SA518400605B1 - جسم مضاد للارتباط بمستقبل إنترليوكين 4 - Google Patents
جسم مضاد للارتباط بمستقبل إنترليوكين 4 Download PDFInfo
- Publication number
- SA518400605B1 SA518400605B1 SA518400605A SA518400605A SA518400605B1 SA 518400605 B1 SA518400605 B1 SA 518400605B1 SA 518400605 A SA518400605 A SA 518400605A SA 518400605 A SA518400605 A SA 518400605A SA 518400605 B1 SA518400605 B1 SA 518400605B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- antibody
- sequence
- variable region
- region
- chain variable
- Prior art date
Links
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 title claims description 26
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 title claims description 26
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims abstract description 30
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 112
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 34
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 23
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 15
- 102000054663 human IL4R Human genes 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- 108010055167 CD59 Antigens Proteins 0.000 claims 1
- 102100022002 CD59 glycoprotein Human genes 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 102000004551 Interleukin-10 Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010017550 Interleukin-10 Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 claims 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 claims 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 34
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 33
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 21
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 21
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 14
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 14
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 3
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 3
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 3
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000006433 Chemokine CCL22 Human genes 0.000 description 2
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N dioxidochlorine(.) Chemical compound O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N prehnitene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C)=C1C UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 2
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 1
- 108010082169 Chemokine CCL17 Proteins 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000713083 Homo sapiens C-C motif chemokine 22 Proteins 0.000 description 1
- 101001003135 Homo sapiens Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 244000037433 Pongamia pinnata Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019398 chlorine dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000588 effect on asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 102000043802 human CCL22 Human genes 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229940125645 monoclonal antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- -1 small molecule compound 40 amino acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 244000239635 ulla Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/247—IL-4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
- C12N2015/8518—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic expressing industrially exogenous proteins, e.g. for pharmaceutical use, human insulin, blood factors, immunoglobulins, pseudoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بالكشف عن جسم مضاد antibody قادر على ربط مستقبل إنترليوكين 4 interleukin 4 (IL-4). تم أيضا الكشف عن متوالية حمض نووي nucleic acid sequence ترمز الجسم المضاد، موجه يتضمن متوالية الحمض النووي، وخلية عائلة host cell محولة أو مصابة بالموجه. تم توفير طريقة لإنتاج الجسم المضاد، استخدام طبي للجسم المضاد، وطقم يتضمن الجسم المضاد. شكل 1
Description
جسم مضاد للارتباط بمستقبل إنترليوكين 4 ANTIBODY FOR BINDING TO INTERLEUKIN 4 RECEPTOR الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمجال الخواص الصيدلانية البيولوجية. تحديدا؛ يتعلق الاختراع الحالي بجسم مضاد قادر على ريط مستقبل إنترليوكين 4 (IL-4R) (IL-4) interleukin 4 receptor و استخدامات منها.
إنترليوكين-4 عبارة عن سيتوكين cytokine تم إنتاجه بشكل أساسي بواسطة خلايا T منشطة activated T cells خلايا أحادية «monocytes الأصباغ القاعدية cbasophils الخلايا البدينة cmast cells والخلايا اليوزينية (EOS) eosinophils يتضمن إنترليوكين 4 في تشكيلة من عمليات بيولوجية؛ وأثرها البيولوجي المعروف في المجال؛ حث تكاثر الخلايا 8 والخلايا 7 المنشطة وتمايز خلايا AST التمايز 4 + +4 cluster of differentiation (+4©) في خلايا 1 مساعدة من النوع
0 117. ما هو أكثر من ذلك؛ أبدت الدراسات أن إنترليوكين 4 يتمتع بآثار متعددة في التوسط في استجابات مناعية لأمراض مثل أمراض تحسسية callergic diseases أمراض مناعية ذاتية cautoimmune diseases أمراض معدية infectious diseases وأورام ه٠١ وبتضمن آثار علاجية على الأورام» أمراض مناعية ذاتية وأمراض معدية وما شابه. في الوقت الحالي؛ يمكن أن تقوم إنترليوكين 4 أيضا بتنظيم استجابة مناعية للقاح vaccine بالتالي؛ كان إنترليوكين 4 أيضا
5 عبارة عن منطقة بحثية ساخنة للبحث الذي يجذب الكثير من الاهتمامات الممتدة. إنترليوكين 13 13 (IL-13) interleukin أيضا عبارة عن سيتوكين تم إنتاجه بواسطة T LA منشطة؛ والتي تتضمن وظائف مختلفة في الأنواع المتخلفة (AD مثل خلايا أحادية؛ B LAY الخلايا البدينة وخلايا الكيراتين keratinocytes يمكن أن يقوم إنترليوكين 13 بثبيط إطلاق سيتوكينات التهابية inflammatory cytokines وكيموكينات chemokines من LIA أحادية؛ والتي
0 - تقوم بحث تكاثر وتمايز WAN 5؛ وتقوم بتعزيز تخليق الجلوبولين المناعي فى Immunoglobulin (IgE) 8 تتشارك إنترليوكين 13 وإنترليوكين 4 في العديد من الخواص المشتركة من حيث الوؤظائف البيولوجية؛ والتي تتضمن تثبيط إطلاق الوسائط الالتهابية inflammatory mediators من خلايا أحادية؛ والتي تقوم بحث التطور الشبيه بالتغضن للبلاعم 008©8م00©:0» تعزيز التعبير
عن كتلة التمايز 23 23 (CD23) cluster of differentiation على سطح الخلايا الأحادية وحث تخليق عناصر جلوبولين مناعي immunoglobulins بواسطة الخلايا . في الوقت ذاته؛ تتضمن إنترليوكين 13 أيضا خواص بيولوجية أخرى خاصة بهاء والتي تتضمن أساسا: تعزيز تمايز الخلايا الأحادية البشرية human monocytes والتغيرات في مولدات الضد antigens على سطح الخلية؛ وهو ما يحث تكاثر وتمايز الخلايا B وتعزيز إفراز الأجسام المضادة من الخلايا 6B تنظيم تخليق الجلويولين المناعي ه؛ وبالتالي ترتبط بتفاعلات تحسسية في الجسم؛ تثبيط نمو الخلايا الورمية ¢tumor cells تثبيط تكاثر فيروس العوز المناعي البشري Human Immunodeficiency Virus (HIV) و ما شابه. يتم التوسط في النشاط البيولوجي لإنترليوكين 4 بواسطة مستقبل إنترليوكين 4 انتقائي على سطح 0 الخلية (والذي يسمى مستقبل إنترليوكين 4 في البشر hIL-" interleukin-4 receptor in human (4R مستقبل إنترليوكين 4 البشري عبارة عن دايمر غير متجانس heterodimer مكون بواسطة اثنين من سلاسل بولي ببتيد Gua polypeptide chains تتضمن سلسلة alpha chain Wl لمستقبل إنترليوكين 4 البشري (P24394 :UniProtKB ¢hIL-4Ra) Human interleukin-4 receptor ألفة عالية لإنترليوكين 4. وأبدت الدراسات أن مستقبل سلسلة ألفا عند سطح الخلية cell surface receptor alpha chain 5 لإنترليوكين 13 (IL-13Ra chain) تكون أيضا صورة أخرى من معقد مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا L(IL-4Ro) alpha chain of interleukin-4 receptor حيث تلعب سلسلة مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا في معقد مستقبل إنترليوكين 4 دورا موجها في ربط إنترليوكين 4 ويتم تضمين سيتوكينات (gyal تتم دراسة سلسلة مستقبل إنترليوكين A مع سلسلة ألفا Ulla كهدف أساسي. ما هو أكثر من ذلك؛ أثبتت الأجسام المضادة البشرية أحادية 0 التنسيلة human monoclonal antibodies ضد سلسلة مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة Wall سريريا أنها فعالة في تخفيف وعلاج حالات مثل الربى asthma إكزيما eczema التهاب الجلد التأتبي (AD) atopic dermatitis وما شابه. من المعروف أن سلسلة Wl لمستقبل إنترليوكين -4 البشري Human interleukin-4 receptor بأنه ينتج صورة قابلة للحل من البروتين ¢(shIL-4Ra) soluble form of protein متوالية بهوية رقم: ally 94 25 تثبط تكاثر الخلية التي تتوسط Led الزيادة المتحكم فيها لإنترليوكين 4 و إنترليوكين 5 (IL-5) interleukin-5 التي تتوسط فيها خلايا 7. يتم ريط اثنين من صور المستقبل مع التفاعل
التحسسيء والذي يبدي كأمراض مثل حساسية الأنف ¢(AR) allergic rhinitis التهاب الجيوب الأنفية «sal sinusitis إكزيما eczema وهكذا. بالتالي » يمكن أن تساعد إعاقة ١ لأجسام المضادة التي تستهدف البروتين في علاج وتهدئة الأمراض. يتم تضمين الريو عبارة عن مرض التهاب مسار هواثئي مزمن chronic airway inflammatory disease 5 حيث هناك العديد من الخلايا الالتهابية cinflammatory cells مثل الخلايا اليوزينية؛ الخلايا البدينة والخلايا اللميفاوية dlymphocytes وطريقة التطور الخاصة بها لا تزال غير واضحة. حيث تلعب السيتوكينات مثل إنترليوكين 4 دورا مهما في حدوث وتطوير ريو الشعب الهوائية cbronchial asthma تطوير الأجسام المضادة الانتقائية لإنترليوكين 4 عبارة عن واحد من الطرق الفعالة لعلاج الربو. يمكن أن يتضمن تثبيط إنترليوكين 4/مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة 0 ألفا أثر تضمين elie فعال على الربو. تتضمن حساسية الأنف تطور مرضي أكثر شيوعا مع ذلك الخاص sll وتنمي هي sly إلى الحساسية من النوع 1. في الوقت الحالي؛ وجدت الدراسات أن إنترليوكين 4؛ إنترليوكين 17 (IL-17) interleukin-17 والجلوبولين المناعي ه تلعب دورا مهما في التطور المرضي لحساسية الأنف. حتى الآن؛ العلاج العقاري هو مقصد تركيز حساسية (Ca) حيث الكورتيكوستيرويدات داخل الأنفية intranasal corticosteroids ومضادات الهستامين antihistamines موجودة عند الموضع اللبي. التهاب الجلد التأتبي؛ المعروف أيضا بالتهاب الجلد مغاير التوضع heterotopic dermatitis أو التهاب الجلد التحسسي الوراثي chereditary allergic dermatitis عبارة عن مرض جلدي dermatological disease شائع والذي تتم رؤيته في الأطفال والمراهقين» وغالبا ما تكون معقدة في 0 أمراض تحسسية وراثية معقدة مثل حساسية الأنف»؛ الريو وما شابه. يمثل تضمين العوامل المناعية مثل إنترليوكين 4 وإنترليوكين 13 واحد من التطور المرضي الأساسي. التهاب المريء (EoE) Eosinophilic esophagitis عبارة عن مرض التهاب مناعي مزمن chronic immune inflammatory disease يتسم بارتشاح الخلايا اليوزينية في كل طبقات المريء 5ناع18م80». يتم ريط بدء التهاب المريء بخلل خلايا المساعدة 1 2 helper 2 cells 1 (112). 5 في الوقت الحالي؛ أصبحت البروتوكولات ذات الانتقائية العالية؛ مثل العامل البيولوجي biological agent الجديد المضاد لإنترليوكين 5(مثل ميبوليزوماب (mepolizumab والتي أصبحت أساسا
للبحث. على الرغم من تحقيق نتائج من علاج التضمين المناعي في النماذج الحيوانية؛ لا تزال هناك كشوف في التجارب السريرية البشرية. الأدوية مثل مثبطات بروستاجلاندين د 2 ¢(PGD2) Prostaglandin D2 مضاد عامل نخر الورم TNE- )Tumor necrosis factor-a lf «(a ومضاد إنترليوكين 13 تحت الفحص في الوقت الحالي. تتضمن أدوية من الجسم المضاد أحادي النسيلة Monoclonal antibody التي تستهدف مستقبل إنترليوكين -4 البشري والتي دخلت تجارب سربرية؛ Hie دوبيلوماب «Dupilumab والتي أبدت فعالية جيدة في التجارب السريرية نم الطور 1 لالتهاب الجلد التأتبي. بالإضافة إلى دوبيلوماب؛ تمت حماية الأجسام المضادة أحادية النسيلة ضد مستقبل إنترليوكين-4 البشري في طلبات براءة الاختراع بواسطة الشركات؛ Die براءة الاختراع الأمريكية رقم 7186809 و براءة الاختراع 0 الأمريكية رقم 7638606. الوصف العام للاختراع يقدم الجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي انتقائي لمستقبل إنترليوكين 4 من خلال مراقبة وتحسين الجسم المضاد؛ وبمكن أن يعمل الجسم المضاد كعامل إعاقة لربط إنترليوكين 4 بمستقبل إنترليوكين 4؛ ويمكن استخدامها لعلاج التهاب أو أمراض تحسسية allergic diseases بواسطة ريط 5 مستقبل إتترليوكين A بالإشارة إلى عدد الوحدات البنائية للحمض أ لأميني amino acid residues للمتوالية كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 58؛ يتضمن الجسم المضاد وفقا للإختراع الحالي سيرين عند الموضع 31 (31Ser) serine at position 1 للمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة light chain variable region (VL) المكونة فيهاء وبالإشارة إلى عدد الوحدات البنائية للحمض الأميني للمتوالية كما هو مذكور 0 في متوالية بهوية رقم: 93؛ يتضمن الجسم المضاد حمض أسبارتيك عند الموضع 103 aspartic ¢(103Asp) acid at position 103 وتيروسين عند الموضع 104 104 tyrosine at position (104Tyr) للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة (VH) heavy chain variable region المكونة فيها. حيث؛ يتم وضع سيرين عند الموضع 31 في منطقة تحديد تكامل 1 Complementarity- (CDR1) determining region 1 للمنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الحالي بشكل 5 مناظرء؛ ويتم وضع حمض أسبارتيك عند الموضع 103 وتيروسين عند الموضع 104 في منطقة تحديد تكامل 3 3 (CDR3) Complementarity-determining region للمنطقة المتغيرة للسلسلة
الثقيلة للجسم المضاد الحالي بشكل مناظر. بشكل مفضل؛ تتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الحالي منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 وتتضمن المنطقة المتغيرة الثقيلة للجسم المضاد منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19. بشكل مفضل؛ تتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الحالي توليفة من منطقة تحديد تكامل 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 2 <(CDR2) Complementarity-determining region و منطقة تحديد تكامل 3 المختارة من المجموعة المكونة من: (1) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2© منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية 0 رقم: 5؛ )2( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2© منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 5؛ (3) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 منطقة تحديد تكامل 2 كما 5 هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 6؛ )4( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2© منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 7؛ 0 (5) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 ومنطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: ¢8 )6( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية 5 رقم: 6؛ (7) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 منطقة تحديد تكامل 2 كما
هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 347 (8) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2( منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 8؛و تتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد Mad) توليفة من منطقة تحديد تكامل 1؛ منطقة تحديد تكامل 2؛ و منطقة تحديد تكامل 3 المختارة من المجموعة المكونة من: (1) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية 0 رقم: ¢19 )2( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 18 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ (3) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 15؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما 5 هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ (4) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 15 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 18 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ 0 (5) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 16؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 18 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ و (6) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 16 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية 5 رقم: 19. بشكل أفضل؛ يتضمن الجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة المختارة
من متواليات الحمض الأميني amino acid sequences المبينة في المتواليات التالية: متوالية بهوية رقم: 40 متوالية بهوية رقم: 41؛ متوالية بهوية رقم: 44 متوالية بهوية رقم: 45 متوالية بهوية رقم: 46 متوالية بهوية رقم: 47؛ متوالية بهوية رقم: 49 متوالية بهوية رقم: 50 متوالية بهوية رقم: 51( متوالية بهوية رقم: 54 متوالية بهوية رقم: 55 ومتوالية بهوية رقم: 57؛ وتتضمن الجسم المضاد منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة المختارة من متواليات الحمض الأميني المبينة في المتواليات التالية: متوالية بهوية رقم: 59 متوالية بهوية رقم: 60« متوالية بهوية رقم: 61؛ متوالية بهوية tad) 62 متوالية بهوية رقم: 63؛ متوالية بهوية رقم: 64؛ متوالية بهوية رقم: 65« متوالية بهوية رقم: 66 متوالية بهوية رقم: 67؛ متوالية بهوية رقم: 74( متوالية بهوية رقم: 75 متوالية بهوية رقم: 76( متوالية بهوية رقم: 77( متوالية بهوية رقم: 78 متوالية بهوية رقم: 79 متوالية بهوية رقم: 0 80؛ متوالية بهوية رقم: 91 ومتوالية بهوية رقم: 92. بشكل أفضل؛ يتضمن الجسم المضاد الحالي توليفة من منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة المختارة من المجموعة المكونة من: (1) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ 5 (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 63؛ (3) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 59؛ (4) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة 0 ثيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 60؛ (5) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 61؛ (6) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 67؛ 5 (7) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 65؛
و )8( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 66؛ )9( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 64؛ (10) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (11) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 74؛ (12) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة 0 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 75؛ (13) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 76؛ (14) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 77؛ 5 (15) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 78؛ (16) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 80؛ (17) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 40 ومنطقة متغيرة 0 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (18) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 41 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (19) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ 5 (20) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛
(21) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (22) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 49 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (23) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 50 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (24) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 45 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (25) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 46 ومنطقة متغيرة 0 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (26) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 47 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (27) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ 5 (28) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ (29) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (30) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة 0 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (31) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ (32) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ و 5 (33) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 51 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92.
في جانب آخرء يقدم الجسم المضاد وفقا للإختراع الحالي الذي يمكن أن يرتبط بمستقبل إنترليوكين 4. تتضمن الجسم المضاد منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة؛ وتتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة توليفة من منطقة تحديد تكامل 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 و منطقة تحديد تكامل 3 المختارة من المجموعة المكونة من:
(1) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser رقم: 5؛
(2) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser
0 رقم: 5؛
(3) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser رقم: 5؛
(4) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما
5 هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser رقم: 5؛
(5) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser رقم: 6؛
0 (6) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser رقم: 7؛
(7) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية Doser
5 رقم: 6؛
)8( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما
هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 6؛ (9) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2( منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 6؛ )10( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 2« منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: ¢8 )11( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما 0 هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 4 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 8 و )12( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 3 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: ¢8 Js 5 تتضمن الجسم المضاد منطقة متغيرة لسلسلة Abi وتتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة توليفة من منطقة تحديد تكامل 1؛ منطقة تحديد تكامل 2 و منطقة تحديد تكامل 3 المختارة من المجموعة المكونة من: )1( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما 0 هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ (2) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 18 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ 5 (3) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية
رقم: 20؛ )4( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو منكور في متوالية بهوية رقم: 18 منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 20؛ (5) منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 15؛ منطقة تحديد تكامل 2 كما هو منكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19؛ )6( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 16( منطقة تحديد تكامل 2 كما هو منكور في متوالية بهوية رقم: 17 و منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية 0 رقم: 19؛و )7( منطقة تحديد تكامل 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 14 منطقة تحديد تكامل 2 كما هو منكور في متوالية بهوية رقم: 18 منطقة تحديد تكامل 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 19. Lad «Lad يتعلق بالمناطق الإطارية للجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي كما هو مبين أعلاه؛ 5 يتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد الحالي بشكل مفضل توليفة منطقة إطارية ¢(FR1) Frame region 11 منطقة إطارية 2 2 ¢(FR2) Frame region منطقة إطارية 3 (FR3) Frame region 3 و منطقة إطارية 4 4 (FR4) Frame region المختارة من المجموعة المكونة من: )1( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 9» منطقة إطارية 2 كما هو مذكور 0 في متوالية بهوية رقم: 10« منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 12 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 13؛ و )2( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 9» منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 11 منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 12 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 13. 5 بشكل conte تتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد توليفة من منطقة إطارية 1( منطقة إطارية 2 منطقة إطارية 3 ومنطقة إطارية 4 المختارة من المجموعة المكونة من:
)1( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 21 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(2) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 22 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(3) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 23 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
0 (4) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 24 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)5( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 24 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة
5 إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)6( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 25 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)7( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 26 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
0 في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(8) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 27 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
5 (9) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 29 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة
إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛ )10( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 30( منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة
إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(11) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 24 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 33( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(12) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 24 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 36 ومنطقة
0 إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
(13) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 24 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 37 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)14( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 31 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
5 في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)15( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 27 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
0 (16) منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 26 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)17( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 25( منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة
5 إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛
)18( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 28 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
في متوالية بهوية رقم: 32؛ منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛ )19( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 28؛ منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32؛ منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 34 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛ )20( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 23 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32؛ منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛ )21( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 22؛ منطقة إطارية 2 كما هو مذكور
0 في متوالية بهوية رقم: 32( منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38؛ و
)22( منطقة إطارية 1 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: ]2 منطقة إطارية 2 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 32؛ منطقة إطارية 3 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 35 ومنطقة إطارية 4 كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 38.
5 وفقا لنطاق التركيبة لمنطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة للجسم المضاد المعروف في المجال» تتضمن المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد الحالي مكونات النطاق المذكورة أعلاه بترتيب منطقة إطارية 1- منطقة تحديد تكامل 1 منطقة إطارية 2 منطقة تحديد تكامل 2 منطقة إطارية 3- منطقة تحديد تكامل 3 منطقة إطارية 4؛ أو تتضمن مكونات النطاق المذكورة أعلاه بترتيب n-(X)n-CDR1-(X)n-FR1-(X)
n(X)n-FR4-(X)n-CDR3-(X)n-FR3-(X)n-CDR2-(X)FR2- 0 حيث؛ X عبارة عن الوحدة البنائية للحمض الأميني؛ و« عبارة عن صفر أو رقم صحيح أكبر من صفر. بشكل مفضل؛ يتضمن الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة المختارة من متواليات الحمض الأميني المبينة في المتواليات التالية: متوالية بهوية رقم: 39؛ متوالية بهوية رقم: 40 متوالية بهوية رقم: 41؛ متوالية بهوية رقم: 42؛
5 مقتوالية بهوية رقم: 43؛ متوالية بهوية رقم: 44؛ متوالية بهوية رقم: 45 متوالية بهوية رقم: 46؛ متوالية بهوية رقم: 47؛ متوالية بهوية رقم: 48 متوالية بهوية رقم: 49 متوالية بهوية رقم: 50؛
متوالية بهوية رقم: 51( متوالية بهوية رقم: 52؛ متوالية بهوية رقم: 53( متوالية بهوية رقم: 54؛ متوالية بهوية رقم: 55؛ متوالية بهوية رقم: 56؛ متوالية بهوية رقم: 57 ومتوالية بهوية رقم: 58؛ و/أو يتضمن الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة المختارة من متواليات الحمض الأميني المبينة في المتواليات التالية: متوالية بهوية رقم: 59؛ متوالية بهوية رقم: 60؛ متوالية بهوية رقم: 61؛ متوالية بهوية رقم: 62؛ متوالية بهوية رقم: 63؛ متوالية بهوية رقم: 64؛ متوالية بهوية رقم: 65؛ متوالية بهوية رقم: 66؛ متوالية بهوية رقم: 67 متوالية بهوية رقم: 68؛ متوالية بهوية رقم: 69؛ متوالية بهوية رقم: 70 متوالية بهوية رقم: 71 متوالية بهوية رقم: 72 متوالية بهوية رقم: 73( متوالية بهوية رقم: 74 0 متوالية بهوية رقم: 75( متوالية بهوية رقم: 76( متوالية بهوية رقم: 77( متوالية بهوية رقم: 78 متوالية بهوية رقم: 79 متوالية بهوية رقم: 80( متوالية بهوية رقم: 81( متوالية بهوية رقم: 62؛ متوالية بهوية رقم: 83؛ متوالية بهوية رقم: 84( متوالية بهوية رقم: 85( متوالية بهوية رقم: 86 متوالية بهوية رقم: 87؛ متوالية بهوية رقم: 88( متوالية بهوية رقم: 89( متوالية بهوية رقم: 90 متوالية بهوية رقم: I] متوالية بهوية رقم: 92 ومتوالية بهوية رقم: 93. 5 وفقا لنماذج معينة وفقا للإختراع الحالي؛ يتضمن الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي توليفة من منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة المختارة من المجموعة المكونة من: (1) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ 0 (2) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 63؛ (3) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 59؛ (4) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة 5 ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 60؛ (5) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة
ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 61؛ )6( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 67؛ (7) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 65؛ )8( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 66؛ )9( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 64؛ 0 (10) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 68؛ (11) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 69؛ (12) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة 5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 70؛ (13) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 71؛ (14) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 72؛ 0 (15) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 73؛ (16) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 89؛ (17) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة 5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 88؛ (18) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
و
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 87؛ (19) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 86؛ (20) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 83؛ (21) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 82؛ (22) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 81؛ 0 (23) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 85؛ (24) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 84؛ (25) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (26) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 90؛ (27) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 74؛ 0 (28) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 75؛ (29) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 76؛ (30) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 77؛ (31) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 78؛ (32) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 80؛ (33) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 39 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (34) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 40 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (35) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 41 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ 0 (36) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 42 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (37) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 43 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (38) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (39) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ (40) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 68؛ 0 (41) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 72؛ (42) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 82؛ (43) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 85؛ (44) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (45) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 48 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (46) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 49 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (47) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 50 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (48) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 45 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ 0 (49) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 46 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (50) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 47 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (51) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 56 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (52) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (53) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ 0 (54) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 68؛ (55) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 72؛ (56) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 82؛ (57) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
و
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 85؛ (58) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (59) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (60) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ (61) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 68؛ 0 )62( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 72؛ (63) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 82؛ (64) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 85؛ (65) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 54 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (66) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 53 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ 0 )67( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 51 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (68) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 52 ومنطقة متغيرة
لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ (69) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 52 ومنطقة متغيرة
5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 62؛ (70) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 52 ومنطقة متغيرة
ALLL ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ (71) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 58 ومنطقة متغيرة ALLL ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 92؛ )72( منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 57 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 93؛ (73) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 44 ومنطقة متغيرة A ALLL كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 93؛ (74) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 58 ومنطقة متغيرة ALLL ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 91؛ 0 (75) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 55 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 93؛ و (76) منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 51 ومنطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 93. الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي قادر على ريط مستقبل إنترليوكين 4 والوظائف 5 كمضاد لمستقبل إنترليوكين 4. بشكل مفضل؛ الجسم المضاد قادر على ربط مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفاء بشكل مفضل إلى مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا التديي؛ بشكل أفضل بمستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا بشري؛ بشكل أفضل بمستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا بشري قابل للحل. يمكن تحديد ألفة ربط الجسم المضاد المقدمة بواسطة الاختراع الحالي إلى مستقبل إنترليوكين 4 مع 0 سلسلة wi بواسطة طريقة Biacore أو مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإتزيم The enzyme- (ELISA) linked immunosorbent assay يتم تحديد الجسم المضاد بأنه يرتبط بستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة Wall مع ألفة أقل من 100 نانومولار» أقل من 10 نانومولار» أقل من 1 نانومولار» أقل من 0.5 نانومولار» وأقل حتى من 0.1 نانومولار. في الحالات نفسهاء تبلغ نسبة مستوى التعبير عن الجسم المضاد المقدمة بواسطة الاختراع الحالي 5 إلى تلك الخاصة بالجسم المضاد المرجعي 3:1-1؛ بشكل مفضل 3:1-0.3؛ بشكل أفضل 0.4- 1 بشكل أفضل 3:1-0.5؛ لا يزال بشكل أفضل 3:1-0.6؛ بشكل أفضل ¢3:1-0.7 بشكل
أفضل 3:1-1. من حيث نوع الجسم المضاد؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي عبارة عن جسم مضاد أحادي النسيلة «monoclonal antibody جسم مضاد متوافق مع البشر humanized antibody كلي أو جزتي أو جسم مضاد خيمري .chimeric antibody أو بشكل مفضل؛ الجسم المضاد عبارة عن جلويولين مناعي (immunoglobulin بشكل مفضل جلويولين مناعي ¢(IgA) immunoglobulin A i جلوبولين elie د «(IgD) immunoglobulin D الجلويولين المناعي ca جلوبولين مناعي ج (IgG) immunoglobulin G أو جلويولين مناعي م (IgM) immunoglobulin 1 ؛٠ بشكل أفضل النوع الثانوي جلوبولين مناعي ج1 immunoglobulin (IgGl) G جلوبولين مناعي ج2 ((IgG2) immunoglobulin G جلويولين مناعي 3z (IgG3) immunoglobulin © 0 أو جلويولين مناعي ج4 «(TgG4) immunoglobulin G بشكل أفضل جلوبولين مناعي ج 2أو جلويولين مناعي ج4 النوع الفرعي. في جانب AT أيضا ؛ يقدم الاختراع بروتين دمج fusion protein أو مترافق تتضمن الجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي. يمكن أن يتضمن بروتين الدمج أو المترافق مستقبل سطح الخلية cell ¢surface receptor بروتين نشط active protein أو بولي ببتيد نشط cactive polypeptide مركب 5 جزيء صغير Jie small molecule compound الحمض الأميني 40 amino وسكاريد saccharide بوليمر جزيء صغير small molecule polymer أو أجزاء أخرى تعدل التعديل الكيماوي للجسم المضاد؛ إلخ؛ المربوط بالجسم المضاد الحالي بواسطة وسيلة كيماوية أو فيزيائية. في جانب آخر أيضا » يقدم الاختراع الحالي متوالية حمض نووي nucleic acid sequence الذي يمكن أن يرمز المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة للجسم المضاد 0 مقدمة بواسطة الاختراع الحالي. بشكل مفضل؛ يمكن أن تقوم متوالية الحمض النووي بترميز السلسلة الثقيلة و/أو السلسلة الخفيفة للجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي. في جانب آخر أيضاء يقدم الاختراع الحالي أيضا موجه يتضمن متوالية الحمض النووي المقدمة بواسطة الاختراع الحالي ٠ يمكن أن يكون الموجه عبارة عن موجه تعبير حقيقي النواة eukaryotic cexpression vector 5 موجه تعبير بدائي النواة prokaryotic expression vector كروموسوم صناعي artificial chromosome موجه بلاعمي phage vector أو ما شابه.
يمكن استخدام الموجه أو متوالية الحمض النووي كما هو مبين أعلاه لتحويل أو إصابة الخلايا العائلة لأغراض الحفظ أو التعبير عن الجسم المضاد؛ وما شابه. بالتالي؛ يقدم الاختراع أيضا خلية عائلة محولة أو مصابة مع متوالية الحمض النووي أو الموجه. يمكن أن تكون الخلية العائلة host cell عبارة عن خلية بدائية prokaryotic أو حقيقية النواة ceukaryotic مثل خلية بكتيرية bacterial 5 أو خلية حشرية cinsect فطرية fungal نباتية أو حيوانية. يمكن الحصول على الجسم المضاد المقدم بواسطة الاختراع الحالي خلال أي طريقة معروفة في المجال. مثلاء يمكن الحصول على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد؛ أو السلسلة الثقيلة و/أو الخفيفة للجسم المضاد من متوالية الحمض النووي المقدمة بواسطة الاختراع الحالي Vol وبعد ذلك يتم التجميع في الجسم المضاد مع أي نطاق آخر 0 للجسم المضاد؛ cf تتم زراعة الخلية العائلة المقدمة بواسطة الاختراع الحالي في الظروف التي تسمح للخلية العائلة بالتعبير عن المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة و/أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد أو السلسلة الثقيلة و/أو الخفيفة للجسم المضاد للتجميع في الجسم المضاد. اختياريا» تتضمن الطريقة أيضا خطوة استعادة الجسم المضاد الناتج. يمكن احتواء الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق» متوالية حمض (gest موجه أو خلية le 5 المقدمة بواسطة الاختراع الحالي أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة كما هو مبين أعلاه في تركيبة صيدلانية؛ وبشكل أكثر تحديداء في مستحضر صيدلاني للأغراض المتعددة كما هو مطلوب فعلا. بالتالي؛ في AT Cals يقدم الاختراع الحالي أيضا تركيبة صيدلانية تتضمن الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق» متوالية حمض نووي» موجه خلية عائلة وفقا للاختراع الحالي و/أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة كما هو مبين أعلاه. 0 اختيارياء يمكن أن تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن مستحضر صيدلاني. المستحضر الصيدلاني؛ le عبارة عن حقنة. يمكن أن تتضمن التركيبة الصيدلانية أو مستحضر صيدلاني أيضا مادة حاملة أو سواغ مقبولة صيدلانيا؛ والتي تعتمد على صورة الجرعة المحددة. في التركيبة الصيدلانية أو مستحضر صيدلاني» يمكن أن يحتوي واحد على الأقل من الأدوية التالية أيضا: يمكن استخدام مضادات antiasthmatics spl مثل ألبيوتيرول albuterol إلخ؛ مضادات الهستامين antiasthmatics مثل لوراتادين x] loratadine عوامل قمع مناعي
Ji Immunosuppressive agents تاكروليموس tacrolimus وبيمكروليموس «zl pimecrolimus معيقات مستقبل Jie M receptor blockers M إبراتروييوم بروميد ipratropium bromide إلخ؛ معيقات مستقبل ليوكوتريين leukotriene receptor blockers مثل مونتليوكاست montelukast إلخ؛ متبطات فوسفو داي إستراز phosphodiesterase inhibitors مثل ثيوفيلين theophylline إلخ؛ عقاقير مضادة للالتهاب غير ستيرويدية non-steroidal anti-inflammatory drugs مثل حمض 5-أمينو ساليسيليك «dl 5-aminosalicylic acid هرمونات hormones مثل بيكلومبيتاسون beclomethasone ويوديسونيد budesonide إلخ؛ لنقل الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافقء متوالية حمض نووي»؛ Ange خلية عائلة المقدمة بواسطة الاختراع الحالي أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة الحالية كما هو مبين أعلاه في توليفة مع الأدوية GAY) حسب الحاجة. 0 في جانب آخر clad يقدم الاختراع الحالي أيضا استخدام الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق؛ متوالية حمض نووي؛ موجه؛ خلية عائلة أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة لتصنيع دواء للوقاية من علاج أو تخفيف التهاب أو مرض تحسسي ٠ allergic disease بشكل مفضل» يتضمن الالتهاب أو المرض التحسسي مرض مناعي ذاتي «autoimmune disease Jie التهاب الجلد التحسسي؛ الربوء التهاب المريء؛ إكزيماء حساسية cal) السليلة الأنفية nasal cpolyp 5 التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis وما شابه. في AT cals أيضاء يقدم الاختراع الحالي طريقة الوقاية من؛ علاج أو تخفيف التهاب أو مرض تحسسي؛ وتتضمن الطريقة إعطاء خاضع pling للجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق» متوالية حمض نووي» موجه؛ خلية عائلة المقدمة بواسطة الاختراع الحالي و/أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة الحالية. 0 بشكل مفضل؛ الخاضع عبارة عن كائن ثديي؛ بشكل (dead الخاضع Ble عن إنسان. بشكل مفضل؛ يتضمن الالتهاب أو المرض التحسسي مرض مناعي ذاتي؛ مثل التهاب الجلد التحسسي؛ الربو؛ التهاب المريء»؛ إكزيما؛ حساسية (as) السليلة الأنفية؛ التهاب المفاصل الروماتويدي وما شابه. يمكن استخدام الأدوية الأخرى في توليفة للوقاية (Ge علاج أو تخفيف التهاب أو مرض تحسسي؛ 5 مثلاء تتضمن الطريقة أيضا إعطاء خاضع محتاج له دواء واحد على الأقل المختارة من المجموعة المكونة من: مضادات الريو die ألبيوتيرول إلخ» مضادات الهستامين مثل لوراتادين إلخ» عوامل
قمع مناعي fie تاكروليموس وبيمكروليموس إلخ؛ معيقات مستقبل 14 Jie إبراتروبيوم بروميد إلخ؛ معيقات مستقبل ليوكوتريين Jie مونتليوكاست إلخ؛ مثبطات فوسفو داي إستراز مثل ثيوفيلين إلخ؛ عقاقير مضادة للالتهاب غير ستيرويدية Jie حمض 5-أمينو ساليسيليك؛ إلخ؛ هرمونات مثل بيكلومبيثاسون وبوديسونيد إلخ بشكل مفضل؛ يتم إعطاء الدواء آنيا أو بشكل متتالي مع الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق؛ متوالية حمض (Good موجه؛ خلية عائلة المقدمة بواسطة الاختراع all و/أو جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة الحالية. في جانب آخر أيضاء يقدم الاختراع الحالي أيضا طقم؛ ويتضمن الطقم الجسم المضاد؛ بروتين دمج أو مترافق» متوالية حمض نووي» موجه؛ خلية عائلة المقدمة بواسطة الاختراع الحالي و/أو 0 جسم مضاد تم إنتاجه بواسطة الطريقة الحالية. شرح مختصر للرسومات يمكن فهم الاختراع بشكل أفضل بالإضافة إلى النماذج غير المقيدة وفقا للاختراع الحالي والأشكال المصاحبة» حيث: يبين الشكل 1 المنحنيات الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في فأر. يبين الشكل 2 المنحنيات الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في قرد المكاك. يتضمن الشكل 3 الألواح 3-13ج والتي تبين الريط الانتقائي للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي مع WDA 17-1 التي تعبر عن مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفاء كما هو محدد بواسطة فرز الخلايا المنشطة بالتألق (FACS) Fluorescence-activated cell sorting حيث يبين اللوح 3 sla) 0 التألق بدون إضافة الجسم المضاد إل 1012 اتش 1031 11012111031 وفقا للاختراع الحالي؛ يبين اللوح 3ب إشارة التألق مع إضافة الجسم المضاد 11012111031 وفقا للاختراع الحالي؛ ويبين اللوح 3ج الموضع الفائق للإشارة للألواح 13 و3ب للمقارنة. يتضمن الشكل 4 الألواح 4أ-4د والتي تبين أنه تتم إعاقة الريط الانتقائي للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي مع خلايا 17-1 التي تعبر عن مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا بواسطة 5 سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل soluble Human interleukin-4 receptor alpha chain of (11-40:)الموجودة في النظام» كما هو محدد بواسطة فرز الخلايا المنشطة
cially حيث اللوح 1 يبين إشارة التألق بدون إضافة الجسم المضاد 11012111031 وفقا للاختراع
الحالي؛ يبين اللوح 4ب إشارة التألق مع إضافة الجسم المضاد 11012111031 وفقا للاختراع
الحالي؛ يبين اللوح 4ج إشارة التألق مع إضافة الجسم المضاد 11012111031 وفقا للاختراع الحالي
وسلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل؛ cng اللوح 4د الموضع الفائق للإشارة
5 للألواح 4-14ج للمقارنة.
يتضمن الشكل 5 الألواح 5ا-5ب والتي تبين أثر الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي على
Thymus- and activation-regulated chemokin بالتنشيط والثاميس alate تثبيط إطلاق كيموكين
(TARC) و كيموكين مشتق من البلاعم (MDC) macrophage-derived chemokine كما هو
محدد بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم» حيث يبين اللوح 15 نتيجة أن الجسم 0 المضاد ل 11020111031 وفقا للاختراع الحالي يثبط إطلاق كيموكين منظم بالتنشيط والثاميس؛
واللوح 5ب يبين نتيجة أن الجسم المضاد ل 11020111031 وفقا للاختراع الحالي يثبط إطلاق
كيموكين مشتق من البلاعم.
الوصف التفصيلي
سوف يتم وصف الاختراع الحالي أيضا بالتفصيل في توليفة مع النماذج المعينة هنا. سوف يفهم الخبير في المجال أن النماذج المقدمة فقط تشرح الاختراع الحالي؛ ولا تقيد منظور الاختراع الحالي
بأي طريقة.
الطرق الاختبارية في الأمثلة التالية عبارة عن طرق تقليدية؛ ما لم يتم غير ذلك. كانت المواد الخام
المستخدمة متاحة تجاريا من متاجر مواد متفاعلة بيوكيماوية تقليدية؛ ما لم يتم غير ذلك.
في الأمثلة التالية؛ تم توفير الأجسام المضادة المبينة في الجدول 1 وآثارها بشكل مثالي وتم التحقق 0 منها.
الجدول 1 الأجسام المضادة المثالية المقدمة بواسطة الاختراع الحالي
ِ أرقام هوية متواليات المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة
المثال 1: مستحضر للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي وتحديد مستوى التعبير بواسطة الاستشراد الكهربي لجل كبربتات دوديكل الصوديوم متعددا لأكريلامايد sodium dodecyl sulphate- (SDS-PAGE) polyacrylamide gel electrophoresis غير المختزل تم إدخال المتوالية التي ترمز المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة للجسم المضاد في موجه cInvivogen) pFUSE2ss-CLIg-hK 5 رقم كاتالوج: (pfuse2ss-helk باستخدام مواقع تقييد EcoRI restriction sites و351171 لبناء موجه تعبير لسلسلة خفيفة. تم إدخال المتوالية التي ترمز للمنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة للجسم المضاد في موجه dnvivogen) pFUSEss-CHIg-hG2 رقم كاتالوج: (pfusess-hchg2 أو موجه pFUSEss-CHIg-hG4 (60ع107170؛ رقم كاتالوج: pfusess- 4 ) باستخدام موقع تقييد ECORI و111:61 لبناء سلسلة ثقيلة موجه تعبير heavy chain .expression vector 0 تم تنفيذ مزرعة وإصابة Expi293 LOA وفقا لكتيب طقم نظام التعبير EXPI293™ من Invitrogen (رقم كاتالوج: 214635). تم تعديل كثافة الخلايا إلى 2 x 0° 1 خلية/ملل للإصابةء وتمت إضافة 0.6 ميكروجم من موجه تعبير السلسلة الخفيفة كما هو مبين أعلاه و0.4 ميكروجم من موجه تعبير السلسلة الثقيلة كما هو مبين أعلاه إلى كل مل من مزرعة الخلية cell culture وتم تجميع المادة الطافية للمزرعة بعد أربعة أيام. تم إخضاع المادة الطافية للمزرعة إلى الاستشراد الكهربي لجل كبريتات دوديكل الصوديوم متعددالأكريلامايد غير المختزل وفقا للبروتوكول الموضح في Appendix 8, the Third edition of .the “Molecular Cloning: A Laboratory Manual” تم التقاط صور بواسطة نظام تصوير مسح جل gel scanning imaging system من BEIIING Electrophoresis Co LTD | 0 11010771 وتم تنفيذ قياس في الجل باستخدام برنامج 6081-0100 ANALYZER لتحديد مستويات التعبير للأجسام المضادة بعد الإصابة الانتقالية. تم التعبير عن النتائج نسبة إلى مستوى التعبير للجسم المضاد المقارن 1 (تم تكوين الجسم المضاد المقارن 1 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7186809( والتي تتضمن منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 10 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7186809 ومنطقة متغيرة 5 لسلسلة ثقيلة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 12 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 9 هي نفسها أدناه) (تم تكوين الجسم المضاد المقارن 2 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية
— 3 3 — رقم 7638606 والتي تتضمن منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 6 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7638606 ومنطقة متغيرة كما هو مذكور في متوالية بهوية رقم: 42 وفقا لبراءة الاختراع الأمريكية رقم 7638606 ؛ هي نفسها أدناه). انظر الجداول 2-12ج أدناه من أجل النتائج. الجدول 2 مستوى التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي بعد الإصابة الانتقالية (الأجسام المضادة التي لها مستوى تعبير أعلى بشكل ملحوظ من ذلك الخاص بالجسم المضاد المقارن 1): ِ ') مستوى التعبير في مستوى التعبير في رقم لجسم مقابل الجسم المضاد | رقم الجسم المضاد | مقابل الجسم المضاد المضاد المقارن 1 المقارن 1 الجدول b2 مستوى التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي بعد الإصابة الانتقالية (الأجسام 0 المضادة التي لها مستوى تعبير أقل بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجسم المضاد المقارن 1): قم الجسم التعبير فى مقابل | رقم الجسم وى التبير في رقم الح مستوى التعبير في lee | رقم الح 1 مقابل الجسم المضاد المضاد الجسم المضاد المقارن 1 | المضاد المقارن 1 _— تت os]
— 3 4 —
CT Tew os owen | 089] tomo الجدول 2ج مستوى التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي بعد الإصابة الانتقالية (الأجسام المضادة التي لها مستوى تعبير أقل بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجسم المضاد المقارن 1): قم الجسم المضا مستوى التعبير في مقابل قم الجسم المضا مستوى التعبير في مقابل رقم الجسم Lad الجسم المضاد المقارن 1 رقم الجسم المضلا الجسم المضاد المقارن 1 000 ]069 000 02 Cosi umes] 069] 000 Liownios] ]06 ل a3] om] 0020006 06] bomen Tos om]
JU 2: الكشف عن أثر مثبط للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي على تكاثر خلايا 11-1 بواسطة إنترليوكين 4البشري 4 (hIL-4) human interleukin أو إنترليوكين 13البشري human (hIL-13) interleukin 13 1. تحضير العوامل الكاشفة محلول إنترليوكين 4البشري dnvivogen) رقم كاتالوج: 1-4(:): تمت إذابة إنترليوكين 4البشري في 0 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) Phosphate-buffered saline يحتوي على 70.1 ألبومين المصل البقري <Beyotime) (BSA) Bovine serum albumin رقم كاتالوج: 3) للحصول على محلول بتركيز 100 ميكروجم/ملل» وتم تصريف إنترليوكين 4البشري المذاب في أنابيب طرد مركزي (Nunc) centrifuge tubes بسعة 1.5 ملل بحجم 5 ميكرولتر لكل 0 أنبوب؛ وبعد ذلك تم تخزين الأنابيب في ثلاجة عند -20 "م. محلول Beyotime) WST-1 رقم كاتالوج: 00036): تمت إضافة 5 ملل من عامل إقران إلكترون (C0036-2) إلى مسحوق (60036-1)؛ وتم الحصول على محلول 1787-1 عند ذويان المسحوق كلياء بعد ذلك تم التصريف في أنابيب طرد مركزي (Nunc) بسعة 1.5 ملل بحجم 620 ميكرولتر لكل أنبوب؛ وبعد ذلك تم تخزين الأنابيب في ثلاجة عند -20 "م.
2. زراعة الخلايا 11-1 تم أخذ خلايا 17-1 (ATCC: CRL-2003™) المجمدة في نيتروجين سائل liquid nitrogen وتم رجها في حمام ماء 37 "م للذوبان السريع. تم نقل معلق الخلية المذابة إلى أنبوب طرد مركزي «Ja 15 centrifuge tube ويعد ذلك تمت إضافة الوسط 1640 إلى 10 ملل. تم طرد Cel 0 مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ تمت تهوبة المادة الطافية؛ وتمت استعادة الكريات الخلوية وتم غسلها مرة أخرى. تمت إضافة 10 ملل من الوسط 1640 يحتوي على 710 مصل البقري الجنيني (FBS) Fetal bovine serum و2 نانوجم/ملل عامل تحفيز مستعمرات من خلايا البلاعم المحببة Sino) (GM-CSF) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Biological رقم كاتالوج: (10015-HOTH إلى الأنبوب؛ وتم الحصول على كثافة خلية 1 x 10° 5 - 1 »109 خلية/ملل. تم نقل المعلق إلى وعاء مزرعة الخلية 175 (Nunc) وتمت زراعة الخلايا بشكل ثابت في حضانة (Thermo) عند 37 "م 75 ثاني أكسيدالكريون Carbon dioxide
تم إخراج المعلق الخلوي؛ تم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة ald 3-2 كل .(COy)
دقائق؛ وتمت Gales sale] الخلايا في 10 ملل من وسط. بالتالي؛ تم dae ونقل 1051 خلية
وتمت الإصابة في وعاء مزرعة الخلية cell culture flask 175 جديد؛ وتم تكميل الوسط إلى 10
ملل. تم تمرير الخلايا الخلايا بشكل مستمر ل 3-2 مرات للوصول إلى حالة جيدة (كانت الخلايا dad 5 وتضمنت شكل غير منتظم قليلا عند sale) التعليق بشكل فردي) من أجل فحص اختبار
التكاثر.
3 تحضير وتنقية الأجسام المضادة
1 مزرعة عينة خلية المادة الطافية Cell culture supernatant samples للأجسام المضادة وفقا
0 للاختراع الحالي: تمت Lila) الخلايا ببلازميدات Expi293 plasmids تحمل مجموعات مختلفة من جينات الأجسام المضادة؛ وتم أخذ 200 ميكرولتر من المادة الطافية لمزرعة الخلية بعد 4 أيام بعد الإصابة؛ وبعد ذلك تم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. يتم ترشيح المادة الطافية خلال مرشح بحجم مسام 0.22 ميكرومتر وبتم استخدامه من أجل فحص اختبار التكاثر.
5 _ب) عينات الجسم المضاد المنقى وفقا للاختراع الحالي: لكل جسم مضاد Ug للاختراع الحالي؛ تم تمرير المادة الطافية للمزرعة للخلايا التي تعبر عن الجسم المضاد خلال مرشح 0.22 ميكرومتر وبعد ذلك تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ألفة بروتين GE MabSelect Sure A (رقم كاتالوج: 11003494) في نظام تنقية GE AKTA 10. تم تجميع الجسم المضاد المنقى وتم تركيزه باستخدام وسيلة تركيز بالترشيح الفائق Amicon (رقم كاتالوج: (UFCY03096 ويعد ذلك تم
قياسها. تم تخفيف الجسم المضاد مع محلول ملحي منظم بالفوسفات إلى 0 إلى 1 ميكروجم/ملل لاختبار إعاقة التكاثر .proliferation blocking experiment 4 اختبار إعاقة التكاثر تم أخذ الخلايا التامية في وعاء الخلية 175 وتم نقلها في أنبوب طرد مركزي بسعة 15 ملل؛ والتي تم طردها بعد ذلك مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. تم التخلص من المادة الطافية وتمت
5 إعادة التعليق الكريات الخلوية مع 10 ملل محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ تم الطرد المركزي عند 0 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. تم التخلص من المادة الطافية وتمت sale) تعليق الكريات الخلوية
في 10 ملل من الوسط 1640 (بدون عامل تحفيز مستعمرات من خلايا البلاعم المحببة) يحتوي على 710 مصل البقري الجنيني؛ تم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. تم التخلص من المادة الطافية وتمت إعادة تعليق الكريات الخلوية في 5 ملل من الوسط 1640 (بدون عامل تحفيز مستعمرات من خلايا البلاعم المحببة) يحتوي على 710 مصل البقري الجنيني. تم عد وتعديل الخلايا إلى كثافة خلية 5 x 10° خلية/ملل خلال الوسط المكمل. تمت إضافة المعلق الخلوي إلى طبق ذو 96 عين عند حجم 80 ميكرولتر لكل عين (تم ترك العيون في الحلقة الخارجية خالية من الخلايا لمنع التطاير). لكل جسم مضاد وفقا للاختراع الحالي؛ تمت إضافة 10 ميكرولتر من الجسم المضاد المنقى بتركيزات مختلفة أو 10 ميكرولتر من المادة الطافية المناظرة لمزرعة الخلية إلى الخلايا في طبق ذو 96 عين (في 3 عيون تكاثر). بعد ذلك تم تخفيف 0 إترليوكين 4البشري إلى 50 نانوجم/ملل مع الوسط 1640 يحتوي على 710 مصل البقري الجنيني؛ وتمت إضافتها إلى العيون المناظرة في طبق ذو 96 عين بحجم 10 ميكرولتر لكل عين؛ بحيث تكون الكثافة الخلوية النهائية 107*4 خلية/ملل؛ كان تركيز إنترليوكين 4البشري يبلغ 5 نانوجم/ملل؛ وكان الحجم في كل عين من الطبق ذو 96 عين 100 ميكرولتر. تم ضبط مجموعة مقارنة سلبية (في 3 عيون تكاثر)؛ حيث لم تتم إضافة إنترليوكين 4البشري أو الجسم المضاد؛ 5 وتمت إضافة نفس عدد الخلايا ونفس وسط المزرعة. في الوقت الحالي؛ de sane المقارنة الإيجابية (في 3 عيون تكاثر) بالإضافة إلى ضبط نفس تركيز إنترليوكين 4البشري ونفس حجم الوسطء aly تتم إضافة أي جسم مضاد في هذه المجموعة. تمت إضافة 200 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات على كل عين في الحلقة الخارجية من طبق WIA ذو 96 عين لمنع تطاير السائل في الحلقة الداخلية. تم وضع طبق الخلايا ذو 96 عين في حضانة 75 ثاني أكسيدالكربون 0 عند 37 "م من أجل الزراعة الاحصائية. تم تكرار الاختبار المذكور أعله بواسطة نفس الإجراء باستخدام 500 نانوجم/ملل من نترليوكين 3 البشري (كان تركيزه النهائي 50 نانوجم/ملل بعد إضافته في الخلايا). 5. الخواص الإحصائية للبيانات 5 بعد زراعة أطباق خلايا ذات 96 عين بشكل استاتيكي لمدة 72 ساعة في حضانة 75 ثاني أكسيدالكريون؛ تمت إضافة 10 ميكرولتر من محلول 1757-1 إلى الخلايا في كل عين. تم وضع
— 8 3 — طبق خلايا ذو 96 عين في حضانة 75 SU أكسيدالكريون عند 37 “م من أجل المزيد من الزراحة الإحصائية. بعد 24 ساعة؛ تم وضع طبق ذو 96 عين في طبق 3 FLEXSTATION (الأجهزة الجزيئية (Molecular Devices وتمت قراءة .0D450-0OD650 a بالنسبة للمواد الطافية للمزرعة للأجسام المضادة وفقا للاختراع» تم استخدام قيم OD450-0OD650 5 (قيمة (OD لها وتلك الخاصة بمجموعة المقارنة الإيجابية وتم استخدام do game المقارنة السلبية لحساب المعدل التثبيطي كما يلى: المعدل التثبيطي = (قيمة OD للمادة الطافية للخلايا المصابة transfected cells - قيمة OD لمجموعة المقارنة الإيجابية) / OD dad) لمجموعة المقارنة السلبية - قيمة OD للمجموعة المقارنة الإيجابية) x 7100. تم توضيح نتائج إعاقة أثر الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي على تكاثر WIA 1172-1 بواسطة إنترليوكين 4البشري أو نترليوكين 13البشري 0 فى الجداول 3-13( أدناه. بالنسبة للأجسام المضادة المنقاة وفقا للاختراع الحالي مع تركيزات مختلفة؛ تم إدخال بيانات 00450-000 المقاسة في برنامج 0118015 حيث تم ضبط قيمة مجموعة المقارنة السلبية إلى أقل قيمة؛ تم ضبط قيمة مجموعة المقارنة الإيجابية على أعلى قيمة؛ وتم أخذ لوغاربتم تركيز الجسم المضاد. بعد ذلك تمت ملائمة dad لوغاريتم تركيز الجسم المضاد مع OD450- da 00650 بواسطة برنامج 0:15015. تم توضيح 10505 المحسوب في الجدول 4 أدناه. الجدول 13 نتائج مراقبة الآثار المثبطة للأجسام المضادة وفقا للاختراع Jal على نشاط تكاثر خلايا 11-1 (الأجسام المضادة مع معدلات تثبيطية زائدة مقارنة بالجسم المضاد المقارن 1). المعدل التثبيطى على الأثر | المعدل التثبيطى على الأثر رقم الجسم المضاد : : المعزز لتكاثر إنترليوكين 4 | المعزز لتكاثر إنترليوكين 13 الجسم المضاد المقارن لجسم | 0.87 0.63 1 الجسم المضاد المقارن لجسم 1 0.87 2
L1021H1027
L1021H1029
— 3 9 —
0.97 1.01 L1020H1016 oo] 0%] os ood] oo] 0» oe ow
الجدول 3ب نتائج مراقبة الآثار المثبطة للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي على نشاط تكاثر خلايا 17-1 (الأجسام المضادة مع نفس المعدلات التثبيطية أو معدل أقل مقارنة بالجسم المضاد المقارن 1). رقم الجسم المضاد ) المعزز لتكاثر إنترليوكين 4 المعزز لتكاثر إنترليوكين 13
—_ 4 0 —_
IT) we ow ow
— 1 4 — CoB 0006| Lion] الجدول 4 بيانات نشاط الأجسام المضادة المنقاة )900-600 ملل) بعد الإصابة الانتقالية IC50 (نانوجم/ملل) (التثبيط IC50 (نانوجم/ملل) (التثبيط على تكاثر إنترليوكين 4) على تكاثر إنترليوكين 13( الجسم المضاد المقارن 61.95+184.03 73.911 1 ا المضاد المقاررن 2 76 28-7 2.46+15.36 10.46+28.64 12.17+34.27 31.94476.51 6.91+24.19 62 14.79+44 8.73+23.63 17.34+53.73 7.464256 19.02+60.17 7.54 43.63+75.33 9 +472 235 15.61+39.26 40.97+76.87 المثال 3 الكشف عن قدرات ربط الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي ب سلسلة Wall لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم 1. تحضير العوامل الكاشفة محلول سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل (PEPRO TECH) رقم كاتالوج: -200 04): تم أخذ سلسلة Wall لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل وتمت إضافة 1 ملل ماء 0 مقطر مزدوج (ddH20) Double-distilled wate إليهاء وتم الخلط إلى الأعلى والأسفل؛ dang ذلك تم الحصول على محلول من 100 ميكروجم/ملل. تم تخزين المحلول في ثلاجة عند -20 “م بعد التجميع الثانوي . العينة المطلوب اختبارها: لكل جسم alias وفقا للاختراع الحالي « ميكرولتر و2 ميكرولتر
للالمادة الطافية للمزرعة من Expi293 WIS التي تعبر عن الجسم المضاد بعد إضافة الإصابة الانتقالية (كان الوسط عبارة عن وسط تعبير 2«01293» cInvitrogen رقم كاتالوج: 81435102؛ تم تنفيذ مزرعة التعليق لمدة 4 أيام عند 100 لفة/دقيقة في حضانة 78 ثاني أكسيدالكربون) على التوالي إلى 990 ميكرولتر و998 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات لتحضير عينات الجسم المضاد ليتم اختبار مخففات 1:100 و1:500. العينة المقارنة: كعينة سلبية مقارنة؛ تم أيضا تخفيف المادة الطافية للمزرعة للخلايا الطبيعية Expi293 LIA) غير مصابة؛ كان الوسط عبارة عن وسط تعبير Invitrogen Expi293 رقم كاتالوج: 81435102؛ تم تنفيذ مزرعة التعليق لمدة 4 أيام عند 100 لفة/دقيقة في حضانة 78 ثاني أكسيدالكريون) عند 1:100 و1:500. 0 2. الكشف بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم تمت إضافة 100 ميكرولتر من 100 ميكروجم/ملل محلول سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل إلى 9.90 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ وتم الخلط إلى الأعلى والأسفل؛ وبعد ذلك تم الحصول على محلول منظم طلاء alge ضد بمقدار 1.0 ميكروجم/ملل. تمت إضافة محلول منظم طلاء مولد الضد المحضر إلى طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط 5 بالإنزيم ذو 96 عين (Corning) مع حجم 100 ميكرولتر لكل عين. تمت حضانة طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين طوال الليل في ثلاجة عند 4 “م. في اليوم الثاني؛ تم التخلص من المحلول؛ وتمت إضافة محلول ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 72 ألبومين المصل البقري على طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين صف تلو الآخر مع حجم 300 ميكرولتر لكل عين. تمت حضانة طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 0 96 عين لمدة ساعتين في ثلاجة عند 4 2° بعد ذلك تم التخلص من محلول ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 72 ألبومين المصل البقري وتم غسل الطبق 3 مرات مع المحلول الملحي المنظم بالفوسفات مع توين 20 20 (PBST) Phosphate Buffered Saline with Tween تمت إضافة الأجسام المضادة المخففة المطلوب تخفيفها بشكل متتالي إلى العيون المناظرة؛ في حين تمت إضافة المادة الطافية الطبيعية لمزرعة الخلاياء كعينة سلبية مقارنة؛ أيضا. تم عمل ثلاثة 5 عيون ASS لكل عينة مع حجم 100 ميكرولتر لكل عين. تم لف طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم بغشاء حافظ (أو (aie وتمت حضانئته sad ساعة عند 10 *م في حضانة ذات
— 3 4 — حرارة ثابتة. بالتالي» تم أخذ طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين؛ وتم التخلص من المحلول. بعد الغسل ب المحلول الملحي المنظم بالفوسفات مع توين 20 3 مرات؛ تمت إضافة محلول تتراميفيل بنزين Solarbio) (TMB) tetramethylbenzidine رقم كاتالوج: 0 )) إلى طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين صف تلو الآخر بحجم 100 ميكرولتر لكل عين. تم وضع طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إضافة 2 مولار محلول حمض الكبريتيك Sulfuric acid (H2S04) فورا لإنهاء Je lal) . تم وضع طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين في طبق FLEXSTATION 3 (الأجهزة الجزيئية)» تمت قراءة قيم قيم 00450؛ وتم تجميع وحساب وتحليل البيانات. تم التعبير عن النتائج نسبة إلى ألفة الجسم المضاد المقارن 1. انظر 0 الجداول 5أ-5ج أدناه من أجل النتائج. الجدول 15 قيم ألفة الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي لسلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل (الأجسام المضادة Allg لها قيم ألأفة أكبر بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجسم المضاد المقارن 1) رقم الجسم المضاد 0 / 450 (010نجسم المضاد المقارن I ad لم
L1001H1000 الجدول 5ب قيم ألفة الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي ل سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل (الأجسام المضادة التي لها قيم ألفة تساوي أو أقل بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجسم المضاد المقارن 1)
— 4 4 — 03 ااا 9 oy 03 eee eee os
الجدول 5ج قيم ألفة الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي لسلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل (الأجسام المضادة التي لها قيم ألفة أقل بشكل ملحوظ من تلك الخاصة بالجسم المضاد المقارن 1) oe] 0000 Liem 00000000
—_ 4 5 —_ we we we we
المتال 4: الخواص الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في فأر
تم تنفيذ سلسلة من الاختبارات الصيدلانية الحركية في old لفحص الأجسام المضادة أكثر.
تم اختيار وحقن فئران Balb/c SPF بعمر 8-6 أسابيع تحت الجلد مع الأجسام المضادة (الأجسام
المضادة وفقا للاختراع الحالي أو الجسم المضاد المقارن 2) في جرعة 5 ملجم/كجم (وزن الفأر).
تم تجميع عينات الدم عند النقاط الزمنية قبل الإعطاء (0 ساعة) وعند 2 8؛ 24 48 72
0+ 168 216 264 336 ساعة بعد الإعطاء. لأخذ عينات الدم؛ تم تعقيم الحيوانات
بواسطة تنشق أيزو فلوران» تم أخذ عينات الدم من spall الوريدية clad) وكان حجم رفع
العينات لكل حيوان حوالي 0.1 ملل؛ بعد 336 ساعة من الإعطاء؛ تم تعقيم الحيوانات بواسطة 0 تنشق أيزو فلوران jsoflurane وبعد ذلك تم القتل بعد أخذ الدم في الوريد ١ لأجوف السفلي inferior
70118)
لم تتم إضافة مضاد تخثر anticoagulant إلى عينات الدم blood samples وتم عزل المصل من
كل عينة بواسطة الطرد المركزي عند 1500 جم لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة خلال
ساعتين بعد أخذ عينات الدم. تم نقل المواد الطافية المجمعة collected supernatants فورا إلى 5 أنابيب طرد مركزي جديدة معلمة وبعد ذلك تم التخزين عند -70 "م للتخزين المؤقت. تم تحديد
تركيزات الأجسام المضادة في الفئران بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم:
1. تحضير العوامل الكاشفة
تم أخذ محلول سلسلة Wall لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل TECH) 080180 رقم 0 كاتالوج: ©200-04): سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل وتمت إضافة 1 ملل
من ماء مقطر مزدوج إليهاء وتم الخلط إلى الأعلى والأسفل؛ وبعد ذلك تم الحصول على محلول
من 100 ميكروجم/ملل. تم تخزين المحلول في ثلاجة عند -20 “م بعد التجميع الثانوي.
العينة المطلوب اختبارها: تمت إضافة 1 ميكرولتر من المصل المجمع عند أوقات زمنية مختلفة
عند إلى 999 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 71 ألبومين المصل 5 البقري لتحضير due المصل المطلوب اختبارها من مخفف 1:1000.
العينة القياسية: تم تخفيف الجسم المضاد المطلوب اختبارها إلى 0.1 ميكروجم/ملل مع محلول
ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري و70.1 مصل حيواني طبيعي Beyotime) رقم كاتالوج: 57023). بعد ذلك؛ تمت إضافة 200 400 600 800« 900؛ 0 990 و1000 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري و70.1 مصل حيواني طبيعي على التوالي إلى 800 600« 400؛ 200 100« 10 و0 ميكرولتر من 0.1 ميكروجم/ملل الأجسام المضادة المطلوب اختبارهاء وبالتالي تم تحضير العينات القياسية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي مع تركيز نهائي 80 60 40 0 )+ 5 1 أو 0 نانوجم/ملل على التوالي. 2. الكشف بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم تمت إضافة 250 ميكرولتر من 100 ميكروجم/ملل من محلول سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 0 البشري القابلة للحل 9.75 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات؛ وتم الخلط إلى الأعلى والأسفل؛ وبعد ذلك تم الحصول على محلول منظم طلاء alge ضد بمقدار 2.5 ميكروجم/ملل. تمت إضافة محلول منظم طلاء مولد الضد المحضر إلى طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين (Corning) بحجم 100 ميكرولتر لكل عين. تمت حضانة طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين طوال الليل في ثلاجة عند 4 “م بعد اللف بغشاء 5 حافظ (أو مغطى). في اليوم الثاني؛ تم أخذ طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين وتم التخلص من المحلول؛ وتمت إضافة محلول ملحي منظم بالفوسفات يحتوي على 72 ألبومين المصل البقري إليه بحجم 300 ميكرولتر لكل عين. تمت حضانة طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين لمدة ساعتين في ثلاجة عند 4 “م بعد اللف بغشاء حافظ (أو مغطى). بعد ذلك تم أخذ طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين وتم 0 التخلص من المحلول؛ وتم غسل الطبق 3 مرات مع المحلول الملحي المنظم بالفوسفات مع توين 0. تمت إضافة الأجسام المضادة المعيارية والمخففة والأمثلة المطلوب الكشف عنها المضاف بشكل متتالي إلى العيون المناظرة؛ وتم عمل ثلاثة عيون تكاثر لكل عينة بحجم 100 ميكرولتر لكل عين. تم لف طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم بغشاء حافظ (أو مغطى) وتمت حضانته لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بالتالي؛ تم التخلص من المحلول في طبق مقايسة 5 الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين ويعد ذلك تم غسل الطبق مع المحلول الملحي المنظم بالفوسفات مع توين 20 3 مرات. بعد ذلك؛ تمت إضافة محلول تتراميثيل بنزين «Solarbio) رقم
— 8 4 — كاتالوج: (PR1200 إلى طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين صف تلو الآخر بحجم 100 ميكرولتر لكل عين. تم وضع طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 6 عين عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إضافة 2 مولار محلول حمض الكبريتيك فورا لإنهاء التفاعل. تم وضع طبق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ذو 96 عين بعد ذلك في FLEXSTATION Gob 3 (الأجهزة الجزيئية)؛ تمت قراءة قيم قيم 01450؛ تم تجميع البيانات وتم حساب النتائج ببرنامج Winnonlin تم توضيح النتائج الصيدلانية الحركية المبينة في الشكل 1 والجدول 6 أدناه. الجدول 6 النتائج الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في فأر التركيز حجم ا|معدل زمن الوصول إلى TT | المساحة تحت منحنى عمر النصف القمي asl | التصفية الرقم ِ التركيز القمي الزمن-العقار ِ بالساعة ميكروجم ملل/كج | ملل/ساعة بالساعة ساعة *ميكروجم/ملل /ملل ¢ /كجم متوسطة 2 L1020H1031 انحراف 105.73 0.42 163.91 22.8 — متوسطة L1012H1031 انحراف 8.52 1.86 448.34 5.58 الجسم المضاد | متوسطة 2 EE ٍّ 0 سسب اس سسا 25.84 16.97 0.25 94.42 49.45 | 1.12 معياري
المثال 5: الخواص الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في قردٍ المكاك تم تنفيذ سلسلة من الاختبارات الصيدلانية الحركية في قرود المكاك لفحص الأجسام المضادة أكثر. تم اختيار قرود المكاك بعمر 5-3 كل منها Op 5-2 كجم وتم حقنها تحت الجلد بالأجسام المضادة 5 (الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي أو الجسم المضاد المقارن 2) في جرعة 5 ملجم/كجم (وزن قردٍ المكاك). تم استخلاص الجسم المضاد أو الجسم المضاد المقارن 2 الذي يتم إعطاؤه
— 9 4 — بدقة بواسطة حقن معقمة تستخدم لمرة واحدة؛ وتم عمل عمليات حقن متعددة النقطة تحت Mall على الجانب الداخلي من فخذ الحيوان؛ ولم يكن حجم الحقنة لكل نقطة أكبر من 2 ملل. تم تجميع كل عينات الدم من الوريد تحت الجلدي للقائمة الخلفية للحيوان عند النقاط الزمنية قبل الإعطاء )0 ساعة) وعند 0.5» 2 4« 8 24 48 72« 120 168 240« 336 del 432 ساعة؛ 504 ساعة؛ 600 dels 672 ساعة بعد الإعطاء. كان حجم الدم المجمع من كل حيوان حوالي 0.1 ملل في كل مرة. لم تتم إضافة مضاد تخثر إلى عينات الدم؛ وتم Jie المصل من كل عينة بواسطة الطرد المركزي عند 1500 جم لمدة 10 دقائق عند درجة حرارة الغرفة خلال ساعتين بعد أخذ عينات الدم. تم نقل المواد الطافية المجمعة فورا إلى أنابيب yh مركزي جديدة معلمة وبعد ذلك تم التخزين عند -70 0 "م للتخزين المؤقت. تم تحديد تركيزات الأجسام المضادة فى قرود المكاك وفقا للطريقة الموضحة في المثال 4. تم توضيح النتائج الصيدلانية الحركية في الشكل 2 والجدول 7 أدناه. الجدول 7 النتائج الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي في قرد المكاك التركيز حجم |معدل صر | زمن لوصول إلى TN | المساحة تحت متى القمي aa | التصفية رقم النصف | التركيز القمي الزمن-العقار ] ميكروجم 28/0 | ملل/ساعة بالساعة | بالساعة ساعة *ميكروجم/ملل /ملل ¢ /كجم ed 0 اص مخ EE متوسطة L1020H1031 انحراف 44.57 33.94 44.29 8557.15 22.95 | 0.10 — متوسطة L1012H1031 انحراف 42.54 33.94 4.5 2506.98 0.81 — الجسم المضاد | متوسطة EEE EE 0 18.03 11.31 6.75 155.84 42.47 | 0.07 معياري 5 المثال 6: الكشف عن ربط الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي بخلايا 11-1 بواسطة فرز Wal المنشطة بالتألق
1. مزرعة الخلية تم أخذ خلايا (CRL-2003™ ATCC) TF-1 المجمدة في نيتروجين سائل؛ وتم الرج في حمام ماء 37 "م برقة للذويان السريع. تم نقل معلق الخلية المذابة إلى أنبوب طرد مركزي 15 (Je 5 وبعد ذلك تمت إضافة الوسط 1640 cHyclone) رقم كاتالوج: (BO1.SH30809 إلى 10 ملل. تم طرد الأنبوب مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ تمت تهوية المادة الطافية؛ وتمت استعادة الكريات الخلوية وتم غسلها مرة أخرى. تم تعديل كتافة الخلية إلى 1 x 1 - 10° x 10% خلية/ملل مع الوسط 1640 يحتوي على 710 مصل البقري الجنيني cHyclone) رقم كات الوج: (SV30184.02 5 2 نانوجم/طل عامل تحفيز مستعمرات من خلايا البلاعم المحببة Sino) «Biological 0 رقم كاتالوج: 10015-110111). تم نقل المعلق إلى وعاء مزرعة الخلية 175 ¢«(Nunc) وتمت زراعة الخلايا بشكل ثابت في حضانة (Thermo) عند 37 2° 75 ثاني أكسيدالكربون. كل calif 3-2 تم إخراج المعلق الخلوي؛ تم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إعادة تعليق الخلايا في 10 ملل من وسط. بالتالي» تم عد ونقل ]10° خلية في slog مزرعة خلية 175 جديد؛ وتم تكميل الوسط إلى 10 ملل. تم تمرير الخلايا الخلايا بشكل مستمر ل 3-2 5 .مرات للوصول إلى حالة جيدة (كانت الخلايا لامعة؛ وتضمنت شكل غير منتظم قليلا عند إعادة التعليق بشكل فردي) للاختبار. 2. خلية علاج تم أخذ وعد خلايا 1777-1 تحت ميكروسكوب. تم تقسيم الخلايا إلى ثلاثة مجموعات وتم وضعها في 0 ثلاثة أنابيب طرد مركزي بسعة 1.5 ملل على التوالي. كان عدد الخلايا لكل مجموعة 1 x 10° تم طرد الخلايا مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وبعد ذلك تمت إعادة التعليق في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى. بالتالي؛ تم طرد LIAN مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إضافة 45 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري إلى كل أنبوب طرد مركزي لإعادة تعليق الخلاياء وبعد ذلك تمت إضافة 5 ميكرولتر (500 ميكروجم/ملل) للجسم المضاد الحالي 11021141031» 11020111031 أو 11012111031 إلى أنبوب الطرد
المركزي الأول وتمت إضافة 5 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات إلى أنبوب الطرد المركزي الثاني كعينة مقارنة سلبية. تم السماح للخلايا بالوقوف على ثلج لمدة 45 دقيقة وبعد ذلك تم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. بعد ذلك؛ تمت ale) تعليق الخلايا في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى؛ وتم الطردٍ المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق. تمت إضافة 499 ميكرولتر
من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري إلى كل أنبوب طرد مركزي لإعادة تعليق dang (DIAN ذلك تمت إضافة 1 ميكرولتر من أيزوثيوسيانات فلورسين (FITC) Fluorescein isothiocyanate ماعز معلم مضاد لجلويولين مناعي ج بشري (H+L) (Beyotime) رقم كاتالوج: 20556). بعد الوقوف على ثلج لمدة 45 دقيقة؛ تم طرد الخلايا مركزيا
0 عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت sale) التعليق في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى. بالتالي؛ تم الحصول على الخلايا المطلوب الكشف عنها. 3. الكشف بواسطة فرز الخلايا المنشطة بالتألق
5 تتم تشغيل أداة فرز الخلايا المنشطة بالتألق ونظام تشغيلها وفقا للبروتوكول الصحيح. بعد ضبط المتغيرات الصحيحة؛ تمت إضافة الخلايا في أنبوب الكشف للكشف عن إشارة تألق قناة fluorescence signal 1.-11. تم تحليل النتائج مع برنامج 7.6 FlowJo وتم توضيحها في الشكل 3 الألواح 23-13 يمكن ملاحظة أن الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي قادرة على ربط خلايا Lali) TF-1 التي تعبر عن مستقبل إنترليوكين 4 مع سلسلة ألفا.
0 المثال 7: الكشف عن أثر إعاقة سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل على ربط الأجسام المضادة بخلايا 11-1 بواسطة فرز الخلايا المنشطة بالتألق 1. تحضير العوامل الكاشفة تم تحضير محلول إنترليوكين 4البشري («عع101708؛ رقم كاتالوج: (rhil-4 كما هو مبين في المثال 2
2. مزرعة الخلية
تمت زراعة خلايا 17-1 (©1©0م: (CRL-2003™ كما هو مبين في المثال 6. 3. خلط سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل مع الأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي تم خلط 10 ميكرولتر (100 ميكروجم/ملل) من سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل و5 ميكرولتر (500ميكروجم/ملل) للجسم المضاد «L1021H1031 1102011031 أو 1 وفقا للاختراع الحالي بشكل متجانس في 1.5 ملل أنبوب طرد مركزي عند نسبة مولارية 2:1. يعمل خليط 10 ميكرولتر محلول ملحي منظم بالفوسفات و5 ميكرولتر للجسم المضاد <L1021H1031 11020141031 أو 11012111031 Lady للاختراع الحالي كعينة مقارنة 0 إيجابية وتم تشغيل 15 ميكرولتر محلول ملحي منظم بالفوسفات كعينة مقارنة سلبية. تم وضع أنابيب الطرد المركزي في حضانة 37 "م لمدة ساعة. 4. خلية علاج تم أخذ خلايا 17-1 ويعد ذلك تم العد تحت ميكروسكوب. تم تقسيم الخلايا إلى أريعة مجموعات 5 وتم وضعها في أربعة أنابيب طرد مركزي بسعة 1.5 ملل على التوالي. كان عدد الخلايا لكل مجموعة 1 x 23.10% طرد الخلايا مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ dang ذلك تمت إعادة التعليق في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى. بالتالي؛ تم طرد الخلايا مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إضافة 35 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين 0 المصل البقري إلى كل أنبوب طرد مركزي لإعادة تعليق (LAT ويعد ذلك تمت إضافة 15 ميكرولتر من كل خليط جسم مضاد مختلف والعينة المقارنة المحضرة في الخطوة 3 الأنابيب على التوالي. بعد الوقوف على ثلج لمدة 45 دقيقة؛ تم طرد الخلايا مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إعادة التعليق في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات Hl يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى» وتم الطرد المركزي عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 5 دقائق. تمت إضافة 499 ميكرولتر من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري إلى كل أنبوب طرد مركزي لإعادة تعليق الخلاياء وبعد ذلك تمت إضافة 1
— 3 5 — ميكرولتر من أيزوثيوسيانات فلوريسين ماعز معلم مضاد ل جلويولين مناعي ج بشري (HHL) «Beyotime) رقم كاتالوج: (A0556 إليها ٠ بعد الوقوف على a لمدة 45 (dada تم طرد الخلايا مركزيا عند 800 لفة/دقيقة لمدة 5 دقائق؛ وتمت إعادة التعليق في 1 ملل من محلول ملحي منظم بالفوسفات بارد يحتوي على 71 ألبومين المصل البقري للغسل مرة واحدة أخرى. بالتالي؛ تم الحصول على الخلايا المطلوب الكشف عنها. 5. الكشف بواسطة فرز الخلايا المنشطة بالتألق تم تشغيل أداة فرز الخلايا المنشطة بالتألق ونظام تشغيلها وفقا للبروتوكول الصحيح. بعد ضبط المتغيرات الصحيحة؛ تمت إضافة الخلايا في أنبوب الكشف للكشف عن إشارة تألق قناة FLT تم تحليل النتائج مع برنامج 7.6 FlowJo وتم توضيحها في الشكل 4؛ الألواح 414+ . يمكن ملاحظة أن سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل يمكن أن يقوم بفاعلية وانتقائية بإعاقة الريط الانتقائي للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي بخلايا 11-1. المثال 8: تحديد ألفة الجسم المضاد بواسطة Bicore 5 .تم إقران جسم alias ل Fe بشري (Healthcare GE) (AHC) anti-human Fe antibody بالشريحة 5 وبعد ذلك تم إمساك الجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي بواسطة مضاد ل Fo بشري على التوالي. بالتالى» تم تدفق تركيزات مختلفة من سلسلة ألفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل بشري خلال سطح الشريحة التي يتم عليها إمساك الجسم المضاد وفقا للاختراع الحالي. لإمساك dag تم تخفيف الجسم المضاد all أيضا إلى 2 ميكروجم/ملل وتم تخفيف مولد الضد سلسلة 0 أنفا لمستقبل إنترليوكين 4 البشري القابلة للحل إلى 0.39« 0.78» 1.56« 3.13 ¢6.25 12.5 0 و100.0 نانومولار. بعد ذلك تم تكوين الطريقة الاختبارية في برنامج التحكم في csoftware control Biacore 0 وتم بعده تشغيل البرنامج الاختباري للكشف. تم توضيح النتائج في الجدول 8 أدناه. 5 الجدول 8 تبين نتائج الكشف لألفة الجسم المضاد KD Kd Ka رم )10% ¥10x) | ¥se ث !) | )10 مولار)
اد
المثال 9: فحص أثر مثبط للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي على إطلاق كيموكين منظم
بالتنشيط والثاميس وكيموكين مشتق من البلاعم بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم
تم خلط 10 ملل من الدم الطازج (المتبرع به) الذي تم منع تخثره بهيبارين مع محلول ملحي منظم
بالفوسفات عند درجة حرارة الغرفة بنسبة 1:1؛ وبعد ذلك تمت إضافة الخليط بعناية إلى 20 ملل
من محلول فصل خلايا ليمفاوية بشرية «Solarbio) رقم كاتالوج: (PR610 تم تحضيرها سلفا. بعد
الطرد المركزي عند 1500 لفة/دقيقة لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت تهوية طبقة خلية
أحادية النواة بالدم المحيطي (PBMC) peripheral blood mononuclear cell بعناية وتم الغسل
مرتين ب محلول ملحي منظم بالفوسفات. تم تخفيف الخلايا أخيرا مع وسط 1640 يحتوي على 0 210 مصل البقري الجنيني و200 وحدة مركزة/ملل إنترليوكين -2 interleukin-2 (11-2)؛ وبعد
ذلك تمت الإضافة إلى طبق ذو 24 عين مع 1 x 10° خلية لكل عين. بعد ذلك؛ تمت إضافة
الجسم المضاد ل 1,1020111031 مع تركيز نهائي 1000 300 100 30 أو 10 نانوجم/ملل
إلى كل عين» متبوعا بإضافة 1774 مع تركيز نهائي 10 نانوجم/ملل (أو إنترليوكين 13 مع تركيز
نهائي 100 نانوجم/ملل) إليها. تم تنفيذ الكشف وفقا للطريقة المقدمة مع طقم كيموكين منظم 5 بالتنشيط والشاميس البشري مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم Abcam) رقم كاتالوج:
66 أو طقم كيموكين مشتق من البلاعم البشري مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم
cAbcam) رقم كاتالوج: (ab179885 بعد 72 ساعة من الزراعة.
تم توضيح النتائج التي في الشكل 5؛ الألواح 5أ-5ب؛ التي تبين أن الأجسام المضادة وفقا
للاختراع الحالي يمكن أن تثبط بفاعلية إطلاق كيموكين منظم بالتنشيط والثاميس وكيموكين مشتق 0 .من البلاعم؛ ويزيد الأثر المثبط على إطلاق مع زيادة تركيز الجسم المضاد.
— 5 5 — المثال 10: أثر الأحماض الأمينية على الخواص الصيدلانية الحركية ومستوى التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع تم الكشضف عن ومقارنة الخواص الصيدلانية الحركية في الكان all للأجسام المضادة Lady للاختراع في هذا المثال؛ لفحص الأثر المحتمل للأحماض الأمينية المعينة عند المواضع المعينة على الخواص الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة في الحيوانات. كانت الطريقة الاختبارية المعينة هي نفس تلك الموضحة في المثال 4 والنتائج تم توضيحها في الجدول 9 أدناه. الجدول 9 نتائج الكشف عن الخواص الصيدلانية الحركية للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي فى الكائن الحى المساحة زمر وال الوصول aie عمر التتكيز حجبم إلى الزمن- معدل التصفية النصف القمي التوزيع التركيز ميك روج مطل العقار سل ملل/ساعة/كجم عه القمي Fs ساعة* w= اعة ميكروجم def L1020H1031 L1012H on [onesie] aa] oo] nme L1001H1031 L1020H1001 10 من المتوالية المعينة ¢ الحمض الأميني عند الموضع 103 في المتوالية من السلسلة الثقيلة 111031 (متوالية بهوية رقم .1 9( للجسم المضاد (في منطقة تحديد تكامل 6 عبارة عن حمض أسبارتيك ¢ والحمض الأميني عند الموضع 104 عبارة عن تيروسين. مقارنة بالأجسام المضادة التي لا تتضمن حمض أسبارتيك عند الموضع 103 وتيروسين عند الموضع 104 في سلسلة ثقيلة ¢
— 5 6 —
الأجسام المضادة الحالية التي تتضمن حمض أسبارتيك عند الموضع 103 وتيروسين عند الموضع 104 تتضمن مساحة أكبر بمقدار 2- إلى 4 أضعاف المساحة تحت منحنى الزمن-العقار
ومعدل تصفية مخفض بمقدار حوالي 770. تم الكشف عن ومقارنة مستويات التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي؛ لفحص الآثار الممكنة للأحماض الأمينية الانتقائية عند المواضع المعينة على التعبير عن الأجسام المضادة. تم تنفيذ زراعة وإصابة خلايا Expi293 وفقا للمثال 1؛ وتم تمرير المادة الطافية المجمعة للمزرعة بعد ذلك خلال مرشح 22 0 ميكرومتر ويعد ذلك تمت التنقية بواسطة عمود كروماتوجراف ألفة بروتين GE MabSelect Sure A (رقم كاتالوج: 11003494) في وسيلة تنقية 10 من نظام التنقية 61 هلكله. تم تجميع وتركيز الجسم المضاد المنقى باستخدام أنبوب تركيز الترشيح الفائق Amicon
(رقم كاتالوج: (UFC903096 ويعد ذلك تم القياس . النتائج الكمية تم توضيحها في الجدول 10 أدناه. الجدول 10 نتائج الكشف عن مستوبات التعبير للأجسام المضادة وفقا للاختراع الحالي
جسم مضاد مستوى التعبير (10 ملجم/ملل وسط مزرعة)
5 .من المتوالية المعينة؛ كان الحمض الأميني عند الموضع 31 في متوالية السلسلة الخفيفة L1012 (متوالية بهوية رقم 44(« 11020 (متوالية بهوية رقم. 55) أو 11023 (متوالية بهوية رقم. 51( للجسم المضاد (في منطقة تحديد تكامل 1) عبارة عن Ser سيرين عند الموضع 31. مقارنة بالأجسام المضادة التي لا تتضمن سيرين عند الموضع 31 في سلسلة خفيفة؛ تتضمن الأجسام المضادة الحالية التي تتضمن سيرين عند الموضع 1مستوى تعبير أعلى بمقدار 5-2 أضعاف.
لن يكون الوصف المذكور أعلاه لنماذج الاختراع الحالي لتقييد الاختراع الحالي؛ ويمكن أن يكون الخبير في المجال على de بالتغييرات والاختلافات التي يمكن تنفيذها على الاختراع الحالي؛ والتي كانت في منظور حماية عناصر الحماية وفقا للاختراع الحالي بدون الخروج من منظور الاختراع. قائمة التتابع: تركيز الجسم المضاد (ميكروجم/ (Ue اب" النقاط الزمنية لتجميع عينات الدم (بالساعة) جٍِ جسم مضاد مقارن 2 2" ميكروجم/ ملل 11012111031 "a" 10
L1020H1031 و' wey معايرة مع الوضع TC
Lgl FLI-H 'ط" مجموعة 5 في' FLI-H 'ك" .| تركيز الجسم المضاد (نانوجم/ ملل) ل" oD450 م" | IL-4 J 1-13
Claims (5)
1. جسم مضاد antibody قادر على الارتباط بمستقبل إنترلوكين 4 interleukin 4 (IL-4) ((IL-4R) receptor حيث يشتمل الجسم المضاد antibody على منطقة متغيرة لسلسلة خفيفة (VL) light chain variable region تشضتمل على متوالية الحمض ١ لأميني amino acid كما هو موضح في المتوالية بهوية رقم: 55 ويشتمل على منطقة متغيرة لسلسلة ثقيلة heavy chain (VH) variable region 5 تشضتمل على متوالية الحمض ١ لأميني amino acid كما هو موضح في المتوالية بهوية رقم: 91. 2 الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 ¢ حيث يكون الجسم المضاد antibody قادر
.(IL-4R) Interleukin 4 (IL-4) receptor 4 على الارتباط بمستقبل إنترلوكين 10 3 الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody قادر على الارتباط بمستقبل ألفا إنترلوكين 4 .(IL-4R0) Interleukin 4 receptor alpha 4 الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody 5 قادر على الارتباط بمستقبل ألفا إنترلوكين 4 (IL-4Ra) Interleukin 4 receptor alpha 25+ الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody قادر على الارتباط بمستقبل ألفا إنترلوكين 4 (IL-4Ra) Interleukin 4 receptor alpha بشري. 0 6. الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2؛ حيث يكون الجسم المضاد antibody قادر على الارتباط بمستقبل ألفا إنترلوكين 4 (IL-4Ro) Interleukin 4 receptor alpha بشري قابل للذويان . 7 الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody 5 قادر على الارتباط بمستقبل Wl إنترلوكين 4 (IL-4Ra) Interleukin 4 receptor alpha بانجذاب
أقل من 100 نانومتر»؛ أقل من 10 نانومتر؛ أقل من 1 نانومترء أقل من 0.5 نانومترء؛ أو حتى أقل من 0.1 نانومتر.
8. الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody 5 عبارة عن جسم مضاد أحادي النسخ cmonoclonal antibody جسم مضاد مكتسب السمات البشرية humanized antibody كلياً أو (FN أو جسم مضاد خيمري .chimeric antibody
9. الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody Ble عن جلوبيولين مناعي -immunoglobulin 10
0. الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن جلوبيولين elie م م (IgA) immunoglobulin جلوييولين مناعي D immunoglobulin D (طع1)» جلوبيولين مناعي (IgE) immunoglobulin E E جلوبيولين مناعي immunoglobulin G 6 (0ع1 أو جلوبيولين مناعي «(IgM) immunoglobulin M M
1. الجسم المضاد antibody وفقاً لعغنصر الحماية 1 أو 2 حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن النمط الفرعي جلوبيولين مناعي (IgGl) immunoglobulin G1 GI جلوبيولين مناعي (1gG2) immunoglobulin G2 G2 جلوبيولين مناعي immunoglobulin G3 G3 (1803 أو جلوبيولين مناعي «(IgG4) immunoglobulin G4 G4
2. الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون الجسم المضاد antibody عبارة عن النمط الفرعي جلوييولين مناعي (IgG4) immunoglobulin G4 G4 البشري.
3. بروتين اندماج fusion protein أو اتحاد Cus conjugate يشتمل بروتين الاتدماج fusion protein 5 أو الاتحاد conjugate على الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1.
— 0 6 — 14 متوالية الحمض النووي nucleic acid حيث تقوم متوالية الحمض النووي nucleic acid بتشفير المنطقة المتغيرة Awl ll انتثقيلة heavy chain variable region 5[ أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة light chain variable region من الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1
5. متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14( حيث تقوم متوالية الحمض النووي nucleic acid بتشفير السلسلة الثقيلة heavy chain و/ أو السلسلة الخفيفة light chain من الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1. 0 16. ناقل vector يشتمل على متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14.
7. ناقل vector يشتمل على متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 15.
8. خلية مضيفة host cell تم تحويلها أو نقلها باستخدام متوالية الحمض النووي nucleic acid 5 وفقاً لعنصر الحماية 14.
9. خلية مضيفة host cell تم تحويلها أو نقلها باستخدام متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 15. 0 20. خلية مضيفة host cell تم تحوبلها أو نقلها باستخدام ناقل vector وفقاً لعنصر الحماية 16.
1. خلية مضيفة host cell تم تحوبلها أو نقلها باستخدام ناقل vector وفقاً لعنصر الحماية 17.
2. طريقة لإنتاج الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 12 حيث تشتمل الطريقة 5 على: الحصول على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة heavy chain variable region 5[ أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة light chain variable region من الجسم المضاد cantibody أو السلسلة
— 1 6 — الثقيلة heavy chain و/ أو السلسلة الخفيفة light chain من الجسم المضاد antibody من متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14( وتجميعها في الجسم المضاد antibody باستخدام أي مجال سيطرة domain آخر للجسم المضاد -antibody
23. طريقة لإنتاج الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 12 حيث تشتمل الطريقة على: الحصول على المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة heavy chain variable region 5[ أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة light chain variable region من الجسم المضاد cantibody أو السلسلة الثقيلة heavy chain و/ أو السلسلة الخفيفة light chain من الجسم المضاد antibody من متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14( وتجميعها في الجسم المضاد antibody 0 باستخدام أي مجال سيطرة AT domain للجسم المضاد .antibody
4. طريقة لإنتاج الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1 أو 12 حيث تشتمل الطريقة على: زراعة الخلية المضيفة host cell وفقاً لعنصر الحماية 18 أو 19 في ظل الظروف التي يُسمح فيها للخلية المضيفة host cell بالتعبير عن المنطقة المتغيرة للسلسلة الثقيلة heavy chain variable region 5 و/ أو المنطقة المتغيرة للسلسلة الخفيفة light chain variable region من الجسم المضاد antibody أو السلسلة الثقيلة heavy chain و/ أو السلسلة الخفيفة light chain من الجسم المضاد antibody للتجميع في الجسم المضاد .antibody
5. الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 24 حيث تشتمل الطريقة أيضاً على استعادة الجسم المضاد antibody 0 المنتج.
6. تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1.
7. تركيبة صيدلانية تشضتمل على بروتين الاتدماج fusion protein أو الاتحاد conjugate وفقاً لعنصر الحماية3 1
8. تركيبة صيدلانية تشتمل على متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14.
— 2 6 —
9. تركيبة صيدلانية تشتمل على الناقل vector وفقاً لعنصر الحماية 16
0. تركيبة صيدلانية تشتمل على الخلية المضيفة Gg host cell لعنصر الحماية 20.
31. تركيبة صيدلانية تشتمل على الخلية المضيفة host cell وفقاً لعنصر الحماية 21.
2. التركيبة الصيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية 31-26( حيث تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن مستحضر صيد لاني . 0 33. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 32( حيث يكون المستحضر الصيدلاني عبارة عن حفنة.
4. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 32 Gua تشتمل التركيبة الصيدلانية أو المستحضر الصيدلاني أيضاً على مادة carrier dela أو مادة مسوغة excipient مقبولة صيدلانياً.
5. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 32؛ حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية أو المستحضر الصيدلاني Load على واحد على الأقل من الأدوية التالية: مضادات الحساسية cantiasthmatics مضادات الهيستامين antihistamines العوامل المثبطة للمناعة «Immunosuppressive agents معيقات مستقبل «<M receptor blockers M معيقات مستقبل الليكوترين leukotriene receptor blockers 0 مثبطات الفوسفو (gla ستيراز cphosphodiesterase inhibitors والعقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات anti-inflammatory drugs 000-51601021 والهرمونات.
6. تركيبة صيدلانية تشتمل على الجسم المضاد Gg antibody لعنصر الحماية 12. 5 37. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 36 حيث تكون التركيبة الصيدلانية عبارة عن
8. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 37؛ حيث يكون المستحضر الصيدلاني Ble عن
39. التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 36 حيث تشتمل التركيبة الصيدلانية Load على مادة carrier dala أو مادة مسوغة excipient مقبولة صيدلانياً.
0. مجموعة تشتمل على الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 1.
41. مجموعة تشتمل على بروتين الاتدماج fusion protein أو الاتحاد conjugate وفقاً لعنصر الحماية 13.
2. مجموعة تشتمل على متوالية الحمض النووي nucleic acid وفقاً لعنصر الحماية 14. 5 43. مجموعة تشتمل على الناقل vector وفقاً لعنصر الحماية 16. de gana .4 تشتمل على الخلية المضيفة host cell وفقاً لعنصر الحماية 20 أو 21.
5. مجموعة تشتمل على الجسم المضاد antibody وفقاً لعنصر الحماية 12.
— 6 4 — $a "8 -— A
££. . . اص جا ليد الس ال و LYE = Serra] Hy 1 . i FTE i gy . دك 5 ¥ LIES Yow Youn oi wd ١لكش
— 6 5 — 8 <> تر دل + 1177 of اط 3 alse . WH ta Bhs : CF & سيكيت niu 1 : & لتحا 8 ا ا ا x : ; & د 1 ا ٍ kh LE E z 31 ١ و ل 0 © اانا Po 8 * bh 0 اجاج الوا ae Hae foo لي Y أ g x Se i 5 i i ام هك ب 3 FL 1 3 Wg Ve يم 3 Po 2 Lo 3 I Hwy od {lh 1 oT Ae 4 1 ‘3 , y ٠ Ty R ty 8 if 1 &é , Soma fd و Aes ] 5 ir 1 ٍ أل ا أ E | \ “I Yon / OAL 4 aN, “. 7 iy, "ا يٍِ C Y | 0 * د م fd | | : 1 A 0 نا fons 1 oe Ni Eon te وأ WL Tu + 4 if شكل ب
\¢ 20 UB 1 إ 1 !! الي i J reed ] "1 OBR wT a ا ا وتاي ا ل gi لبجب "م fe, ER Thx ty, كب ٠... — & i 18 * i i ا 4 i A a x = 3 i { 1 i » كي Teed ٍ 1 200000 2 tan 1 3 3 1 01 1 ١ طا 1 Xs = ’ Sass i J : i ; 8 a a + pra or ppp Ri 1, yy, Tr, ty, 8 شكل؛
- ¢ ore ٍ i a + ا و Hal : 4 Se aid | i 1 0 Loe 1 J Sd Vo YY x 1 * Yossi ب fi 5 8 ea ci cnr RRR i BY Ya YY, Tay fy, i bo 8 5 j 0 ل د ْ 8 : 81 ٍْ 801 j الا j 8 ا ; RE Hou ; ] ~ ia By 1 { 00 اذ i NE 5 j 1 i FRI % BY : aN ; BENE + ٍْ "0" Sg j Nr 3 NE
SR. j hn TE ; ال 1 8 ْ x San ca TR * RE SNR ا ti . Ro yy ب 8 ب I & we ia 2 2 و ا v7 2 SER om به wo > » a mm أن ب ف 7 ٍ' : : .
0. 0 2 oY شكل ه
الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610399254.4A CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2016-06-08 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| PCT/CN2017/087592 WO2017211319A1 (zh) | 2016-06-08 | 2017-06-08 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA518400605B1 true SA518400605B1 (ar) | 2022-10-30 |
Family
ID=60577597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA518400605A SA518400605B1 (ar) | 2016-06-08 | 2018-12-06 | جسم مضاد للارتباط بمستقبل إنترليوكين 4 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20190177408A1 (ar) |
| EP (1) | EP3470430A4 (ar) |
| JP (2) | JP7025356B2 (ar) |
| KR (2) | KR102502988B1 (ar) |
| CN (2) | CN107474134B (ar) |
| AU (1) | AU2017276473B2 (ar) |
| BR (1) | BR112018074325A2 (ar) |
| CA (1) | CA3026568A1 (ar) |
| IL (1) | IL263268B2 (ar) |
| MX (1) | MX2018014941A (ar) |
| MY (1) | MY189035A (ar) |
| PH (1) | PH12018502544A1 (ar) |
| SA (1) | SA518400605B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201810855VA (ar) |
| WO (1) | WO2017211319A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201808209B (ar) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| WO2019148405A1 (zh) * | 2018-02-01 | 2019-08-08 | 北京凯因科技股份有限公司 | IL-4Rα抗体及其用途 |
| CN108373505B (zh) | 2018-04-20 | 2019-08-20 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 抗il-4r抗体及其用途 |
| BR112020020387A2 (pt) | 2018-05-13 | 2021-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para o tratamento de dermatite atópica por administração de um inibidor de il-4r |
| CN113101364B (zh) * | 2018-05-29 | 2023-12-01 | 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司 | 一种自免疫抑制剂的开发和应用 |
| CN110872349A (zh) * | 2018-09-04 | 2020-03-10 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途 |
| CN110746507B (zh) | 2018-12-25 | 2020-06-26 | 江苏荃信生物医药有限公司 | 抗人白介素4受体α单克隆抗体及其应用 |
| CN111686247B (zh) * | 2019-03-13 | 2022-07-29 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物 |
| CN111592597B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-04-26 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 白介素4受体(il-4r)结合蛋白及其用途 |
| IL296214A (en) | 2020-03-27 | 2022-11-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an antagonist to il-4r |
| CN113527485A (zh) | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 上海麦济生物技术有限公司 | 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用 |
| IL298257A (en) | 2020-05-22 | 2023-01-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating eosinophilic esophagitis by administering an il-4r inhibitor |
| CN117327181A (zh) * | 2020-06-22 | 2024-01-02 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 抗IL-4Rα的单域抗体以及应用和药物 |
| EP4211169A1 (en) * | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Antibodies specifically recognizing interleukin-4 receptor alpha and uses thereof |
| MX2023003942A (es) | 2020-10-05 | 2023-06-02 | Sanofi Biotechnology | Metodos para el tratamiento del asma en sujetos pediatricos mediante la administracion de un antagonista del il-4r. |
| CA3204515A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Jamie M. Orengo | Methods for treating peanut allergy and enhancing peanut allergen-specific immunotherapy by administering an il-4r antagonist |
| KR20240037321A (ko) | 2021-07-26 | 2024-03-21 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제의 투여에 의한 만성 자발성 심마진의 치료 방법 |
| CA3227014A1 (en) | 2021-08-23 | 2023-03-02 | Ashish Bansal | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| CA3235380A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Elizabeth Laws | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist |
| CA3241374A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Gregory GEBA | Methods for attenuating atopic march by administering an il-4/il-13 antagonist |
| US20230287043A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cell culture methods for antibody production |
| TW202406572A (zh) | 2022-05-02 | 2024-02-16 | 美商再生元醫藥公司 | 抗介白素－４受體（ｉｌ－４ｒ）抗體調配物 |
| US20240199688A1 (en) | 2022-05-02 | 2024-06-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipase activity |
| WO2024011251A1 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating eosinophilic esophagitis in pediatric by administering an il-4r antagonist |
| WO2024047021A1 (en) | 2022-08-29 | 2024-03-07 | Sanofi | Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist |
| US20240141051A1 (en) | 2022-11-01 | 2024-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hand and foot dermatitis by administering an il-4r antagonist |
| WO2024112935A1 (en) | 2022-11-23 | 2024-05-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for improving bone growth by administering an il-4r antagonist |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2990420B1 (en) | 2000-05-26 | 2016-12-21 | Immunex Corporation | Use of interleukin-4 receptor antibodies and compositions thereof |
| CN1902228A (zh) * | 2003-11-07 | 2007-01-24 | 安姆根有限公司 | 猴免疫球蛋白序列 |
| CN1886426A (zh) | 2003-11-07 | 2006-12-27 | 伊姆尼斯公司 | 结合白细胞介素－4受体的抗体 |
| CN101522716B (zh) | 2006-10-02 | 2013-03-20 | 瑞泽恩制药公司 | 抗人il-4受体的高亲和力人抗体 |
| US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
| US8092804B2 (en) * | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
| EP2271674A2 (en) * | 2008-04-02 | 2011-01-12 | Apogenix GmbH | Binding agents directed against il-4 receptor for the treatment of tumors, inflammatory and immunological disorders |
| MY158130A (en) | 2010-10-06 | 2016-08-30 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor )il-4r) antibodies |
| EP2644698B1 (en) * | 2010-11-17 | 2018-01-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii |
| JO3756B1 (ar) * | 2010-11-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون |
| US8790651B2 (en) * | 2011-07-21 | 2014-07-29 | Zoetis Llc | Interleukin-31 monoclonal antibody |
| CA2858962C (en) * | 2011-12-13 | 2023-09-05 | Pieris Ag | Compositions of human tear lipocalin muteins and methods of use thereof |
| EP4324479A3 (en) | 2012-08-21 | 2024-04-24 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
| EP3889181B1 (en) | 2012-09-07 | 2024-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | An il-4r antagonist antibody for use in treating atopic dermatitis by administering |
| TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與ｉｌ－４ｒ抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
| BR112016017192A2 (pt) | 2014-01-27 | 2017-10-10 | Medimmune Llc | dipeptidil peptidase-4 (dpp4/cd26) como um biomarcador periférico da ativação de il-13 no pulmão asmático |
| ES2973858T3 (es) | 2014-02-28 | 2024-06-24 | Regeneron Pharma | Métodos para tratar infecciones cutáneas mediante la administración de un antagonista de IL-4R |
| CN107474134B (zh) | 2016-06-08 | 2021-07-27 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
| MA46098A (fr) | 2016-09-01 | 2019-07-10 | Regeneron Pharma | Méthodes de prévention ou de traitement de l'allergie par administration d'un antagoniste d'il-4 r |
| CN108339118A (zh) | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 治疗或预防阻塞性睡眠呼吸暂停的药物组合物 |
| WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
| MA46269B1 (fr) | 2017-08-18 | 2024-05-31 | Regeneron Pharma | Méthodes de traitement d'une dermatite atopique sévère par administration d'un inhibiteur des il-4r |
| CN111526920A (zh) | 2017-10-30 | 2020-08-11 | 赛诺菲生物技术公司 | 通过施用il-4r拮抗剂来治疗或预防哮喘的方法 |
| BR112020020387A2 (pt) | 2018-05-13 | 2021-01-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para o tratamento de dermatite atópica por administração de um inibidor de il-4r |
| EP3878868A4 (en) | 2018-11-09 | 2022-07-27 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | HUMAN ANTIBODY WITH HIGH AFFINITY TO AND USE OF HUMAN IL-4 RECEPTOR ALPHA |
| WO2020180727A1 (en) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 pathway inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer |
| CN111686247B (zh) | 2019-03-13 | 2022-07-29 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 包含人白介素-4受体α的抗体的液体组合物 |
-
2016
- 2016-06-08 CN CN201610399254.4A patent/CN107474134B/zh active Active
- 2016-06-08 CN CN202110760590.8A patent/CN113372446A/zh not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-06-08 US US16/307,930 patent/US20190177408A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-08 MX MX2018014941A patent/MX2018014941A/es unknown
- 2017-06-08 BR BR112018074325A patent/BR112018074325A2/pt unknown
- 2017-06-08 KR KR1020227022353A patent/KR102502988B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-08 IL IL263268A patent/IL263268B2/en unknown
- 2017-06-08 JP JP2018564202A patent/JP7025356B2/ja active Active
- 2017-06-08 CA CA3026568A patent/CA3026568A1/en active Pending
- 2017-06-08 EP EP17809758.0A patent/EP3470430A4/en active Pending
- 2017-06-08 AU AU2017276473A patent/AU2017276473B2/en active Active
- 2017-06-08 WO PCT/CN2017/087592 patent/WO2017211319A1/zh unknown
- 2017-06-08 MY MYPI2018002201A patent/MY189035A/en unknown
- 2017-06-08 SG SG11201810855VA patent/SG11201810855VA/en unknown
- 2017-06-08 KR KR1020197000454A patent/KR102417217B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-12-03 PH PH12018502544A patent/PH12018502544A1/en unknown
- 2018-12-05 ZA ZA2018/08209A patent/ZA201808209B/en unknown
- 2018-12-06 SA SA518400605A patent/SA518400605B1/ar unknown
-
2020
- 2020-03-04 US US16/809,411 patent/US10774141B2/en active Active
- 2020-08-14 US US16/994,464 patent/US11866491B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-10 JP JP2022019435A patent/JP2022065063A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-15 US US18/510,553 patent/US20240190954A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA518400605B1 (ar) | جسم مضاد للارتباط بمستقبل إنترليوكين 4 | |
| US11530263B2 (en) | IL-18 binding protein (IL-18BP) in inflammatory diseases | |
| UA127965C2 (uk) | Спосіб лікування запальних станів | |
| CN107660150A (zh) | Il‑18结合蛋白(il‑18bp)和抗体在炎性疾病中 | |
| EP4289861A1 (en) | Antibodies against human tslp and use thereof | |
| KR101799264B1 (ko) | 골관절염 치료 | |
| WO2013161814A1 (ja) | 抗ヒトｃｄ６９抗体、及びその医薬用途 | |
| US10604566B2 (en) | Antagonists of IL-17C for the treatment and/or prevention of atopic dermatitis | |
| KR102598319B1 (ko) | 항-il-25 항체 및 그의 용도 | |
| JP2018024615A (ja) | Ｈｔｌｖ−１関連炎症性疾患を治療する医薬組成物 | |
| RU2774446C2 (ru) | Антитело для специфического связывания с рецептором интерлейкина 4 | |
| Moerch et al. | Allergen-specific polyclonal antibodies reduce allergic disease in a mouse model of allergic asthma | |
| WO2024130541A1 (zh) | 一种靶向IL-1α的抗体或其抗原结合片段及其应用 | |
| WO2020259593A1 (zh) | 包含抗lag-3抗体的制剂、其制备方法及其用途 | |
| JP2023547176A (ja) | アトピー性皮膚炎又は関連症状を治療及び／又は防止するためのｉｌ－１８アンタゴニストの使用 | |
| EA043630B1 (ru) | Способы лечения воспалительных состояний | |
| Jovanovic et al. | Molecular engineering of a therapeutic antibody for Blo t 5-induced allergic asthma. | |
| NZ794842A (en) | Methods of treating inflammatory conditions |