV2-14%01:V ‏قطاع‎ ‎IGLJ3*02:) ‏قطاع‎ 5 0 5 1 1 © © ‏م 5 6 5 / 5 م‎ © 1 CAG TCT GCC CTG ACT CAG CCT GCC TCC GTG TCT GGG TCT
CCT GGA
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 1 10
QSITISCTGTSSDVG
46 CAG TCG ATC ACC ATC TCC TGC ACT GGA ACC AGC AGT GAC
GTT GGT
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 15
REGION 1
FYNYVSWYQQHPGKA
91 TTT TAT AAC TAT GTC TCC TGG TAC CAA CAG CAC CCA GGC
AAA GCC 20
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 2
PELMIYDVSNRPSGYV
136 CCC GAA CTC ATG ATT TAT GAT GTC AGT AAT CGG CCC TCA 5
GGG GTT
SDRFSGSKSGNTASL
181 TCT GAT CGC TTC TCT GGC TCC AAG TCT GGC AAC ACG GCC
TCC CTG
TISGLQAEDEADYYC 10 226 ACC ATC TCT GGG CTC CAG GCT GAG GAC GAG GCT GAT TAT
TAC TGC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
REGION 3 rire] 5
SSYTNISTWVFGGGT
261 AGC TCA TAT ACA AAC ATC AGC ACT TGG GTG TTC GGC GGA
GGG ACC
)55 ‏(متوالية رقم:‎ K L TV L (56 ‏(متوالية رقم:‎ 316 AAG CTG ACC GTC 01 20
58:08) ‏(متوالية )57:08 للحمض الأميني ومتوالية‎ (23521-VH) 1.139.15 hAb -VH (CDR) ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم‎
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION s) complementarity ‏عن‎ Ble 25 23 (21 ‏ثقيلة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام:‎ determining regions ‏متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية ,22:48( 24 26 عبارة عن متواليات‎ 5 ‏؛ على الترتيب:‎ amino acid ‏الأحماض النووية‎
IGHV4-39%01:V ‏قطاع‎ ‎|61106-13*01:0 ‏قطاع‎ ‎IGHJ4%02:J ‏قطاع‎ ‎QLQLQESGPGLVKPS 10 1 CAG CTG CAG CTG CAG GAG TCG GGC CCA GGA CTG GTG AAG
CCC TCG
ETLSLTCTVSGGS SIS
46 GAG ACC CTG TCC CTC ACC TGC ACT GTC TCT GGT GGC TCC
ATC AGC 15 (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 1
STTYYWGWIRQPPGK
91 AGT ACT ACT TAC TAC TGG GGC TGG ATC CGC CAG CCC CCA 20
GGG AAG
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 2
GLEWIGSISYSGTTY
136 GGG CTG GAG TGG ATT GGG AGT ATC TCT TAT AGT GGG 5
ACC ACC TAC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 2
YNPSLKSRVTIPVDT 10 181 TAC AAC CCG TCC CTC AAG AGT CGA GTC ACC ATC CCC GTA
GAC ACG
SKNQISLKLSSVTAA
226 TCC AAG AAC CAG ATC TCC CTG AAA CTG AGC TCT GTG ACC
GCC GCA 15 (CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 3
DTSLYYCARHLGYNS
261 GAC ACG TCT TTG TAT TAT TGT GCG AGA CAT CTC GGG TAT 0
AAC AGC
— 5 1 — (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 3
NWYPFDYWGQGTLVT
316 AAC TGG TAC CCT TTT GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC CTG 5
GTC ACC
(57 ‏(متوالية رقم:‎ V 5 8 (58 ‏(متوالية رقم:‎ 261 GTC TCC TCA 60: pd) ‏(متوالية رقم:59 للحمض الأميني ومتوالية‎ (22895-VL) 1.139.15 hAb -VL (CDR) ‏للحمض النووي) ب المناطق المحيّدة للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 0
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION s) complementarity ‏عن‎ Ble 31 29 27 ‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام:‎ determining regions ‏متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية رقم: 28 30 32 عبارة عن متواليات‎ ‏؛ على الترتيب:‎ amino acid ‏الأحماض النووية‎
IGLV2-18%02:V ‏قطاع‎ 5 ‏قطاع ل:3*02ل61|‎ 0 51 + © © 0 5 ١/ 5 6 5 ‏م‎ © 1 CAG TCG GCC CTG ACT CAG CCT CCC TCC GTG TCC GGG TCT
CCT GGA
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 20
DETERMINING REGION 1
QSVTISCTGTSSDVG
46 CAG TCA GTC ACC ATC TCC TGC ACT GGA ACC AGC AGT GAC
GTT GGT
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 5
REGION 1
SYNRVSWYQQPPGTA
91 AGT TAT AAC CGT GTC TCC TGG TAC CAG CAG CCC CCA GGC
ACA GCC 10 (CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 2
PEVIIYEVSNRPSGYV
136 CCC GAA GTC ATT ATT TAT GAG GTC AGT AAT CGG CCC TCA 15
GGG GTC
PDRFSGSKSGNTASL
181 CCT GAT CGC TTC TCT GGG TCC AAG TCT GGC AAC ACG GCC
TCC CTG
TISGLQAEDEADYYZC 20
— 5 3 — 226 ACC ATC TCT GGG CTC CAG GCT GAG GAC GAG GCT GAT TAT
TAC TGC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 3 ‏اام‎ oh ed ‏ليم لم‎ od Prk ‏ليم‎ ed ‏ليم‎ ch Pd ‏اسم‎ och Pc Poh och Pc Pk och Pd Pk Pc Pd Pk Pc oe Pk ch Pd Prd ch Pd Prd oh Pc 5
SSYTSSSTWVFGGGT
261 AGC TCA TAT ACA AGC AGC AGC ACT TGG GTG TTC GGC GGA
GGG ACC
(59 ‏(متوالية رقم:‎ K L TV L ‎AAG CTG ACC GTC CTA 0‏ 316 (متوالية رقم: 60( ‎:(20942-VH) 1.153.7 hAb —VH‏ (متوالية رقم:61 للحمض الأميني ومتوالية رقم:62 للحمض النووي) ب المناطق المحّدة للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم ‎(CDR)‏ ‎COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION s) complementarity‏ ‎determining regions‏ ثقيلة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 33 35 37 ‎Ble‏ عن ‏5 متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية رقم: 34 36 38 عبارة عن متواليات الأحماض النووية ‎amino acid‏ ؛ على الترتيب: قطاع ‎IGHV3:V‏ -23*01 قطاع ‎IGHD7:D‏ -27*01 قطاع ‎IGHJ4%02:J‏ ‎EVQLLESGGGLVAQPG 20
1 GAG 616 CAG 016 116 GAG TCT GGG GGA GGC 116 GTA CAG
CCT GGG
GSLRLSCAASGFTFS
46 GGG TCC CTG AGA CTG TCC TGC GCA GCC TCT GGA TTC ACC
TTTAGC 5 (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
REGION 1
SHAMSWVRQAPGKG.L 91 AGC CAT GCC ATG AGC 166 GTC CGC CAG GCT CCA GGG 0
AAG GGG CTG
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 2
EWVSTITGGGGSIYY 15 136 GAG TGG GTC TCA ACT ATT ACT GGT GGT GGT GGT AGC ATA
TAC TAC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 2 ‏لببّسسسسسس سي‎ 2)
ADSVKGRFTISRDNS
— 5 5 — 181 GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA
GAC AAT TCC
KNTLYLQMNSLRAED
226 AAG AAC ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GCC
GAG GAC 5 (CDR) COMPLEMENTARITY ‏للتتميم‎ sada) ‏المنطقة‎ ‎DETERMINING REGION 3
TAVYYCAKNRAGEGY
261 ACG GCC GTA TAT TAT 161 GCG AAA AAC CGC GCT GGG 0
GAG GGT TAC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
REGION 3
FDYWGQGTLVTVSS 15 (61 ‏(متوالية رقم:‎ 316 TTT GAC TAC 166 666 CAG GGA ACC 616 GTC ACC GTC
TCC TCA
(62 ‏(متوالية رقم:‎ ‏(متوالية رقم:63 للحمض الأميني ومتوالية رقم:64‎ (21110-VL) 1.153.7 hAb -VL 0 )6085( ‏للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم‎ sada) ‏للحمض النووي) ب المناطق‎
— 5 6 —
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION s) complementarity ‏عن‎ Ble 43 «41 39 ‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام:‎ determining regions ‏متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية رقم: 40 42 44 عبارة عن متواليات‎ ‏؛ على الترتيب:‎ amino acid ‏الأحماض النووية‎
IGLV3-9%01:V ‏قطاع‎ 5 ‏قطاع ل:3*02ل61|‎
SYELTQPLSVSVALG
1 TCC TAT GAG CTG ACT CAG CCA CTC TCA GTG TCA GTG GCC
CTG GGA
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 10
DETERMINING REGION 1
QTARITCGGDNIGNK
46 CAG ACG GCC AGG ATT ACC TGT GGG GGA GAC AAC ATT
GGA AAT AAA 15 (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 1
DVHWYQQKPGQAPVL
91 GAT ‏وى‎ CAC TGG TAC CAG CAG AAG CCA GGC CAG GCC 20
CCT GTG CTG
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏للتتميم‎ sada) ‏المنطقة‎ ‎DETERMINING REGION 2
VIYRDSNRPSGIPEG
136 GTC ATC TAT AGG GAT AGC AAC 066 CCC TCT GGG ATC 5
CCT GAG GGA
FSGSNSGNTATLTIS
181 TTC TCT GGC TCC AAC TCG GGG AAC ACG GCC ACC CTG
ACC ATC AGC
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎ 10
DETERMINING REGION 3
RAQAGDEADYYCQVW
226 AGA GCC CAA GCC GGG GAT GAG GCT GAC TAT TAC TGT
CAG 6176766 5 (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
REGION 3
DSIWVFGGGTKLTVL
)63 ‏(متوالية رقم:‎ 0
— 5 8 — 261 GAC AGC ATT TGG GTG TTC GGC GGA GGG ACC AAG CTG
ACC GTC CTA
(64 ‏(متوالية رقم:‎ ‏(متوالية رقم:53 للحمض الأميني ومتوالية‎ :)20975-1/11( 1.103.11-v2 hAb -VH (CDR) ‏رقم :54 للحمض النووي) = المناطق المحدّدة للتتميم )المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 5
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION s) complementarity ‏ثقيلة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام: 1 15 5 عبارة عن متواليات‎ determining regions ‏207100ومتوالية رقم:2» 16( 6 عبارة عن متواليات الأحماض النووية‎ acid ‏الأحماض النووية‎ ‏على الترتيب:‎ » amino acid
IGHV4-39%01:V ‏قطاع‎ 0
IGHD1-26*01:D ‏قطاع‎ ‎IGHJI4*02:J ‏قطاع‎ ‎QLQLQESGPGLVKPS ‎1 CAG CTG CAG CTG CAG GAG TCG GGC CCA GGA CTG GTG AAG
CCT TCG 5
ETLTLTCTVSADS SIS
46 GAG ACC CTG ACC CTC ACC TGC ACT GTC TCT GCT GAC TCC
ATC AGC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 1 20
STTYYWVWIRQPPGK
91 AGT ACT ACT TAC TAC TGG GTC TGG ATC CGC CAG CCC CCA
GGG AAG
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 2 5
GLEWIGSISYSGSTY
136 GGA CTG GAG TGG ATT GGG AGT ATC TCT TAT AGT GGG AGC
ACC TAC
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎ 10
REGION 2
YNPSLKSRVTVSVDT
181 TAC AAT CCG TCC CTC AAG AGT CGA GTC ACC GTA TCC GTA
GAC ACG 15
SKNQFSLKLNSVAAT
226 TCC AAG AAC CAG TTC TCC CTG AAG CTG AAC TCT GTG GCC
GCC ACA
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 3 0
— 6 0 —
DTALYYCARHLGYNSG
261 GAC ACG GCT CTA TAT TAC TGT GCG AGA CAT CTA GGG TAT
AAT GGG
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 3 5
RYLPFDYWGQGTLVT
316 AGG TAC CTC CCC TTT GAC TAC TGG GGC CAG GGA ACC
CTG GTC ACC
(53 ‏/المتوالية رقم:‎ 8 S10 (54 ‏361(متوالية رقم:‎ GTC TCC TCC ‏(متوالية ;67:08 للحمض الأميني ومتوالية‎ :(2-VL-21038) 1.103.11-v2 hAb -VL (CDR) ‏رقم:68 للحمض النووي) ب المناطق المحدّدة للتتميم )المنطقة المحيّدة للتتميم‎
COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION 5 complementarity ‏عن‎ Ble 65 (17 7 ‏خفيفة السلاسل 3-1: المتواليات أرقام:‎ determining regions 15 ‏متواليات الأحماض النووية 8010 207100ومتوالية )8:48( 18 66 عبارة عن متواليات‎ ‏؛ على الترتيب:‎ amino acid ‏الأحماض النووية‎
IGLV2-14*01:V ‏قطاع‎ ‏قطاع ل:3*02ل61|‎ 0 5 1 + © © ‏م 5 6 5 / 5 م‎ ©
-6 1 — 1 CAG TCT GCC CTG ACT CAG CCT GCC TCC GTG TCT GGG TCT
CCT GGA
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
DETERMINING REGION 1 et at et et ee a et ee ete a ete a ete a ete et et et eet 5
QSITISCTGTSSDVG
46 CAG TCG ATC ACC ATC TCC TGC ACT GGA ACC AGC AGT GAC
GTT GGT
(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 1 10
FYNYVSWYQQHPGKA
91 TTT TAT AAC TAT GTC TCC TGG TAC CAA CAG CAC CCA GGC
AAA GCC
(CDR) COMPLEMENTARITY ‏المنطقة المحيّدة للتتميم‎ 15
DETERMINING REGION 2
PELMIYDVSNRPSGYV
136 CCC GAA CTC ATG ATT TAT GAT GTC AGT AAT CGG CCC TCA
GGG GTT 20
SDRFSGSKSGNTASL
— 6 2- 181 TCT GAT CGC TTC TCT GGC TCC AAG TCT GGC AAC ACG GCC
TCC CTG
TISGLQAEDEADYYC
226 ACC ATC TCT GGG CTC CAG GCT GAG GAC GAG GCT GAT TAT
TAC TGC 5 (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING ‏المنطقة المحدّدة للتتميم‎
REGION 3
SSYTSISTWVFGGGT
261 AGC TCA TAT ACA AGC ATC AGC ACT TGG 616 TTC GGC GGA 0
GGG ACC
(67 ‏(متوالية رقم:‎ K L T VL )656 ‏3216(متوالية رقم:‎ AAG CTG ACC GTC CTA
Asal ‏ل 00-1 وشظاياها الرابطة‎ antibodies ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة‎ (CDR) ‏على متواليات المنطقة المحدّدة للتتميم‎ antigen binding fragments ‏الضد‎ 5 ‏ثقيلة السلاسل يتم اختيارها من‎ COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION ‏المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 1 1513 21 23 25 33 35 و37.‎ ‏ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد‎ antibodies ‏في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة‎ ‏خفيفة السلاسل يتم اختيارها من‎ CDR ‏متواليات‎ JAeantigen binding fragments ‏الضد‎ ‎43 «41 39 31 29 27 ¢19 ‏المجموعة المكونة من: المتواليات أرقام: 7 9 11ء17»‎ 20 ‏و65. في نماذج معينة؛ يمكن تعديل واحدة أو أكثر من متواليات المنطقة المحدّدة للتتميم‎ ‏التي يوفرها الطلب‎ (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION
الحالي أو تغييرها بحيث يتم تحسين الجسم المضاد الناتج عن الجسم المضاد الأبوي في واحدة أو أكثر من الخصائص (على سبيل المثال تحسن ربط مولد الضد؛ء نحسن نمط المعالجة بجلايكوسيل ‎glycosylation‏ ¢ انخفاض احتمال المعالجة بجلايكوسيل على وحدة بنائية ‎«CDR‏ انخفاض نزع الأمين على وحدة بنائية ‎«CDR‏ زيادة فترة منتصف العمر الدوائية الحركية؛ الحساسية ‎allergies‏ ‏5 للرقم الهيدروجيني؛ والتوافق مع الإرفاق)؛ وتكون بخلاف ذلك قريبة من الجسم المضاد الأبوي (أي الجسم المضاد الذي به بخلاف ذلك نفس المجموعة من متواليات00)4 باستثناء التعديل أو التغير المبين أعلاه)؛ أو على الأقل تحتفظ إلى حد كبير بالخاصية الرابطة ‎Asad‏ الضد للجسم المضاد لأبوي . في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد 0 الضد ‎antigen binding fragments‏ على منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎heavy chain‏ ‎region‏ 8018016/ايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1 متوالية رقم: 53[ أو متوالية رقم: 5؛ منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 13 متوالية رقم: 15 و/ أو متوالية رقم: 5؛ منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1» متوالية رقم: 15 و/ أو متوالية رقم: 5؛ منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 21( متوالية رقم: 23» و/ أو متوالية رقم: 25؛ و منطقة متغيرة ‎AL‏ ‏السلاسل ‎chain variable region‏ لا/1687اتشتمل على متوالية رقم: 33؛ متوالية رقم: 35؛ و/ أو متوالية رقم: 37. في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ على منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain‏ 007 818016/ايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 9» و/ أو متوالية رقم: 11؛ منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 017 و/ أو متوالية رقم: 11؛ منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 517[ أو متوالية رقم: 19؛ منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 27؛ متوالية رقم: 5629[ أو متوالية رقم: 31؛ منطقة متغيرة 5 خفيفة السلاسل ‎Jarilight chain variable region‏ على متوالية رقم: 39؛ متوالية رقم:
41 و/ أو متوالية رقم: 43؛ و منطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية
رقم: 17 و/ أو متوالية رقم: 65.
في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد heavy ‏منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل‎ (I ‏على:‎ Jaidiantigen binding fragments all ‏على متوالية رقم: 1 متوالية رقم: 3؛ و/ أو متوالية رقم: 5؛‎ Jandichain variable region 5
ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7» متوالية رقم: 9؛ و/ أو متوالية رقم:
1؛ ب) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 13( متوالية رقم: 15 و/ أو
متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17 و/
أو متوالية رقم: 11؛ ج)منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1؛ متوالية رقم:
0 515[ أو متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain variable region‏ تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 517[ أو متوالية رقم: 19؛ د) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 21 متوالية رقم: 523[ أو متوالية رقم: 25 ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 27 متوالية رقم: 29 و/ أو متوالية رقم: 31؛ ه) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎chain variable region‏ لا/1681اتشتمل على متوالية رقم: 33«
متوالية رقم: 35؛ و/ أو متوالية رقم: 37؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية ‎tad)‏ ‏39 متوالية رقم: 41؛ و/ أو متوالية رقم: 43؛ أو و) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 1» متوالية رقم: 15» و/ أو متوالية رقم: 5؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light‏
‎variable region‏ #1810تشتمل على متوالية رقم: 7 متوالية رقم: 17؛ و/ أو متوالية رقم: 65.
‏20 يدرك من يتمتع بالمهارة في المجال أن متواليات ‎CDR‏ الواردة في جدول 1 يمكن تعديلها لتحتوي على واحد أو أكثر من استبدالات الأحماض الأمينية؛ لتحسين النشاط الحيوي؛ مثلاً تحسين ‎all‏ ‏الارتباط ب 50-1 البشري. على سبيل المثال؛ يمكن توليد مجموعة من بدائل الجسم المضاد ‎Mie)‏ ‏بدائل ‎Fab‏ أو ‎(CFV‏ والتعبير عنها بتكنولوجيا عرض الملتهم؛ ثم فحصها فيما يتعلق بألفة الارتباط ب 00-1 البشري. كمثال آخرء يمكن استخدام برامج الحاسوب لمحاكاة ارتباط الأجسام
‏5 المضادة ‎antibodies‏ 00-1 البشري فعلياً؛ والتعرف على الوحدات البنائية الحمضية الأمينية
‎camino acid residues‏ الأجسام المضادة ‎llantibodies‏ تكوّن واجهة الارتباط البينية. ويمكن تفادي هذه الوحدات البنائية في الاستبدال لمنع الانخفاض في ألفة ‎oda yy‏ أو استهدفاها للاستبدال من أجل إتاحة ارتباط أقوى. في نماذج معينة؛ يكون واحد على الأقل (أو كل) من الاستبدالات في متواليات المنطقة ‎sada)‏ للتتميم ‎(CDR) COMPLEMENTARITY‏ ‎DETERMINING REGION 5‏ استبدالاً محافظاً.
في نماذج معينة؛ تشتمل الأجسام المضادة 200000165وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ على واحدة أو أكثر من متواليات ‎CDR‏ تتسم بنسبة تبلغ على الأقل 9680 (على سبيل المثال على الأقل 9685 9688 9690 9691 9692 9693 4 9695؛ 9696 ‎NIT‏ 9698؛ %99( من تطابق المتواليات مع تلك المدرجة في جدول
0 1. وفي نفس الوقت تحتفظ ‎dally‏ الارتباط ب 00-1 البشري بمستوى مماثل أو حتى أعلى من الجسم المضاد له والذي به إلى حد كبير نفس المتوالية باستثناء أن متوالية المنطقة المحيّدة للتتميم ‎(CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION‏ المناظرة مطابقة بنسبة 96100 لتلك المدرجة في جدول 1. في نماذج معينة؛ تكون الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد
‎antigen binding fragments 5‏ بشرية بالكامل. لا تتضمن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ‏البشرية بالكامل مشاكل إكساب المناعة في الإنسان و/ أو انخفاض ‎dll‏ الارتباط كما يلاحظ ‎Le‏ ‏مع الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المتوافقة مع البشر. في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل وشظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen binding fragments‏ على منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل
‎chain variable region 20‏ ل/1681ايتم اختيارها من المجموعة المكونة من: متوالية رقم: 45؛ متوالية رقم: 49؛ متوالية رقم: 53؛ متوالية رقم: 57 متوالية رقم: 61؛ ومتوالية مماثلة لها تتسم بنسبة تبلغ على الأقل 9680 (على سبيل المثال على الأقل 9685 9688 9690 9691 2 9693 9694 9695 9696 9697 9698 %99( من تطابق المتواليات؛ و/ أو منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎ailight chain variable region‏ اختيارها من المجموعة
‏5 المكونة من: متوالية رقم: 47؛ متوالية رقم: 51؛ متوالية رقم: 55 متوالية رقم: 59؛ متوالية رقم:
63« متوالية رقم: 67« ومتوالية مماثلة لها تتسم بنسبة تبلغ على الأقل 9680 (على سبيل المثال على الأقل 9685 9688 9690 9691 9692 9693 9694 9695 9696 9697 %98« %99( من تطابق المتواليات. تحتفظ هذه الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية بالكامل ‎dally‏ ارتباط ب 00-1 البشري؛ ويبفضل على مستوى مماثل لأحد الأجسام المضادة ‎antibodies 5‏ التمقلية: ‎1.103.11-v2 «<1.103.11 hAb«1.49.9 15:1.7.3 hAb‏ ‎hAb 5 ¢ 1.139.15 hAbhAb‏ 1.153.7. في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل وشظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen binding fragments‏ على ‎(i‏ منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎Jaiisheavy chain variable region‏ على متوالية رقم: 45؛ ومنطقة متغيرة خفيفة 0 السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 47؛ ب) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 9؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎١] chain variable region‏ اوالتشتمل على متوالية رقم: 1؟)) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 53؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 55؛ د) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 57؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 59؛ ه) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 61؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎light chain variable region‏ تشتمل على متوالية رقم: 63؛ أو و) منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎heavy chain variable‏ 00 تشتمل على متوالية رقم: 53؛ ومنطقة متغيرة خفيفة السلاسل تشتمل على متوالية رقم: 67 كذلك يضم الطلب الحالي الأجسام المضادة 2010000165والشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments 0‏ التي تتنافس على نفس القمة اللاصقة مع الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 07 قلتي يوفرها الطلب ‎Jad)‏ في نماذج معينة؛ تحظر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ربط 1.7.3 ‎hAbhAb‏ 1.49.9 عطظط 1.103.11 عطظط ‎1.103.11-v2‏ هلط 1.139.15 » أو ‎hAb‏ 1.153.7 ب 00-1 بشري أو قردي؛ على سبيل المثال» بقيمة050١‏ (أي 9650 من تركيز 5 اتثبيط) أقل من 6-10 مولار؛ أقل من 7-10 مولار؛ أقل من 7-10 5 مولار؛ أقل من 8-10
مولار؛ أقل من 8-10؛ 5 مولارء أقل من 9-10 مولارء أو أقل من 10-10 مولار. يتم تحديد قيم 050اعلى أساس اختبار تنافس ‎Jie‏ اختبارات ‎ELISA‏ اختبارات الارتباط التنافسي للمركبات الترابطية المشعة؛ وتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-‏ ‎ACTIVATED CELL SORTING‏ في بعض النماذج؛ يمكن للأجسام المضادة ل 0100-1 وشظاياها الرابطة ‎Algal‏ الضد ‎antigen‏ ‎fragments‏ 0100109التي يوفرها الطلب الحالي الارتباط ب00-1 البشري بألفة ارتباط ‎(Kd)‏ ‏أقل من أو تساوي 6-10 مولار (على سبيل المثال؛ أقل من أو يساوي 7-10*5 ‎Noe‏ أقل من أو يساوي 7-10*2 مولارء أقل من أو يساوي 7-10 مولار» أقل من أو يساوي 8-10«*5 مولار» أقل من أو يساوي 8-10*2 ‎Noe‏ ¢ أقل من أو يساوي 8-10 مولار» أقل من أو يساوي 0 9-10*»5 مولارء أقل من أو يساوي 9-10*2 مولارء أقل من أو يساوي 9-10 مولار» 10-10 مولار) على النحو المقاس باختبار الارتباط برنين البلازمون ‎plasmon resonance‏ . يمكن تمثيل ألفة الارتباط بقيمة ‎(KD‏ حيث يتم حسابها باعتبارها نسبة معدل التفكك إلى معدل الارتباط ‎(KOfffkoN)‏ حين يصل الارتباط بين مولد الضد والجزيء الرابط لمولد الضد إلى الاتزان. يمكن تحديد ألفة ربط مولد الضد ‎Ae)‏ سبيل المثال ‎(KD‏ بشكل ملاتم بالطرق المناسبة المعروفة في 5 المجال؛ بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ اختبار الارتباط برنين البلازمون ‎plasmon‏ ‎resonance‏ بأدوات مثل 8180016 (انظرء على سبيل ‎Murphy, M. et al, «JG‏ ‎.(Current protocols in protein science, Chapter 19, unit 19.14, 2006‏ في نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة ‎las antibodies‏ التي يوفرها الطلب الحالي ب 00-1 البشري بقيمة 5050 (أي 9650 من تركيز الارتباط) عبارة عن 0.1نانو مولار-100نانو ‎Ao) Wee 20‏ سبيل المثال 0.1نانو مولار-50نانو مولارء 0.1نانو مولار-30نانو مولارء 0.1نانو مولار -20نانو ‎Vso‏ ¢ 0.1نانو مولار-10نانو مولارء أو 50.1 مولار-1نانو مولار). يمكن قياس ارتباط الأجسام المضادة ‎PD-1.antibodies‏ البشري بالطرق المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ اختبار شطيري مثل ‎(ELISA‏ بقعة ويسترن؛ فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ أو اختبار 5 ارتباط آخر. في مثال توضيحي؛ يتاح للجسم المضاد الاختباري (أي الجسم المضاد الأول)
للارتباط ب 00-1 البشري الثابت أو الخلايا التي تعبر عن 00-1 البشري؛ بعد غسيل الجسم المضاد غير المرتبطء يتم إدخال جسم مضاد ثانوي ‎ales‏ يمكنه أن يرتبط بالجسم المضاد المرتبط الأول ومن ثم اكتشافه. ‎(Sang‏ أن يتم الاكتشاف بقاريء أطباق دقيقة عند استخدام 00-1 ثابت؛ أو بتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-‏ ‎ACTIVATED CELL SORTING 5‏ عند استخدام الخلايا التي تعبر عن 0100-1 البشري. في
نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة 901000165وشظاياها التي يوفرها الطلب الحالي ب ‎PD-‏ ‏1 البشري بقيمة 5050 (أي 9650 من التركيز الفعال) عبارة عن 1نانو مولار إلى 10نانو مولارء أو آنانو مولار إلى 5 نانو مولار على النحو المقاس بتحليل ‎FACS‏ ‏في نماذج معينة؛ تثبط الأجسام المضادة 908500165وشظاياها التي يوفرها الطلب الحالي
0 ارتباط000-1 البشري بمركبه الترابطي بقيمة ‎5LelCS0‏ عن 0.2نانو مولار -100نانو مولار (على سبيل المثال 0.2نانو مولار-50نانو مولارء 0.2نانو مولار-30نانو مولارء 0.2نانو مولار-20نانو ‎Noa‏ ¢ 0.2نانو مولار-10نانو مولار؛ أو 1نانو مولار-10نانو مولار)؛ على النحو المقاس في اختبار تنافس. في نماذج معينة؛ تحظر الأجسام المضادة ‎las antibodies‏ التي يوفرها الطلب الحالي
ارتباط 00-1 البشري بمركبه الترابطي ومن ثم توفير ‎BLE‏ حيوي يضم؛ على سبيل ‎JB‏ حث إنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ من ‎T WA‏ المنشطة (مثل ‎«(CD8+ ١ Way 004+ TWA‏ حث تكاثر خلايا ‎T‏ المنشّطة (مثل ‎WIA‏ 7 +604 وخلايا ‎T‏ +608)؛ وعكس الوظيفة الكابتة ل ‎.١ reg‏ تضم السيتوكينات ‎cytokines‏ التمثيلية ‎IL-2‏ وإنترفيرون ‎(IFNy) Interferon Lila‏ 38 . شير الاصطلاح "2-اا" إلى ‎interleukin Solyw)‏ 2< وهو نوع من جزيئات
0 إرسال إشارات السيتوكينات في الجهاز المناعي ينظم أنشطة ‎WA‏ الدم البيضاء (على سبيل المثال الكريات البيضاء). الاصطلاح "إنترفيرون جاما ‎Interferon gamma (IFNy)‏ " عبارة عن سيتوكين يتم إنتاجه بالخلايا القاتلة الطبيعية ‎«(NK T « natural killer (NK)‏ خلايا +004 وخلايا ‎«CD8+T‏ ويمثل منشّطاً حاسماً للملتهمات الكبيرة وعامل حث للتعبير عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي ‎Major histocompatibility complex(MHC)‏ . ويمكن تحديد إنتاج
5 السيتوكين ‎cytokine‏ بالطرق المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال» بواسطة ‎(Sars (ELISA‏
أيضاً استخدام الطرق لاكتشاف تكاثر خلايا ‎oT‏ بما في ذلك اختبار تضمين [13ا]ثايميدين ]3 ‎HI‏ ‎thymidine‏ . الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 10-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ ات طبيعة نوعية ل 00-1. في نماذج معينة؛ لا ترتبط الأجسام المضادة 5 0085 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ ب ‎/sCD28‏ ‎CTLA-4‏ . على سبيل المثال» تكون ألفة الارتباط ب 6028 و/ أو ‎CTLA-4‏ أقل من %15« 9610 969 968 967 966 965 964 963 962 أو 961 من ألفة الارتباط ب ‎.PD-1‏ ‏في نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة 900500168وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen‏ ‎binding fragments 0‏ ب 00-1 القردي بقيمة 050لا يزيد عن 100نانو مولار؛ على سبيل المثال؛ لا تزيد عن أو تبلغ حوالي 10 نانو ‎Vga‏ 9 نانو مولارء 8 نانو مولارء 7 نانو مولارء 6 نانو مولارء؛ 5 نانو مولارء 4 نانو مولار؛ 3 نانو مولارء 2 نانو مولارء 1 نانو مولارء 0.9نانو مولارء 0.8نانو مولارء 0.7نانو مولارء 0.6نانو مولارء 0.5نانو مولار؛ 0.4نانو ‎«ge‏ 0.3نانو مولار» 0.2نانو مولارء 0.1تانو مولار» $510.09 مولار» 80.08 مولارء 0.07نانو مولارء 5 0.06نانو ‎«se‏ 0.05نانو مولارء 0.04نانو مولار؛ 510.03 مولار؛ 0.02نانو مولارء أو 5300.01 مولار» على النحو المقاس بواسطة /5115. في نماذج معينة؛ ترتبط الأجسام المضادة ‎LUG antibodies‏ الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ ب ‎PD-1‏ ‏القردي بقيمة ‎JF CS0‏ حوالي 1 نانو مولار- 10نانو مولار. في نماذج ‎edie‏ لا ترتبط الأجسام المضادة 9010000165وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments 0‏ ب 00-1 الفأري لكنها ترتبط ب 00-1 القردي بألفة ارتباط مماثلة لألفة ارتباط 00-1 البشري. على سبيل المثال؛ يكون ارتباط الأجسام المضادة 0005 التمقيلية ‎1.103.11-v2 « 1.103.11 hAb¢ 1.49.9 hAb(1.7.3 hAb‏ ‎hAbhAb‏ 1.139.15 ¢ و ‎hAb‏ 1.153.7ب 00-1 الفأري غير قابل للاكتشاف في اختبارات الارتباط التقليدية مثل ‎(ELISA‏ أو تحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎(FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING 5‏ بينما يكون ارتباط هذه الأجسام
المضادة ‎antibodies‏ 00-1 القردي بألفة مماثلة أو قيمة5050 مماثلة ل 50-1 البشري على النحو المقاس بواسطة ‎ELISA‏ أو ‎FACS‏ ‏في بعض النماذج؛ تتسم الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ بوظيفة مؤثقر مخفضة أو مستنفذة. في بعض النماذج»؛ تضم الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 10-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ منطقة ثابتة من 0964| بنمط متمائل» حيث يتسم بوظيفة مؤثر منخفضة أو مستتفذة. يمكن أن تؤدي وظائف المؤثر مثل السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC) ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED‏ ‎CYTOTOXICITY‏ السمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT‏ ‎DEPENDENT CYTOTOXICITY 0‏ إلى السمية الخلوية للخلايا التي تعبر عن ‎PDT‏ تعبر ‎DIA‏ كثيرة ‎DA Jie‏ 7بشكل طبيعي عن 00-1. ولتفادي السمية غير المرغوب فيها المحتملة لهذه الخلايا الطبيعية؛ يمكن أن يكون لنماذج معينة للأجسام المضادة والشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي وظائف مؤثر منخفضة أو حتى مستنفذة. هناك اختبارات مختلفة معروفة لتقييم أنشطة السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة 5 على الأجسام المضادة ‎(ADCC) ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED‏ ‎CYTOTOXICITY‏ أو السمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT‏ ‎«(DEPENDENT CYTOTOXICITY‏ على سبيل المثال؛ اختبار ارتباط مستقبل ‎(Fe‏ اختبار ارتباط 010؛ واختبار انحلال خلايا؛ ويمكن انتقاؤها بسهولة بواسطة من في المجال. ‎Gey‏ رغبة في التقيد بنظرية معينة؛ ‎Sad‏ أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي لها وظائف مؤثر 0 منخفضة أو مستنفذة مثل ‎ADCC‏ أو ‎CDC‏ لا تؤدي إلى سمية خلوية أو الحد الأدنى منها للخلايا التي تعبر عن 00-1؛ على سبيل المثال خلايا 7؛ ومن ثم تجنبها التأثيرات الجانبية غير المرغوب فيهاء بينما في الوقت نفسه؛ يؤدي حظر 50-1 إلى تعزيز الجهاز المناعي لعلاج حالات مرضية ‎Jie‏ السرطان أو العدوى المزمنة. في نماذج معينة؛ تتسم الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments 5‏ التي يوفرها الطلب الحالي بتأثيرات جانبية منخفضة. على
سبيل المثال»يمكن أن تضم الأجسام المضادة ‎antibodies‏ وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 07 فلتي يوفرها الطلب الحالي متوالية 196 بشرية بالكامل ومن ثم اكتساب مناعة منخفض مقارنة بالجسم المضاد المتوافق مع البشر المقابل. في مثال ‎AT‏ يمكن أن تكون الأجسام المضادة 300000165وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding‏ 5 التي يوفرها الطلب الحالي بتنسيق 964 لإزالة السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC) ANTIBODY-DEPENDENT CELL-‏ ‎MEDIATED CYTOTOXICITY‏ والسمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC)‏ ‎.COMPLEMENT DEPENDENT CYTOTOXICITY‏ في نماذج معينة؛ تعتبر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments 10‏ 17 قلتي يوفرها الطلب الحالي مفيدة من حيث إمكانية استخدامها في توليفة مع عوامل مكسبة للمناعة؛ مثل خلايا الأورام ‎Age tUMOr cell‏ ضد ورمي منقّى؛ وخلايا مصابة بالعدوى باستخدام جينات تشفر سيتوكينات التحفيز المناعي؛ لقاحات الأورام. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تضمين الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ في علاجات توليفية؛ بما في ذلك العلاجية 5 الكيميائية والإشعاعية العيارية؛ علاجات الجزيئات الصغيرة على أساس الهدف؛ علاجات معدّل نقاط التحقق المناعية الأخرى البازغة. وفي نماذج معينة؛ يمكن استخدام الأجسام المضادة 3010005وشظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen binding fragments‏ كأساس لمترافقات الجسم المضاد والعقار» الأجسام المضادة ‎antibodies‏ مزدوجة الطبيعة النوعية وذات البطائع النوعية المتعددة. 0 يمكن أن تكون الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 07 فلتي يوفرها الطلب الحالي عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة ‎<monoclonal antibody‏ جسم مضاد متعدد النسائل ‎polyclonal antibody‏ جسم مضاد بشري بالكامل ‎fully human antibody‏ جسم مضاد متوافق مع البشر ‎humanized‏ ‎antibody‏ جسم مضاد خيمري ‎«chimeric antibody‏ جسم مضاد ناتج عن معاودة الارتباط الجيني ‎«recombinant antibody‏ جسم مضاد ثنائي الطبيعة النوعية ‎«bispecific antibody‏
جسم مضاد معلّم ‎antibody‏ 1806160 جسم مضاد ثنائي التكافؤ ‎«bivalent antibody‏ أو جسم مضاد للنمط الذاتي ‎antibody‏ 801-10101/016. ويكون الجسم المضاد الناتج عن معاودة الارتباط الجيني عبارة عن جسم مضاد محضّر في المختبر بطرق معاودة الارتباط الجيني بدلاً من التحضير في الحيوانات. ويكون جسم مضاد مزدوج الطبيعة النوعية أو ثنائي ‎FS‏ عبارة عن جسم مضاد صناعي به شظايا اثنين من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أحادية النسيلة المختلفة
ويمكن أن يربط مولّدي ضد. يشتمل جسم ‎antibody slime‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ 416 'ثنائية التكافؤ' على موضعين رابطين ‎Algal‏ الضد. ويمكن أن يرتبط الموضعان الرابطان لمولد الضد بنفس مولد الضدء أو قد يرتبط كل منهما بمولد ضد مختلف؛ وفي هذه الحالة يوصف الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد بأنها ‎dag‏
0 الطبيعة ‎Jae all‏ في بعض النماذج؛ تكون الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 07 فلتي يوفرها الطلب الحالي عبارة عن أجسام مضادة بشرية ‎Je human antibodies‏ في نماذج معينة؛ يتم تحضير الأجسام المضادة 5 الشرية بالكامل بطرق معاودة الارتباط الجيني. على سبيل المثال؛ يمكن تهيئة
5 حيوان محور ‎aad Jie Wily‏ الفئران على حمل جينات محورة أو كروموسومات ‎chromosomes‏ ‏محورة من جينات الجلوبيولين المناعي البشري؛ ومن ثم يمكنها إنتاج أجسام مضادة بشرية ‎human antibodies‏ بالكامل بعد التحضين بمولد ضد ‎ale‏ مثل 10-1" البشري. يمكن ‎Jie‏ ‏الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية بالكامل من هذا الحيوان المحور ‎(Lily‏ أو بشكل بديل؛ يمكن الحصول عليها بتكنولوجيا ورم هجين من خلال دمج خلايالا الطحال ‎spleen‏ للحيوان
0 المحور وراثياً مع سلالة خلايا حيوانية حية للحصول على ‎WA‏ أورام هجينة تفرز الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية بالكامل. تضم الحيوانات المحورة وراثياً التمثيلية» بشكل غير ‎cOMNiRat «(gaa‏ والذي يتم إلغاء تفعيل التعبير الداخلي له عن جينات الجلوبيولين المناعي الجرذي وفي نفس الوقت يتم تصميمه بالهندسة الوراثية ليحتوي على مواضع جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ وظيفية ناتجة عن معاودة الارتباط الجيني؛ ‎cOmniMouse‏ والذي يتم إلغاء
تفعيل التعبير الداخلي له عن جينات الجلوييولين المناعي الفأري ‎mouse immunoglobulin‏
وفي نفس الوقت يتم تصميمه بالهندسة الوراثية ليحتوي على مواضع جلوبيولين مناعي بشرية ‎human immunoglobulin‏ ناتجة عن معاوة الارتباط الجيني بها حذف للموضع ل وطفرة ©-كابا؛ ‎<OMNIFlic‏ وهو عبارة عن جرذ محور ‎Why‏ يتم إلغاء تفعيل تعبيره الداخلي عن جينات الجلوبيولين المناعي الجرذي وفي نفس الوقت يتم تصميمه بالهندسة الوراثية ليحتوي على 5 مواضع جلوبيولين مناعي بشري ‎human immunoglobulin‏ ة ناتجة عن معاودة الارتباط الجيني بها سلسلة خفيفة واحدة مشتركة معادة الترتيب ‎VKIK‏ وسلسلة ثقيلة وظيفية. يمكن أيضاً التعرف على معرومات تفصيلية في : ‎Osborn M. et al, Journal of Immunology,‏ ‎Ma B. et al, Journal of Immunological Methods‏ ;1481-90 :190 ,2013 ‎Geurts A. et al, Science, 2009, 325:433‏ ;78-86 )2013( ¢400-401 براءة 0 الاختراع الأمريكية رقم )8¢907¢157(¢ براءة الاختراع الأوروبية رقم )1 2152880)؛ براءة الاختراع الأوروبية رقم (1 2336329)؛ ويم تضمينها جميعاً في الطلب الحالي كمرجع بالكامل. ويمكن استخدام الحيوانات المحورة وراثياً الأخرى المناسبة؛ على سبيل المثال» ‎HuMab (fy‏ (انظر؛ للاطلاع على ‎Lonberg, N. et al.
Nature 368(6474): 856 859 «Jualall‏ ‎«(Mendez et al.
Nat Genet., 1997, 15:146-156) Xeno-Mouse «((1994)‏ ‎(Ishida et al.
Cloning Stem Cells, 2002, 4:91-102)TransChromo Mouse 15‏ و ‎Murphy et al.
Proc Natl Acad Sci USA, 2014, ) Veloclmmune Mouse‏ ‎Lee et al.
Nat Biotechnol, 2014, 32:356—) Kymouse ¢(111:5153-5158‏ 363( وأرنب محور ‎.(Flisikowska et al.
PLoS One, 2011, 6:621045) Lily‏ في بعض النماذج؛ تكون الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments 0‏ عبارة عن جسم مضاد أحادي النطاق متوافق مع الجمل؛ جسم ‎Al‏ ¢ اي دايمر ‎«dsFv—dsFVv' )057/(2 «dsFv (BsFv scFv‏ شظية ‎«Fab (Fv‏ ‎F(ab’)2¢Fab’‏ @ ؛ جسم ثنائي 05؛ جسم نانوي ‎cNanobody‏ جسم مضاد نطاقي ‎domain‏ ‎«antibody‏ أو جسم مضاد نطاقي ثنائي التكافؤ ‎.bivalent domain antibody‏ في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد 5 الضد ‎Lad antigen binding fragments‏ على منطقة ثابتة من جلوبيولين مناعي
‎immunoglobulin‏ . في بعض النماذج» تشتمل منطقة تابتة من جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ على منطقة ثابتة ثقيلة السلاسل و/ أو خفيفة السلاسل. تشتمل المنطقة الثابتة ثقيلة السلإاسل على المناطق ‎«CHI-CH2 (CH1‏ أو 0111-3. في بعض النماذج؛ يمكن أن تشتمل المنطقة الثابتة أيضاً على واحد أو أكثر من التعديلات لإكساب خصائص مرغوب فيها. على سبيل ‎JO‏ يمكنة تعديل المنطقة الثابتة لخفض أو استنفاذ واحدة أو ‎AST‏ من وظائف
‎igall‏ ¢ لتحسين ربط مستقبل ‎(FERN‏ أو إدخال واحدة أو أكثر من وحدات السيستين البنائية. في بعض النماذج؛ تشتمل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 2071060 أيضاً على مترافق. ومن المتوقع إمكانية ريط عدد متنوع من المترافقات بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen—‏
‎binding fragments 0‏ التي يوفرها الطلب الحالي (انظرء على سبيل ‎“Conjugate " (Jill‏ ‎Vaccines”, Contributions to Microbiology and Immunology, J.
M.
Cruse‏ ‎.(and R.
E.
Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989)‏ يمكن ربط هذه المترافقات بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد بالارتباط التساهمي؛ الارتباط بالألفة؛ الإقحام» الارتباط التناسقي» التعقيد؛ ‎cant)‏ التوليف؛ أو الإضافة؛ بين طرق
‏5 أخرى. في نماذج معينة؛ يمكن تصميم الأجسام المضادة 304000165والشظايا الرابطة لمولد الضد التي يكشف عنها الطلب الحالي بالهندسة الوراثية لتحتوي على مواضع معينة خارج ‎ohn‏ ريط القمة اللاصقة الذي يمكن استخدامه في الارتباط بواحد أو أكثر من المترافقات. على سبيل المثال؛ يمكن أن يضم موضع كهذا واحدة أو أكثر من الوحدات البنائية الحمضية الأمينية ‎amino acid‏ 5 التفاعلية؛ مثل على سبيل المثال وحدات بنائية من سيستين أو هيستيدين؛ لتسهيل
‏0 الارتباط التساهمي بمترافق. في نماذج معينة؛ يمكن ربط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ بمترافق بشكل مباشرء أو من خلال مترافق آخر. على سبيل ‎JB‏ يمكن إرفاق الجسم المضاد أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ ببيوتين؛ ثم إرفاقه بشكل غير مباشر بمترافق ثان مرفق بأفيدين ‎avidin‏ ويمكن أن يكون المترافق عبارة عن علامة قابلة للاكتشاف؛ شق معدّل دوائي حركي؛ شق تنقية؛ أو شق سام للخلايا. ويمكن أن تضم أمثلة العلامة
‏5 القابلة للاكتشاف العلامات المتألقة ‎Jo) Lys‏ سبيل المثال الفلوريسين ‎«fluorescein‏ الرودامين
‎rhodamine‏ « داتزيل ‎dansyl‏ « فايكوايربترين ‎phycoerythrin‏ « أو ‎(Texas Red‏ علامات الركائز الإنزيمية ‎Je)‏ سبيل المثال إنزيم بيروكسيداز ‎Jad‏ الحصان ‎horseradish‏ ‎peroxidase‏ إنزيم فوسفاتاز قلوي ‎calkaline phosphatase‏ إنزيمات لوسيفيراز ‎<uceriferases‏ إنزيم جلوكوز أميلاز ‎«glucoamylase‏ لايزوزيم ‎dysozyme‏ إنزيمات
‏5 أوكسيداز سكريدي ‎saccharide oxidases‏ أو إنزيم 0-]-جالاكتوسيداز ‎B-D-‏ ‎(galactosidase‏ النظائر المشعة ‎Je)‏ سبيل المثال 1231 1241 ا125؛ 1311« ‎«35S‏ ‎<111In 3H‏ 0120 40ل ‎(177Lu 9017 88Y 86Y «67Cu «64Cu‏ 211/1 ‎(32P 5 <212Bi 15350 (188Re 18686‏ ومركبات لانثانيد أخرى؛ والعلامات الوامضة)؛ شق حامل للون ‎cchromophoric moiety‏ ديجوكسيجنين ‎(digoxigenin‏ بيوتين ‎[biotin‏
‏0 أفقيدين ‎cavidin‏ جزيء ‎DNA‏ أو الذهب للاكتشاف. في نماذج معينة؛ يمكن أن يكون المترافق عبارة عن شق تعديل دوائي حركي مثل ‎PEG‏ الذي يساعد على زيادة 558 منتصف عمر الجسم المضاد. تضم البوليمرات المناسبة ‎Sie (GAY‏ كريوكسي ميثيل سليولوز ‎ccarboxymethylcellulose‏ ديكستران 061181» كحول بولي قينيل ‎«polyvinyl alcohol‏ بولي قينيل بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ بوليمرات مشتركة ‎copolymers‏ من إيثيلين
‏5 جلايكول ‎[ethylene glycol‏ بروبيلين جلايكول ‎«propylene glycol‏ وما إلى ذلك. في نماذج ‎(Sa dine‏ أن يكون المترافق عبارة عن شق تنقية ‎Jie‏ خرزة مغناطيسية. يمكن أن يكون "شق سام ‎"DAD‏ عبارة عن أي عامل ضار ‎WAIL‏ أو يمكن أن يتلف أو يقتل الخلايا. تضم أمثلة شق سمية ‎(WAY‏ بشكل غير ‎(gras‏ تاكسول ‎ddaxol‏ متبط حركة الخلايا 8 ‎«B cytochalasin‏ جراميسيدين ‎<D gramicidin D‏ بروميد إيثيديوم ‎ethidium bromide‏ إيميتين ‎«emetine‏
‏0 ميتومايسين ‎dmitomycin‏ إيتوبوسيد ‎etoposide‏ تينويبوسيد ‎tenoposide‏ ؛ قينكريستين ‎vincristine‏ ؛ قينبلاستين ‎vinblastine‏ « كولكيسين 601001010 ؛ دوكسوربوييسين ‎doxorubicin‏ « دونوريوبيسين ‎gh » daunorubicin‏ هيدروكسي أنثراسين دايون ‎dihydroxy‏ ‎anthracin dione‏ » ميتوكسانترون ‎mitoxantrone‏ ؛ ميثرامايسين ‎mithramycin‏ « أكتينومايسين ]ا ‎actinomycin‏ 1-ديهيد روتيستوستيرون ‎1-dehydrotestosterone‏ «
‏5 كورتيكويدات سكرية ‎glucocorticoids‏ ؛ بروكايين ‎procaine‏ ؛ تتركايين ‎tetracaine‏ « ليدوكايين ‎lidocaine‏ ؛ بروبرانولول ‎propranolol‏ « بيورومايسين ‎puromycin‏ ونظائرهاء
مضادات الأيض (على سبيل المثال» ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ « 6-ميركابتوبيورين -6 ‎mercaptopurine‏ « 6-ثيو جوانين ‎6-thioguanine‏ ؛ سيتارابين ‎cytarabine‏ « 5- فلورويوراسيل ديكاريازين ‎decarbazine‏ |(5-710000186)؛ عوامل الألكلة (على سبيل ‎(Jud)‏ ‏ميكلوريثامين ‎mechlorethamine‏ ؛ ثيويبا كلورامبيوسيل ‎thioepa chlorambucil‏ » ميلفالان ‎melphalan 5‏ « كارميوستين (لال851) ‎scarmustine‏ لوميوستين ‎«(CCNU) lomustine‏ سيكلوتوسفاميد ‎cyclothosphamide‏ » بيوسلفان ‎busulfan‏ » داي برومو مانيتول ‎dibromomannitol‏ ؛ استرببتوزوتوسين ‎streptozotocin‏ ؛ ميتومايسين ‎«C mitomycin‏ وسيس-داي كلورو داي أمين البلاتين )11( ‎(DDP)‏ سيس بلاتين ‎cis—dichlorodiamine‏ ‎«(platinum (11) (DDP) cisplatin‏ مركباتى أنثراسيكلين ‎anthracyclines‏ (على سبيل 0 المثال؛ دونوريوديسين ‎daunorubicin‏ (دونومايسين ‎daunomycin‏ السابق) ودوكسوريوييسين 0007))؛ المضادات الحيوية (على سبيل المثال؛ داكتينومايسين ‎dactinomycin‏ ‏(أكتينومايسين 00 السابق)؛ بليومايسين ‎bleomycin‏ « ميترامايسين ‎mithramycin‏ ‏؛ وأنثرامايسين ‎((@nthramycin (AMC)‏ والعوامل المضادة للانقسام الفتيلي ‎anti-mitotic‏ ‏5 (على سبيل المثال؛ قينكريستين ‎vincristine‏ وقينبلاستين ‎.(vinblastine‏ ‎lane 5‏ النيوكليوتيد 707001600065ا00وطرق معاودة الارتباط الجيني يوفر الكشف ‎Mal)‏ عديدات نيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ معزولة تشفّر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 وشظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎٠ antigen binding fragments‏ في نماذج معينة؛ تشتمل عديدات النيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ المعزولة على واحدة أو أكثر من المتواليات النيوكليوتيدية على النحو المبين في جدول 1؛ حيث تشفر متواليات المنطقة المحدّدة 0 لتتميم ‎COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION‏ (4ا000)الواردة في جدول 1. في بعض النماذج؛ تشفر عديدات النيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ المعزولة منطقة متغيرة ثقيلة السلاسل ‎Jaidigheavy chain variable region‏ على متوالية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: متوالية رقم: 46 متوالية رقم: 50؛ متوالية رقم: 54 متوالية رقم: 58؛ متوالية رقم: 62؛ ومتوالية مماثلة لها تتسم بنسبة تبلغ على الأقل 9680 (على سبيل المثال على الأقل 9685؛
8+ 9090 9691؛ 9692 90693 9694 9095 9696 ‎(NIT‏ 9698 %99( من تطابق المتواليات. في بعض النماذج؛ تشفر عديدات النيوكليوتيد ‎polynucleotides‏ المعزولة منطقة متغيرة خفيفة السلاسل ‎chain variable region‏ 1والوتشتمل على متوالية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: متوالية رقم: 48 متوالية رقم: 52 متوالية رقم: 56؛ متوالية ‎ted)‏
60؛ متوالية رقم: 64؛ متوالية رقم: 68؛ ومتوالية مماثلة لها تتسم بنسبة تبلغ على الأقل 9680
(على سبيل المثال على الأقل 9685 9688 9690 9691 9692 9693 9694 9695
06 9697؛ 9698؛ 9699) من تطابق المتواليات. في نماذج معينة؛ تكون النسبة المئوية للتطابق ناتجة عن تطابق الشفرة الوراثية؛ بينما تبقى المتوالية البروتينية المشفّرة بلا تغيير. يمكن إدخال عديد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ المعزول الذي يشفر الأجسام المضادة ‎antibodies 0‏ 1 00-1 وشظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 8010960(بما في ذلك على سبيل المثال المتواليات التي في جدول 1)في ناقل تعبير لمزيد من الاستنساخ (تكبير ‎(DNA‏ أو للتعبير؛ باستخدام آليات معاودة الارتباط الجينيالمعروفة في المجال. في نموذج ‎OAT‏ ‏يمكن إنتاج الجسم المضاد بمعاودة الارتباط الجيني المتماثلة المعروفة في المجال. يتم عزل ‎DNA‏ ‏الذي يشفر الجسم المضاد أحادي النسيلة بسهولة وبتم تحديد متوالياته بالإجراءات التقليدية (على 5 سبيل المثال؛ مسبارات قليلة النيوكليوتيد يمكنها الارتباط نوعياً بالجينات التي تشفر السلاسل الثقيلة والخفيفة من الجسم المضاد). ويتاح الكثير من نواقل التعبير. تضم مكونات ناقل التعبير بشكل عام؛ لكن بشكل غير حصري؛ واحدة أو أكثر مما يلي: متوالية إشارة؛ أصل نسخ, واحد أو أكثر من جينات التعليم. عنصر معزز؛ عامل معزّز (على سبيل المثال51/40؛ ‎EF-1a:CMV‏ )؛ ومتوالية إنهاء نسخ.
0 في بعض النماذج؛ يضم النظام الناقل للتعبير أنظمة ‎chp‏ بكتيرية» خميرة؛ إلخ؛ ويشتمل على بلازميدات مثل؛ لكن بشكل غير ‎«PET « pLpCal (pcDNA (pBAD (pALTER (gas‏ ‎(pGEX (pGEMEX‏ اعم ‎pEGFP (pCMV‏ اوم ‎«pVITRO (pFUSE (pSV2‏
«pBABE (L5Psg (pDUO (pUNO (pSELECT (pMONO (pMAL pVIVO «ll pACT2.2 «pLexA pRS420 «pTD pProl8 «p15TV-L ‏اقم‎ pWPXL ‏ونواقل تعبير أخرى معملية ومتاحة تجارياً. وقد تضم نواقل التعبير المناسبة نواقل التعبير‎ 5
البلازميدية؛ أو الفيروسية ‎le)‏ سبيل ‎(Jal)‏ الفيروسات القهقرية معيبة النسخ. الفيروسات الغدية والفيروسات المرتبطة بالغدد). مكن إدخال نواقل التعبير التي تشتمل على متوالية عديد نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ تشفر الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد إلى خلية عائلة للاستنساخ أو التعبير الجيني.
الخلايا العائلة المناسبة للاستنساخ أو التعبير عن ‎DNA‏ في نواقل التعبير في الطلب الحالي هي ‎LAY‏ البدائية» الخميرة؛ أو حقيقية النواة الأعلى المبينة أعلاه. بدائيات النواة المناسبة لهذا الغرض البكتيريالا الحقيقية؛ مثل الكائنات سالبة الجرام أو موجبة ‎cabal)‏ على سبيل المثال؛ البكتيريا الأمعائية ‎Jie Enterobacteriaceae‏ إيشيرشيا ‎Escherichia‏ ؛ على سبيل المثال؛ إيشرشيا كولاي ؛ البكتيريا الأمعائية ‎Enterobacteriaceae‏ ؛ الإروينية ‎Erwinia‏ ؛ الكليبسيلة
‎Klebsiella 0‏ ؛ المتقلبة ‎Proteus‏ ؛ السالمونيلا ‎Salmonella‏ ؛ على سبيل المثال» السلمونيلا التيفية ‎Salmonella typhimurium a al‏ « السراتية ‎Serratia‏ « على سبيل المثال»السراتية الذابلة؛ والشيجيلا؛ بالإضافة إلى البكتيريا العصوية مثل العصوية الرقيقة والعصوية حزازية الشكل؛ ‎dahl‏ مثل الزائفة الزنجارية؛ والمتسلسلة. بالإضافة إلى بدائيات النواة. تعتبر الميكرويات حقيقية النواة مثل الفطريات الفتيلية أو الخميرة
‏15 مناسبة للاستنساخ أو عوائل التعبير لنواقل التعبير التي تشفر الجسم المضاد ل 00-1. السكيراء الجعوية؛ أو خميرة الخبيز العادية؛ هي الأكثر شيوعاً في الاستخدام بين الكائنات الدقيقة العائلة حقيقية النواة الأدنى. ومع ذلك؛ يتاح عدد من ‎(Gulia‏ الأنواع؛ والسلالات بشكل شائع وتعتبر مفيدة في الطلب الحالي؛ ‎Jie‏ سكيراء الجعة؛ عوائل كلوقيرومويسوس مثل؛ على سبيل المثال؛ ‎Ke‏ ‎K. «(045:ATCC 16) K. bulgaricus «(424.ATCC 12) K. fragilis lactis‏
‎drosophilarum «(500<ATCC 56) K. waltii ((178.ATCC 24)wickeramii 0‏ .ما ‎«EP402)yarrowia ¢K.marxianus y «K.thermotolerans ((906.ATCC 36)‏ 226(¢ ‎«EP244)Trichodermareesia ¢Candida ¢(070 EP183)Pichiapastoris‏ 234(¢ ‎Schwanniomyces ¢Neurosporacrassa‏ متل ‎¢«Schwanniomyces occidentalis‏ والفطريات الفتيلية ‎«fic‏ على سبيل ‎«Tolypocladium Penicillium (Neurospora «Jud‏
‎A.niger g A.nidulans ‏مثل‎ Aspergillus ‏وعوائل‎ 5
يتم اشتقاق ‎WAY‏ العائلة المناسبة للتعبير عن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المعالجة بجلايكوسيل ‎glycosylation‏ أو شظية مولد الضد الواردة في الطلب الحالي من كائنات متعددة الخلايا. تضم أمثلة خلايا اللافقاريات ‎WA‏ نباتية وحشرية. ولقد تم التعرف على سلالات وبدائل السلالات ‎dang yall‏ العصوية والخلايا العائلة البشرية المُجيزة من عوائل مثل ‎Spodoptera‏ ‏5 8 اليسروع)» ‎Aedes aegypti‏ (البعوض)» ‎Aedes albopictus‏ (البعوض)ء ‎LLY) Drosophila melanogaster‏ الفاكهة)؛ ودودة القز. ويتاح بشكل عام عدد متنوع من السلالات الفيروسية لإصابة بالعدوى؛ على سبيل المثال» البديل 1-امن ‎Autographa‏ ‎gcalifornica NPV‏ السلالة 80-5 ‎Bombyx mori NPV.‏ ويمكن استخدام هذه الفيروسات كفيروس في الطلب الحالي وفقاً للاختراع ‎Lagoa tall‏ لإصابة خلايا ‎frugiperda 0‏ 18:8م50000. يمكن ‎Lead‏ استخدام مزارع ‎WIA‏ نباتية من القطن» الذرة؛ البطاطس» فول الصوياء البتونياء الطماطم» والتبغ كعوائل. ومع ذلك؛ كان الاهتمام أكبر ما يكون ‎WAIL‏ الفقارية؛ وصار تكاثر الخلايا الفقارية في المزرعة (مزرعة الأنسجة) إجراءً روتينيا. أمثلة سلالات الخلايا العائلة الثديية المفيدة هي سلالة 01/1 الكلوية القردية المحولة بواسطة 51/40 ‎¢(ATCC CRL 1651 «COS-T)‏ السلالة الكلوية ‎Graham et «(sles ‏الجنينية البشرية )293 أو خلايا 293 المستنسخة فرعياً للنمو في مزرعة‎ 5
BHK, ATCC) ‏خلايا الكلية من صغار الهامستر‎ ¢(al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)
CHO, Urlaub et al., Proc. ) -DHFR ‏خلايا مبيض الهامستر الصيني/‎ ¢(CCL 10
TM4, Mather, ( ‏سيرتولي الفأرية‎ WIA ¢(Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980) ¢((CV1 ATCC CCL 70) ‏خلايا كلية القرد‎ ¢(Biol. Reprod. 23:243-251 (1980) ‏20 خلايا كلية القرد الإفريقي الأخضر ‎WIA ¢(VERO-76, ATCC CRL-1587)‏ السرطانة العنقية البشرية )2 ‎Wa ¢(HELA, ATCC CCL‏ الكلية الكلبية ( ‎MDCK, ATCC CCL‏ ‎LA ¢(34‏ كبد جرذ الجاموس )1442 ‎WIA ¢(BRL 3A, ATCC CRL‏ الرئة ‎Lydall‏ ‎(W138, ATCC CCL 75)‏ خلايا الكبد البشري )8065 ‎¢(Hep G2, HB‏ ورم الثدي الفأري ‎«(MMT 060562, ATCC CCL51)‏ خلايا ‎Mather et al., Annals N.Y. )TRI‏
‎¢(Acad.
Sci. 383:44-68 (1982)‏ خلايا 5 ‎tMRC‏ خلايا ‎¢tFS4‏ وسلالة ورم كبدي بشري ‎G2)‏ م16)). في بعض النماذج النمفضلة؛ تكون الخلية العائلة هي خلية ‎293F‏ ‏يتم تحويل الخلايا العائلة بنواقل التعبير أو الاستنساخ المبينة أعلاه لإنتاج الجسم المضاد ‎J‏ . -0م 1 وتتم زراعتها في أوساط مغذّيات تقليدية معدّلة بالشكل الملائم لحث العوامل المعزّزة؛ اختيار المتحؤلات؛ أو تكبير الجينات التي تشفر المتواليات المرغوب فيها.
يمكن زراعة ‎DAY‏ العائلة المستخدمة لإنتاج الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي في عدد متنوع من الأوساط. تعتبر الأوساط المتاحة تجارياً ‎Minimal Essential (Sigma) Ham's F10 Jie‏ ‎«(Sigma) RPMI-1640 «(Sigma) «(MEM)Medium‏ و ‎Dulbecco's Modified‏
‎Sigma«(DMEM)Eagle's Medium 10‏ ) مناسبة لزراعة الخلايا العاثلة. بالإضافة إلى ‎ell‏ ‏يمكن استخدام أي من الأوساط التي يتم وصفها في 58:44 ‎Ham et al., Meth.
Enz.‏ ‎Barnes et al., Anal.
Biochem. 102:255 (1980)‏ ,)1979( براءة الاختراع الأمريكية رقم )4767704( )4:657:866(+ )4927762( (4:560:655)؛ أو )5¢122:469(¢ طلب براءة الاختراع الدولي رقم )90/03430(¢ طلب براءة الاختراع الدولي رقم )87/00195(¢
‏5 أو براءة الاختراع الأمريكية ( 30:985)كأوساط زراعة للخلايا العائلة. يمكن إكمال أي من هذه الأوساط بحسب الضرورة بالهرمونات و/ أو غير ذلك من عوامل النمو ‎Jie)‏ الإنسولين 0510 ترانسفيرين 1:805186170؛ أو عامل النمو البشروي ‎«(epidermal growth factor‏ الأملاح (مثل كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ الكالسيوم ‎calcium‏ المغنسيوم ‎«magnesium‏ ‏والفوسفات ‎«(phosphate‏ المحاليل المنظمة 65 (مثل ‎«(HEPES‏ النيوكليوتيدات
‎Jis) nucleotides 0‏ أدينوسين 6 وتايميدين ‎(thymidine‏ المضادات الحيوية (مثل عقار ‎GENTAMYCINTM‏ (( العناصر الهامشية (ويتم تعريفها باعتبارها مركبات غير عضوية توجد في المعتاد بتركيزات نهائية في نطاق الميكرومولار)؛ وجلوكوز أو مصدر طاقة مكافيء. ويمكن أيضاً تضمين ية مكيّلات أخرى ضرورية بتركيزات ملائمة معروفة لمن يتمتعون بالمهارة في المجال. ظروف المزرعة؛ ‎Jie‏ درجة الحرارة؛ الرقم الهيدروجيني؛ وما إلى ذلك؛ هي تلك
المستخدمة في السابق مع الخلية العائلة المختارة للتعبير؛ وتتضح لمن يتمتعون بالمهارة العادية في المجال. عند استخدام آليات معاودة الارتباط الجيني؛ يمكن إنتاج الجسم المضاد داخل الخلاياء في الحيز المحيط بالغشاء الهيولي» أو يتم إفرازها بشكل مباشر في الوسط.إذا تم إنتاج الجسم المضاد داخل الخلاياء كخطوة أولى؛ تتم إزالة الفتات الجسيمي؛ إما الخلايا العائلة أو الشظايا الناتجة عن الانحلال» على سبيل ‎(Jal‏ بالطرد المركزي أو الترشيح الفائق. يصف ‎Carter et al.,‏ ‎Bio/Technology 10:163-167 (1992)‏ إجراءً لعزل الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي يتم إفرازها في الحيز المحيط بالغشاء الهيولي في إيشيرشيا كولاي. بإيجازء يتم صهر عجينة الخلايا في وجود أسيتات الصوديوم (الرقم الهيدروجيني 3.5)؛ ‎(EDTA‏ وفينيل ميثيل سلفونيل 0 فلوريد ‎(PMSF)phenylmethylsulfonylfluoride‏ على مدى حوالي 30 دقيقة. ويمكن إزالة فتات الخلايا بالطرد المركزي. وعند إفراز الجسم المضاد في الوسط؛ يتم تركيز المواد الطافية من أنظمة التعبير هذه بوجه عام أولاً بواسطة مرشح تركيز بروتين متاح ‎Lola‏ على سبيل المثال؛ وحدة ترشيح فائق ‎Amicon‏ أو ‎Millipore Pellicon‏ ويمكن تضمين مثبّط إنزيم بروتياز ‎Jie‏ ‎PMSF‏ في أي من الخطوات السابقة لتثبيط الانحلال البروتيني ويمكن تضمين المضادات الحيوية 5 لمنع نمو الملؤثات الدخيلة. يمكن تنقية الجسم المضاد المحضّر من الخلايا باستخدام» على سبيل المثال» كروماتوجراف هيدروكسي لاباتيت ‎hydroxylapatite chromatography‏ » الرحلان الكهربي في الجل ‎gel‏ ‎electrophoresis‏ ؛ الديلزة ‎dialysis‏ ¢ كروماتوجراف التبادل الأيوني بواسطة ‎-DEAE‏ ‏سليولوز ‎DEAE-cellulose ion exchange chromatography‏ « ترسيب كبريتات 0 الأمونيوم ‎ammonium sulfate precipitation‏ ؛ الترسيب بالملح ‎salting out‏ ؛ وكروماتوجراف الألفة ‎affinity chromatography‏ » حيث يعتبر كروماتوجراف الألفة آلية التنقية المفضلة. تعتمد ملاءمة البروتين ‎A‏ كرابط ألفة على النوع والنمط المتماثل من أي نطاق ‎Fo‏ ‏جلوبيولين مناعي ‎immunoglobulin‏ موجود في الجسم المضاد. ويمكن استخدام بروتين ‎A‏ ‏لتنقية الأجسام المضادة ‎antibodies‏ التي أساسها السلاسل الثقيلة البشرية.جاما.1؛ .جاما.2؛ أو 5 «جاما.4 ((1983) 62:1-13 ‎et al., J.
Immunol.
Meth.‏ »0000811ا). يعتبر بروتين ©
-2ع8- ‎Tas‏ لكافة الأنماط الفأرية المتماثلة و لجاما.3 البشرية ( 5:1567 ‎et al., EMBO J.‏ 6055 )1986( 1575). في الأعم الأغلب تكون المصفوفة التي يرتبط بها رابط الألفة هو أجاروز؛ لكن تتاح مصفوفات أخرى. تتيح المصفوفات الثابتة ميكانيكياً مثل الزجاج المسامي المقنن أو بولي (استيرين داي ‎(Jd‏ بنزين ‎affinity chromatography‏ معدلات تدفق أسرع وأزمنة معالجة أقل ‎(Sales 5‏ تحقيقه بأجاروز. حين يشتمل الجسم المضاد على نطاق ‎.Bakerbond ABX (CH3‏
ويعتبر راتنج ‎(J. 1. Baker, Phillipsburg, N.J.) TM‏ للتنقية. يتاح أيضاً آليات أخرى لتنقية البروتين مثل التجزئة بعمود تبادل أيوني ‎ion-exchange column‏ » ترسيب الإيثانول ‎ethanol precipitation‏ ؛ ‎HPLC‏ في الطور العكسي» كروماتوجراف على سيليكا ‎chromatography on silica‏ ؛ كروماتوجراف على هيبارين ‎«SEPHAROSETM‏
0 كروماتوجراف على راتنج تبادل أنيوني ‎chromatography on an anion‏ أو كاتيوني (مثل عمود حمض بولي أسبارتيك ‎((polyaspartic acid column‏ التركيز اللوني؛ ‎«SDS-PAGE‏ ‏وترسيب كبريتات الآمونيوم اعتماداً على الجسم المضاد المراد استخلاصه. بعد أية خطوة (خطوات) تنقية أولية؛ يشتمل الخليط على الجسم المضاد المعني ‎(Kary‏ إخضاع الملوثات لكروماتوجراف تفاعل غير آلف للماء منخفض الرقم الهيدروجيني باستخدام محلول منظّم
للتصفية التتابعية برقم هيدروجيني بين حوالي 2.5 و4.5؛ ويفضل أن يتم ذلك بتركيزات ملح منخفضة (على سبيل المثال» من حوالي صفر -0.25مولار). مجموعات الأدوات يوفر الكشف الحالي مجموعات أدوات تشتمل على الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 أو شظاياها الرابطة ‎algal‏ الضد ‎٠ antigen binding fragments‏ في بعض النماذج؛ تكون
0 مجموعات الأدوات مفيدة لاكتشاف وجود أو مستوى 00-1 في عينة حيوية. يمكن أن تشتمل العينة الحيوية على خلية أو نسيج. في بعض النماذج؛ تشتمل مجموعة الأدوات على جسم مضاد ل 00-1 أو الشظية الرابطة لمولد الضد منه والمترافقة مع علامة قابلة للاكتشاف. في نماذج أخرى معينة؛ تشتمل مجموعة الأدوات على جسم مضاد ل 00-1 غير ‎alas‏ أو شظية رابطة لمولد الضد؛ ويشتمل أيضاً على جسم
مضاد ‎labeled antibody alas‏ ثانوي يمكنه الارتباط بالجسم المضاد لذ 00-1 غير المعلم. كذلك قد تشتمل مجموعة الأدوات على تعليمة استخدام» وعبوة تفصل كلا من المكونات في مجموعة الأدوات. في نماذج معينة؛ يرتبط الجسم المضاد ل 00-1 أو الشظية الرابطة لمولد الضد منه بركيزة أو جهاز مفيد في اختبار شطيري ‎(ELISA Jie‏ أو في اختبار كروماتوجراف مناعي. ‎(Sarg‏ أن
تكون ركيزة أو جهاز مفيد؛ على سبيل ‎(Jl‏ لوح معايرة دقيق وشريحة اختبار. التركيبة الصيدلانية وطريقة العلاج يوفر الكشف الحالي أيضاً تركيبات صيدلانية تشتمل على الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎binding fragments‏ 3000©0وواحدة أو أكثر من
0 المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً. يمكن أن تضم المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً للإستخدام في التركيبات الصيدلانية التي يكشف عنها الطلب الحالي؛ على سبيل المثال؛ المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً السائلة؛ الجل؛ أو الصلبة؛ المواد الناقلة المائية؛ الموان الناقلة غير المائية؛ العوامل المضادة للميكرويات» العوامل متماثلة التوترء المحاليل المنظّمة ‎buffers‏ مضادات الأكسدة ‎cantioxidants‏ المواد المخّرة؛
5 عوامل التعليق/ التشتيت؛ عوامل تنحية الأيونات أو الخلب؛ المواد المخفّفة؛ المواد المساعدة؛ السواغات ‎excipients‏ أو المواد الثانوية غير السامة؛ والمكونات الأخرى المعروفة في المجال؛ أو توليفات مختلفة منها. يمكن أن تضم المكونات المناسبة؛ على سبيل المثال؛ مضادات الأكسدة ‎cantioxidants‏ المواد المالئة ‎fillers‏ المواد الرابطة ‎cbinders‏ المواد المفكّكة ‎cdisintegrants‏ المحاليل ‎Labial‏
‎buffers 20‏ المواد الحافظة ‎preservatives‏ المزلقات 5 مكسبات الطعم ‎flavorings‏ مكسبات القوام ‎thickeners‏ العوامل الكسبة للون ‎coloring agents‏ عوامل الاستحلاب ‎emulsifiers‏ أو المثبّتات ‎stabilizers‏ مثل أنواع السكر ومركبات سيكلوديكسترين ‎Sarg cyclodextrins‏ أن تضم مضادات الأكسدة المناسبة؛ على سبيل المثال؛ ميثيونين ‎methionine‏ ؛ حمض أسكوربيك ‎(EDTA ¢ ascorbic acid‏ ثيوكبريتات الصوديوم ‎sodium‏
‎thiosulfate‏ ؛ البلاتين ‎platinum‏ » إنزيم كاتالاز ‎catalase‏ « حمض سيتريك ‎citric acid‏ « سيستين ‎cysteine‏ ¢ تيوجليسيرول ‎thioglycerol‏ » حمض ثيوجلايكوليك ‎thioglycolic acid‏ « ثيوسوربيتول ‎thiosorbitol‏ ؛ هيد روكسانيزول معالج ببيوتيل ‎butylated hydroxanisol‏ « هيدروكسي تولوين معالج ببيوتيل ‎butylated hydroxytoluene‏ ؛ و/ أو بروبيل جالات ‎propyl gallate 5‏ على النحو الذي يكشف ‎aie‏ الطلب الحالي؛ يؤدي تضمين واحد أو أكثر من مضادات الأكسدة ‎Jie antioxidants‏ ميثيونين في تركيبة تشتمل على جسم مضاد ‎antibody‏ ‏أو شظية رابطة ‎algal‏ الضد ‎AIS clic antigen-binding fragment‏ يوفرها الطلب الحالي إلى خفض أكسدة الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد. يؤدي هذا الانخفاض في الأكسدة إلى منع أو تقليل فقدان ألفة الارتباط» ومن ثم تحسين ثبات الجسم المضاد وتعظيم فترة 0 التخزين. لذاء في نماذج معينة يتم توفير تركيبات تشتمل على واحد أو أكثر من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة ‎algal‏ الضد ‎antigen-binding fragments‏ كالتي يكشف عنها الطلب الحالي وواحد أو أكثر من مضادات الأكسدة 20107008015مثل ميثيونين. كذلك يتم توفير طرق لمنع أك سدة جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen—‏ ‎fragment‏ 00109أطكالتي يوفرها الطلب الحالي؛ مد فترة تخزينهاء و/ أو تحسين فعاليتها بخلط الجسم المضاد أو الشظية الرابطة ‎algal‏ الضد بواحد أو أكثر من مضادات الأكسدة ‎Jie‏ ميثيونين. لمزيد من التوضيح؛ قد تضم المواد الحاملة الصيدلانية المقبولة على سبيل المثال؛ المواد الناقلة الماثية مثل الحقن بكلوريد الصوديوم ‎csodium chloride‏ الحقن برينجر ‎Ringer's injection‏ « الحقن بديكستروز متمائل التوتر ‎isotonic dextrose injection‏ ؛ الحقن بماء معقم ‎sterile‏ ‎water injection‏ « أو الحقن بديكستروز ورينجر معالج باللاكتات ‎dextrose and lactated‏ ‎Ringer's injection 20‏ « مواد ناقلة غير مائية ‎Jie nonaqueous vehicles‏ الزيوت الثابتة من أصل نباتي ‎vegetable origin‏ ؛ زبت بذرة القطن ‎cottonseed oil‏ « زيت الذرة ‎corn oil‏ « ‎Cu‏ السمسم ‎sesame oil‏ « أو زبت الفول السوداني ‎peanut oil‏ ؛ العوامل المضادة للميكرويات ‎antimicrobial agents‏ بتركيزات مثبتة للبكتيريا أو مثبتة للفطريات» عوامل لمساواة التوتر مثل كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ أو ديكستروز ‎dextrose‏ ؛ المحاليل المنظمة ‎buffers 5‏ مثل المحاليل المنظّمة ‎buffers‏ من الفوسفات ‎phosphate‏ أو السيترات ‎«citrate‏
مضادات الأكسدة ‎Jie antioxidants‏ بيكبريتات الصوديوم ‎bisulfate‏ 500007 ¢ المواد المخذّرة المحلية مثل هيدروكلوريد بروكايين ‎procaine hydrochloride‏ ؛ عوامل تعليق وتشتيت ‎Jie‏ ‏كريوكسي ميثيل سليولوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcelluose‏ ؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxypropyl methylcellulose‏ « أو بولي قينيل بيروليدون ‎polyvinyl‏ ‎pyrrolidone 5‏ عوامل الاستحلاب ‎Js Jie emulsifiers‏ سوريات 80 ‎«(TWEEN-80)‏ ‏عوامل تنحية الأيونات أو الخلب ‎EDTA Jie‏ (حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك ‎(ethylenediaminetetraacetic acid‏ أو ‎EGTA‏ (حمض إيثيلين جلايكول تترا أسيتيك ‎«(ethylene glycol tetraacetic acid‏ كحول ‎ethyl alcohol Ji)‏ ؛ بولي إيثيلين جلايكول ‎polyethylene glycol‏ « بروييلين جلايكول ‎(propylene glycol‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎hydroxide 0‏ 50010000 » حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « حمض سيتريك ‎citric‏ ‏0 ؛ أو حمض لاكتيك ‎acid‏ 180006. ويمكن إضافة عوامل مضادة للميكرويات تستخدم كمواد حاملة للتركيبات الصيدلانية في حاويات متعددة الجرعات تضم مركبات فينول ‎phenols‏ أو كريسول ‎cresols‏ « المركبات الزئبقية ‎mercurials‏ ؛ كحول بنزيل ‎benzyl alcohol‏ « كلوروبيوتانول ‎chlorobutanol‏ ؛ ميثيل ‎Methyl‏ ومركبات إستر حمض بروييل 0-هيدروكسي بنزوبك ‎propyl p—hydroxybenzoic acid esters‏ ؛ تايميروسول ‎thimerosal‏ ¢ كلوريد ينزالكونيوم ‎benzalkonium chloride‏ وكلوريد بنزيثونيوم ‎.benzethonium chloride‏ يمكن أن تضم السواغات ‎excipients‏ المناسبة؛ على سبيل المثال؛ الماء ‎water‏ ؛ محلول ملحي 686 ؛ ديكستروز ‎dextrose‏ ؛ جليسيرول ‎glycerol‏ ؛ أو إيثانول ‎(Sarg ethanol‏ أن تضم المواد الثانوية غير السامة المناسبة؛ على سبيل ‎Jal‏ عوامل الترطيب أو الاستحلاب؛ العوامل 0 المنظّمة للرقم الهيدروجيني؛ المثبّتات؛ عوامل تعزيز القابلية ‎(lsd‏ أو عوامل ‎Jie‏ أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ « سوربيتان مونولورات ‎sorbitan monolaurate‏ « أوليات تراي إيثانول أمين ‎triethanolamine oleate‏ ¢ أو سيكلوديكسترين ‎.cyclodextrin‏ ‏يمكن أن تكون التركيبات الصيدلائية عبارة عن محلول سائل ‎liquid solution‏ ¢ معلق ‎suspension‏ ¢ مستحلب ‎pill La » emulsion‏ ؛ كبسول ‎capsule‏ ؛ قرص ‎tablet‏ ؛ صيغة 5 إطلاق مستدام؛ أو مسحوق. ‎(Sarg‏ أن تضم الصيغ الفموية مواد حاملة عيارية ‎Jie‏ الفئات
الصيدلانية من مانيتول ‎mannitol‏ ؛ لاكتوز ‎lactose‏ ؛ نشا ‎starch‏ ؛ ستيارات مغنسيوم 6 71890651010 بولي قينيل بيروليدون ‎polyvinyl pyrrolidone‏ سكارين الصوديوم ‎sodium saccharine‏ ؛ سليولوز ‎cellulose‏ ؛ كريونات مغنسيوم ‎magnesium carbonate‏ ؛ إلخ.
في نماذج معينة؛ تتم صياغة التركيبات الصيدلانية في صورة تركيبة قابلة للحقن. يمكن تحضير التركيبات القابلة للحقن في آية صورة تقليدية؛ ومن ذلك على سبيل المثال محلول سائل؛ معلق؛ مستحلب؛ أو صور صلبة مناسبة للحصول على محلول سائل؛ معلق؛ أو مستحلب. وقد تضم المستحضرات للحقن محاليل معقمة و/ أو غير مسببة للحمى جاهزة للحقن؛ منتجات ‎ALE‏ للذويان جافة معقمة؛ مثل المساحيق المجففة بالتجميد؛ الجاهزة للدمج مع مذيب قبل الاستخدام مباشرة؛ بما
0 في ذلك الأقراص التي تؤخذ تحت الجلد؛ المعلقات المعقمة الجاهزة للحقن؛ المنتجات غير القابلة للذويان الجافة المعقمة الجاهزة للدمج مع مادة ناقلة قبل الاستخدام مباشرة؛ والمستحليات المعقمة و/ أو غير المسببة للحمى. وقد تكون المحاليل مائية أو غير مائية. في نماذج معينة؛ تتم تعبئة مستحضرات غير فموية من جرعات وحدية في أمبولة؛ قارورة أو محقن بإبرة. وينبغي أن تكون كافة المستحضرات للإعطاء غير الفموي معقمة وغر مسببة للحمى؛ على 5 النحو المعروف وكما تجري الممارسة في المجال. في نماذج معينة؛ يتم تحضير مسحوق معقم ‎Chine‏ بالتجميد بإذابة جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎fragment‏ 2010960-9كالتي يكشف عنها الطلب الحالي في مذيب مناسب. يمكن أن يحتوي المذيب على سواغ يحسن ثبات المكونات الدوائية الأخرى للمسحوق أو المحلول معاد التكوين؛ المحضّر من المسحوق. وتضم السواغات ‎excipients‏ التي ‎(Ka 0‏ استخدامهاء لكن بشكل غير حصري؛ ‎celal‏ ديكستروز ‎dextrose‏ ؛ سوربيتول ‎sorbital‏ « فركتوز ‎fructose‏ « شراب الذرة ‎corn syrup‏ « زايليتول ‎xylitol‏ » جليسيرين ‎glycerin‏ « جلوكوز ‎glucose‏ ؛ سكروز ‎sucrose‏ أو عامل ‎AT‏ مناسب. يمكن أن يحتوي المذيب على محلول منظّم؛ ‎Jie‏ السيترات ‎citrate‏ ؛ فوسفات الصوديوم ‎sodium‏ أو البوتاسيوم ‎potassium‏ ‏أو محلول ‎alate‏ آخر كهذا معروف لمن يتمتعون بالمهارة في المجال؛ في أحد النماذج؛ برقم 5 هيدروجيني متعادل تقريباً. يتبح الترشيح المعقم التالي للمحلول متبوعاً بواسطة التجفيف بالتجميد
تحت الظروف العيارية المعروفة لمن يتمعون بالمهارة في المجال صيغة مرغوباً فيها. في أحد
‎oz Sail‏ تتم تجزئة المحلول الناتج في قوارير من أجل التجفيف بالتجميد. يمكن أن تحتوي كل
‏قارورة على ‎deja‏ واحدة أو جرعات متعددة للجسم المضاد ل 00-1 أو شظية رابطة ‎Algal‏ الضد
‎die‏ أو تركيبة منه. وتعتبر التعبئة الزائدة للقوارير بكمية صغيرة فوق المطلوية لجرعة أو مجموعة
‏5 من الجرعات (على سبيل المثال؛ حوالي %10( مقبولة لتسهيل سحب العينات بشكل دقيق وتحديد
‏الجرعات بشكل دقيق. يمكن تخزين المسحوق المجفف بالتجميد تحت ظروف ملائمة؛ ‎Sle‏ عند
‏حوالي 4 م إلى درجة حرارة الغرفة.
‏تؤدي إعادة تكوين مسحوق مجفف بالتجميد بالماء للحقن إلى صيغة للاستخدام في الإعطاء غير
‏الفموي. في أحد النماذج؛ لإعادة التكوين تتم إضافة الماء المعقم و/ أو غير المسبب للحمى أو 0 مادة حاملة سائلة أخرى مناسبة إلى المسحوق المجفف بالتجميد. تعتمد الكمية الدقيقة على العلاج
‏المختار الذي يتم إعطاؤه؛ ‎(Sarg‏ تحديدها ‎Laas‏
‏يتم أيضاً توفير طرق علاجية؛ حيث تشتمل على: إعطاء كمية فعالة علاجياً من الجسم المضاد أو
‏الشظية الرابطة لمولد الضد كالتي يوفرها الطلب الحالي لخاضع للعلاج في حاجة لذلك؛ ومن ثم
‏علاج أو الوقاية من ‎dlls‏ مرضية أو اضطراب مرتبط ب ‎.PD-1‏ في جانب آخرء يتم توفير طرق لمعالجة ‎Alls‏ مرضية لدى خاضع للعلاج يستفيد من زيادة الاستجابة ‎celal)‏ حيث تشتمل على
‏إعطاء كمية فعالة ‎Ladle‏ من الجسم المضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen—‏
‎binding fragment‏ كالتي يوفرها الطلب الحالي لخاضع للعلاج في حاجة لذلك.
‏تعتمد الكمية الفعالة علاجياً من جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen—‏
‎fragment‏ 0100109كالتي يوفرها الطلب الحالي على عوامل مختلفة معروفة في المجال؛ منها
‏0 على سبيل المثال وزن الجسم؛ السنء التاريخ الطبي الماضي؛ الأدوية الحالية؛ الحالة الصحية
‏للخاضع للعلاج واحتمال التفاعل التبادلي؛ حالات الحساسية ‎allergies‏ الحساسيات والتأثيرات
‏الجانبية العكسية؛ بالإضافة إلى طريقة الإعطاء ومدى تطور الورم. ‎(Say‏ خفض الجرعات أو
‏زيادتها بشكل تناسبي بواسطة من يتمتع بالمهارة العادية في المجال (على سبيل المثال؛ الطبيب
‏البشري أو البيطري) على النحو المبين بهذه الظروف والمتطلبات وغيرها.
في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen—‏ ‎fragment‏ 0100109كالتي يوفرها الطلب الحالي بجرعة فعالة علاجياً عبارة عن حوالي 0.01 مجم/ كجم إلى حوالي 100 مجم/ كجم (على سبيل المثال» حوالي 0.01 مجم/ كجم» حوالي مجم/ كجم؛ حوالي 1 مجم/ كجم؛ حوالي 2 مجم/ كجم؛ حوالي 5 مجم/ كجم؛ حوالي 10 5 مجم/ كجم؛ حوالي 15 مجم/ كجم؛ حوالي 20 مجم/ كجم؛ حوالي 25 مجم/ كجم؛ حوالي 30 مجم/ ‎cpa‏ حوالي 35 مجم/ كجم؛ حوالي 40 مجم/ كجم؛ حوالي 45 مجم/ ‎(aS‏ حوالي 50 مجم/ كجم؛ حوالي 55 مجم/ كجم؛ حوالي 60 مجم/ كجم؛ حوالي 65 مجم/ ‎pS‏ حوالي 70 مجم/ كجم؛ حوالي 75 مجم/ كجم؛ حوالي 80 مجم/ كجم؛ حوالي 85 مجم/ ‎pS‏ حوالي 90 مجم/ كجم؛ حوالي 95 مجم/ كجم؛ أو حوالي 100 مجم/ كجم). في نماذج معينة من هذه 0 النماذج؛ يتم إعطاء الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد بجرعة عبارة عن حوالي 50 مجم/ كجم أو أقل؛ وفي نماذج معينة من هذه النماذج تكون الجرعة عبارة عن 10 مجم/ كجم أو أقل؛ 5 مجم/ كجم أو أقل؛ 1 مجم/ كجم أو ‎«lil‏ 0.5 مجم/ كجم أو أقل؛ أو 0.1 مجم/ كجم أو أقل. في نماذج معينة؛ قد تتغير الجرعة المعطاة على مدار العلاج. على سبيل المثال؛ في نماذج معينة قد تكون الجرعة المعطاة المبدئية أعلى من الجرعات المعطاة التالية. في نماذج معينة؛ قد 5 تختلف الجرعة المعطاة على مدار العلاج اعتماداً على رد فعل الخاضع للعلاج. يمكن تعديل أنظمة الجرعات لتوفير الاستجابة المثلى المرغوب فيها (على سبيل ‎(JB‏ استجابة علاجية). على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء جرعة واحدة؛ أو يمكن إعطاء العديد من الجرعات المقسمة بمرور الوقت. يمكن إعطاء الأجسام المضادة 301000165والشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding‏ ‎fragments 0‏ التي يكشف عنها الطلب الحالي بأية طريقة معروفة في المجال؛ ومن ذلك على سبيل المثال طرق الحقن (على سبيل المثال؛ الحقن تحت الجلد؛ في الغشاء البربتوني؛ في الوريد؛ بما في ذلك التسريب في الوريد؛ في العضل؛ أو في البشرة) أو بغير الحقن (على سبيل المثال؛ بطريق ‎all‏ في الأنف؛ في العين؛ تحت اللسان؛ بطريق المستقيم؛ أو موضيياً). الحالات المرضية والاضطرابات المرتبطة ب 00-1 يمكن أن تكون ‎Ble‏ عن مرض أو اضطراب 5 مرتبط بالمناعة. في نماذج معينة؛ تضم الحالات المرضية والاضطرابات المرتبطة ب ‎PD-1‏
الأورام والسرطانات؛ على سبيل المثال» سرطان الرئة في الخلايا غير الصغيرة؛ سرطان الرئة في الخلايا الصغيرة؛ سرطان الخلايا الكلوية؛ سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان المبيض؛ سرطان الثذي»؛ سرطان البنكرياس» سرطانة المعدة؛ سرطان المثانة؛ السرطان المريئي ‎«esophageal‏ ورم المتوسطة؛ الرم الميلانيني» سرطان الرأس والعنق؛ السرطان الدرقي؛ السركومة؛ سرطان البروستاتاء ورم أرومي ‎ad‏ سرطان عنقي»؛ سرطانة توتية؛ الابيضاض» الأورام اللمفية» الأوران النقوية؛
حالات المُطار الفطراني» سرطان خلايا ميركل؛ وغير ذلك من أمراض الدم الخبيثة؛ مثل الأورام اللمفية لتقليدية لهودجكين ‎classical Hodgkin lymphoma (CHL)‏ الورم اللمفي الأولي المنصفي في ‎LDA‏ 8 الضخمة؛ الورم اللمفي في خلايا آ/ في 8 الغني بالخلايا النسيجية؛ الورم اللمفي موجب ‎EBV‏ وسالب ‎(PTLD‏ والمرتبط ب /81 في خلايا 8 الضخمة المنتشرة
0 (ا0180)؛ الورم اللمفي في الأرومات البلازماوية؛ الورم اللمفي الخلوي الخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK) NATURAL KILLER‏ خارج العقد/ في ‎TWA‏ السرطانة الأنفي البلعومية»؛ والورم اللمفي الأولي المنتشر المرتبط ب ‎(HHVE‏ الورم اللمفي لهودجكين؛ ورم الجهاز العصبي المركزي ‎ccentral nervous system (CNS)‏ مثل الورم اللمفي الأولي في ‎(CNS‏ ورم المحور النخاعي؛ الورم الدبقي في جذع المخ. في نماذج معينة؛ تكون الأورام والسرطانات متفشية؛
5 خصوصاً الأورام المتفشية التي تعبر عن 00-1-1. وفي نماذج معينة؛ تضم الحالات المرضية والاضطرايات المرتبطة ب 00-1 أمراض المناعة الذاتية ‎cautoimmune diseases‏ مثل الذئة الحمامية الجهازية ‎systemic lupus erythematosus (SLE)‏ الصدفية ‎psoriasis‏ « تصلب الجلد الجهازي ‎systemic scleroderma‏ ؛ السكري المناعي الذاتي ‎autoimmune‏ ‎Ly diabetes‏ إلى ذلك. وفي نماذج معينة؛ تضم الحالات المرضية والاضطرابات المرتبطة ب
0 0-1 مرضاً معدياً مثل العدوى الفيروسية المزمنة؛ على سبيل المثال؛ العدوى الفيروسية من الالتهاب الكبدي الويائي 8 الالتهاب الكبدي الويائي ‎chepatitis C‏ قيروس الهريس ‎herpes‏ ‏5 ؛ قيروس ‎(HIV (Epstein-Barr‏ الفيروس ‎Aad)‏ للخلاياء قيروس الهريس 5 البسيط من النوع اء فيروس الهريس ‎herpesvirus‏ البسيط من النوع 2؛ الفيروس الحليمي البشري؛ الفيروس الغدي ‎adenovirus‏ حالات تفشي قيروس الهرس ‎herpesvirus‏
5 المرتبطة بسركومة كابوسي وبست؛ القيروس دقيق الحلقة (فيروس 1010061800)؛ فيروس ‎JC‏ ‏أو فيروس ‎BK‏
طرق الاستخدام يوفر الكشف ‎all‏ أيضاً طرقاً لاستخدام الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 أو شظاياها الرابطة لمولد الضد ‎antigen binding fragments‏ . في بعض النماذج؛ يوفر الكف الحالي طرقاً لعلاج حالة مرضية أو اضطراب مرتبط ب ‎PD-1‏ ‏5 لدى فرد؛ حث تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من الجسم المضاد ‎J‏ 00-1 أو شظية رابطة لمولد الضد منه. في نماذج معينة؛ يكون قد تم التعرف على الفرد باعتباره يعاني من اضطراب أو ‎dla‏ مرضية من المحتمل أن تستجيب ‎salad‏ مضادة ‎PD-1 J‏ يمكن أن يكون وجود أو مستوى 00-11 في عينة حيوية معنية دالاً على ما إذا كان الفرد المأخوذ منه العينة الحيوية من المحتمل أن يستجيب لمادة مضادة ‎J‏ 000-1. ويمكن استخدام 0 طرق مختلفة لتحديد وجود أو مستوى 00-11 في ‎die‏ حيوية اختبارية من الفرد. على سبيل المثال» يمكن تعربض العينة الحيوبة الاختبارية لجسم مضاد ل 00-11 أو شظية رابطة ‎Algal‏ ‏الضد منه؛ حيث ترتبط ببروتين 00-11 المعبر عنه وتكتشفه. بشكل ‎cody‏ يمكن ‎Lead‏ اكتشاف 00-1 عند مستوى التعبير عن الحمض النووي؛ باستخدام طرق مثل 008,056 إنزيم النسخ العكسي؛ المصفوفة الدقيقة. ‎FISH (SAGE‏ وما إلى ذلك. في بعض النماذج؛ تكون العينة الاختبارية مأخوذة من خلية أو نسيج سرطاني؛ أو ‎WIA‏ مناعية متغلغلة في الأورام. وفي نماذج معينة؛ يبين وجود أو ارتفاع مستوى 00-11 في العينة الحيوية الاختبارية احتمال الاستجابة. يشير الاصطلاح 'مرتفعة" بحسب الاستخدام في الطلب الحالي؛ إلى زيادة إجمالية لا تقل عن %10 615 %20 %25 %30 %35 %40 %45 9650 9655 9660 ‎«%T5 «%70 «%65‏ 9680 أو أكثر؛ في مستوى البروتين في 000-11 في العينة الاختبارية 0 على النحو المكتشف باستخدام الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يوفرها الطلب الحالي»؛ مقارنة بمستوى البروتين ‎PD-L1‏ ‏في عينة مرجعية على النحو المكتشف بنفس الجسم المضاد. ويمكن أن تكون العينة المرجعية ‎Ble‏ عن ‎die‏ مقارنة يتم الحصول عليها من فرد صحيح أو غير مصاب؛ أو عينة صحيحة أو غير مصابة يتم الحصول عليها من نفس الفرد الذي تم أخذ العينة الاختبارية منه. على سبيل
المثال» يمكن أن تكون العينة المرجعية عبارة عن ‎due‏ غير مصابة مجاورة للعينة الاختبارية (على سبيل المثال الورم) أو بجوارها. يمكن إعطاء الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen—‏ ‎binding fragments‏ التي يكشف عنها الطلب الحالي وحدها أو في توليفة مع واحدة أو أكثر من الوسائل أو العوامل العلاجية الإضافية. على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء الأجسام المضادة
‎i antibodies‏ الشظايا الرابطة لمولد الضد التي يكشف عنها الطلب الحالي في توليفة مع العلاج الكيميائي؛ العلاج الإشعاعي؛ الجراحة لعلاج السرطان ‎Je)‏ سبيل المثال؛ استتصال الورم)؛ واحدة أو أكثر من مضادات القيء أو غير ذلك من العلاجات للمضاعفات الناشئة عن العلاج الكيميائي؛ أو أي عامل علاجي آخر للاستخدام في علاج السرطان أو أي اضطراب طبي
‏0 ناتج عن 00-1. في نماذج معينة من هذه النماذج؛ يمكن إعطاء جسم مضاد ‎antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎fragment‏ 201960-9كالتي يكشف عنها الطلب الحالي التي يتم إعطاؤها في توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية بشكل متزامن مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وفي نماذج معينة من هذه النماذج يمكن إعطاء الجسم المضاد أو الشظية الرابطة لمولد الضد والعامل (العوامل) العلاجي الإضافي كجزءِ من نفس
‏5 التتركيبة الصيدلانية. مع ذلك ليس ضرورياً إعطاء جسم مضاد لا8010000 أو شظية رابطة ‎Asal‏ ‏الضد ‎fragment‏ 80106-10021009 معطاة 'في توليفة' مع عامل علاجي ‎Al‏ بشكل متزامن مع العامل أو في نفس تركيبته. يعتبر جسم مضاد ‎Antibody‏ أو شظية رابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragment‏ معطاة قبل أو بعد عامل آخر معطاة 'في توليفة' مع ذلك العامل بحسب استخدام العبارة في الطلب الحالي؛ حتى إذا تم إعطاء الجسم المضاد أو الشظية
‏0 الرابطة لمولد الضد والعامل الثاني من خلال طرق مختلفة. وحين يكون ذلك ممكناً؛ يتم إعطاء العوامل العلاجية الإضافية المعطاة في توليفة مع الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أو الشظايا الرابطة لمولد الضد ‎antigen-binding fragments‏ التي يكشف عنها الطلب الحالي وفقاً للمخطط الزمني المبين في ورقة معلومات المنتج للعامل العلاجي الإضافي؛ أو وفقاً ‎Physicians' Desk Reference, 57th Ed; ) Physicians' Desk Reference 2003‏
‎Medical Economics Company; ISBN: 1563634457: 57th edition‏ ‎(November 2002)‏ أو البروتوكولات المعروفة جيداً في المجال. في نماذج معينة؛ يمكن أن تحث العوامل العلاجية أو تعزز الاستجابة المناعية ضد السرطان ‎cancer‏ على سبيل المثال» يمكن استخدام لقاح أورام لحث استجابة مناعية لورم أو سرطان معين. يمكن أيضاً استخدام علاج السيتوكين ‎cytokine‏ لتعزيز تجلية مولد الضد الورمي إلى الجهاز المناعي. تم أمثلة العلاج بالسيتوكين ‎cytokine‏ بشكل غير ‎(Span‏ الإنترفيرونات ‎interferons‏ مثل إنترفيرون-0 ‎interferon—o‏ » -8» و -7» العوامل المحفزة للمستعمرات مثل الملتهمات الكبيرة ‎(CSF‏ الملتهمات الكبيرة للخلايا المحببة ‎«CSF‏ والخلايا المحببة ‎(CSF‏ ‏الإتتروتلكينات ‎ic‏ 1حاا10-اا .11-2 .3حاا ‎IL—¢ IL=8¢ IL=7¢ IL=6¢ IL=5¢ IL=4¢‏ ‎(IL-11L-109 0‏ و12-ااء عوامل تنكرز الأورام ‎TNF-a Jie tumor necrosis factors‏ ‎TNF-f‏ يمكن أيضاً استخدام العوامل التي تلغي نشاط العوامل الكابتة للمناعة؛ على سبيل ‎JU‏ متبطات +16 -بيتاء مثبطات 10-ا؛ ومثبطات المركبات الترابطية 785. تضم مجموعة أخرى من العوامل تلك التي تنشط التجاوب المناعي مع ‎WIA‏ الورم أو ‎ccancerglaydl‏ على سبيل المثال؛ تلك التي تعزز تنشيط ‎TDS‏ (على سبيل المثال عامل مساعد للجزيئات المحفزة 5 بشكل مشترك لخلايا ‎o( OX-405 1605 (CTLA-4 fie T‏ وتلك التي تعزز وظيفة الخلايا التغضنية وتجلية مولّدات الضد. يتم توفير الأمثلة التالية لتوضيح الاختراع المطلوب حمايته بشكل أفضل ولا ينبغي تفسيرها باعتبارها تقيد مجال الاختراع. وتعتبر كافة التركيبات؛ المواد؛ والطرق المحددة التي يتم وصفها ‎coli‏ بالكامل أو ‎elt‏ ضمن مجال الاختراع الحالي. ولا تهدف هذه التركيبات؛ ‎algal‏ والطرق 0 المحددة إلى تقييد الاختراع؛ لكنها توضح النماذج المحددة التي تعتبر ضمن مجال الاختراع فحسب. ويمكن لمن يتمتع بالمهارة في المجال تطوير تركيبات؛ ومواد؛ وطرق مكافئة دون أن تكون لها صفة ابتكارية ودون ابتعاد عن مجال الاختراع. وينبغي إدراك أنه يمكن إجراء تغييرات كثيرة في الإجراءات التي يصفها الطلب الحالي بينما تعتبر ضمن حدود الاختراع الحالي. ويهدف المخترعون إلى أن تكون هذه التغييرات ضمن مجال الاختراع. مثال 1: توليد الأورام المهجنة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏
1-1 توليد مكسبات المناعة: تم تخليق ‎DNAS‏ تشفر 00-1 3 ‎ECD‏ 00-11 أو الطول الكامل وتم إدخالها في ناقل التعبير ‎\pcDNA3,3‏ تم التحقق من ‎Max—prep‏ ل ‎DNAs‏ البلازميدية ومتواليات ‎DNA‏ المدخلة بتحديد المتواليات. تم الحصول على بروتينات اندماج ‎ECD‏ 0-1و ‎ECD‏ 00-11 محتوية على تذييلات مختلفة؛ بما في ذلك ‎Fo‏ البشري» ©"الفأري وتذييلات ‎His 5‏ بإدخال جين ‎ECD‏ 50-1 البشري في خلايا 0110-5 أو ‎HEK293‏ بالإصابة بالعدوى.
بعد 5 ‎calf‏ تم استخدام المواد الطافية المجموعة من مزرعة الخلايا المصابة بالعدوى بشكل مؤقت في التنقية البروتينية. تمت تنقية البروتينات الاندماجية وتحديد كميتها للاستخدام في التحصين والفحص. 2-1 تكوين سلالات ‎WA‏ ثابتة. للحصول على أدوات لفحص الأجسام المضادة ‎antibodies‏
0 والتحقق منهاء قمنا بتوليد سلالات الخلايا المصابة بعدوى 00-1 و00-11. ‎lal‏ تمت إصابة خلايا 2930110-41 أو 88/73 بالعدوى باستخدام ناقل التعبير 001103.3 ‎sing‏ ‏على 00-1 أو 00-11 كامل الطول بمجموعة الأدوات 2000 ‎Lipofectamine‏ ‎Transfection‏ وفقاً لبروتوكول الجهة المصنئّعة. بعد 72-48 ساعة من الإصابة بالعدوى»؛ تمت زراعة الخلايا المصابة بالعدوى في وسط يحتوي على ‎Blasticidin‏ أو 6418 للانتقاء. بمرور
الوقت يؤدي هذا إلى انتقاء الخلايا المضمن بها بشكل ثابت جينات 00-1 أو 50-11 في ‎DNAS‏ الجينومية الخاصة بها. في هذه الأثناء تم اختبار الخلايا ‎Lad‏ يتعلق بالتعبير عن الجينات المعينة ‎PD-1‏ و00-11. بمجرد التحقق من التعبير؛ تم التقاط نسائل أحادية معنية بتخفيف محدود وتم رفعها بالتدريج إلى أحجام ضخمة. تم الاحتفاظ سلالات الخلايا أحادية النسيلة المكونة في وسط يحتوي على جرعة أقل من المضاداتى الحيوية 8185801010 أو 6418.
0 3-1 توليد الأورام الهجينة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ . 1-3-1 التحصين والاندماج الخلوي: تم تحصين جرذان ‎OMT‏ (التي يتم الحصول عليها من ‎«(Open Monoclonal Technology, Inc., Palo Alto, US‏ عمرها 10-8 أسابيع؛ باستخدام 10[ميكروجم من بروتين ‎ECD‏ 00-1 البشري في ‎TiterMax‏ في باطن القدم في تعزيز أول؛ وتم تكرار التحصين كل 3 أيام ببروتين ‎ECD‏ 00-1 في الألمنيوم. يتم سحب الدم من
5 الجرذان كل أسبوعين للحصول على المصل وتم قياس معايرات الأجسام المضادة ‎antibodies‏
باختبار ‎ELISA‏ أو فرز ‎LAY‏ المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-‏ ‎(ACTIVATED CELL SORTING‏ حين وصل عيار الجسم المضاد إلى ارتفاع كاف؛ تم إعطاء الجرذان تعزيز أخير بدون مادة مساعدة (تتم إضافة 100ميكرولتر من ‎IXPBS‏ بدلاً من ذلك) وتم الاندماج الخلوي كما يلي: تم دمج خلايا 8 اللمفية المعزولة من العقدة اللمفية من جرذان 01/17 المحصّنة مع الخلايا النقوية (بنسبة 1: 1). تم غسيل خليط الخلايا وتم تعليقه بمحلول 5- مل ‎.ECF‏ تتم إضافة محلول 07لتعديل التركيز إلى 106*2خلية/ مل. بعد الاندماج الخلوي الإليكتروني؛ تم نقل معلق الخلايا من حجيرة الاندماج على الفور إلى أنبوب معقم يحتوي على حجم أكبر من الوسط. بعد الاحتضان لأكثر من 24 ساعة في 37 م؛ تم خلط معلق الخلايا وتم امتصاصه في أطباق مكونة من 96 ‎Lue‏ (106*0.5خلية/ طبق). تم احتضان الخلايا عند 0 37م 965 002. حين صارت النسائل كبيرة بما يكفي؛ يتم نقل 100 ميكرولتر من المادة الطافية من الأطباق المكونة من 96 عيناً للاختبار من أجل فحص الأجسام المضادة ‎antibodies‏ . 2-3-1 الفحص الأول وتأكيد المواد الطافية من الأورام المهجنة: تم استخدام اختبار ‎ELISA‏ ‏كطريقة فحص أولى لاختبار ارتباط المواد الطافية للأورام المهجنة ببروتين 00-1. ‎Slagle‏ تم 5 تغليف الأطباق ‎(NUNC)‏ ببروتين قابل للذويان من النطاق خارج الخلوي من 50-1 البشري عند 1 ميكروجم/ مل طوال الليل عند 4 م. بعد الحظر والغسيل؛ تم نقل المواد الطافية للأورام المهجنة إلى الأطباق المغلفة وتم الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم غسيل الأطباق ويعد ذلك تم احتضانها مع جسم مضاد ثانوي من الماعز مضاد للجرذ ‎IgG] HRP‏ ‎(Bethyl)‏ ومن الماعز مضاد للجرذ ‎(Bethyl)lgG2b HRP‏ لمدة 45 دقيقة. بعد الغسيل؛ تمت 0 إضافة ركيزة ‎TMB‏ وتم إيقاف التفاعل بواسطة 2مولار ‎HCI‏ تمت قراءة الامتصاص عند 450 نانو مولار بقاريء أطباق دقيقة ‎ali. (Molecular Device)‏ الارتباط الأصلي للأجسام المضادة ل 10-1 على جزيئات ‎PD-1‏ تكوبنية يتم التعبير عنها على الغشاء الخلوي؛ تم تحليل فرز ‎Jalal) LAY‏ بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL‏ 65 على سلالة خلايا 0110-5 المصابة بالعدوى بواسطة 00-1. تم نقل خلايا 5 0000-5 التي تعبر عن 00-1 البشري إلى أطباق ذات قاعدة على شكل حرف لا مكونة من
‎(BD) Lie 6‏ بكثافة 106*1 خلية/ مل. بعد ذلك تم نقل المواد الطافية للأورام المهجنة إلى الأطباق وتم احتضانها لمدة ساعة واحدة عند 4 م. بعد الغسيل باستخدام 85/961/17085؛ تم وضع الجسم المضاد الثانوي من الماعز المضاد للجرذ ‎Jackson ( FITC‏ ‎(IMmunoresearch Lab‏ وتم احتضانه مع الخلايا عند 4م في الظلام لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم غسيل الخلايا وتمت ‎sale)‏ تعليقها في 85/961/174085 أو تم تثبيتها باستخدام 964 بارافورمالديهايد؛ وتم تحليلها بقياس التدفق الخلوي ‎(BD)‏ . تم ربط الجسم المضاد بسلالة الخلايا الأبوية 0110-5 بنفس الطريقة. يظهر شكل 1 ارتباط الأجسام المضادة ‎PD-1 1 antibodies‏ المضادة للبشر ب 00-1 الذي يعبر عن خلية ‎.CHO‏ تم تبقيع خلايا ‎CHO‏ المصابة بالعدوى باستخدام 00-1 البشري كامل الطول بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري من 0 ورم هجين جرذي؛ ‎Lig‏ ذلك التبقيع بالجسم المضاد الثانوي باستخدام ‎Fe‏ 06 من الماعز المضاد للجرذ المترافق مع ©7١"والتحليل‏ بواسطة فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎.FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ تظهر البيانات أن الأجسام المضادة 201500165ترتبط نوعياً ب 50-1 الذي يتم التعبير عنه على خلايا ‎CHO‏ ‏لاختبار ألفة ارتباط الأجسام المضادة ‎PD-1.antibodies‏ الأصلية التي يتم التعبير عنها 5 على خلايا 004+7 البشرية؛ تم توليد خلية 604+7 بشرية من ‎PBMC‏ مزروع في 2-اا و 3 مد 3 أيام وتم تبقيعها بالأجسام المضادة 2808500165 00-1 البشري. تم تحليل ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ب 00-1 على خلايا ‎T‏ بواسطة فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎.(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ وكما هو مبين في شكل 3« أظهر تحليل ‎FACS‏ أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ترتبط بشكل 0 خاص ب 00-1 الأصلي الذي يتم التعبير عنه على خلايا 004+7. تم استخدام اختبار نشاط حظر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ كفحص تأكيدي لانتقاء عينات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المحتملة. تم اختبار الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المنتقاة فيما يتعلق بالقدرة على حظر ربط المركب الترابطي و 00-11 ‎WIA,‏ 0110-5 المصابة بعدوى 00-1 بتحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-‏ ‎ACTIVATED CELL SORTING 5‏ تم نقل خلايا 0110-5 التي تعبر عن 00-1 البشري
— 9 6 —
إلى أطباق قاعدتها على شكل حرف مكونة من 96 عيناً ‎ES) (BD) U‏ 106*1 خلية/ مل. تم
تخفيف الأجسام المضادة ‎antibodies‏ تسلسلياً في محلول منظّم للغسيل ‎JIXPBS)‏
1 وتم احتضانها مع الخلايا عند 4 م لدة ساعة واحدة. بعد الغسيل؛ تمت إضافة بروتين
00-1 البشري الاندماجي مع ‎FC‏ البشري وتم احتضانه عند 4 م لمدة ساعة واحدة. تم احتضان
الجسم المضاد الثانوي من الماعز المضاد للبشر ‎19G Fe FITC‏ (لا يوجد تفاعلية تبادلية مع
‎Fe‏ ©والجرذي؛ ‎(Jackson Immunoresearch Lab‏ مع الخلايا عند 4م في الظلام لمدة
‏ساعة واحدة. بعد ذلك تم غسيل الخلايا وتمت ‎sale)‏ تعليقها في ‎BSA%1/IXPBS‏ أو تم تثبيتها
‏باستخدام 964 بارافورمالديهايد»؛ وتم تحليلها بقياس التدفق الخلوي (80).
‏3-3-1 الاستنساخ الفرعي للورم الهجين: بمجرد التحقق من الارتباط والحظر النوعيين من خلال 0 الفحص الأول والتأكيد؛ يمكن استخدام سلالات خلايا الأورام ‎tumor cell‏ الهجينة الموجبة في
‏الاستتساخ الفرعي. بإيجاز» لكل سلالة خلايا أورام مهجنة؛ تم عد الخلايا وتم تخفيفها للحصول
‏على 5 خلايا/ ‎‘pe‏ خلية واحدة/ عين و5 . 0 خلية/ عين في وسط ‎J‏ لاستئساً ‎z‏ . يتم وضع
‏0ميكرولتر/ عين في أطباق مكونة من 96 ‎ie‏ حيث يكون أحد الأطباق عند 5 خلايا/ عين؛
‏ويكون أحد الأطباق عند خلية واحدة/ عين وتكون ‎dal‏ أطباق عند 0.5 خلية/ عين. توضع كافة 5 الأطباق في حضانة عند 37م 965 002. يتم الاحتضان حتى يمكن التحقق من سلالات
‎ELISA ‏باختبار‎ Lal
‏مثال 2: وصف متوالية خلايا الأورام ‎tumor cell‏ الهجينة للأجسام المضادة وجسم مضاد بشري
‎fully human antibody ‏بالكامل‎
‏1-2 متوالية خلايا الأورام ‎tumor cell‏ الهجينة للأجسام المضادة: تم عزل ‎RNAS‏ من خلايا 0 الأورام ‎tumor cell‏ الهجينة أحادية النسيلة بعامل التفاعل ‎Trizol‏ .25 تكبير ‎VLVH‏ من
‏الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 بالبروتوكول التالي: بإيجاز؛ يتم أولاً ‎RNA ss‏
‏عكسياً ‎cDNA‏ بالنسخ العكسي على النحو المبين في الطلب الحالي؛ نظام التفاعل
‏(20ميكرولتر):
‏محلول منظّم 1 2.0ميكرولتر
خليط ‎25%dNTP‏ )100 مللي مولار) 8ميكرولتر 10*41 بادئات عشوائية/ ‎foligodT‏ بادئة معينة 2.0ميكرولتر ‎ils Sil .0 MultiScribe™ Reverse Transcriptase‏ ‎RNase li‏ 1.0ميكرولتر ‎RNA 5‏ 2 ميكروجم
‎Jia 0‏ من إنزيم نيوكلياز حتى 20.0ميكرولتر ظرف التفاعل ‎ew‏ ‎BC‏ اس ا ‎I‏ ‏يتم استخدام ‎cDNA‏ الناتج كقوالب لتكبير ‎PCR‏ التالي ببادئات نوعية للجينات المعنية. تم ‎PCRelis‏ بالإجراء التالي؛
‎cDNA 10‏ 1ميكرولتر محلول منظّم ‎Ex PCR‏ 5 ميكرولتر ‎dNTP‏ 2ميكرولتر ‎ExTaq‏ 5ميكرولتر 1 بيكومولار) 5 ميكرولتر
‎25)P2 5‏ بيكومولار) 5ميكرولتر ‎ddH20‏ 5 ميكرولتر
— 8 9 — ظرف التفاعل: 4م 3 دقائق 4م اث * ا 2 اث ا ‎VY‏ م دِقِيقَة واحذة 72م 10دقائق يتم أخذ 10 ميكرولتر من ‎PCR lis‏ للربط بناقل التعبير ‎pMDI8-T‏ يتم تحويل خلايا 0 المتنافسة بمنتجات ربط 10 ميكرولتر ونقل الخليط إلى أطباق ‎2-YT+Cab‏ سابقة التدفئة باتباع البروتوكول العياري»؛ والاحتضان طوال الليل. تم التحققمن النسائل الموجبة بواسطة ‎PCR‏ باستخدام بادئات 113-48/او ‎Lg M13-47‏ ذلك تحديد المتواليات. 0 2-2 تكوين جزيء جسم مضاد بشري بالكامل ‎human antibody‏ لااانا: تم تكبير ‎SVH‏ ‏ا/امن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 على النحو المبين أعلاه. تم تنقية تفاعلات ‎PCR‏ بمجموعة أدوات تطهير ‎PCR‏ وتم ‎VL alia)‏ وناقل التعبير ‎pCl‏ بإنزيمي التقييد ‎Pme‏ ‏او ‎BssH ١|‏ عند 37 م لمدة ساعتين. تجري التفاعلات فى 961 أجاروز وبتم استخلاص الجل بمجموعة أدوات وفقاً لتعليمات الجهة المصنعة. يتم ربط ا/اوناقل التعبير ‎PCI‏ المهتضمين 5 بالإجراء التالي: شظايا ا/ا (وليجة) 00 آناتوجم
— 9 9 — ‎ddH20‏ إلى 10ميكرولتر تم احتضان الخليط عند 16 م لمدة 30 دقيقة. تم استخدام 10ميكرولتر من التفاعلات للتحويل ونمو النسائل. تم استخدام النسائل المؤكدة لاستخلاص ‎pCI-VL DNA‏ البلازميدي. بعد ذلك تم اهتضام ناقل التعبير ‎pCI-VL‏ وشظية 1//اباستخدام ‎Xbal‏ و ‎Sal ١‏ وتم ربط ‎VH‏ وناقل التعبير المهتضمين بإنزيم ‎DNA‏ 14 ليجاز لمدة 30 دقيقة عند 16 م. بمجرد التحقق من ا/ا 5 ‎VH‏ ‏5 المُدخلين بتحديد المتواليات؛ تم استخدام ناقل التعبير المحتوي على ‎IGG‏ كامل من الجسم المضاد
ل 00-1 البشري بالكامل للإصابة بالعدوى العارضة وتطوير سلالة خلايا ثابتة. مثال 3: وصف جسم مضاد بشري بالكامل ‎fully human antibody‏ ‎4a 1-3‏ ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 بجزيئات سطح الخلية ‎PD-1‏ ‏المختبرة بقياس التدفق الخلوي ‎(FACS)‏ 2 تم تحديد ألفة ارتباط ب 00-1 سطح ‎al)‏ بتحليل
0 2805. تم ‎Jas‏ خلايا6010-5 ‎Jill‏ تعبر عن 00-1 البشري إلى أطباق مكونة من 96 عيناً بقاعدة على شكل حرف لا ‎(BD)‏ بشدة 105%5 خلية/ مل. تم تخفيف الأجسام المضادة 05 المختبرة تسلسلياً بنسبة 1: 2 في محلول منظّم للغسيل (17085/ ‎(BSA%1‏ وتم احتضانها مع الخلايا عند 4 م لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الجسم المضاد الثانوي من الماعز والمضاد للبشر ‎3.0)IgG Fc FITC‏ مول ‎7-١10‏ لكل مول وا ( ‎Jackson‏
‎(Immunoresearch Lab 5‏ وتم احتضانه عند 4 م فى الظلام ‎sad‏ ساعة واحدة. بعد ذلك تم غسيل الخلايا مرة واحدة وتمت ‎sale]‏ تعليقها فى 85/961/170085؛ وتم تحليلها بقياس التدفق الخلوي (800). ‎aug‏ تحويل شدة التألق الفلوري إلى الجزيئات/ الخلية المرتبطة بناء على الخرزات الكمية ‎Bangs Laboratories, 06.9180 11/ MESF Kits‏ ). تم حساب ‎KD‏ ‏باستخدام ‎.Graphpad Prism5‏ يظهر شكل 2 ارتباط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل ‎PD-‏
‏0 1 البشرية بالكامل (أي ‎hAb‏ 3 «طخلط 1.49.9 طخلط 1.103.11 ‎hAb¢‏ 1.139.15 « ‎hAb‏ 1.153.7) ب 00-1التي تعبر عن خلية ‎CHO‏ تم استخدام الأجسام المضادة
البشرية بالكامل المضادة ل 0100-1 البشري لتبقيع ‎CHO WIA‏ المصابة بالعدوى بواسطة 00-1 ويظهر تحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل ترتبط بشكل خاص ب 00-1 بقيمة 050 تبلغ حوالي 5 2نانومول/ لتر . تم توليد 1.103.11-72 بتطفير 88093 أحادي الحمض الأميني (ترقيم كابات)على الجسم المضاد الأصلي ‎(20975-VL) 1.103.11 hAb —VH‏ إلى الوحدة البنائية السيرين؛ لتقليل احتمال تكون الجلايكوسيل ‎glycosylation‏ على الوحدة البنائية المنطقة المحيّدة للتتميم ‎Jey. (CDR) COMPLEMENTARITY DETERMINING REGION‏ الرغم من أن 0 08093 توجد في سلسلة خفيفة ‎(CDR3‏ إلا أن نموذج معقد الجسم المضاد ‎Alga‏ الضد ‎gall‏ ‏من المحاكاة الحاسوبية أوحى بعدم وجود أي تلامس مباشر بين 05093 وأية وحدة بنائيةعلى مولد ضد 00-1 البشري. ولقد بدا أن معظم وظيفة ارتباط السلسلة الخفيفة 60143 ناتج عن الوحدة البنائية المجاورة ‎«TYrO1‏ والتي لها تفاعلات مع بعض الوحدات البنائية على ‎PD- sxe‏ ‎FG‏ 1. ولقد أكدت الاختبارات الوظيفية التي أساسها الخلايا على ‎hAb‏ 1.103.11-72 أن 5 التطفير لم يؤثر على قدرة الارتباط (انظر أدناه النتائج التجريبية وشكلي 15 و16). تم قياس ألفة ‎hAb Libs)‏ 1.103.11-72ب00-1 البشري باختبار فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ وطقلاء. يظهر شكل 15 ‎1.103.11-V2 hAbs Lig)‏ في محاليل منظّمة مختلفة ب 00-1عبر عن خلية ‎«CHO‏ وتم ‎Leaf‏ اختبار الارتباط تحت نفس ظرف اختبار ‎FACS‏ على النحو المبين أعلاه؛ 0 باستثناء أن الجسم المضاد كان في محلول منظّم للصياغة أو في 16085 (الرقم الهيدروجيني 4) وتم نقل خلايا 0110-5 التي تعبر عن 00-1 البشري إلى أطباق مكونة من 96 ‎lie‏ ‏قاعدتها على شكل حرف لا ‎(BD)‏ بكثافة 105*2 خلية/ مل. كانت النتيجة قريبة من نتيجة ‎hAb‏ 1.103.11. يشير "طلا 1.103.11-72 في محلول ‎"abi‏ إلى الجسم المضاد في المحلول المنظّم للصياغة؛ وبشير "0لا 1.103.11-72 في ‎PBS‏ إلى جسم مضاد في ‎(IXPBS 5‏ بالرقم الهيدروجيني 7.4. ترتبط الأجسام المضادة ‎antibodies‏ في المحلولين ب
00-1 سطح الخلية على خلية ‎CHO‏ ولم يكن هناك فرق كبير في الألفة ل 00-1 البشري بين الظرفين ‎J)‏ 17085بلغت قيمة 5050 حوالي 2.52نانومول/ لترء وللمحلول المنظّم للصياغة كان عبارة عن حوالي 3.12نانومول/ لتر). يظهر شكل 14 ارتباط الجسم المضاد 11805 1.103.11-72 ببروتين 00-1 في محاليل مختلفة مقاسة بواسطة ‎(ELISA‏ باتباع نفس بروتوكول ‎ELISA‏ على النحو المبين ‎def‏ كان
زمن احتضان ‎hAb‏ 1.103.11-72 عبارة عن ساعتين؛ وكان زمن الاحتضان للجسم المضاد الثانوي من الماعز المضاد للبشر ‎(Abcam 5000: 1( 19G FCHRP‏ عبارة عن ساعة واحدة. يشير ‎hAD"‏ 1.103.11-72 في محلول ‎"alii‏ إلى الجسم المضاد في المحلول المنظّم للصياغة؛ ويشير ‎hAD"‏ 1.103.11-72 في ‎'PBS‏ إلى جسم مضاد في 176085 (الرقم
0 الهيدروجيني 7.4). تم إظهار ألفة الارتباط ب 00-1 البشري تحت كلا الظرفين. تم احتضان ‎CHO WDA‏ التي تعبر عن 00-1 البشري مع تركيزات مختلفة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 ثم تمت إضافة 00-11 البشري المذيّل بواسطة ‎Fe‏ الفأري إلى الخلايا. تم اكتشاف ارتباط 00-11 البشري بالخلايا التي تعبر عن 00-1 باستخدام 96ا من الماعز مضاد ‎lal‏ مترافق مع ‎Lig FITC‏ ذلك تحليل فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري
‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING 5‏ على النحو المبين في شكل 4؛ حظرت الأجسام المضادة ‎lantibodies‏ 00-1 ارتباط 00-11 بخلايا ‎CHO‏ ‏المصابة بالعدوى بواسطة 00-1. تم أيضاً اختبار ‎hAb‏ 1.103.11-72 فيما يتعلق بحظر ارتباط 00-11 بخلايا ‎CHO‏ المصابة بالعدوى بواسطة ‎(PD‏ وكانت النتيجة قريبة منها في حالة ‎hAb‏ 1.103.11.
‏0 2-3 اختبار ‎al‏ الارتباط الحركي الكامل برنين البلازمون ‎plasmon resonance‏ السطحي ‎(SPR)‏ تم وصف الأجسام المضادة ‎Ldantibodies‏ يتعلق بالألفة وحركيات الارتباط ب-0م
‎(Sigma) A ‏تثبيت بروتين‎ 1. (Bio-Rad) ProteOn ‏باستخدام2401436‎ SPR Laat]
‏بشريحة مستشعرات ‎(Bio-Rad) GLM‏ من خلال إقران الأمين. تدفقت الأجسام المضادة 5 المتقاة على شريحة المستشعرات وتم التقاطها ببروتين ‎WA‏ تم تدوير الشريحة 90"
‏5 وتم غسيلها بمحلول منظّم جار ‎(Bio-Rad « Tween20%0.01 /IXPBS)‏ حتى يثبت الخط
القاعدي. تدفقت خمسة تركيزات من 00-1 البشري والمحلول ‎aid)‏ الجاري على خلية تدفق الجسم المضاد ‎Janes‏ تدفق عبارة عن 100 ميكرولتر/ دقيقة لطور ربط عبارة عن 240 ث؛ ويليه التفكك لمدة 600 ث. تم تجديد الشريحة بواسطة 13004 عند رقم هيدروجيني 1.7 بعد كل تشغيل. تمت تهيئة منحنى الارتباط والتفكك لنموذج ارتباط ‎Langmiur‏ بنسبة 1:1 باستخدام برنامج ‎.ProteOn‏ ‏على النحو المبين في جدول 2؛ باستخدام رنين البلازمون ‎plasmon resonance‏ السطحي؛ كانت قيم ألفة الأجسام المضادة ‎lantibodies‏ 00-1 ل 00-1 البشري الناتج عن معاودة الارتباط الجيني من ‎E-93.76‏ إلى 5-101.76 مول/ لتر. وبتوقع أن تكون ألفة -1.103.11 ‎hAb‏ 2/قريبة منها ل ‎hAb‏ 1.103.11. جدول 2: ‎kd Rmax| Chi?2‏ مركب ‎ka (1/Ms) KD (M)‏ نتائج التحاليل ‎(RU) (RU)‏ (1/5) ابطي 1.76 2.98 ,1.70 ‎6+10x4-10x[ 10-10x 61.92.63‏ 1.7.3 ‎hAb‏ ‎6+10x1.08 1.16 1.07‏ 1.49.9 ‎WBP305.hprol.ECD.his 3-106 9-10%44.15/2.43‏ ‎hAb‏ ‎1.103.11[6+110x1.12 1.96 1.75‏ ‎hAb 4-109 10-0414 8‏ (305-2)
6+10*1.05 3.89-10x3.71
1.5 3-0* 265.02 6 hAb
1.153.7 5+10x2.62( 7.33 2.79 hAb 4-10“ 9-10¢53.541 5
(305-1) 3-3 فحص المشابه (عبر الأنواع) والمماثل (عبر العائلات): 1-3-3 التفاعلية المتبادلة مع 00-1 ‎all‏ و00-1 الجرذي: تم قياس التفاعلية المتبادلة بواسطة ‎(ELISA‏ تم تغليف الأطباق ‎(Nunc)‏ باستخدام 00-1 الرياحي ‎(Sino Biological)‏ و
00-1 الجرذي ‎(Sino biological)‏ عند 1 ميكروجم/ مل طوال الليل عند 4 م. بعد الحظر والغسيل» تمت إضافة 1 ميكروجم/ مل من الأجسام ‎Jlantibodies salad)‏ الأطباق وتم احتضانها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم غسيل الأطباق وتم احتضانها فيما بعد مع جسم ‎alias‏ ثانوي من الماعز والمضاد للجرذ ‎(Bethyl) 061 HRP‏ ومن الماعز مضاد للجرذ ‎(Bethyl)igG2b HRP‏ لمدة 45 دقيقة. بعد الغسيل» تمت إضافة الركيزة11/8 وتم إيقاف ‎Je tal)‏ بواسطة لمولار ‎JHC‏ تمت قراءة الامتصاص عند 450 نانو مولار بقاريء أطباق دقيقة ‎.(Molecular Device)‏ تظهر نتيجة التجرية عبر الأنواع أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 ترتبط ب ‎PD-1‏ ‏القردي ‎abil‏ لكنها لا ترتبط ب 00-1 الجرذي (شكل 6). يُتوقّع أن يكون 3 1.103.11-72 ‎hAD‏ فى نفس ‎Lyall‏ نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAD‏ 1.103.11. 5 التفاعلية المتبادلة لأفراد عائلة 00-1 المعروفة ب ‎ICOS 3 CTLA4 (CD28‏ : لفحص نشاط الارتباط عبر العائلة للأجسام المضادة البشرية بالكامل؛ تم تبقيع سلالات الخلايا التي تعبر عن
‎CTLA4 (CD28 PD-1‏ أو ‎ICOS‏ بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ ؛ ثم تم التبقيع بالجسم المضاد الثانوي باستخدام ‎19G Fe‏ من الماعز مضاد للبشر مترافق مع ‎FITC‏ تم استخدام الخلايا التى تعبر عن 00-1 كعينة مقارنة موجبة. تم استخدام سلالات ‎WA‏ أبوية مناظرة كعينات مقارنة سالبة. تم تحليل الخلايا المبقّعة ببرنامج ‎BD Biosciences FACSCanto Il and‏ ‎.FlowJo Version 5‏
شكل 5 يظهر أنه تم تبقيع خلايا ‎CHO‏ المصابة بالعدوى باستخدام ‎293F 5 CD28 (PD-1‏ المصابة بالعدوى باستخدام 6104 بالأجسام المضادة 290000065 00-1 وتم تحليلها بواسطة فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS) FLUORESCENCE-ACTIVATED‏ ‎(CELL SORTING‏ تظهر النتيجة أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 ترتبط نوعياً ب
0 00-1 لكن ليس ب ‎CTLA4 CD28‏ من العائلة 00-1. يُتوقع أن يكون ل -1.103.11 ‎V2 hAD‏ فى نفس التجرية نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAD‏ 1.103.11. 4-3 اختبار ازدواج القمة اللإرصقة: 1-4-3 تم ازدواج القمة اللاصقة الرابطة للأجسام المضادة ل 00-1 مقابل بمرجعية الجسم المضاد ‎A‏ و 8 باختبار ‎SPR‏ باستخدام ‎Bio-Rad) ProteOn XPR36‏ تم تثبيت الأجسام
المضادة ‎antibodies‏ المرجعية ‎A‏ و8 على شريحة مسنتشعر ‎(Bio-Rad) GLC‏ من خلال إقران الأمين. تدفق محلول 00-1 البشري على قنوات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ المثبتة وتم التقاطها بالأجسام المضادة ‎antibodies‏ المرجعية. بعد ذلك تم تدودر الشربحة 90" وتم 2
م 3 تم تدوير ‎ll‏ وثم ‎ue‏ ‏بمحلول منظِّم جار ‎Jia‏ يصبح ‎ball‏ القاعدي ثابتاً. وتدفقت الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ‏المختارة على شريحة المستشعر.
0 2-4-3 تم ازدواج القمة اللاصقة الرابطة للأجسام مضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 بمرجعية الجسم المضاد ‎A‏ و8 بواسطة فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎.FLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING‏ تم احتضان خلايا ‎CHO‏ التي تعبر عن 1 ‎PD-‏ البشري عند سطح الخلية مع جسم مضاد مرجعي م أو 8 بتركيز 0 [ميكروجم/ مل لمدة ساعة واحدة. تم غسيل الخلايا وتمت إضافة الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل ‎PD-1‏
الواردة في الكشف وتم احتضانها لمدة ساعة واحدة. تمت إضافة الجسم المضاد الثاني المضاد للجرذ ©6-111واوتم احتضانه لمدة ساعة واحدة عند 4 م. بعد ذلك تم غسيل الخلايا مرة واحدة وتمت ‎sale]‏ تعليقها في ‎(BSA%1[IXPBS‏ و تم تحليلها بقياس التدفق الخلوي (0ا8). أظهرت نتائج اختبار 554و فرز الخلايا المنشّط بالتألق الفلوري ‎(FACS)‏ ‎,LaaYFLUORESCENCE-ACTIVATED CELL SORTING 5‏ الازدواج أن القمة اللاصقة على 00-1 البشري المرتبطة بواسطة الأجسام المضادة ‎PD-11 antibodies‏ البشرية بالكامل (أي ‎hAb.1.103.11 hAb:1.49.9 hAb: 1.7.3 hAb‏ 5¢1.139.15 1.153.7 ‎(hAb‏ كانت مختلفة عن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 الحالية (أي الجسم المضاد المرجعي ‎A‏ و8). ‎aging‏ أن يكون ل ‎Ab‏ 1.103.11-72 في نفس ‎jal‏ نتيجة قريبة من 0 تتيجة ‎hAb‏ 1.103.11. 5-3 اختبار وظيفة الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 في المختبر بواسطة الاختبارات التي أساسها الخلايا: 1-5-3 تأثيرات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري على تكاثر خلايا 1. تم استخدام استجابة خيفية لاختبار تأثيرات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 على تكاثر الخلايا اللمفية 1. تم إجراء خلايا لمفية مختلطة ‎(MLR) MIXED LYMPHOCYTE‏ ‎Jose REACTION‏ بواسطة ‎LAY‏ التغضنية الأولية ‎(DC)‏ في أطباق مزارع أنسجة مكونة من ‎Lue 6‏ قاعدتها عى شكل حرف لا في 200 ميكرولتر من 1640 ‎RPMI‏ يحتوي على 9610 5 اومضادات حيوية. تم خلط ‎DCs‏ مع 1 ‎X‏ 10 5 من خلايا 0604+7 خيفية إجمالية بنسبة بين 1 :10 و 1: 100 من خلايا ©1:0. تم تكوين المزارع أيضاً في وجود أو غياب ‎MAbs‏ ‏0 المعايلة : الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري والجسم المضاد المرجعي ‎A‏ و8 وتم استخدامها عند 10 ‎fang Sie‏ مل. تم احتضان الاختبارات لمدة 5 ‎call‏ وأثناء الستة عشرة ساعة الأخيرة تمت إضافة [13]ثايميدين ]11710100763 ‎H]‏ عند 1 ميكروكوري/ عين. تم قياس محتوى [13"]ثايميدين ]17700101063 ‎H]‏ بالعد بالوميض؛ وتم التعبير عن الاستجابات التكائرية عند متوسط محتوى [13"]ثايميدين (العدات لكل دقيقة) في الأعين الثلاثية. كانت العدات الناتجة
عن 005 وحدها بشكل روتيني أقل من 1000 عدة بالدقيقة. تمثل النتائج الموضحة أمثلة التجارب التي تم إجراؤها بحد أدنى خمس تجارب. تم توليد ‎LAY‏ التغضنية البشرية ‎«CD4+T 4 (DC)‏ 608+7 والخلايا الكلية المستخدمة في خلايا لمفية مختلطة ‎(MLR) MIXED LYMPHOCYTE REACTION‏ الخيفي أعلاه من ‎PBMC 5‏ بالإجراء التالي: تمت تنقية خلايا أحادية بشرية من ‎PBMC‏ بالانتقاء السلبي بمجموعة أدوات توليفة إثراء الخلايا الأحادية البشرية وفقاً لتعليمات الجهة المصدّعة ( ‎StemCell‏ ‎.(Meylan‏ بإيجاز؛ تم عزل ‎PBMC‏ من دم مانح صحيح بتدرج ‎Ficoll-Paque‏ تم غسيل الخلايا مرتين باستخدام ‎(PBS‏ ثم تمت إعادة تعليقها عند 1 ‎X‏ 108 خلية/ مل في المحلول المنظّم للعزل؛ وتم احتضانها مع خليط إثراء الخلايا الأحادية80 عند 4 م لمدة 30 دقيقة. تم 0 غيل الخلايا وتم بعد ذلك احتضانها مع مادة غروانية مغناطيسية عند 4 م لمدة 30 دقيقة. مرت الخلايا الأحادية غير المعلّمة خلال عمود ‎MACS‏ وتم تجميعها. لتوليد ‎dDCS‏ تمت زراعة الخلايا الأحادية في وسط 1640 ‎RPMI‏ يحتوي على 9610 ‎FCS‏ ومضادات حيوية مع-/ا6 ‎¢PeproTech, Rocky Hill, NJ)CSF‏ 800 وحدة/ مل) وحاا ‎¢PeproTech)4‏ 500 وحدة/ مل) بتركيز 2 ‎X‏ 106 خلية/ مل. تم استبدال نصف الوسط كل يومين باستخدام وسسط يحتوي على ‎IL-4 GM-CSF‏ تم توليد ‎DCs‏ ناضجة تحفز 005 أباستخدام ‎LPS‏ ( :026 ‎¢B6; Sigma-Aldrich, St.
Louis, MO‏ 1 ميكروجم/ مل) في اليوم 5 لمدة 24 ساعة إضافية. تمت تنقية 604+7؛ ‎CDB+T‏ وخلايا ‎T‏ الكلية؛ بالانتقاء السلبي من خلال احتضان ‎PBMC‏ مع خليط إثراء ‎TLDS, 608+1 (CD4+T‏ الكاملة ومادة غروانية مغناطيسية وفقاً لتعليمات الجهة المصنبّعة ‎.(Stemsep)‏ ‏0 .تم تحفيز ‎TDA‏ +604 البشرية باستخدام ‎DCs‏ خيفية في وجود أو غياب الأجسام المضادة ‎hAb 1.49.9 hAb 1.7.3 hAb a; 00-1 1 antibodies‏ ¢1.103.11 1.139.15 ‎hAb 5 <hAb‏ 1.153.7. تم تقييم تكاثر خلايا ‎T‏ +604 بمحتوى ‎[H3]‏ تايميدين. أظهر شكل 9 أن ‎hAb.1.7.3 hAb‏ 49.9. 1ط 1.103.11ءط 1.139.15» وطظط 1.153.7 عززت تكاثر خلايا 1 المعتمد على التركيز. يُتوقع أن يكون ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس 5 التجرية نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAD‏ 1.103.11.
2-5-3 تأثيرات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري على إفراز إنترفيرون ‎Lola‏ ‎Interferon gamma‏ (/لا !ل)السيتوكين ‎cytokine‏ في المختبر: لتقييم أثر حظر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 0100-1 البشري بشكل مباشر على إنتاج ‎١‏ |السيتوكين» قمنا بتجارب على إنتاج ‎IFNy‏ في 0-1/1146ال8. بإيجاز» تمت تنقية خلايا 004+7البشرية من ‎PBMC 5‏ بالانتقاء السلبي باستخدام مجموعة أدواتى توليفة إثراء خلايا ‎CDA+T‏ وفقاً لتوجيهات الجهة المصنعة. تم توليد ‎DCs‏ غير ناضجة من الخلايا الأحادية بالزراعة في ‎IL- GM-CSF‏ 4لمدة 5 أيام وتم ‎DCS Jud‏ ناضجة بالتحفيز باستخدام ‎LPS‏ عند 1ميكروجم/ مل طوال الليل. تم خلط خلايا ‎CD4+T‏ مع 00/00006اأبنسبة بين 10: 1 و 100:1 من ‎DCT‏ تم تكوين المزارع في وجود أو غياب الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري والأجسام المضادة ‎antibodies 0‏ المرجعية. بعد 5 أيام؛ تم حصاد المواد الطافية من كل مزرعة لقياس إنترفيرون جاما ‎(IFNy) Interferon gamma‏ السيتوكين. تم قياس مستوى ‎IFNy‏ في المواد الطافية باختبار ‎(ELISA‏ بإيجاز» يتم تغليف أطباق ‎Maxisorp‏ بواسطة ل١7١-جاماط/01‏ مضاد للبشر مخفف في المحلول المنظّم للتغليف (0.75 ميكروجم/ مل؛ أي تخفيف 1360/1(« 0كميكرولتر/ عين (أي بالنسبة لطبق كامل مكون من 96 ‎Lie‏ تتم إضافة 3.7ميكرولتر من جسم مضاد إلى 5 15 مل من المحلول المنظّم للتغليف) وبتم احتضائنها طوال الليل عند 4 م. يتم حظر سعة ربط البروتينات الزائدة بإضافة 200 ميكرولتر/ عين من المحلول المنظّم للحظر لمدة ساعتين. يتم تحضير محاليل مخففة من ‎La IFN‏ للعمل كمعيار» ومحاليل مخففة لمرتين من 5000بيكوجم/ مل حتى 125بيكوجم/ ‎cde‏ وتم التخفيف في الوسط الكامل؛ بالإضافة إلى الوسط الكامل وحده. يتم غسيل الأطباق وإضافة المعايير والمواد الطافية الاختبارية (100ميكرولتر/ عين)؛ وبتم 0 الاحتضان لمدة 4-2 ساعات. تمت إضافة مضاد ل51١-جاما00/05‏ معالج ببيوتين ‎biotin‏ ‏(1333/1) في المحلول ‎Jd)‏ للحظر وتلاه إضافة إنزيم بيروكسيداز زائد الأفيدين 81/010. تم تطوير التفاعل بإضافة ركيزة ‎TMB‏ وتم إيقافه باستخدام 2 مولار ‎HCL‏ يتم قياس الامتصاص عند 0 نانو مولار. شكل 8 يظهر أنه تم تحفيز خلايا ‎T‏ +004 البشري باستخدام ‎DOs‏ خيفية في وجود أو غياب الأجسام المضادة ‎hAbc1.49.9 hAb(1.7.3 hAb antibodies‏ 1.103.11 ¢
‎hAb‏ 1.139.15؛ وطظط 1.153.7. تم قياس مستوى إنترفيرون ‎(IFNy) Interferon lls‏ 8 واواسطة ‎(ELISA‏ أظهرت النتيجة أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل ‎PD-1‏ ‏البشرية بالكامل زادت إفراز ‎IFNy‏ بطريقة معتمدة على الجرعة. يُتوقع أن يكون ل -1.103.11 ‎V2 hAD‏ في نفس ‎dail)‏ نتيجة مقارية من نتيجة ‎hAb‏ 1.103.11.
3-5-3 تأثيرات الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري على إنتاج إنترلوكين ‎(IL-2) 2 interleukin‏ في المختبر: تم خلط خلايا 0004+1 مع ‎IDC/MDC‏ بنسبة بين 10: 1و: 1 من 00:1. تم تكوين المزارع في غياب أو وجود أجسام مضادة 50-11 البشري والأجسام المضادة ‎antibodies‏ المرجعية. بعد 5 ‎(all‏ تم تجميع المواد الطافية من كل مزرعة لقياس السيتوكين. تم قياس مستوى ‎IL-2‏ في المواد الطافية باختبار ‎ELISA‏
0 شكل 7 يظهر أنه تم تحفيز خلايا ‎T‏ +004 البشرية باستخدام ‎DOs‏ خيفية في غياب أو وجود الأجسام المضادة ‎antibodies‏ الرئيسية أو المقارنة ‎LAD‏ تم قياس مستوى ‎IL-2‏ بواسطة ‎.ELISA‏ أظهرت النتائج أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل00-1 زادت إفراز2-ا١‏ بطريقة معتمدة على الجرعة. يتوقع أن يكون ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس ‎jal)‏ نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAb‏ 1.103.11.
5 4-5-3 تأثير الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 على تكاثر ‎WAY‏ وإنتاج السيتوكينات ‎cytokines‏ بالاستجابة المناعية النوعية لمولد الضد ذاتي المنشاً : في هذا الاختبار» كانت خلايا آ و0005 من نفس المانح. بإيجاز» تمت تنقية خلايا +6004 من ‎PBMC‏ وتمت زراعتها في وجود الببتيد 0065 /1/ا0وجرعة منخفضة من ‎20)IL2‏ وحدة/ مل)؛ وفي أثناء ذلك؛ تم توليد
005بزراعة الخلايا الأحادية من ‎PBMC‏ نفس المانح في ‎GM-CSF‏ و4-اا. بعد 5 أيام»؛ تمت
0 ززاعة ‎CDA+T WA‏ المعالجة ببتيد 0065 ‎CMV‏ بشكل مشترك مع ‎DCs‏ في صورة نبضات مع الببتيد 0065 في غياب أو وجود الأجسام المضادة ‎antibodies‏ 1 00-1 البشري والأجسام المضادة ‎antibodies‏ المرجعية (كعينة مقارنة). في اليوم 5؛ تم أخذ 100ميكرولتر من المواد الطافية من كل من المزارع لقياس إنترفيرون جاما ‎(IFNy) Interferon gamma‏ السيتوكين ‎cytokine‏ و2-اا. تم اكتشاف مستوى إنتاج ‎IFNy‏ و2-اا باختبار 5/8اا. تم تقييم ‎ASS‏
‎TINA 5‏ النوعية إلى ‎DCs‏ النبضية مع ببتيد 01/1/0065 بواسطة محتوى ‎[H3]‏ ثايميدين.
على النحو المبين في شكل 10؛ عززت الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 تكاثر ‎CMV+- 004+ TWA‏ المعتمد على التركيز المحفزة باستخدام ‎DC‏ ذاتي المنشاً المحمل على ببتيد 0065 ‎MV‏ يتوقع أن ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس التجرية نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAb‏ 1.103.11. 5-5-3 تأثير الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري على وظيفة كابتة لخلايا 1
التنظيمية ‎:(Tregs)‏ 11695 وهي مجموعة فرعية من ‎WA‏ آ؛ تمثل عامل تعديل مناعي رئيسي وتلعب أدواراً رئيسية في الحفاظ على التحمل الذاتي. ترتبط ‎Tada‏ التنظيمية ‎CD4+CD25+‏ ‏بالأورام نظراً للعثور على أعداد كبيرة من ‎Tregs‏ لدى مرضى مصابين بسرطانات متعددة وترتبط بالمآل الأسواً. لتقييم أثر الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشري بشكل مباشر على
0 الاستجابة الكابتة للمناعة»؛ قمنا بإجراء تجرية على ‎oi.
Tregs‏ فصل ‎CD4+CD25+‏ ‎CD4+CD25-T‏ باستخدام خرزات ‎dada‏ مضادة ل ‎CD25‏ معينة ( ‎Miltenyi Biotec,‏ ‎(Auburn, CA‏ والانتقاء الموجب أو السالب؛ على الترتيب. مبدئياً؛ تمت تنقية خلايا ‎T‏ +604 بالانتقاء السالب من خلال احتضان ‎PBMC‏ مع خليط إثراء ‎WDA‏ 7 +004 البشرية ومادة غروانية مغناطيسية وفقاً لتوجيهات الجهة المصبّعة ‎(Stemsep)‏ بعد ذلك تمت إعادة تعليق
5 خلايا ‎CD4+T‏ في المحلول المنظّم ‎(MACS‏ وتم احتضانها مع خرزات دقيقة +6025 على الثلج لمدة 30 دقيقة؛ وتم غسيلها؛ وتم تحميلها على العمود. تم تجميع خلايا ‎T‏ -004+06025؛ التي لم ترتبط بالعمود؛ من التدفق الخلالي وتم غسيلها قبل الاستخدام. بعد ذلك تم استخلاص الخلايا ‎CD4+CD25+T‏ من العمود وغسيلها قبل الاستخدام. تمت زراعة 17695 مع خلايا ‎CD4+CD25-T‏ و0005 ‎Teff: Treg)‏ بنسبة ‎(ratiol:]‏ في غياب أو وجود الأجسام المضادة
‎antibodies 0‏ ل 00-1 البشري بتركيز 10ميكروجم/ مل. ولم يتم استخدام أي جسم مضاد أو نمط متماثل من الجسم المضاد كمقارنة سالبة. تم أخذ المواد الطافية من المزارع في اليوم 5 لاكتشاف السيتوكينات ‎cytokines‏ بواسطة ‎١5/8‏ اعاوتم قياس تكاثر الخلايا بإضافة [13٠]ثايميدين‏ ‎H] 17/010063]‏ بتركيز 1 ميكروكوري/ عين وتم احتضانها لمدة 18 ساعة أخرى. تم قياس محتوى ‎[H3]‏ ثايميدين بالعد على أساس الوميض. على النحو المبين في شكل 11( أبطلت
‏5 الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 الوظيفة الكابتة ل ‎Treg‏ وأعادت تكاثر خلايا 1
المستجيبة وإفراز ‎IFNy‏ يتوقع أن يكون ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس التجرية نتيجة قريبة من نتيجة ‎hAb‏ 1.103.11. 6-3 اختبار السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة (000م) ‎JANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY /‏ .4 الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT DEPENDENT‏ ‎:CYTOTOXICITY‏ للحد من السمية غير المرغوب فيها على خلايا +00-1 الصحيحة؛ تم التأكد من أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل المنتقاة ليس لها وظيفة ‎.CDC ;ADCC‏ 1-6-3 السمية الخلوية التي تسببها الخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة ‎(ADCC)‏ ‎ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY 0‏ : تم استخدام خلايا ‎T‏ المنشّطة التي تعبر عن مستويات عالية من 00-1 سطح الخلية ‎WAS‏ مستهدفة وتم احتضانها بشكل مسبق مع تركيزات مختلفة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية بالكامل في أطباق مكونة من 96 ‎le‏ لمدة 30 دقيقة؛ ثم تمت إضافة ‎PBMCs‏ منشطة بواسطة ‎IL-2‏ ‏(مستخدمة كمصدر للخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ أي الخلايا المؤذرة) بنسبة مؤثرة/ مستهدفة 5 عبارة عن 50 :1. تم احتضان الأطباق لمدة 6 ساعات عند 37 م في ‎ilies‏ 965 002. تم تحديد انحلال الخلايا المستهدفة بمجموعة أدوات اكتشاف السمية الخلوية ‎(Roche)‏ تم قياس كثافة الخلايا بواسطة:8806] ‎Molecular Devices SpectraMax M5e Plate‏ . أظهرت النتائج أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ البشرية بالكامل المضادة ل00-1 المختبرة لم تسبب 4060 ِكل 12). يتوقع أن يكون ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس ‎jal)‏ نتيجة قريبة من 0 تتيجة ‎hAb‏ 1.103.11. 2-6-3 السمية الخلوية المعتمدة على المتيّم ‎(CDC) COMPLEMENT DEPENDENT‏ ‎:CYTOTOXICITY‏ تم خلط خلايا مستهدفة (خلية ‎T‏ منشطة)؛ متيّم مصل بشري مخفف ‎(Quidel-A112)‏ وتركيزات مختلفة من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل 00-1 البشرية بالكامل في طبق مكون من 96 عيناً. تم احتضان الطبق لمدة 4 ساعات عند 37 م في حضانة 5 002965. تم تحديد انحلال الخللايا المستهدفة بواسطة ‎Promega—)CellTiter glo‏
3م تم استخدام ‎(Roche) Rituxan‏ وسلالة خلايا الورم اللمفي ‎B‏ معروفة باسم ‎Raji‏ ‏(موجبة ‎(CD20 J‏ كمقارنة موجبة. أظهرت البيانات أن الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ل ‎PD-‏ ‏1لم تسبب ‎CDC‏ (شكل 13). وبتوقع أن يكون ل ‎hAb‏ 1.103.11-72 في نفس التجربة نتيجة قريبة من نتيجة ‎hADb‏ 1.103.11. مثال 4: مخطط القمم اللاصقة للجسم المضاد البشري بالكامل لتحديد فرق القمم اللاصقة بين الجسم المضاد ‎hAb‏ 1.103.11 الذي يوفره الطلب الحالي ‎Keytruda‏ وهو جسم ‎cig joe 7100-1 alias‏ تم ‎shal‏ تجارب المسح الضوئي بألانين ‎alanine‏ على ‎hPD-1‏ وتقييم الأثر ‎Jal‏ الجسم المضاد باستخدام دا 1.103.11؛ 58 11.148.10(جسم مضاد 7010-1 مقارن يرتبط بقمة لاصقة لا تتراكب مع تلك 0 الخاصة ب ‎hAb‏ 1.103.11 أو ‎.(Keytruda‏ ‏تم تطفير وحدات ألانين البنائية على 0000-1 إلى رامزات جلايسين؛ وتم تطفير كافة الوحدات البنائية الأخرى إلى رامزات ألانين. لكل وحدة بنائية من النطاق 1060-1 خارج الخلايا (60)؛ تم إجراء استبدالات أحماض أمينية نقطية باستخدام خطوتي 4ا0”اتسلسلي. تم استخدام بلازميد ‎pcDNA3.3-hPD-1_ECD.His‏ يشفر ‎ECD‏ من 0-1 البشري وتذييل ‎His‏ في ‎Cabal‏ ‏5 كقالب؛ وتم استخدام مجموعة من البادئات المغناطيسية في ‎PCR‏ الخطوة الأولى باستخدام مجموعة أدوات التطفير الموجه بمواضع متعددة الخاطف ‎Agilent ) QuikChange‏ ‎(technologies, Palo Alto, CA‏ تم استخدام إنزيم ‎Dpn ١‏ نيوكلياز الداخلي لاهتضام القالب الأبوي بعد تفاعل تخليق الجدائل الطافرة. في ‎PCR‏ الخطوة الثانية؛ تم تكبير شربط تعبير ‎DNA‏ ‏الخطي المكون من المعزّز ‎(CMV‏ نطاق خارج خلوي ‎(ECD)‏ من 00-1 تذييل ‎dallaagHis‏ ‏0 إنزيم تايميدين كيناز ‎(TK)‏ فيروس ‎herpesvirus uel)‏ البسيط ببولي أدينيل وتم التعبير ‎aie‏ ‏بشكل عارض في خلايا ‎Technologies, Gaithersburg, MD) HEK293F‏ عآنا). تم تغليف الأجسام المضادة ‎antibodies‏ أحادية النسيلة ‎keytruda ¢1.103.11 hAb‏ ‎hAb‏ 11.148.10 في أطباق لاختبار ارتباط ‎(ELISA‏ بعد التفاعل مع المادة الطافية التي تحتوي على طافرة 00-1 محددة كمياً؛ تمت إضافة الجسم المضاد ل ‎His‏ المترافق مع ‎HRP‏
‎(Rockland, Cat#200-303-382)‏ كجسم مضاد للاكتشاف. تم تقريب الامتصاص وققاً لمتوسط الطافرات المقارنة. بعد تعيين قطفة إضافية للتغير التضاعف في الارتباط (أقل من0.55)؛ تم التعرف على الوحدات البنائية النهائية المحددة للقمم اللاصقة. تم عرض طافرات 00-1 المستبدلة نقطياً الثلاثين الأولي التي قللت ارتباط الجسم المضاد بدرجة كبيرة في جدول 2. ولقد أظهر التحقق من مواضع كل هذه الوحدات البنائية على بنى
‎hPD-1‏ البلورية (شفرة ‎PDB‏ عبارة عن ‎(4ZQK 5 3RRQ‏ أن بعض الأحماض الأمينية (على سبيل المثال ‎Vall44‏ 80142ا» 81110/» 0161231/61108 إلخ.) كانت مطمورة بشكل كامل في البروتين؛ وكان من غير المحتمل أن تلامس بشكل مباشر أياً من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ولقد نتجت انخفاضات الارتباط الملحوظة في الأعم الأغلب عن عدم الثبات أو
‏0 حتى الانهيار في بنية ‎hPD-1‏ بعد استبدالات ألانين ‎alanine‏ . لتفادي سوء تفسير هذه البيانات باعتبارها مناطق القمم اللاصقة النشطة؛ استفدنا من جسم مضاد ‎hAD‏ 11.148.10 مقارن؛ حيث يرتبط بموضع مختلف تماماً على مولد الضد؛ لكن من المتوقع أن يستجيب لانهيار بنية 1000-1 إذا حدث بالفعل. تمت ‎dallas‏ الطافرات التي تؤثر على كلا الجسمين المضادين ‎LES‏ ‏نشطة زائفة وتمت إزالتهما من القائمة. بعد تعيين قطفة إضافية للتغير المضاعف في الارتباط (أقل
‏5 من0.55)؛ تم إدراج الوحدات البنائية النهائية المحددة للقمم اللاصقة في جدول 4. وهي عبارة عن 9 مواضع ل ‎hAb‏ 1.103.11 و5 مواضع ل ‎<Keytruda‏ و10 وحدات بنائية للجسم المضاد المقارن ‎hAb‏ 11.148.10 .
‏0 جدول 3 - أثر الطفرات النقطية في ‎PD-1‏ على ارتباط الجسم المضاد © *¢ 0؛ ‎«C7‏ 5 6؛ ”ل تمثل الجدائل الببتيدية في البنية البلورية 700-11 على النحو المبين في شكل 16. الجديلة ‎C77‏ الملحوظة على #1000-1”غير موجودة على بنية ‎hPD-1‏ يتم استبدال الرقيقة 3 هذه بواسطة عقدة غير بنيوية على 7010-1 .نحن ما زلنا نستخدم ‎C77‏ لتعليم هذه المنطقة؛ فقط بغرض تيسير المقارنة مع 01050-1.
بمقارنة الوحدات البنائية للقمة اللاصقة ل ‎hAb‏ 1.103.11و487/00008ا في جدول 4 يتم فقط الكشف عن وحدتين بنائيتين متراكبتين في النقاط النشطة. وبدت الأخريات متباينة تماماًء وهو ما يدل على أن اثنين من الأجسام المضادة ‎antibodies‏ ريما يكونان قد اتبعا آليات مخلفة جداً فيما يتعلق ‎Las‏ 1000-1 وحظر 000-11. لا تعتبر قراءة هويات الوحدات البنائية في جدول 4
طريقة مباشرة لتفسير الآليات. لذا تم تخطيط كافة البيانات في جدول 4 بالإضافة إلى موضع ربط 000-11 على البنية البلورية ل 1000-1 للحصول على تصور ومقارنة أفضل. (شكل 16). على النحو المبين في شكل 16؛ تجمعت الوحدات البنائية ذات النقاط النشطة المسئولة عن ارتباط 000-11 جميعاً في منتصف جدائل ©؛ ‎F‏ و6 (شكل 16 أ). وكان لاثنين تم فحصهما من الأجسام المضادة ‎hAb‏ 1.103.11 200500165و7/01008>ا» على الرغم من أنهما فعالان
0 في ريط 1000-1 وحظر 000-11 ‎aad‏ لاصقة مختلفة بشكل واضح (شكل 16ب ل ‎hAb‏ 1.103.11؛ 17 ج ل87/00108»ا). نتجت القمم اللاصقة ‎Keytrudal‏ بشكل رئيسي من الوحدات البنائية على العقدة ‎CD‏ (المناظرة للجديلة ‎C7‏ على0000-1)؛ والتي لم تقطع موضع ربط 00-11 على الإطلاق. يوحي هذا ‎ob‏ وظيفة حظر 2000-1-1 ‎Keytruda‏ اعتمدت بشكل أكبر على تأثيرات معاوقته الفراغية الناتجة عن حجم الجسم المضاد. في المقابل؛ فإن القمة 5 اللاصقة للجسم المضاد الرئيسي0 1.103.11 تكونت من نقاط نشطة موزعة في مواقع متعددة؛ وتتسم بتراكب مباشر مع موضع ربط 0000-11 (شكل 16 أ 16ب). حظر ‎hAb‏ 1.103.11 الحالي ‎aYPD-L1‏ أكثر تنافسية من 1000-11 في التفاعل مع موضع ‎Leda,‏ المشترك. لذا يتوقع أن يكون ‎hAb‏ 1.103.11 أكثر فعالية في التطورات البعدية. ومع ذلك يرتبط الجسم المضاد ‎hAD‏ 11.148.10؛ بموقع مختلف تماماً (شكل 16د) من جسمين 0 مضادين فعالين» وهو ما أكد أنه جسم مضاد مقارن جيد لمراقبة وظيفة 1000-1 في ‎shal‏ ‏استبدالات الألانين ‎alanine‏ . بينما تم عرض الكشف ووصفه بشكل محدد بالإشارة إلى نماذج معينة (بعضها نماذج مفضلة)؛ يدرك من يتمتعون بالمهارة في المجال أنه يكن إدخال بعض التغييرات في الشكل والتفاصيل به دون الابتعاد عن ‎(goad‏ ومجال الكشف الحالي كما يكشف عنهما الطلب الحالي.
‏قائمة المتواليات‎
WuXi Biologics (Shanghai) Co. Ltd.<110>
Open Monoclonal Technology, Inc ‏جديدة‎ PD-11 antibodies ‏أجسام مضادة‎ <120> 5 053674-8008W0O02<130> 68 <160> 5.3 Patentin version <170> 1 <210> 7 <211> 10
PRT<212> ‏البشرية‎ <213> 1 <400>
Ser Thr Thr Tyr Tyr Trp Val 1 15 2 <210> 21 <211>
DNA<212>
Lyall <213>
2 <400> agtactactt actactgggt c 21 3 <210> 16 <211>
PRT<212> 5
Lyall <213> 3 <400>
Ser lle Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 15 10 5 1 4 <210> 10 48 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 4 <400> 48agtatctctt atagtgggaa cacctactac aatccgtccc tcaagagt 15 <210> 13 <211>
PRT<212>
Lyall <213>
<400>
His Leu Gly Tyr Asn Gly Arg Tyr Leu Pro Phe Asp Tyr 5 1 6 <210> 39 <211> 5
DNA<212>
Lyall <213> 6 <400> 39catctagggt ataatgggag gtacctcccc tttgactac 7 <210> 10 14 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 7 <400>
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Phe Tyr Asn Tyr Val Ser 15 10 5 1 8 <210> 42 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 8 <400> 42actggaacca gcagtgacgt tggtttttat aactatgtct cc 9 <210> 7 <211> 5
PRT<212>
Lyall <213> 9 <400>
Asp Val Thr Asn Arg Pro Ser 1 10 <210> 21 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 10 <400> 15 21gatgtcacta atcggccctc a 11 <210> 10 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 11 <400>
Ser Ser Tyr Thr Ser lle Ser Thr Trp Val 10 5 1 12 <210> 5 30 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 12 <400> 30agctcatata caagcatcag cacttgggtg 10 13 <210> 7 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 13 <400> 15
Ser Ser Thr Tyr Tyr Trp Gly 1 14 <210> 21 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 14 <400> 21agtagtactt actactgggg © <210> 5 16 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 15 <400>
Ser lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 10 15 10 5 1 16 <210> 48 <211>
DNA<212>
Lad <213> 5 16 <400> 4 8agtatctctt atagtgggag cacctactac aatccgtcce tcaagagt 17 <210> 7 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 17 <400>
Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser 1 5 18 <210> 21 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 18 <400> 10 21gatgtcagta atcggccctc a 19 <210> <211>
PRT<212>
Lad <213> 5 19 <400>
Ser Ser Tyr Thr Asn lle Ser Thr Trp Val 10 5 1 <210~>
30 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 20 <400> 30agctcatata caaacatcag cacttgggtg 5 21 <210~> 7 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 21 <400> 10
Ser Thr Thr Tyr Tyr Trp Gly 1 22 <210~> 21 <211>
DNA<212> 15
Lyall <213> 22 <400~> 21agtactactt actactgggg c 23 <210~>
16 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 23 <400~>
Ser lle Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 5 15 10 5 1 24 <210~> 48 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 0 24 <400~> 48agtatctctt atagtgggac cacctactac aacccgtcce tcaagagt 25 <210> 13 <211>
PRT<212> 15
Lyall <213> 25 <400>
His Leu Gly Tyr Asn Ser Asn Trp Tyr Pro Phe Asp Tyr 5 1
26 <210~> 39 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 26 <400> 5 39catctcgggt ataacagcaa ctggtaccct tttgactac 27 <210> 14 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 0 27 <400>
Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Arg Val Ser 5 1 28 <210~> 42 <211> 15
DNA<212>
Lyall <213> 28 <400~> 42actggaacca gcagtgacgt tggtagttat aaccgtgtct cc
29 <210~> 7 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 29 <400> 5
Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser 1 30 <210~> 21 <211>
DNA<212> 0
Lyall <213> 30 <400> 21gaggtcagta atcggccctc a 31 <210> <211> 15
PRT<212>
Lyall <213> 31 <400>
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Trp Val
10 5 1 32 <210~> 30 <211>
DNA<212>
Lad <213> 5 32 <400> 30agctcatata caagcagcag cacttgggtg 33 <210~> <211>
PRT<212> 10
Lyall <213> 33 <400>
Ser His Ala Met Ser 5 1 34 <210> 15 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 34 <400>
158000310008 tgagce 35 <210> 17 <211>
PRT<212>
Lad <213> 5 35 <400>
Thr lle Thr Gly Gly Gly Gly Ser lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 15 10 5 1
Gly 36 <210> 51 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 36 <400> 15 51actattactg gtggtggtgg tagcatatac tacgcagact ccgtgaaggg c 37 <210> 10 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 37 <400>
Asn Arg Ala Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr 5 1 38 <210> 5 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 38 <400> 30aaccgcgctg gggagggtta ctttgactac 10 39 <210> 11 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 39 <400> 15
Gly Gly Asp Asn lle Gly Asn Lys Asp Val His 10 5 1 <210> 33 <211>
DNA<212>
Lydall <213> 40 <400> 33gggggagaca acattggaaa taaagatgtg cac 41 <210> 5 7 <211>
PRT<212>
Lydall <213> 41 <400>
Arg Asp Ser Asn Arg Pro Ser 0 1 42 <210> 21 <211>
DNA<212>
Lad <213> 5 42 <400> 218000313008 accggccctc t 43 <210> 8 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 43 <400>
Gln Val Trp Asp Ser lle Trp Val 1 5 44 <210> 24 <211~>
DNA<212>
Lyall <213> 44 <400> 10 24caggtgtggg acagcatttg ggtg 45 <210> 123 <211>
PRT<212>
Lad <213> 5 45 <400>
Gln Leu Gin Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser lle Ser Ser Thr
25 20
Thr Tyr Tyr Trp Val Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 35
Trp lle Gly Ser lle Ser Tyr Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60 55 50 5
Leu Lys Ser Arg Val Thr lle Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn His Phe 80 75 70 65
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Ala Ala Thr Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 95 90 85
Cys Ala Arg His Leu Gly Tyr Asn Gly Arg Tyr Leu Pro Phe Asp Tyr 10 110 105 100
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 120 115 46 <210> 369 <211> 15
DNA<212>
Lyall <213> 46 <400> cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagce cttcggagac 60cctgaccctc 120acctgcactg tctctggtga ctccatcagec agtactactt actactgggt ctggatccge cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggagtatct cttatagtgg gaacacctac 180 5 tacaatccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccacttc 240 tccctgaagce tgagttctgt ggccgecaca gacacggcte tatattactg tgcgagacat 300 ctagggtata atgggaggta cctccccttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 10 360 369910100126 47 <210> 110 <211>
PRT<212> 5
Lyall <213> 47 <400>
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 10 5 1
Ser lle Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Phe Tyr 0
25 20
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr GIn ‏ما‎ His Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu 40 35
Met lle Tyr Asp Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 60 55 50 5
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu 80 75 70 65 ‏داك‎ Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser lle 95 90 85
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 10 110 105 100 48 <210> 330 <211>
DNA<212>
Lad <213> 5 48 <400> 60cagtctgccc tgactcagcc tgccteegtg tectgggtete ctggacagte gatcaccate 120tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ttttataact atgtctcctg gtaccaacag cacccaggca aagcccccga actcatgatt tatgatgtca ctaatcggcc ctcaggggtt 180 240tctgatcgct tctctggcetc caagtctgge aacacggcect cecctgaccat ctetgggcte caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcatcag cacttgggtg 300 5 33(0ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 49 <210> 123 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 0 49 <400>
Gln Leu Gin Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lle Ser Ser Ser 25 20 15
Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 35
Trp lle Gly Ser lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60 55 50
Leu Lys Ser Arg Val Thr lle Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn ‏ماى‎ Phe 80 75 70 65
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Asp Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 95 90 85
Cys Ala Arg His Leu Gly Tyr Asn Gly Arg Tyr Leu Pro Phe Asp Tyr 5 110 105 100
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 120 115 <210> 369 <211> 10
DNA<212>
Lyall <213> 50 <400> cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagce cttcggagac cctgtcccte 60 15 120acctgcactg tctctggtgg ctccatcagec agtagtactt actactgggg ctggatccgce cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggagtatct cttatagtgg gagcacctac 180 tacaatccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 0 tccctgaagce tgagctcetgt gaccgacgca gacacggcetg tgtattactg tgcgagacat 300 ctagggtata atgggaggta cctccccttt gactactggg gccagggaac cctggtcace 360 369gtctcctee 5 51 <210> 110 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 51 <400> 10
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 10 5 1
Ser lle Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Phe Tyr 25 20
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gin GIn His Pro Gly Lys Ala Pro Glu Val 15 40 35
Met lle Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 60 55 50
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu
80 75 70 65 ‏داك‎ Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser lle 95 90 85
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 110 105 100 5 52 <210> 330 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 52 <400> 10 60cagtctgccc tgactcagcc tgccteegtg tetgggtete ctggacagtc gatcaccate 120tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ttttataact atgtctcctg gtaccaacag cacccaggca aagcccccga agtcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180 240tctgatcgct tctctggcete caagtctgge aacacggcect cectgactat ctetgggcete 15 caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcatcag cacttgggtg 300 330ttcggcggag ggaccaagct gactgtccta 53 <210>
123 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 53 <400>
GIn Leu 60 Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 5 10 5 1
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Ala Asp Ser lle Ser Ser Thr 25 20
Thr Tyr Tyr Trp Val Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 35 10
Trp lle Gly Ser lle Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60 55 50
Leu Lys Ser Arg Val Thr Val Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 80 75 70 65
Ser Leu Lys Leu Asn Ser Val Ala Ala Thr Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr 15 95 90 85
Cys Ala Arg His Leu Gly Tyr Asn Gly Arg Tyr Leu Pro Phe Asp Tyr 110 105 100
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
120 115 54 <210> 369 <211>
DNA<212>
Lad <213> 5 54 <400> cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagce cttcggagac 60cctgaccctc 120acctgcactg tctctgctga ctccatcage agtactactt actactgggt ctggatcege cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggagtatct cttatagtgg gagcacctac 0 180 tacaatccgt ccctcaagag tcgagtcacc gtatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240 tccctgaagce tgaactctgt ggccgcecaca gacacggctc tatattactg tgcgagacat 300 15 ctagggtata atgggaggta cctccccttt gactactggg gccagggaac cctggtcace 360 369910100126 <210> 110 <211> 20
PRT<212>
Lyall <213> 55 <400>
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 10 5 1 5
Ser lle Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Phe Tyr 25 20
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr GIn Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu 40 35
Met lle Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 10 60 55 50
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu 80 75 70 65
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Asn lle 95 90 85 15
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 110 105 100 56 <210> 330 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 56 <400> 60cagtctgccc tgactcagcc tgccteegtg tetgggtete ctggacagtc gatcaccate 120tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ttttataact atgtctcctg gtaccaacag 5 cacccaggca aagcccccga actcatgatt tatgatgtca gtaatcggec ctcaggggtt 180 240tctgatcgct tctctggcetc caagtctgge aacacggcect cecctgaccat ctetgggcte caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caaacatcag cacttgggtg 300 10 33(0ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 57 <210> 123 <211>
PRT<212>
Lad <213> 5 57 <400>
Gln Leu Gin Leu GIn Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 10 5 1
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lle Ser Ser Thr
25 20
Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp lle Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 40 35
Trp lle Gly Ser lle Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 60 55 50 5
Leu Lys Ser Arg Val Thr lle Pro Val Asp Thr Ser Lys Asn Gin lle 80 75 70 65
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ser Leu Tyr Tyr 95 90 85
Cys Ala Arg His Leu Gly Tyr Asn Ser Asn Trp Tyr Pro Phe Asp Tyr 10 110 105 100
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 120 115 58 <210> 369 <211> 15
DNA<212>
Lyall <213> 58 <400> cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cctcggagac 60cctgtcecte 120acctgcactg tctctggtgg ctccatcage agtactactt actactgggg ctggatccge cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggagtatct cttatagtgg gaccacctac 180 5 tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atccccgtag acacgtccaa gaaccagatc 240 300tccctgaaac tgagctctgt gaccgecgeca gacacgtctt tgtattattg tgcgagacat ctcgggtata acagcaactg gtaccctttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 10 369gtctcctca 59 <210> 110 <211>
PRT<212>
Lad <213> 5 59 <400>
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly GIn 10 5 1
Ser Val Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr 25 20 20
Asn Arg Val Ser Trp Tyr Gln GIn Pro Pro Gly Thr Ala Pro Glu Val 45 40 35 lle lle Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 60 55 50
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu 5 80 75 70 65 ‏داك‎ Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 95 90 85
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 110 105 100 10 60 <210> 330 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 60 <400> 15 cagtcggccc tgactcagcc tcccteegtg tcecgggtete ctggacagte agtcaccate 60 tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt agttataacc gtgtctcctg gtaccagcag 120
060060390083 8010006093 agtcattatt tatgaggtca gtaatcggec ctcaggggte 180 24(cctgatcgct tctectgggtc caagtectgge aacacggcect cectgaccat ctetgggcte caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cacttgggtg 300 5 33(0ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 61 <210> 119 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 0 61 <400>
Glu Val GIn Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 10 5 1
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His 25 20 15
Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 40 35
Ser Thr lle Thr Gly Gly Gly Gly Ser lle Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 55 50
Lys Gly Arg Phe Thr lle Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 80 75 70 65
Leu GIn Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 90 85
Ala Lys Asn Arg Ala Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly GIn Gly 5 110 105 100
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 62 <210> 357 <211> 10
DNA<212>
Lyall <213> 62 <400> gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactg 60 15 tcctgcgcag cctectggatt cacctttage agccatgcca tgagetgggt ccgeccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attactggtg gtggtggtag catatactac 180 gcagactccg 113890992609 gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attattgtgc gaaaaaccgc 300 gctggggagg gttactttga ctactgggge cagggaaccc tggtcaccgt ctecctca 5 357 63 <210> 105 <211>
PRT<212>
Lyall <213> 0 63 <400>
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gin 10 5 1
Thr Ala Arg lle Thr Cys Gly Gly Asp Asn lle Gly Asn Lys Asp Val 25 20 15
His Trp Tyr Gin GIn Lys Pro Gly GIn Ala Pro Val Leu Val lle Tyr 40 35
Arg Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly lle Pro Glu Gly Phe Ser Gly Ser 60 55 50
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr lle Ser Arg Ala Gin Ala Gly 0
80 75 70 65
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys GIn Val Trp Asp Ser lle Trp Val Phe 95 90 85
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 105 100 5 64 <210> 315 <211>
DNA<212>
Lyall <213> 64 <400> 10 tcctatgagc tgactcagcc actctcagtg tcagtggcecc tgggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gagacaacat tggaaataaa gatgtgcact ggtaccagca 120gaagccaggc caggcccctg tgctggtcat ctatagggat agcaaccggce cctctgggat ccctgaggga 5 180 ttctctggcet ccaactcggg gaacacggcec accctgacca tcagcagagce ccaagccggg 240 gatgaggctg actattactg tcaggtgtgg gacagcattt gggtgttcgg cggagggacc 300 20
3158800108000 tccta 65 <210> <211>
PRT<212>
Artificial Sequence<213> 5 <220> ‏التخليق‎ <223> 65 <400>
Ser Ser Tyr Thr Ser lle Ser Thr Trp Val 10 5 1 10 66 <210> <211>
DNA<212>
Artificial Sequence<213> <220> 15 ‏التخليق‎ <223> 66 <400> 30agctcatata caagcatcag cacttgggtg 67 <210>
>211< 110 ‎PRT<212>‏ ‏>213< متوالية مصطنعة >220< >223< التخليق 67 <400> ‏ماك‎ Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gin 10 5 1
Ser lle Thr lle Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Phe Tyr 25 20 10
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr GIn Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu 40 35
Met lle Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe 60 55 50
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr lle Ser Gly Leu 15 80 75 70 65 ‏داك‎ Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser lle 95 90 85
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
110 105 100 68 <210> 330 <211>
DNA<212> ‏متوالية مصطنعة‎ <213> 5 <220>
Gaal) <223> 68 <400> 60cagtctgccc tgactcagcc tgccteegtg tetgggtete ctggacagtc gatcaccate 120tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ttttataact atgtctcctg gtaccaacag 10 cacccaggca aagcccccga actcatgatt tatgatgtca gtaatcggec ctcaggggtt 180 240tctgatcgct tctctggcetc caagtctgge aacacggcect cectgaccat ctetgggete caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcatcag cacttgggtg 300 15 33(0ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- جسم مضاد معزول لمولد الضد ‎isolated 801-0101 antibody‏ ؛ يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎heavy chain variable region‏ تشتمل على متوالية بهوية رقم: 53 ومنطقة متغير خفيفة السلسلة ‎light chain variable region‏ تشتمل على متوالية بهوية ‎tad)‏ ‏55 ‏5 ‏2- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ يمكنه الارتباط تحديدا ب 10-1 بشري بقيمة ‎Kd‏ ما بين 9-10 و10 -8 مولار وفقاً لقياس ذلك بواسطة اختبار ارتباط رنين البلازمون
    ‎.plasmon resonance binding assay‏ 0 3- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ والذي يريط 0010-1 من القرد بقيمة 0 ما بين 100 نانو مولار و10 نانو مولارء و/أو لا ترتبط ب 00-1 من الفأر. 4- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يمكنه تثبيط ارتباط 0100-1 بشري أو 00-1 من القرد بمركبه الترابطي بقيمة 1050 ما بين 100 نانو مولار و0.1 نانو مولار. 5- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ والذي لا يرتبط إلى حد بعيد ب 0028 أو
    ‎.CTLA4‏ ‏6- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ والذي لا يتوسط في ‎CDC 4 ADCC‏ 0 أو كل منهما. 7- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1( والذي يكون جسم مضاد أحادي النسيلة بشري ‎human monoclonal antibody‏ تماما.
    8- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 7؛ ‎Cus‏ يتم إنتاج الجسم المضاد وحيد النسيلة البشري ‎fully human monoclonal antibody‏ تماما بواسطة جرذ محور وراثيا ‎transgenic rat‏ 9- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث يمكنه تثبيط ارتباط ‎PD-1‏ بشري
    بمركبه الترابطى وبالتالى توفير واحد على الأقل من الأنشطة التالية: 1 حث إنتاج 2-اا في خلايا 1+ 0104؛ ب حث إنتاج ‎IFNy‏ فى ‎+١ Wa‏ 0104)؛ ج) حث تكاثر ‎Wa‏ 1+ 004؛ و
    0 د) عكس وظيفة مخمدة ل ‎Treg‏ ‏0- الجسم المضاد ‎Bg‏ لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل أيضا على منطقة ثابتة للجلوبيولين المناعى ‎immunoglobulin constant region‏
    5 11- الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل أيضا على مترافق. ‎tg -2‏ نيوكليوتيد معزول ‎isolated polynucleotide‏ يشفر الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 أو عنصر الحماية 10.
    0 13- ناقل تعبير يشتمل على بولى نيوكليوتيد معزول ‎isolated polynucleotide‏ وفقاً لعنصر الحماية 12. ‎ada -4‏ عائلة ‎host cell‏ تشتمل على ناقل التعبير وفقاً لعنصر الحماية 13.
    5 15- طريقة للتعبير عن الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ تشتمل على استنبات الخلية العائلة ‎host cell‏ التي يتم فيها التعبير عن البولي نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الذي
    يشفر الجسم المضاد ‎antibody‏ يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎heavy chain‏ ‎variable region‏ تشتمل على متوالية ‎digg‏ رقم: 53؛ ومنطقة متغير خفيفة السلسلة ‎light‏ ‎Jails chain variable region‏ على متوالية بهوية رقم: 55. 16- طريقة للتعبير عن الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1؛ تشتمل على استنبات الخلية العاثلة ‎host cell‏ التي يتم فيها التعبير عن البولي نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ الذي يشفر الجسم المضاد ‎antibody‏ يشتمل على منطقة متغيرة ثقيلة السلسلة ‎heavy chain‏ ‎variable region‏ تشتمل على متوالية ‎digg‏ رقم: 53؛ ومنطقة متغير خفيفة السلسلة ‎light‏ ‎chain variable region‏ تشتمل على متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة ثابتة للجلوبيولين المناعي
    ‎.immunoglobulin constant region 0‏ 7- طقم ‎Kit‏ يشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 1 8- تركيبة لعلاج ‎dlls‏ مرتبطة ب 00-1 في ‎cap‏ تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً 5 لعنصر الحماية 1. 9- التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 18( حيث يكون قد تم تمييز الفرد بأنه لديه اضطراب أو ‎Ala‏ ‏يحتمل أن تستجيب لمضاد ‎PD-1‏ ‏0 20- التركيبة وففًا لعنصر الحماية 19( حيث يكون قد تم تمييز الفرد بأنه موجب لوجود أو لديه مستوى زائد بصورة متحكم فيها من 0-1-1 في عينة اختبار حيوية من الفرد. 1- تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1 وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ المقبولة صيدلانيا.
    2- تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 10 وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ المقبولة صيدلانيا. 3- تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 11 وواحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carriers‏ المقبولة صيدلانيا. 4- تركيبة لعلاج ‎Alla‏ لدى خاضع يمكن أن يستفيد من الزيادة المتحكم فيها من الاستجابة المناعية ‎Immune response‏ ؛ تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 1
    5- تركيبة لعلاج ‎Alla‏ لدى خاضع يمكن أن يستفيد من الزيادة المتحكم فيها من الاستجابة المناعية ‎Immune response‏ ؛ تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 10 5 26- التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 24( حيث يكون لدى الخاضع تعبير زائد بصورة متحكم فيها من ‎.PD-L1‏ ‏7- التركيبة وفقًا لعنصر الحماية 25؛ حيث يكون لدى الخاضع تعبير زائد بصورة متحكم فيها من ‎.PD-L1‏ ‏20 ‏8- الجسم المضاد ‎ig antibody‏ لعنصر الحماية 7( ‎Cua‏ يكون الجسم المضاد ‎antibody‏ ‏وحيد النسيلة البشري تماما هو الجسم المضاد ‎.antibody ١964‏ 9- تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎dg antibody‏ لعنصر الحماية 1 لعلاج حالة 5 قد تستفيد من الزيادة المتحكم ‎gd‏ من الاستجابة المناعية ‎Immune response‏
    0- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 29؛ حيث تكون الحالة هي السرطان ‎cancer‏ أو عدوي فيروسية مزمنة ‎.chronic viral infection‏
    1- تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد ‎antibody‏ وفقًا لعنصر الحماية 28 لعلاج
    حالة قد تستفيد من الزيادة المتحكم فيها من الاستجابة المناعية ‎Immune response‏ 2- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 31؛ حيث تكون الحالة هي السرطان ‎cancer‏ أو عدوي فيروسية مزمنة ‎.chronic viral infection‏
    Torna 3 :
    مخ الور
    ‎[AEE‏ 5 © 8 8 يي[
    ‏ب 4 4 8 ب 2
    ‎1 NE 8 $2] 0 be Na a
    ‎fais N 0: Ng 2 Nb
    ‎2 Bd 5 Ny 2 0 8
    ‎ey Ed wel 4 1
    ‎NM dm ‏ل‎ A ١
    ‎§ 8 ‏ق ب‎ 0 3 Hn OB 5 1 oy 8 2 3 4
    ‎8 © ‏ا‎ HH dH.
    BHR 8 2 BH 8# 8 hee BN # NEB
    ‎0 ‏م‎ HH aH UB ANN Bo Ho He BE BEEBE |] 4 ‏ا‎ ‎ool 0 BEE Ee BEE EE HEH.
    ERE ١ 2 £3 Bild ‏لد‎ EIR BS NONE BM ax MOREY RN BWR Br ‏و‎ 4 ND ‏وا ا‎ 4 NO AF NN ‏اسان‎ uh Bd lM EN HN End BE RN BE BR Ni BK Ed
    ‎NOB ME aH ‏ا‎ NR HY NE OH ed HN HI NE BN BE HIN Nid MKB = $< BERRY ‏ليا 2 3 ل"‎ REE BY ‏لال ام‎ BIRR Ei Nhe IS 3 ‏اله - اه‎ HD 8 WE ‏كا‎ ‎Bie Np BR ON ‏را دا لم‎ NW EE Ea NN SR NP EN Bm Hd NbN Pa KE ad
    ‎% 13] Bils ‏نا‎ BY 3 5 1 1 Bid wb NES 4 ‏أ 3 خا‎ Kl ‏أ‎ ood ‏لالج‎ BN NM ‏ذا‎ rd EINE RAEN RG Rud ‏بايا‎ EER 5 x 1%
    ‎5 vad HE NK HR Ne Bed ‏ا‎ 040 BIKE + HM EBM OB & » ‏نما‎ Bl ‏15س‎ bo 8 8 ‏مان‎ BI ‏ال 8 لمر‎ 2 Ra] 2 MR 8 > 20 RE 2 % ME Nie 1 ‏قال ل ملف‎ EE] BN ER BN BN ‏ا‎ J 3 3 5 8 ‏زد 3 ل 0 ا ان‎ By ks a RN 5
    ‎3 Sat 5 1 ‏لذي‎ NM Nh Bed BBN 3 NRE Bix ? 4 Kd Bele ‏كوي لق "م‎ BA Ww Rf KS 2 = a ‏رحد ا مح مسن لزي‎ I. * 1 £3 =. 8 BR Xd
    ‏ّ 0 ا 8 ~~ ‎we‏ .”= - او ال حمق ‎be‏
    ‎BS a The = 3 3 5 ¥ + 5 8‏ اح ل
    ‏= ذا © ال ااا نه اله ‎EE a‏ ال شو ‎om wT‏
    ‎t a 5 at = F t ‏ل‎ 3 "we in ~ a wd or
    ‎~~ pe - ٍ ‏عي‎ "8 7 "ٍ pt i ‏و"‎ 8 + - o ‏مض‎
    ‎0: - ‏أ"‎ << at a js ps ee »~ ~ a ‏حل‎ a ie ro.
    ‎- fy ‏ب‎ 58 iS ‏مر‎ a ‏اي > حي‎ PN - ~~
    ‎ot 7 - 8 oe ©‏ حير حي
    ‏= ‏شك ‎yo.‏ ‏و
    ( توبيلار { وا وا 7ج 1 ملل ا م ‎#٠‏ 7 ‎A 85‏ 7 ماي# 4 ¥ / ‎TYE‏ ® ل ‎Se‏ ب ‎i‏ ن بد نم 3 ا د صقر ‎wn‏ يضلا * ‎Ys‏ م 0 }3 » [ الومولان { امار خا ؟
    0 ean . DR war Spy pos uy ‏ار‎ \ NN or va = 5 8 3 5 Ses YE = Se Ed ‏ع‎ = & Ed ey fi ‏دس‎ 7 4 1 Ee ‏سم = 4 ذا‎ FH bd Es k=] Fn Ef f= Ed ‏اح‎ i= ‏لد‎ Burl JE Ed ‏ل‎ = mon z= = J i Lo £4 bo = =o fo) ping pw Ed B=] B= f= El Ed ‏اومان دام‎ EE = Cg - ‏جم سان‎ & ES Zl] Yes He HE EE EEE ‏جا 5م _ وج‎ 3 5 ©! HE ‏ا‎ BE BE BE OEE EES ‏نال‎ BM BIE Bie BEE BE BEER BREE EE EAE Eh ER EE i Ee Ede ES CEES Eb ER BEEPS EER EE ESE = Ee Ele Ea == == 3 1 Ee ER OE = 8 = Ered BS P=l EE Ped BER ‏سام‎ EES EE EE Eid ES bo Ed ‏لدم‎ Edd FS FS ‏و ا‎ fe) = © BEI ‏دو‎ Eq i=] i= [=] = Ed 3 [oa] Fo Ed FE Ef ed Ed ea Eo be i= bod == ==" ES Eo Er Ese ‏الا لب‎ Eee ER] EE ed EIR EER ERS EES EET EEE BEES EE OEIEed EE] fed od Ed 4 EA ‏ا‎ = I. i=] I EA bo Ed io] bm =] bo, =] md Eo ‏اح‎ ESE EE ER Eb ‏مم ل‎ ES Bad EE] Re ‏اوس اداح يج 3ح‎ fod ‏اس 4 با = اما‎ EF ‏كم‎ = b= Lm = fa = ‏كما‎ £3 = EY da] = = FS = Fd fe) F=3 I= =3 Pu Fd f=) EA Led El ‏ا‎ =e bd Pac ES ‏وك‎ = be t=] ‏رسا‎ = == fd = Ed Ed ed Fo md Fo p=) = [= ‏ا‎ i=] ‏نوس‎ ‏اط لج‎ Ed : Ele Elle = 1 EE Edi eo [ul £1 Fut ‏ل‎ Mal = ts) = ‏اس‎ Fd ‏لا‎ Fi] Do Fd foe 1 ‏و ل‎ b=: bo ES feat = Ee Ef er] Ed fe 1 ‏:اح‎ En Ed ‏را‎ ==] [=] i= Ed = = Foy ‏سما‎ Eo ed w= - Ed SE f= pod hh ‏سا‎ ‎Eo ‏الح‎ Ee Fo] end = ‏رس ل سا‎ EAE EES i= f=] 1 ‏ل رم‎ ES = = ed 2:1 oe Eq bee I= b=] kod f= fo . + EET ES hee Lh Se fed nl el Fd ‏و"‎ Ed fa cd Im] id Fw ‏ا رحد ال الات‎ Fz ‏ال‎ Fo Tol Ed Ed Eo Ko El Ge RRR oT . : ‏في‎ a a wh a 5 ps . ow 0 “i 0 1 bt 2 I 2 ‏ا‎ ow x ‏ا ب ب‎ = > Ey iS ‏بحر‎ > ie Te + = ‏ل‎ ‎> ha > wr hy 7 > > 3 a : = + + “ 2 3 <ِ ‏ع ل‎ ve - i ‏ب‎ 1 1 > 5 o " wo hal Ih = Es = = = or = 3 - “= = wi oo ‏ل‎ ‏م‎ Pe = = Phe 7 7 + ‏دكا‎ ‏حا د الام‎ i ‏نات هد م‎ 3 Yow x wT) Ave A ©. ive RY in ?
    oi. ‏داج ل‎ 8 & ETS ew oo TT < oh coca, 2x = LE Xs WN : NN ret > 71 ¥ rpm TR ‏يبب‎ ٍ Y= ‏صقي‎ 0 Y ¥ For ‏لل‎ ‏بالوميلان‎ § NT 0 + ‏ةا‎ ‏؛‎ Ke ‏ب‎ even Pe 2 SB a.m ¥ ae 2% Fo . ea 5 2 a EL ee NE ox 7 0 0 0 PY PA RE PR HA So RE 4 2% Vered [BO 5 8 DO A oN on ER Ra 24 bd 0 0 Di be 0 0 a a 0 3 oY No ‏م‎ Rd 2 ‏صف‎ LENG 8 PN Ni a ‏صف‎ LBS ad Ed Ex 5
    ® . Eo nn _ 1 8 | 8 ‏مه‎ RAG ‏مسن لقال ست سس‎ ‏«اثثن ابه بي‎ 5+ gm ‏اتش ايد‎ ER ‏ا‎ ‎7 * wow ? [ed dat ‏حر أ 8 1 حا‎ 3 ‘ ‏نحل 43 بي‎ ap ‏ايه بي 3735718 اتش ايه‎ UN 177 i» & So Bok ‏ب‎ ‎£ ‎+ A : v ER ‏تيد يد إن ِب دو‎ Ea Bl pry po 8 ‏مر صا ل‎ ‏م‎ Bod pnd ‏أ‎ pom - Fm ‏بي ك2‎ ّ: ee faz R= Se I ‏عام‎ and J Lo cond v4 EE] bed bd Ee bei] pons FTE Ea Ld ‏مد جردي‎ ules ! a ‏اط‎ Eon fn ba] Re fad pe] 2s] oe : pri] pone 8 Fray ‏الا‎ pd Reedy fond Baud a Ee i Ed 2 pl BE Eo] pen Ea] Bod Ee] pee pi] Lond fi] pe a Br % ed Folond ey ao] EE] poe) py En bry Dad pr] Cane oe Fo 3 Fe] pid fii] Eat Ferd] ele Erode] rn] r'} BE on fd aie CUTE ‏ود‎ ‎FI hea) 4 Led feo Bley 0:57 be) Ey plan EE Ee i Fi Eon i) pe Ea po ood EEE Sen Ey gi 1 ie] ‏ل عا‎ eo © Sma Co en ps > ‏اتا ادم‎ Er Ps tid nx ‏بي‎ ORLY i ‏لط اتن ب 4 اكش‎ Ea Be ‏ايد بجي‎ wat 7 32525 ‏سن أنلابى.‎ 511 0 ee ] . i ‏بآ‎ ‏ايه بي‎ GEIL OY ‏اتش ايه بي‎ ٠ 37 ‏أيه بي م1‎ ORY 37 ‏من‎ ‎- ‏اا‎ ‎LE ‎oo?
    ‎a hy‏ د اام ْ مج بج وجمحجججموجهم . ‎Wa wn‏ نا ‎ve‏ - اتج الم اتاج ‎EE EE) Pw‏ ب اذخ 3 7 ‎Tap‏ ‎١ ٍ‏ ا ل % 3 مجن ‎FE‏ 5% ‎BBD EER oe‏ من الس سك خا 8 : ب لضي - ‎F RG SY‏ جيم ‎fp NEED‏ ‎pp NONONON g Cn‏ ال ‎fam‏ ا 3 . صق ا ال اااي و الست = يد : 1 3 ‎El =X‏ ‎or 2‏ ‎Hmm‏ ‎sprog‏ "الج بح ‎gE | a‏ م ‎IEEE‏ ‏معد ‎SS‏ ‎rr +‏ ل 85# ‎FE‏ ‎gy oo‏ ‎oY‏ 5 من ‎HE‏ ‏موحد ‎PEE‏ ‏ب £0 ب لاا بج ‎SEES‏ ‎ov‏ ال ا رس ما ل مق ل و ‎eA‏ اا تاج ‎(AF‏ ب ارج اا ا سخا كك“ ‎Yor‏
    3 الا ‎A‏ ‏خط 88 ‎A‏ ‎BN i 3 oR‏ ا 4 > بت ‎ol | 0 1‏ 0 * 1 َ ٍ 4 0 ا اا ال 0 ل ‎TTT‏ جه 3 قت اسالنا ‎BHORHes‏ مسالل الالال د 4 ب 7 ‎BT ee‏ 1 ب ا ل 0 لاا ااه اا ىن ا له اد حم شه ‎Eh‏ ات اج عرا ‎wr‏ لا البق ‎NERA LY oF‏ را ‎dx‏ . ‎A Sy‏ ‎uh 0 + =‏ ‎fade © Rt 8‏ 4 “TAN ‏رج‎ SE 3, i» 0 0 0 85 ‏مل يم ألا ا 0 د‎ £0 x \ . \ \ Tor «BE ‏ل ا‎ ee ad . 0 0 : 3 SS 5 = a = RN : ‏د‎ AAA ‏ل‎ BERR ‏ا‎ ‏ب م 0 نا لريب‎ - > - i 0 = ‏ص م ان‎ - 3 ال 7 22 ال و مات از LATE 8 ‏رع كرا‎ A Ka ont
    Aeon ‏وم‎ ‎2 el 5 x 9 oi 2 | Bs ‏قا‎ oa . ‏م3‎ ‏ا ب‎ al 1. ‏ا(‎ ‎Arend | 0 0 a NR 0 ‏ة ] لان‎ ١ ١ 3 \ . \ YN NE 5) MNES 8 0 ‏ل د‎ + BH i Wana |B ie Bas ‏لادب اا | ا‎ ‏اسن اا ااا‎ ‏اناا‎ 8 3 . ~ " : 4 Hr rT ‏ا‎ EI Y RE . w ‏ا‎ a . YOY Ys £ Ae 13 § 2 + ‏سي‎ Tern ey hy 0 : i 0 x 0 ‏د‎ 8 0 Se 3 or | \ \ \ : 0 ) SRR aN = : 8 5 on = oh Sa 0 | | 1 | NA i i as Ted | 1 1 | 0 ‏ب 3 اد ب" ب 1 1 1 . . 1 ا‎ 8 5 Rod ¥ Bolt 1 ‏اي‎ ‏تا‎ 14 477434 LATS ‏لراك ارا‎ 4 ‏شكل‎
    ‏ايد بي‎ AY ‏كك‎ ‏أن ايه بي كح‎ 14 ‏جب رهن‎ Ad ‏انق‎ TY YR ‏اتش ايه بي ل‎ ١ 15 ‏بار‎ ‎Tov ea 3 Yaw a 3 ‏م‎ : 5 TF ‏ا 01 قر انها لالج‎ ‏اج 2 جل ال‎ | rhs 0 0 = SEE 8 a . mo] fl a bd wt H = =H = bor HE 8 7 ‏ل وا حا‎ by ed I pry = ‏نا‎ HEHEHE HE A bab ‏أي 0 1 ل‎ BN EERE EER | EER co LEER EEE 2122222 1 8 GRRE 7 Oa we me ‏ان © 3 الل‎ on Be ‏بر اح ليخ عم 0 ل لايخ ع عا لج‎ 0 Fl FC 17 on. 4 em 1 FR 3 a ~ ‏ب ا حي ل مجن‎ oe { Ngati) ٠١ Ke ‏ابيا‎ x oak ¥ Yoo ‏يذه‎ ‎ٍ 0"
    a. ; ‏اد‎ 3 } ‏الات ا‎ - ob ea oT ‏ل‎ sence a 1 ‏الج سد 3 ا‎ Bs SRR ‏ا ات و‎ Na SESE 0 Ro = i’ Say Se ge Sat 1 ‏ا‎ || Ey EE a ‏سل صر‎ Co 0" add nN - ‏يي‎ RS Sas Nn ~~ a 5 EAN edd ‏اتثن‎ Yer Ya WY oa wih * EEE EERE EERE SRS Ce 8 3 ‏و 1 قحم‎ x4) A { 3 x1} Dw wey $ ol BE og i 3 : , _ 3 » . . 3 wy 3 ‏اد لوالا«‎ EL po orth re 3 "0 ‏ا‎ Ba 5 8 36 SX AR TY Ea of ‏ا الودج دي إسد ب رك‎ ASA Ww RY ‏ا ا‎ BR ‏ويل الوا‎ ‏ل ا ا‎ SN . nd RRR we RD RD x RE pa Pt 4 Cw ose EK al ln TE i 2 NN ou ) AAR Bre ny ‏ا ممه أت‎ : ‏ا‎ oR oY JR ‏ا‎ * ٍ ‏ا‎ Sahn I 0 ‏ا‎ ‏ايح لط انبل الت شر‎ Yo x¥ Vax نيديا ‏آياه بي يلا‎ ELEY SE E__________________________________________________________] yee -~ Rd > a 1 {vox 0* {vs xy) ١١ ‏شكا‎ ‏ب‎
    التحكم اتش ايه بن 5 + البق ا امن أيه ‎mo‏ ‎APR Ae‏ اتش أي بن $ : : . 3 5 ‎i -‏ = ‎duh LAE 4‏ بن #*: اد £3 4 اتش يدبن يز ’ / ~ ‎A‏ ‏تجار 1 َ ا ‎NY‏ تل آي بي يز %/ | كي 2 : 5 - ع 5 ال ‎mAs 3% 3‏ > حك ‎١‏ هي 8 8 : ‎=X‏ ‎g Bl ] of :‏ . ا ‎pram ceil 5 <5 :‏ ~ 0 3 : ل ا ف سق ‎T - 5 .‏ ;= 1 ما اي ‎Sp £‏ 3 0 ب ‎YX‏ * 0 ‎Eo & .‏ ¥ 5 ‎of ! Re rt Ah‏ 7 (ثانومولار ( ‎oe‏ ‎VY BE‏ ‎Set‏ ‎yey‏ 3 4 4+ لتق ابه بي 8 ‎a‏ ‏ّ 72 ال دك ‎Soy‏ ‏5 ؟ اتش ايه بي و 5 7 ات ‎Pil Ya - a ES‏ ‎Lt i 0‏ ‎GREY 1*1‏ ابه بي ‎١ o‏ : ; - ‎xX 0‏ ا ‎YY‏ اتش ايه بي الل ‎A‏ ] ‎Lait‏ ] ¥ 3« ‎i & »‏ بين اليد 1 | ‎oF‏ « 1 * نا ‎prs get prosper Go Frey‏ ضر ا 3 ~ * 0 0 ‎ey i‏ + ‎of‏ ( تانومولار ) اص تبج شا ‎٠*١‏ ‏لبه ed ied ‏توجولا { ايه بي‎ = ‏ب‎ ‎oo Vek. : ‏ا‎ ‎0 ‏اجون لمتشي » ع«‎ a X ye TT x un 5 4 « 2 TON = gn oF kal RR ‏و7‎ ‎X b u & / Yass don ‏الك‎ : iF en 1 3 As ‏ويلا‎ Sees 1 : eye hai] ‏اوه بيد (نالومولار)‎ ve ‏شكال‎ ‏ابيا‎ ‏ين‎ Haat ‏ا"‎ — ‏(نالومولار) حك‎ ¢ eld ‏ا عا تل أ‎ @ ‏لكلو لشم‎ Ea ABT r SA ‏ببح مادج«‎ iF ‏و‎ ‎¥ §
    J - ‏.بلسو سسا‎ ‏دج جو ٍ واه لط رذ‎ 3 bg i y Yaw NF Ay ‏ايه بي‎ ‏نومولار)‎ vy oer Zz oa Su
    ‎SF‏ = ا ‎word SF‏ ‎LA‏ ‎NE ES EH Li‏ تن ‎Va 8. Nig‏ £3 ايلا ٍ ب ل ‎sr Yo‏ ا ‎Me NN Fh [ oR Hd TR‏ : ‎Cig Ca fa 3 LL 4‏ ب ‎Wold | RN La‏ . 8 ااا ا 8 ب | ‎WA‏ 7 \ | ض ب ‎aa Ca‏ ا | ‎Ho, i i SRE NN aN RE aR‏ 8 ارك ‎RX 1 7 Ge Ne :‏ ل 7 ‎HH‏ ب" 84 ‎X 3 EX Ir : La on‏ اح ‎Sn‏ ب لا ‎<a LC . J‏ اا 0 3 اي \ 3 ‎Fr Yo La = Na 0 = % 3 ; 1‏ \ ٍ 8 5 ‎a‏ )2 د لد 5 ‎XE NER Re Noo ni ag‏ : ا ؟ ‎FAY =: hu 8 0 0‏ 3 المت ‎SR‏ با 1 ال 0 ‎RY‏ ب ‎el‏ : ص : } ‎DN a Rad Ey‏ 8 تا حال ا ‎Ni an LE hl wd‏ ‎aa‏ الل ين ‎RES e TR 3 2 AER NE‏ ‎TSR 8 8 FEN REAR We i fe 0 |‏ ‎fon ale I $n 3 Nic 3 = 0 4‏ ‎Ny Sg Hh $l Vee TaN SE i‏ ‎XR Ny Rn do 1 a 0" .:‏ ٍ 8 8 ات ا 8 ‎ES Sh‏ ‎hg NL SER‏ 88 اساي ‎Na‏ ‏ل ‎SN = SER NX Se RH } SEEN‏ = . ‎Loa‏ : ل ل ا بل" 0 ل ‎i 5 Ted LL CN a‏ ¥ ‎Sa: a 3 TY‏ ب ‎iN po SE a‏ * ريا اللا ال ب" ا ار 8 ‎i‏ ‎Si Cae SNe‏ ا الا 1 ‎Rd oa 8‏ 88 = ل ل 0 0 ‎Sa RE SE ER [ 8 Lay‏ ‎ae‏ | ا ا © - > ={ ‎NS Xl Sh‏ ا[ ال اا ‎J bY‏ ب 1 ‎a A | Ay‏ ل ا م ا ‎yo Y‏ ‎Fe NX Lh IE Ye NL Rl NN eae‏ ‎SER GN Nd‏ ان ] ‎J : v y 2 Sl‏ . ‎WW he‏ أ و اك 2 ااا ل ‎SN‏ ‎RoR CREE RN EN 3 VA Re I y‏ الى ‎Yah‏ ع الات ‎FoR ENN SUR BN EIN NER 3 a‏ ‎a‏ كم ‎XN 88 EN HE Tu‏ خخ ‎x‏ ا 1 ‎ay OR‏ ‎SX SN KE av‏ ا ‎CRE 6 1 8 OE 8 1 Sa 3 RE i‏ ‎So IE‏ اتا 0 ‎A‏ ‏0 ب ‎Gwe EN We‏ ‎Sa, 8‏ : ا ‎RS Na 5 > a‏ ع ‎AR x rN ae sx Ni‏ بن ل ات ‎A NN‏ ات 3 ‎Ny x By id‏ = ال قا اي ‎2D EE Ned al RN ha‏ 8 ‎gE pe hl . RS 9 ey ae‏ 8 ‎ih § a YoX‏ ‎TY of‏ = ا ‎Trl Pn She diy‏ ‎on‏ و وا 8 ‎ma Fi Sa,‏ ‎Ca Ld aw‏ ا © ‎Na Aa LL Pox‏ ‎Na SR Na 0" ٍ‏ ّ 1 ا ض ٍ اا ب ‎ie \ NY‏ 8 } > ‎NE 58 FE u 3 Ro 3 1 HE a BN t 3 RN 1 Sh AE Ne‏ 4 : ‎CN = HE a in 3 NN NN 3 >‏ . ا 5 م انا ‎X‏ . ~ ا د 9 ‎STR 2 SEN‏ 0 1 ا > ‎Bl 3. 5 Roi in SR Sin‏ 3 اا ‎Tht A &. ie‏ ) ا 1 : ‎a \ i‏ § ‎i HE EN TR 1 ENN NE SE GE fe : SR a :‏ ‎a‏ -_ ض ‎i Ju 8 NX AY “Ne Ce‏ الم ‎ROR » Ca‏ ا 0 3 ‎RRR NR SEN a A RR “ SE RE‏ 8 ا 3 > 1 ‎The‏ م" ا 3 ‎p‏ ‎ey 8 Re wm = Ex‏ 1 ا أ بي ‎Sop on ho ٠‏ لج ‎SR he . RY Whe Re wed ta‏ د ‎$s‏ : ال ا ا 3د 8 ل 88 2 § لج ‎i Sa Se ein, : ER Gi Ne‏ 3 م 1 ‎Epi Sh Sa at‏ اب ‎ag vo Na‏ ا ل ا ض 1 ‎AN >‏ ا 8 ‎Oo ge Gud‏ ‎Yo Noa a n Nes‏ ‎i BA a TR‏ 5 4 ; | ض ‎pes Cun‏ ااا 68 ‎Ly‏ 3 ; و ا ص 0 أ ‎oY la a‏ ملا )3 ريا 0 # مر ‎i‏ ا ا ‎S \ Af‏ ‎He‏ ل 8 ‎Tax TR‏ :5 ا ا ٍ 8 1 ل \ ب ب ‎VEE SN 3 cA 3 RE SN,‏ 8 ‎Mg ON EN‏ ٍ م 8 ‎N 8 5 5 IS‏ ب 8 ‎EO LG lS X X‏ ‎SATIRE‏ ال ‎wm RN A Nal BN NR Ra SN a‏ ‎SN SN Naan ON Nata‏ % ا ا ا اب ل ‎SE NN‏ ل # ب ‎BF ¥ pra EE ND ER Na i = Lo‏ 5 0 اع ٍ ال 8 ‎ini‏ 6 1 ا “8 ‎Ny‏ ‎WN 8 8 x RE 5 wr &‏ ال ‎ASN‏ ‎TNA jE‏ ا ا ‎na‏ ‎N STR‏ 0 0 0 > ‎Sr Ws 3‏ ا 8 ‎wl‏ ‏بن 8 ‎i 3 8 SEE‏ الال ان ‎he 5 Hi 0 ) |‏ ‎EH‏ ‏شح ‎VA‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA521422116A 2015-08-11 2018-02-11 أجسام مضادة لـ pd-1 جديدة SA521422116B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2015/086594 WO2017024515A1 (en) 2015-08-11 2015-08-11 Novel anti-pd-1 antibodies
CN2016071374 2016-01-19
PCT/CN2016/094624 WO2017025051A1 (en) 2015-08-11 2016-08-11 Novel anti-pd-1 antibodies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA521422116B1 true SA521422116B1 (ar) 2023-03-15

Family

ID=57982964

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA521422116A SA521422116B1 (ar) 2015-08-11 2018-02-11 أجسام مضادة لـ pd-1 جديدة
SA518390903A SA518390903B1 (ar) 2015-08-11 2018-02-11 أجسام مضادة لـ جديدة pd-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518390903A SA518390903B1 (ar) 2015-08-11 2018-02-11 أجسام مضادة لـ جديدة pd-1

Country Status (22)

Country Link
US (3) US11008391B2 (ar)
EP (1) EP3334763B1 (ar)
JP (3) JP6883579B2 (ar)
KR (1) KR102055396B1 (ar)
AU (2) AU2016305697B2 (ar)
BR (1) BR112018002824A2 (ar)
CA (1) CA2993276A1 (ar)
CL (1) CL2018000370A1 (ar)
CO (1) CO2018000992A2 (ar)
EA (1) EA201890468A1 (ar)
EC (1) ECSP18018842A (ar)
IL (2) IL293385A (ar)
MA (1) MA42626A (ar)
MX (2) MX2018001644A (ar)
MY (1) MY187739A (ar)
PE (1) PE20181018A1 (ar)
PH (1) PH12018500183A1 (ar)
RU (2) RU2020124273A (ar)
SA (2) SA521422116B1 (ar)
SG (1) SG10201914109VA (ar)
UA (1) UA124379C2 (ar)
WO (1) WO2017025051A1 (ar)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018000621A (es) 2015-07-13 2018-05-11 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos anti-pd-1, anticuerpos anti-pd-1 activables, y metodos de uso de los mismos.
UA124379C2 (uk) 2015-08-11 2021-09-08 Усі Байолоджікс Айрленд Лімітед Нові антитіла проти білка pd-1
EA201890790A1 (ru) 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
JP6817302B2 (ja) 2015-11-18 2021-01-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｐｄ１および／またはｌａｇ３結合性物質
AU2017281830B2 (en) 2016-06-20 2023-04-06 Kymab Limited Anti-PD-L1 antibodies
JP2019534859A (ja) 2016-09-19 2019-12-05 セルジーン コーポレイション Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法
SG11201901950TA (en) 2016-09-19 2019-04-29 Celgene Corp Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
BR112019005316A2 (pt) * 2016-09-21 2019-09-03 Cstone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd anticorpos monoclonais para morte programada 1 (pd-1)
KR20240019398A (ko) 2016-10-28 2024-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
BR112019008223A2 (pt) 2016-11-03 2019-07-16 Bristol-Myers Squibb Company anticorpos anti-ctla-4 ativáveis e usos dos mesmos
JP7458188B2 (ja) 2017-03-31 2024-03-29 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
CN106939049B (zh) * 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
CN110678200B (zh) 2017-05-30 2024-05-17 百时美施贵宝公司 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物
EP3630842A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
CN110720039A (zh) 2017-05-30 2020-01-21 百时美施贵宝公司 Lag-3阳性肿瘤的治疗
JP2020522508A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体を用いる腫瘍の治療方法
JP7235733B2 (ja) 2017-06-05 2023-03-08 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｄ－１に特異的に結合する抗体、及び使用方法
KR102414120B1 (ko) 2017-08-03 2022-06-28 암젠 인크 인터류킨-21 뮤테인 및 치료 방법
US20200239577A1 (en) 2017-10-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN111315397A (zh) 2017-11-06 2020-06-19 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
SG11202005605SA (en) 2018-01-12 2020-07-29 Amgen Inc Anti-pd-1 antibodies and methods of treatment
SG11202004233UA (en) * 2018-01-15 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
CN111868091A (zh) 2018-01-16 2020-10-30 百时美施贵宝公司 用抗tim3抗体治疗癌症的方法
AU2019209435A1 (en) 2018-01-22 2020-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
MX2020009550A (es) * 2018-03-22 2020-11-11 Keires Ag Proteinas de union a antigeno antagonistas.
CA3093407A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against mica and/or micb and uses thereof
CN111971306A (zh) 2018-03-30 2020-11-20 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
EP3774903A1 (en) 2018-04-04 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
CN112368020B (zh) 2018-05-07 2024-05-31 展马博联合股份有限公司 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法
BR112021000511A2 (pt) 2018-07-26 2021-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Terapia de combinação de lag-3 para o tratamento de câncer
WO2020057610A1 (en) * 2018-09-20 2020-03-26 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Novel bispecific anti-ctla-4/pd-1 polypeptide complexes
KR20210072059A (ko) 2018-10-09 2021-06-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체
CN113286611A (zh) 2018-10-19 2021-08-20 百时美施贵宝公司 用于黑色素瘤的组合疗法
EP3870609A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN113316590A (zh) 2018-11-16 2021-08-27 百时美施贵宝公司 抗nkg2a抗体及其用途
JP2022527177A (ja) 2019-03-28 2022-05-31 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
US20220195046A1 (en) 2019-03-28 2022-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
US20220363760A1 (en) 2019-05-30 2022-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signature for suitability to immuno-oncology therapy
US20220233685A1 (en) 2019-06-18 2022-07-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 antibody
CN114630675A (zh) 2019-06-18 2022-06-14 爱尔兰詹森科学公司 乙型肝炎病毒(hbv)疫苗和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合
EP3998081A4 (en) 2019-07-05 2023-07-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. TREATMENT OF BLOOD CANCER WITH PD-1/CD3 DUAL SPECIFICITY PROTEIN
WO2021008559A1 (en) * 2019-07-16 2021-01-21 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Bispecific antibodies against pd-1 and lag-3
US20220332825A1 (en) 2019-08-08 2022-10-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Bispecific protein
JP2022549273A (ja) 2019-09-22 2022-11-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｌａｇ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング
CA3152263A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Julia SANTUCCI PEREIRA DEL BUONO Composite biomarker for cancer therapy
KR20220092578A (ko) 2019-11-05 2022-07-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 M-단백질 검정 및 이의 용도
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092380A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for melanoma
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020407130A1 (en) 2019-12-19 2022-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of DGK inhibitors and checkpoint antagonists
AU2021213969A1 (en) 2020-01-30 2022-09-01 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
WO2021158938A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
CA3174442A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
BR112022018636A2 (pt) 2020-03-23 2023-01-31 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos anti-ccr8 para tratamento de câncer
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
CN116438199A (zh) 2020-08-31 2023-07-14 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和免疫疗法
WO2022068919A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 正大天晴康方(上海)生物医药科技有限公司 结合pd-1抗体的肽及其应用
EP4225770A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
AU2021364837A1 (en) 2020-10-23 2023-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
JP2023549581A (ja) 2020-11-17 2023-11-27 シージェン インコーポレイテッド ツカチニブ及び抗ｐｄ－１／抗ｐｄ－ｌ１抗体の組み合わせによりがんを治療する方法
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
WO2022146947A1 (en) 2020-12-28 2022-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
AU2021416156A1 (en) 2020-12-28 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumors
EP4289866A2 (en) * 2021-02-04 2023-12-13 Genuv Inc. Anti-pd-1 antibody and use thereof
AU2022246593A1 (en) 2021-03-29 2023-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
WO2022212876A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
KR20240046323A (ko) 2021-07-13 2024-04-08 비온테크 에스이 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제
WO2023007472A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
CA3234647A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
CA3224890A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
WO2023205754A2 (en) * 2022-04-20 2023-10-26 University Of Utah Research Foundation Antibodies specific to pd-1 and methods of use
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024116140A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 Medimmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
WO2024137442A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2024137776A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for lung cancer
CN116077645A (zh) * 2022-12-28 2023-05-09 广州誉衡生物科技有限公司 抗-pd-1抗体及其在制备治疗非小细胞肺癌患者的药物中的用途
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
WO2024160721A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Kymab Limited Antibodies

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
WO1990003430A1 (en) 1988-09-23 1990-04-05 Cetus Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
DE69233528T2 (de) 1991-11-25 2006-03-16 Enzon, Inc. Verfahren zur Herstellung von multivalenten antigenbindenden Proteinen
ES2338791T3 (es) 1992-08-21 2010-05-12 Vrije Universiteit Brussel Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras.
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
US6838254B1 (en) 1993-04-29 2005-01-04 Conopco, Inc. Production of antibodies or (functionalized) fragments thereof derived from heavy chain immunoglobulins of camelidae
MXPA02001877A (es) 1999-08-23 2002-08-20 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, un receptor para b7-4, y usos del mismo.
EP2206517B1 (en) 2002-07-03 2023-08-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies
ATE514713T1 (de) * 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
GB0400440D0 (en) 2004-01-09 2004-02-11 Isis Innovation Receptor modulators
AU2005295038B2 (en) 2004-10-06 2012-05-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
EP2439272A3 (en) * 2005-05-09 2013-07-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101804078B1 (ko) 2005-06-08 2017-12-01 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 예정 세포사 1(ｐｄ-1) 경로를 억제함으로써 지속 감염 및 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
BRPI0613361A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-04 Medarex Inc anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1
GB0614093D0 (en) 2006-07-14 2006-08-23 Bae Systems Plc Deployable antenna system
CL2007002225A1 (es) * 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
WO2008071447A2 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
CA2688834C (en) 2007-06-01 2020-01-07 Ronald Buelow Compositions and methods for inhibiting endogenous immunoglobulin genes and producing transgenic human idiotype antibodies
PL2170959T3 (pl) 2007-06-18 2014-03-31 Merck Sharp & Dohme Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1
US8460886B2 (en) 2008-07-04 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers
SI2370593T1 (sl) 2008-11-28 2016-08-31 Emory University Postopek za določanje učinkovitosti antagonista pd-1
KR20220047668A (ko) 2008-12-09 2022-04-18 제넨테크, 인크. 항-ｐｄ-ｌ１ 항체 및 ｔ 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도
CN101526890B (zh) 2009-03-30 2011-01-05 昆山龙腾光电有限公司 显示拼接墙的显示单元的位置映射方法和装置
CN101763842B (zh) 2009-11-13 2012-07-11 广东威创视讯科技股份有限公司 拼接墙墙体的配置系统及其建立显示单元的位置映射方法
BR112013010213A2 (pt) * 2010-10-26 2019-09-24 Technion Research & Development Foundation Ltd anticorpos que unem ligantes solúveis de receptores de célula t
RS57324B1 (sr) 2011-04-20 2018-08-31 Medimmune Llc Antitela i drugi molekuli koji vezuju b7-h1 i pd-1
US9321829B2 (en) * 2011-10-18 2016-04-26 Emory University Antibodies directed against influenza
JP2015135534A (ja) 2012-05-09 2015-07-27 パナソニック株式会社 マルチ画面表示装置およびマルチ画面表示システム
SG11201407190TA (en) 2012-05-15 2014-12-30 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
TWI797443B (zh) * 2012-05-30 2023-04-01 日商中外製藥股份有限公司 抗原結合分子之篩選或製造方法
CN102737616B (zh) 2012-06-28 2015-07-08 广东威创视讯科技股份有限公司 大屏幕拼接墙单元位置自动识别方法及装置
CN103242448B (zh) 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
CA2913977C (en) 2013-05-31 2022-11-29 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
CN103701643B (zh) 2013-12-23 2017-06-13 广东威创视讯科技股份有限公司 获取拼墙系统配置的方法、装置及拼墙系统
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
US20170088626A1 (en) 2014-03-05 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
CA2949121A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
DK3309174T3 (da) 2014-07-11 2022-06-07 Ventana Med Syst Inc ANTI-PD-L1-antistoffer og diagnostiske anvendelser deraf
US20180133313A1 (en) 2014-12-16 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Use of immune checkpoint inhibitors in central nervous systems neoplasms
CN104479020B (zh) 2014-12-26 2019-08-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗pd-1人源抗体
JP6885869B2 (ja) 2015-02-26 2021-06-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ がんを治療するためのｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１阻害剤
EP3265825A4 (en) 2015-03-06 2018-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-l2 biomarkers predictive of pd-1 pathway inhibitor responses in esophagogastric cancers
AU2016249395B2 (en) 2015-04-17 2022-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-PD-1 antibody and another antibody
KR20170138555A (ko) 2015-04-28 2017-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체 및 항-ctla-4 항체를 사용한 pd-l1-음성 흑색종의 치료
ES2861352T3 (es) 2015-04-28 2021-10-06 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento del melanoma positivo para PD-L1 utilizando un anticuerpo anti-PD-1
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
WO2016196389A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
CN107922502A (zh) 2015-07-14 2018-04-17 百时美施贵宝公司 使用免疫检验点抑制剂治疗癌症的方法
CN108025051B (zh) 2015-07-29 2021-12-24 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
UA124379C2 (uk) 2015-08-11 2021-09-08 Усі Байолоджікс Айрленд Лімітед Нові антитіла проти білка pd-1
KR20180053752A (ko) 2015-10-02 2018-05-23 심포젠 에이/에스 항-pd-1 항체 및 조성물
CN205017477U (zh) 2015-10-30 2016-02-03 京东方科技集团股份有限公司 一种拼接控制装置以及拼接屏系统
CN105336289A (zh) 2015-10-30 2016-02-17 京东方科技集团股份有限公司 一种拼接控制方法、装置以及拼接屏系统
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
CN108602892A (zh) 2016-01-27 2018-09-28 百时美施贵宝公司 使用抗-pd-1抗体和另一种抗癌剂的组合治疗肺癌
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
HUE062398T2 (hu) 2016-06-02 2023-10-28 Bristol Myers Squibb Co PD-1 blokád nivolumabbal refrakter Hodgkin limfómában
US20200325226A1 (en) 2016-06-03 2020-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
WO2017210637A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-pd-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
BR112019005316A2 (pt) 2016-09-21 2019-09-03 Cstone Pharmaceutical Suzhou Co Ltd anticorpos monoclonais para morte programada 1 (pd-1)
KR20240019398A (ko) 2016-10-28 2024-02-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법
EA201991214A1 (ru) 2016-11-18 2019-10-31 Антитела против pd-1 и их композиции
WO2018132287A1 (en) 2017-01-11 2018-07-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pbrm1 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
CA3054289A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer
JP7458188B2 (ja) 2017-03-31 2024-03-29 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍を処置する方法
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
JP2020522508A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体を用いる腫瘍の治療方法
EP3658914A1 (en) 2017-07-28 2020-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
CN109575140B (zh) 2017-09-29 2021-02-23 北京比洋生物技术有限公司 靶向pd-1或pd-l1且靶向vegf家族的双靶向融合蛋白及其用途
US20200239577A1 (en) 2017-10-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CN109721657B (zh) 2017-10-27 2021-11-02 北京比洋生物技术有限公司 阻断pd-1/pd-l1信号传导途径且活化t细胞的融合蛋白及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
UA124379C2 (uk) 2021-09-08
US20230348602A1 (en) 2023-11-02
JP2021036914A (ja) 2021-03-11
MA42626A (fr) 2018-06-20
US20210355218A1 (en) 2021-11-18
JP2022161997A (ja) 2022-10-21
PH12018500183A1 (en) 2018-07-30
BR112018002824A2 (pt) 2018-11-06
US11643465B2 (en) 2023-05-09
US11008391B2 (en) 2021-05-18
EP3334763B1 (en) 2024-08-07
PE20181018A1 (es) 2018-06-26
IL257062B (en) 2022-07-01
IL257062A (en) 2018-03-29
CO2018000992A2 (es) 2018-04-19
RU2018108048A3 (ar) 2020-01-31
CL2018000370A1 (es) 2018-12-07
AU2023200891A1 (en) 2023-03-23
WO2017025051A1 (en) 2017-02-16
RU2729830C2 (ru) 2020-08-12
AU2016305697B2 (en) 2023-02-02
RU2020124273A (ru) 2020-12-03
RU2018108048A (ru) 2019-09-12
EP3334763A1 (en) 2018-06-20
ECSP18018842A (es) 2018-10-31
SA518390903B1 (ar) 2022-03-13
JP2018527950A (ja) 2018-09-27
MX2018001644A (es) 2018-11-09
KR102055396B1 (ko) 2019-12-12
AU2016305697A1 (en) 2018-02-22
SG10201914109VA (en) 2020-02-27
MX2022006447A (es) 2022-06-22
EA201890468A1 (ru) 2018-07-31
JP6883579B2 (ja) 2021-06-09
CA2993276A1 (en) 2017-02-16
KR20180030786A (ko) 2018-03-26
US20190270815A1 (en) 2019-09-05
EP3334763A4 (en) 2019-04-03
MY187739A (en) 2021-10-18
IL293385A (en) 2022-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA521422116B1 (ar) أجسام مضادة لـ pd-1 جديدة
JP7068736B2 (ja) Ｃｄ３９と結合する抗体及びその使用
US20210269528A1 (en) Novel anti-pd-l1 antibodies
RU2744959C2 (ru) Новые анти-pd-l1 антитела
US10696745B2 (en) Anti-PD-L1 antibodies
WO2017024515A1 (en) Novel anti-pd-1 antibodies
KR20170062485A (ko) 글루코코티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체(gitr) 항체 및 이의 사용 방법
SA519401906B1 (ar) أجسام مضادة ومتعددات ببتيد موجهة ضد cd127
CN106432501A (zh) 新型抗pd‑l1抗体
JP2019523651A (ja) 抗ｐｓｍａ抗体およびその使用
JP2021533204A (ja) 抗ｂｔｎ３ａ抗体及びがん又は感染性障害の処置におけるその使用
CN112512571A (zh) 抗il-27抗体及其用途
CA3121420A1 (en) Anti-il-27 antibodies and uses thereof
CN113195539A (zh) 药物组合
JP2022062083A (ja) 二重特異性抗原結合ポリペプチド
KR102534568B1 (ko) 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (gitr) 항체 및 이의 이용 방법
CN115087671A (zh) 抗il-27抗体及其用途
JP2024517985A (ja) 抗－ＣＤ３００ｃモノクローナル抗体及びその癌の予防または治療用バイオマーカー
JP2024517986A (ja) 抗－ＣＤ３００ｃ抗体を利用した併用療法
CN118406150A (zh) 一种抗b7-h3抗体及其应用