SA518400513B1 - صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين - Google Patents

صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين Download PDF

Info

Publication number
SA518400513B1
SA518400513B1 SA518400513A SA518400513A SA518400513B1 SA 518400513 B1 SA518400513 B1 SA 518400513B1 SA 518400513 A SA518400513 A SA 518400513A SA 518400513 A SA518400513 A SA 518400513A SA 518400513 B1 SA518400513 B1 SA 518400513B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
asn
lle
leu
lys
ser
Prior art date
Application number
SA518400513A
Other languages
English (en)
Inventor
إدستروم إميليا
جوريل آن
فريس آنا
بيكيت آندرو
ستاهل أولف
جارستاد انديرس
اجرين باربرو
Original Assignee
جالديرما هولدينج اس ايه
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by جالديرما هولدينج اس ايه filed Critical جالديرما هولدينج اس ايه
Publication of SA518400513B1 publication Critical patent/SA518400513B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/20—Halogens; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/39—Derivatives containing from 2 to 10 oxyalkylene groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A61K8/66—Enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/06—Preparations for care of the skin for countering cellulitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصيغ سم عصبي سائلة ثابتة stable liquid neurotoxin formulations خالية من البروتينات الحيوانية animal proteins ، تشمل منشط سطح surfactant ، حمض أميني amino acid مختار من تريبتوفان tryptophan وتيروسين tyrosine ، محلول منظم buffer مشتمل على أيونات ions صوديوم sodium ، كلوريد chloride وفوسفات phosphate ، لها رقم هيدروجيني بين 5.5 و8، وثابتة لمدة شهرين. هذه التركيبات مناسبة للاستخدام في العلاج وبالتحديد للإعطاء لمريض لتحقيق تأثير علاجي أو تجميلي مرغوب. يتعلق الاختراع أيضاً باستخدام حمض أميني amino acid مختار من تريبتوفان وتيروسين لحماية سم عصبي بروتيني proteinaceous neurotoxin من الانحلال في تركيبة سائلة خالية من بروتينات مشتقة من حيوان animal derived proteins.

Description

صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين ‎Liquid Neurotoxin Formulation Stabilized With Tryptophan or Tyrosine‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحاليى بصيغ سم عصبي سائلة خالية من البروتين الحيواني ‎animal protein‏
‎liquid neurotoxin formulations‏ ©©7. وبالتحديد يتعلق الاختراع الحالي بصيغ سم بوتولينوم
‏عصبي سائلة خالية من البروتين الحيواني مثبتة مع مواد مسوغة بروتينية ‎proteinaceous‏
‎.excipients 5
‏صيغ السم العصبي ‎neurotoxin formulations‏ الموصوفة هنا مناسبة للاستخدام في علاج
‏وبالتحديد للإعطاء لمريض لتحقيق تأثير ‎ade‏ أو تجميلى ‎therapeutic or aesthetic‏
‎effect‏ مرغوب.
‏تعد السموم العصبية المطثية الناتجة بصورة طبيعية من السلالات المطثية ‎clostridial strains‏ 0 هى أكثر العوامل البيولوجية سمية ‎toxic biological agents‏ المعروفة إلى الآن وفى الوقت
‏نفسه تعتبر أدوات فعالة لعلاج عدد من الاضطرابات العصبية العضلية والصماوية
‎cervical ‏؛ بما فيها خلل التوتر العنقى‎ neuromuscular and endocrine disorders
‎dystonia‏ « الشناج ‎spasticity‏ ؛ تشنج الجفن ‎blepharospasm‏ ؛ فرط التعرق
‎sf hyperhidrosis‏ الإلعاب 58100768. وكذلك لهم استخدامات في المجال التجميلى من أجل تنعيم التجاعيد ‎.smoothing of wrinkles‏
‏ولجعل تركيبة السم العصبي مناسبة للاستخدام كمنتج صيدلاني؛ ينبغي تخزينها بدون فقد كبير في
‎loss of neurotoxin activity ‏نشاط السم العصبي‎
‏في جميع صيغ سم البوتولينوم العصبي المعتمدة حالياً؛ يُستخدم بروتين حيواني (بما في ذلك
‏بروتين بشري)؛ ‎Bale‏ ألبومين ‎Jas‏ بشري ‎«(HSA) human serum albumin‏ كمادة مثبتة ‎.stabiliser 20‏
بالرغم من ذلك يعتبر وجود البروتينات الحيوانية ‎Jie‏ ألبومين مصل بشري ‎human serum‏ ‎(HSA) albumin‏ في التركيبات الصيدلانية أمراً غير مرغوب بسبب الخطورة؛ حتى وإن كانت ‎(ALE‏ الناجمة عن انتقال عوامل معدية منقولة عن طريق الحيوانات دون قصد مثل البريونات إلى مربض. وقد تم الكشف في الفن عن صيغ سم البوتولينوم الخالية من البروتين الحيواني. على سبيل المثال؛ يصف الطلب الدولي رقم 0/158472 تركيبات مجفدة يتم فيها استخدام عديد سكاريد ‎Sg a= Jis ¢« polysaccharide‏ إيثيل النشا ‎2—hydroxyethyl starch‏ لتثبيت سم بوتولينوم ‎Lbotulinum toxin‏ يصف الطلب الدولي رقم 2005/007185 تركيبات يتم فيها استخدام مادة نشطة السطح؛ وخليط من حمضين أمينيين على الأقل مختارين من ‎Glu‏ و7ا6 أو ‎Asn 2580 0‏ لتثبيت سم بوتولينوم. بالرغم من ذلك لا تعتبر أغلب صيغ الفن السابق ثابتة في صورة سائلة وبالتالي يتم تخزينها في صورة مجفدة أو مجففة بالتجميد. ينبغي على الطبيب إعادة تشكيل هذه الصيغ في محلول ملحي معقم قبل الإعطاء لمريض. تصاحب خطوة ‎sale]‏ التشكيل هذه خسارة في وقت الطبيب؛ وخطورة حدوث ‎Und‏ في التخفيف وأيضاً خطورة التلوث أثناء عملية ‎sale]‏ التشكيل. ينبغي أيضاً على مورد 5 سم البوتولينوم تدريب الأطباء لضمان إجراء خطوة إعاة التشكيل على نحو ملائم. بالتالي تعتبر الصيغ السائلة مفيدة حيث أنها تعمل على تجنب خسارة وقت الطبيب؛ وخطورة الخطأ في التخفيف»؛ وخطورة التلوث وحاجة المورد إلى توفير التدريب. توصف الصيغ السائلة الخالية من ألبومين مصل بشري ‎(HSA) human serum albumin‏ على سبيل المثال في الطلب الدولي رقم 2006/005910 الذي يكشف عن صيغ سم بوتولينوم 0 سائلة ‎Jods‏ منشط سطح؛ كلوريد صوديوم ‎Ali; sodium chloride‏ سكاريد ‎.disaccharide‏ ‏يكشف الطلب الدولي رقم 2009/008595 عن صيغ سم بوتولينوم سائلة تشمل بولي سوربات ‎polysorbate‏ 20 وميثيونين ‎methionine‏ ‏أحد أهداف الاختراع الحالي هو توفير صيغ سم بوتولينوم عصبي سائلة خالية من البروتين الحيواني؛ مناسبة للتخزين والاستخدام في العلاج. على وجه التحديد؛ ينبغي أن تحافظ الصيغة المثبتة على
ثبات المنتج؛ وأن تكون خالية من البروتينات الحيوانية وأيضاً مناسبة لتثبيت سم عصبي خالي من بروتينات التعقيد ‎complexing proteins‏ . الوصف العام للاختراع فى أحد الجوانب» يوفر ا لاختراع الحالى تركيبة سائلة تشمل سم عصبي بروتيني » منشط سطح؛ حمض أميني مختار من ترببتوفان وتيروسين» محلول منظم مشتمل على صوديوم 5000017 ؛ كلوريد ‎chloride‏ و أيونات فوسفات ‎phosphate ions‏ « حيث يكون للتركيبة السائلة المذكورة رقم هيدروجيني بين 855.5 حيث تكون التركيبة السائلة المذكورة خالية من بروتينات مشتقة من ‎(Olgas‏ ‏حيث تكون التركيبة السائلة المذكورة ثابتة بمرور الوقت؛
0 حيث يكون السم العصبي البروتيني المذكور عبارة عن سم بوتولينوم عصبي؛ مختار من سم بوتولينوم عصبي طبيعي ‎Natural botulinum neurotoxin‏ في صورة معقد؛ سم بوتولينوم عصبي طبيعي ‎Je‏ النقاء وسم بوتولينوم عصبي معاود الاتحاد ‎recombinant‏ ‏حيث يكون سم البوتولينوم العصبي المذكور عبارة عن سم بوتولينوم عصبي معاود الاتحاد مختار من سم بوتولينوم عصبي ‎«CC B A‏ نا ‎FE‏ أو ‎G‏ ؛ سم بوتوليتوم عصبي معدل وسم بوتوليتوم
5 عصبى ‎botulinum neurotoxin‏ خيمري ‎.chimeric‏ ‏تستخدم التركيبة السائلة فى معالجة أو الوقاية من الاضطرابات العضلية ‎muscular disorders‏ « الاضطرابات العضلية العصبية ‎neuromuscular disorders‏ « الاضطرابات العصبية ‎neuromuscular disorders‏ » الاضطرابات العينية ‎neurological disorders‏ ؛ اضطرابات الألم ‎dL pain disorders‏ للعلاج باستخدام سم البوتولينوم العصبي 5010101007
‎neurotoxin 20‏ ¢ الاضطرابات النفسية ‎psychological disorders‏ ؛ الاضطرابات المفصلية ‎articular disorders‏ ؛ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory disorders‏ » الاضطرابات الصماوية ‎endocrine disorders‏ أو اضطرابات الجهاز البولى ‎.urological disorders‏
تستخدم أيضاً التركيبة السائلة في الطب التجميلي؛ على سبيل المثال لمعالجة أو الوقاية من حدوث تجاعيد الجلد؛ وعلى ‎dag‏ الخصوص تجاعيد الوجه مثل خطوط ‎(use‏ الوجه ‎facial frown‏ ‎lines‏ ¢ تجاعيد محيط العين ‎wrinkles of the contour of the eye‏ ¢ خطوط عبوس المقطب ‎glabellar frown lines‏ ¢ الفم المقلوب ‎downturned mouth‏ « تجاعيد الرقبة ‎wrinkles of the neck 5‏ ¢ تجاعيد الذقن ‎wrinkles of the chin‏ « خطوط الجبهة ‎forehead lines‏ ؛ تجاعيد "الجلد المخدوش" ‎scratched skin” wrinkles‏ ؛» ‎dallas‏ رفع الأنف ‎nasal lift treatment‏ أو خطوط النوم ‎sleep lines‏ وفي جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي باستخدام حمض أميني مختار من تريبتوفان ‎tryptophan‏ ‏وتيروسين ‎tyrosine‏ لحماية سم عصبي بروتيني من الانحلال في تركيبة سائلة خالية من بروتينات 0 مشتقة من حيوان. الوصف التفصيلى: أول جانب من الاختراع الحالي هو تركيبة سائلة تشمل أو تتكون بشكل أساسي من سم عصبي بروتيني» منشط سطح ‎٠»‏ حمض أمينى مختار من تريبتوفان ‎tryptophan‏ وتيروسين ‎tyrosine‏ ؛ محلول منظم مشتمل على صوديوم ‎sodium‏ ؛ كلوريد ‎chloride‏ وايونات فوسفات ‎phosphate‏ ‏5 1005؛ لها رقم هيدروجيني بين 5.5 89 وثابتة بمرور الوقت وخالية من بروتينات مشتقة من حيوان. ينبغي فهم "خالية من بروتين حيواني” بأنها لا تشمل بروتين من أصل حيواني؛ بما في ذلك بروتين بشري. السم العصبي هو مادة تستهدف خلية عصبية وتؤثر على وظيفة من وظائف الجهاز العصبي . 0 تتضمن السموم العصبية البروتينية سموم بوتولينوم 10*05 ‎(BONT) botulinum‏ وسم تيتانوس ‎tetanus toxin‏ (186111). يُفضل أن يكون ‎aul‏ العصبي البروتيني عبارة عن سم بوتولينوم عصبى ‎botulinum neurotoxin‏ إن سموم البوتولينوم العصبية هي ميتالوبروتيازات ‎metalloproteases‏ بحجم 150 كيلودالتون تتكون من صورتهم النشطة المتكونة من سلسلة خفيفة60810 ‎light‏ (ا) بحجم 50 كيلودالتون
وسلسلة تقيلة ‎(H) heavy chain‏ بحجم 100 كيلودالتون متصلتين بجسر ثنائي سلفيد ‎(disulfide bridge‏ تكون السلسلة ‎L‏ عبارة عن زنك- بروتياز 21710-01016856 يشق ‎Jala‏ ‏الخلايا واحد من بروتينات ‎SNARE‏ (مستقبل بروتين ارتباط ‎NSF‏ قابل للذويان) مشارك في إطلاق ناقل عصبى متدخلة به حويصلة؛ مما يعرقل ‎J‏ لآليات المتدخل بها ‎Jal‏ عصبى. تتضمن السلسلة الثقيلة مجالين: مجال تغيير موقع حجمه 50 كيلودالتون طرفي ل (118)» مجال مرتبط مع مستقبل ‎dans‏ 50 كيلودالتون طرفي ‎(HC) C‏ يشتمل مجال ‎HC‏ الخاص بسم البوتولينوم العصبي على سمتين هيكليتين مميزتين بأن يشار إليه بمجالات ‎HCC‏ ول101!. من المعتقد أن الوحدات البنائية للحمض الأميني المشتركة في ارتباط المستقبل تقع بشكل أساسي في المجال ‎.HCC‏ ‏10 .تم تصنيف سموم البوتولينوم العصبية في 7 أنماط مصلية مميزة مستضدياً ‎NA)‏ 6). تتوفر متواليات الحمض الأميني التمثيلية لكل نمط مصلي هنا في تعريف المتوالية رقم 1 إلى 7. بالنسبة لكل من المتواليات؛ قد تكون المجالات المختلفة على سبيل المثال كما يلى: المجال النمط المصلى السلسلة 1 ‎١‏ المجال ‎HN‏ المجال ‎HCC‏ ‎HCN‏ ‏8/801 (تعريف 448-1 871-449 1296-1111|1110-872 المتوالية رقم 1) ‎/[BONT‏ 8 (تعريف 440-1 858-441 | 1097-859 | 1291-1098 المتوالية رقم 2( ‎C [BoNT‏ (تعريف 441-1 | 866-442 | 1111-867 | 1291-1112 المتوالية رقم 3( ‎D [BoNT‏ (تعريف 445-1 | 862-446 | 1098-863 | 1276-1099 المتوالية رقم 4(
‎E [BONT‏ (تعريف 422-1 | 845-423 | 1085-846 | 1252-1086 المتوالية رقم 5) ‎[BONT‏ © (تعريف 439-1 | 864-440 | 1105-865 | 1274-1106 المتوالية رقم 6) ‎[BoNT‏ 6 (تعريف 441-1 | 863-442 | 1105-864 | 1297-1106 المتوالية رقم 7( سيدرك الشخص الماهر في أنه قد تكون هناك بعض الاختلافات في كل من مجالات سم البوتولينوم العصبي. تعمل 8501115 على سبيل ‎JL‏ على وصلات أعصاب عضلية عصبية عن طريق منع إطلاق أسيتيل كولين وبالتالي منع التقلص العضلي. يكون التسمم الطرفي العصبي ‎TLE‏ للانعكاس وتختلف مدته حسب الأنماط المصلية التى تخص ‎BONT‏ المختلفة. يتم إنتاج 801115 طبيعية عن طريق بوتولينوم مطثي ‎Clostridium botulinum‏ « وأنواع ‎dias‏ أخرى ‎Jie‏ المطثية الزيدية ‎butyricum‏ .0؛ المطثية الباراتية ‎C. baratii‏ والمطثية الأرجنتينية ‎argentinense‏ .© كجزءِ من المعقدات متعددة البروتينات التى تحمى السم العصبي من الانحلال المحلل للبروتين. يُقصد ‎and‏ بوتولينوم عصبي في صورة معقد" سم بوتولينوم عصبي 0 ويروتين واحد أو أكثر من البروتينات التى تعتبر بطبيعتها جز من هذه المعقدات متعددة البروتينات بروتينات مرتبطة ‎“NAPs” neurotoxin—associated proteins ac aw‏ . تتضمن ‎NAPS‏ بروتين غير راصة دموية غير سام ‎non-toxic non—hemagglutinin‏ ‎(NTNH)‏ ويروتينات راصة دموية ‎HA- 3 (HA-33 (HA-17) hemagglutinin proteins‏ ‎Lath . (70‏ بسم بوتوليتوم عصبي عالي النقاء" سم بوتوليتوم عصبي خالي يبشكل أساسي من ‎NAPs 5‏ وفقاً لأحد نماذج الاختراع؛ يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي في صورة معقد. وفقاً لنموذج ‎«AT‏ يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي ‎Slo‏ ‏النقاء .
الطرق الخاصة بإنتاج 801115 من خلال زراعة سلالات مطثية طبيعية وتنقيتها إما في صورة معقد أو صورة عالية النقاء معروفة جيداً فى الفن وموصوفة على سبيل المثال فى ‎Pickett,‏
Andy. "Botulinum toxin as a clinical product: manufacture and pharmacology." Clinical Applications of Botulinum Neurotoxin. Springer .New York, 2014. 7-49 5 يمكن الحصول على سم بوتولينوم عصبي عالي النقاء أو نقي بشكل أساسي من معقد بروتين يشمل سم بوتولينوم على سبيل المثال وفقاً للطريقة الموصوفة في ‎Current topics in‏ -Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154 يمكن بصورة بديلة إنتاج سم بوتولينوم عصبي عالي النقاء عن طريق تعبير معاود الاتحاد ‎recombinant 10‏ عن جين ‎BONT‏ في عائل أجنبى المنشاً ‎Jie‏ الإشريكية القولونية ‎E. coli‏ ويمكن تنقيتها منه. يُفضل أن يكون سم البوتولينوم العصبي البروتيني عبارة عن سم بوتولينوم ‎Cas‏ وفقاً لأحد نماذج الاختراع» يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي في صورة معقد. وفقاً لنموذج ‎AT‏ يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي عالي النقاء. ‏5 وفقاً لأحد نماذج الاختراع؛ يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي منقى من سلالته المطثية الطبيعية. ‎ly‏ لنموذج ‎AT‏ يكون سم البوتولينوم العصبي ‎Ble‏ عن سم بوتولينوم عصبي ناتج بشكل معاود الاتحاد في عائل أجنبي المنشاً ‎Jie‏ الإشريكية القولونية ‎coli‏ .. وفقاً للاختراع الحالي؛ قد يكون سم البوتولينوم العصبي ‎BONT‏ من نمط مصلي ‎DC BA‏ ‎FE‏ أو ‎.G‏ ‎lay 20‏ للاختراع الحالي؛ قد يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي معدل. وفقاً للاختراع الحالى» يكون ‎BONT"‏ المعدل" هو ‎BONT‏ له متوالية حمض أمينى لها نسبة تطابق متوالية 750 على ‎J‏ لأقل مع تعريف المتوالية رقم 432 ‎6S‏ أو 7. يفضل أن يكون ‎BONT‏ المعدل له متوالية حمض أمينى لها نسبة تطابق متوالية 60 70ت 80ت 85 90 5و9 96 97 798 أو 799 على الأقل مع تعريف المتوالية رقم ‎S432‏
6 أو 7. يُفضل أن يكون ‎BONT‏ المعدل عبارة عن ‎BONT‏ تختلف متوالية الحمض الأمينى الخاصة به عن تعريف المتوالية رقم 1؛ 2 3 4؛ 5؛ 6 أو 7 بمقدار أقل من 600« 400؛ 200« 150« 100 50 أو 20 استبدال؛ حذف أو إضافة حمض أميني؛ على سبيل المثال بمقدار 0ل وق فى تي 4ك 3 2 أو استبدال» حذف أو إضافة واحدة لحمض أمينى.
وفقاً للاختراع الحالي؛ قد يكون سم البوتولينوم العصبي معاود الاتحاد عبارة عن سم بوتولينوم عصبي خيمري. وفقاً للاختراع ‎lal)‏ يتشكل "80111 الخيمري" من خلال مجال ا ‎HN‏ ‎HCC 5 (HCN‏ لا ينتمي أي منهم إلى نفس النمط المصلى. على سبيل المثال؛ قد يتكون ‎BONT‏ ‏الخيمري من سلسلة ‎L‏ من أحد الأنماط المصلية وسلسلة ‎H‏ كاملة (مجالات ‎(HCN (HN‏ ‎(HCC‏ من نمط مصلى مختلف. قد يتكون ‎BONT‏ الخيمري ‎Lad‏ من سلسلة ‎L‏ ومجال ‎HN‏
0 (ل18ا") من أحد الأنماط المصلية ومجال ‎(HCC 3 HCN) HC‏ من نمط مصلى مختلف. قد يتكون ‎BONT‏ الخيمري أيضاً من سلسلة ‎٠‏ ومجالات ‎LHN") HCN 5 HN‏ ممتد") من أحد الأنماط المصلية ومجال ‎HCC‏ من نمط مصلى مختلف. وفقاً للإختراع» مجال السلسلة الخفيفة (ا) قد يكون له متوالية حمض أميني لها نسبة تطابق متوالية 0 على الأقل» £60« £70« 780 790 أو 795 على ‎JY)‏ مع واحدة من متواليات الحمض
5 الأميني التالية وتحتفظ بالقدرة على شق واحد من بروتينات ‎SNARE‏ المشتركة في إطلاق ناقل عصبي متدخلة به حوبصلة: حمض أميني 448-1 من تعريف المتوالية رقم 1 حمض أميني 440-1 من تعريف المتوالية رقم 2 حمض أميني 441-1 من تعريف المتوالية رقم 3
0 حمض أميني 445-1 من تعريف المتوالية رقم 4 حمض أميني 422-1 من تعريف المتوالية رقم 5 حمض أميني 439-1 من تعريف المتوالية رقم 6
حمض أميني 441-1 من تعريف المتوالية رقم 7 وفقاً للاختراع؛ قد يكون لمجال ‎HN‏ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لها نسبة تطابق 750 على الأقل؛ يُفضل £60 770 780« 790 أو 795 على الأقل مع واحدة من متواليات الحمض الأميني ‎amino acid sequences‏ التالية وتحتفظ بالقدرة على تغيير الموقع: حمض أميني ‎Amino acid‏ 871-449 من تعريف المتوالية رقم 1 حمض أميني 858-441 من تعريف المتوالية رقم2 حمض أميني 866-442 من تعريف المتوالية رقم 3 حمض أميني 862-446 من تعريف المتوالية رقم 4 حمض أميني 845-423 من تعريف المتوالية رقم 5 0 حمض أميني 864-440 من تعريف المتوالية رقم 6 حمض أميني 863-442 من تعريف المتوالية رقم 7 وفقاً للاختراع؛ يكون للمجال ‎HC‏ متوالية حمض أميني لها نسبة تطابق متوالية 750 على الأقل؛ يُفضل 760 770 780 790 أو 795 على الأقل مع واحدة من متواليات الحمض الأميني التالية وتحتفظ بالقدرة على الارتباط مع خلية عضلية عصبية: 5 حمض أميني 1296-872 من تعريف المتوالية رقم 1 حمض أميني 1291-859 من تعريف المتوالية رقم 2 حمض أميني 1291-867 من تعريف المتوالية رقم 3 حمض أميني 1276-863 من تعريف المتوالية رقم 4 حمض أميني 1252-846 من تعريف المتوالية رقم 5 0 حمض أميني 1274-865 من تعريف المتوالية رقم 6
— 1 1 — حمض أميني 1297-864 من تعريف المتوالية رقم 7 وفقاً للإختراع» يكون للمجال ‎HCC‏ متوالية حمض أميني لها نسبة تطابق متوالية 750 على الأقل؛ يُفضل 760؛ 770 780 790 أو 795 على الأقل مع واحدة من متواليات الحمض الأميني التالية وتحتفظ بالقدرة على ‎J‏ لارتباط مع خلية عضلية عصبية : الحمض الأميني 1296-1111 من تعريف الترتيب رقم 1
الحمض الأميني 1291-1098 من تعريف الترتيب رقم 2 الحمض الأميني 1291-1112 من تعريف الترتيب رقم 3 الحمض الأميني 1276-1099 من تعريف الترتيب رقم 4 الحمض الأميني 1252-1086 من تعريف الترتيب رقم 5
0 الحمض الأميني 1274-1106 من تعريف الترتيب رقم 6 الحمض الأميني 1297-1106 من تعريف الترتيب رقم 7 ينبغي اعتبار المتواليات المرجعية المحددة أعلاه ‎JIS‏ حيث يمكن أن تحدث تغيرات طفيفة وفقاً للأنماط المصلية الفرعية. يعتبر 'تطابق المتوالية بالنسبة المئوية" بين اثنتين أو أكثر من متواليات الحمض النووي أو
5 الحمض الأمينى دالة على عدد النكليوتيدات ‎nucleotides‏ الأحماض النووية ‎amino acids‏ المتطابقة عند مواضع متطابقة مشتركة بين المتواليات المصطفة. بالتالي؛ يمكن حساب التطابق 7 من خلال عدد النكليوتيدات/ الأحماض النووية المتطابقة عند كل موضع في اصطفاف مقسوماً على إجمالى عدد النكليوتيدات/ الأحماض النووية فى المتوالية المصطفة؛ مضروياً فى 100. قد تأخذ حسابات تطابق المتوالية7 أيضاً في الاعتبار عدد الفجوات» وطول كل فجوة يلزم إدخالها من
0 أجل تحسين اصطفاف متواليتين أو أكثر. يمكن إجراء مقارنات المتواليات وتحديد النسبة المئوية للتطابق بين متواليتين أو أكثر باستخدام خوارزميات رياضية معينة؛ ‎BLAST (ie‏ التي ستصبح مألوفة للشخص الماهر.
منشطات السطح (أو العوامل نشطة السطح) هي مركبات يمكنها خفض توتر السطح بين مادة سائلة ومادة صلبة أو بين مادتين سائلتين. قد تكون منشطات السطح غير أيونية؛ أنيونية؛ كاتيونية أو مذبذبة. في المقارنات وفقاً للاختراع؛ يُفضل أن يمون منشط السطح عبارة عن منشط سطح غير أيوني. تتضمن منشطات السطح غير الأيونية إيثيرات ألكيل جليكول بولي أوكسي ‎Coli)‏ ‎Polyoxyethylene glycol alkyl ethers 5‏ « مثل إيثير مونودوديسيل جليكول أوكتا إيثيلين
‎Octaethylene glycol monododecyl ether‏ أو ‎il‏ مونودوديسيل جليكول بينتا إيثيلين ‎Pentaethylene glycol monododecy! ether‏ ؛ إيثيرات ألكيل جليكول بولي أوكسي ‎Polyoxypropylene glycol alkyl ethers Clog‏ ؛ إيثيرات ألكيل جلوكوسيد ‎Glucoside‏ ‎alkyl ethers‏ ؛ مثل جلوكوسيد دسيل ‎Decyl glucoside‏ « جلوكوسيد لوريل ‎Lauryl‏
‎glucoside 10‏ أو جلوكوسيد أوكتيل ‎Octyl glucoside‏ ؛ إيثيرات أوكتيل فينول جليكول بولي أوكسي إيثيلين ‎Polyoxyethylene glycol octylphenol ethers‏ ؛ ‎Jie‏ تريتون ‎X Triton‏ 0 ؛ إيثيرات ألكيل فينول جليكول بولي أوكسي ‎Polyoxyethylene glycol pli‏ ‎alkylphenol ethers‏ « مثل نانو أوكسينول 9 ‎¢Nonoxynol-9‏ إسترات ألكيل جليسرول ‎Glycerol alkyl esters‏ « مثل لورات جليسرول ‎Glyceryl laurate‏ ؛ إسترات ألكيل سوربيتان
‏5 جليكول بولي أوكسي ‎Jie « Polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters pli‏ بولي سوريات ‎Polysorbates‏ ؛ إسترات ألكيل سوربيتان ‎Sorbitan alkyl esters‏ ؛ مثل ‎lw‏ ‏5 ؛ كوكاميد ‎(MEA Cocamide‏ كوكاميد ‎«DEA Cocamide‏ أكسيد دوديسيل داي ميثيل امين ‎Dodecyldimethylamine oxide‏ ؛ بوليمرات مشتركة كتلية من جليكول بولي إيثبلين ‎Block copolymers of polyethylene glycol‏ وجليكول بولي بروييلين
‎polypropylene glycol 0‏ » مثل بولوكساميرات ‎Poloxamers‏ ؛ أمين شحم حيواني به بولي إيثتوكسيل ‎.(POEA) Polyethoxylated tallow amine‏ وفقاً لنموذج مفضل» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على منشط سطح غير أيوني عبارة عن بولي سوريات ‎polysorbate‏ » يُفضل بولي سوريات ‎«(PS20) 20 polysorbate‏ بولي سوريات ‎(PS60) 60 polysorbate‏ أو بولي سوريات ‎polysorbate‏ 80 (0580). يُفضل
‏5 أكثر أن يكون منشط السطح غير الأيوني عبارة عن 0580. عندما يكون منشط السطح بولي
— 3 1 — سوريات؛ يُفضل أن يكون تركيزه من 70.001 إلى 715 حجم/ حجم؛ يُفضل أكثر من 0.005 إلى 72 حجم/ ‎cana‏ يُفضل أكثر أيضاً من 0.01 إلى 71 على سبيل المثال 0.01 0.05؛ 1 0.2 0.5 أو 71 حجم/ حجم. وفقاً لأحد النماذج؛ يكون منشط السطح 5580 بتركيز من إلى 70.2 حجم/ حجم؛ على سبيل المثال حوالي 0.05 0.06« 0.07« 0.08 0.09؛ 5 0.10« 0.11» 0.12» 0.13» 0.14» 0.15» 0.16» 0.17« 0.18« 0.19 أو 70.20 حجم/ ‎AD‏ ‏إن 0520 له كثافة بمقدار 1.1 جرام/ ملليلتر تقريباً. و5560 له كثافة بمقدار 1.044 ‎[aha‏ ‏ملليلتر تقريباً. و5580 له كثافة بمقدار 1.06 إلى 1.09 جرام/ ملليلتر تقريباً. من المعتقد أن بولي سوريات تشكل مذيلات وتمنع امتزاز البروتينات إلى الأسطح وتراكم 0 البروتينات. بدون الارتباط بالنظرية؛ من المعتقد أنه عند الانحلال/ لأكسدة؛ قد تشكل بولي سوريات بيروكسيدات وأحماض قد يكون لها تأثير على ثبات البروتين. بالتالي؛ يعتبر من المفضل أن يكون تركيز بولي سوريات منخفض قدر الإمكان في صيغة المنتج. وبالتالي يعتبر من المفضل ألا يتجاوز تركيز بولي سوريات 200 مرة من مقدار تركيزه المذيلي الحرج ‎critical micellar‏ ‎(CMC) concentration‏ يُفضل أكثر ألا يتجاوز 100 50؛ 20؛ 10 أو 5 مرات من مقدار ‎CMC 15‏ الخاص به. بالنسبة إلى ‎PS20‏ (وزنه الجزيئي 1227.5 جرام/ مول)؛ يكون ‎CMC‏ بمقدار 8 ‎x‏ 5-10 مولار تقريباً عند 21 درجة مئوية؛ أي تقريباً 70.01 وزن/ حجم. بالنسبة إلى 0560 (وزنه ‎all‏ 1309 جرام/ ‎(Use‏ يكون ‎CMC‏ بمقدار 21 ‎X‏ 6-10 مولار تقريباً عند 21 درجة مثوية؛ أي تقريباً 70.003 وزن/ حجم. 0 بالنسبة إلى 0580 (وزنه الجزيئي 1310 جرام/ مول)؛ يكون ‎CMC‏ بمقدار 21 ‎x‏ 6-10 مولار تقريباً عند 21 درجة مثوية؛ أي تقريباً 70.002 وزن/ حجم. وفقاً لنموذج مفضل؛ يكون تركيز بولي سوريات بين 1 و200 مرة من مقدار ‎CMC‏ الخاص به عند درجة حرارة معينة؛ على سبيل المثال حوالي 21 درجة مئوية؛ يُفضل بين 2 و100 مرة من مقدار ‎CMC‏ الخاص به؛ على سبيل المثال حوالى 20 أو 50 مرة من مقدار ‎CMC‏ الخاص به.
— 4 1 — تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على حمض أميني عبارة عن تريبتوفان أو تيروسين. بدون الارتباط بالنظرية؛ من المفترض أنه قد يمنع تريبتوفان أو تيروسين أكسدة البروتين النشط التي قد تجعله غير وظيفي. في الواقع؛ من المعتقد أنه ستتم أكسدة الحمض الأميني المضاف بشكل فائض مولاري على السم العصبي في المقام الأول؛ مع الحفاظ على السم العصبي. من المفترض أيضاً أنه قد يعادل تريبتوفان أو تيروسين منتجات الانحلال المتفاعلة الخاصة بمنشطات السطح مثل البولي سوريات. يُفضل أن يكون الحمض الأميني تريبتوفان 1701001180 . يُفضل أكثر أن يكون الحمض الأميني ‎L-tryptophan lagu -‏ يُفضل أن يكون تركيز الحمض الأميني من حوالي 0.1 إلى 5 مجم/ ملليلترء يُفضل أكثر بين 0.1 و5 مجم/ ملليلتر ؛» من 0.25 و3 مجم/ ملليلتر على سبيل المثال حوالي 5 10.5« 1.5« 2 أو 3 مجم/ ملليلتر . تشتمل التركيبة وفقاً للإختراع على محلول منظم يشمل صوديوم ‎SOAIUM‏ « كلوريد ‎chloride‏ ‏وايونات فوسفات ‎phosphate ions‏ . في الواقع قد توصل المخترعون بشكل مفاجيء إلى أن المحاليل المنظمة بدون صوديوم ‎sodium‏ » كلوريد ‎chloride‏ وايونات فوسفات ‎phosphate‏ ‏5 1005 تقلل من ثبات السم. يُفضل أن تشتمل المحاليل المنظمة أيضاً على أيونات البوتاسيوم ‎.potassium ions‏ يمكن الحصول على المحلول المنظم على سبيل المثال عن طريق دمج أملاح كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ كلوريد البوتاسيوم ‎potassium chloride‏ وفوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎phosphate‏ يُفضل أن يكون تركيز كلوريد الصوديوم من 10 إلى 500 مللي مولار؛ يُفضل من 0 حوالي 25 إلى 300 ‎Ae‏ مولارء على سبيل المثال حوالي 25« 50 75 100 140 150« 200« 20 أو 30 مللي مولار. يُفضل أن يكون تركيز فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ من 1 إلى 100 ‎AL‏ مولار ‎had‏ من 2 إلى 50 مللي مولارء على سبيل المثال حوالي 2 5 10« 20 30 40 أو 50 مللي مولار.
— 5 1 — يُفضل أن يكون تركيز كلوريد البوتاسيوم ‎potassium chloride‏ من 1 إلى 50 مللى مولار» يُفضل من 1 إلى 10 ‎Ae‏ مولار على سبيل المثال حوالي 1؛ 2؛ 3 4؛ 5 أو 10 ‎A‏ مولار. يكون للتركيبة وفقاً للاختراع رقم هيدروجيني بين 5.5 و8. وفقاً لنموذج مفضل؛ يكون الرقم الهيدروجيني بين 6 و7.5؛ على سبيل المثال حوالي 6.3» ¢6.35 6.4 6.45« 6.5 6.55 6.6 6.65« 6.7« 6.75« 6.8« 6.85« 6.9 6.95 ت ذ0.ءت 77.1 0.15 7.2 7.25( 7.3( 7.35( 7.4 7.45 أو 7.5 يفضل أن يكون الرقم الهيدروجيني ضمن ‎Bang‏ ‏واحدة من الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (الذي يكون حوالي 7-4( يكون التركيبة وفقاً للاختراع سائلة. يُفضل أن تشتمل التركيبة على مخفف مائي؛ يُفضل أكثر أن يكون ‎cela‏ على سبيل المثال ماء معقم؛ ماء للحقن » ماء منقى؛ ماء معقم للحقن . 0 يُفضل أن تكون الصيغة مساوية التوتر ومناسبة للحقن لمريض؛ تحديداً مريض بشري. يتم بصورة شائعة التعبير عن كمية سم البوتولينوم العصبي في وحدات ‎LDSO‏ لفأر (جرعة مميتة 50( محددة بأنها متوسط الجرعة القاتلة داخل البربتون في الفئران. لا تعتبر وحدة 050 لفأر ‎(MLDS0)‏ الخاصة بسموم البوتولينوم هي وحدة قياسية. في الواقع؛ تختلف الاختبارات ‎All‏ يستخدمها مختلف مصنعي السموم الموجودة بالأسواق بالتحديد من حيث 5 اختيار محلول التخفيف المنظم. على سبيل المثال يستخدم الاختبار المستخدم لأجل ‎Dysport®‏ ‏محلول فوسفات منظم من الجيلاتين؛ بينما يستخدم الاختبار المستخدم لأجل ‎BOTOX®‏ محلول ملحي كمخفف. من المعتقد أن المحاليل المنظمة من الجيلاتين ‎ead‏ السم عند معدلات التخفيف العالية المستخدمة في اختبارات 1050. على العكس؛ من المعتقد أن استخدام المحلول الملحي كمخفف يؤدي إلى خسارة بعض الفعالية. قد يوضح هذا السبب وراء أن وحدة ‎BOTOX®‏ واحدة 0 تكون مكافئة لثلاث وحدات تقريباً من ‎Dysport‏ عند اختبارها باختبار ‎Dysport®‏ ‎(Straughan, D. 0/٠. , 2006, ATLA 34(3), 305-313; Hambleton and‏ ‎Pickett, Hambleton, P., and A.
M.
Pickett., 1994, Journal of the Royal‏ ‎.Society of Medicine 87.11: 719)‏
يُفضل أن يكون محلول التخفيف المنظم المستخدم لتحديد 050 عبارة عن محلول فوسفات منظم من الجيلاتين. على سبيل المثال؛ يمكن تحديد ‎LD50‏ لفأر حسب الوصف في ‎Hambleton,‏ ‎P. et al.
Production, purification and toxoiding of Clostridium botulinum‏ ‎type A toxin.
Eds.
G.
E.
Jr Lewis, and P.
S.
Angel.
Academic Press, Inc.,‏ ‎New York, USA, 1981, p. 248 5‏ وباختصار؛ يتم تخفيف عينات سم البوتولينوم بشكل متسلسل في 2 (وزن/ حجم) من الجيلاتين» 0.07 مولار من المحلول المنظم ‎Na2HPO4‏ ‏عند رقم هيدروجيني 6.5. يتم حقن مجموعات الفئران ‎Oli)‏ 4 إلى 8 فئران في كل مجموعة) التي تزن حوالي 20 جرام داخل البريتون بعينة من السم المخفف ‎le)‏ سبيل المثال 0.5 ‎lle‏ ‏لكل حيوان). يتم اختيار مجموعات التخفيف؛ على سبيل المثال 5 مجموعات تخفيف؛ لتجتاز نسبة
0 750 من الجرعة المميتة. ثراقب الفتران لفترة تصل إلى 96 ساعة وبتم تقدير الجرعة المميتة للفأر ‎.(MLD50) 0‏ يُفضل أن تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع على من 4 إلى 10000 وحدة 050 من سم البوتولينوم العصبي لكل ملليلترء يُفضل أكثر من 10 إلى 2000 وحدة 050 من سم البوتولينوم العصبي لكل ملليلترء على سبيل المثال 20 30 40 وى 5 100 200 300 400« 500«
600« 700 800« 900 1000 أو 0 وحدة 1050 من سم البوتولينوم العصبي لكل يمكن أيضاً التعبير عن كمية سم البوتولينوم العصبي بالنانو جرام. يُفضل أن تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع على من حوالي 0.01 إلى 75 نانو جرام من سم البوتولينوم العصبي لكل ملليلتر؛ يُفضل ‎i‏ من حوالي 0.03 إلى 20 نانو جرام من سم البوتولينوم العصبي لكل ‎«lille‏ يُفضل أكثر
0 أيضاً من حوالي 0.1 إلى 15 نانو جرام من سم البوتولينوم العصبي لكل ملليلتر» على سبيل المثال حوالي 0.15 03 0.5 0.75 201 3 4 5 6 7 8 9 أو 0 نانو جرام من سم البوتولينوم العصبي لكل ملليلتر. تكون الصيغة وفقاً للاختراع خالية من البروتين الحيواني. وبالتحديد لا تشتمل التركيبات وفقاً للاختراع على ألبومين؛ وعلى ‎any‏ الخصوص لا تشتمل على ألبومين مصل بشري ‎human‏
‎albumin 5‏ 88000. يُفضل أن تكون التركيبة وفقاً للاختراع خالية من منتج حيواني؛ بمعنى أنها لا
تشتمل على مكون من أصل حيواني (بما في ذلك بشري). يُفضل ألا تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع على بروتين غير السم العصبي البروتيني. وفقاً لنموذج آخرء لا تشتمل التركيبة وفقاً للاختراع على بروتين غير السم العصبي البروتيني وواحد أو أكثر من ‎NAPS‏ (بروتينات مرتبطة بسم عصبي). بغية تجنب الشك؛ يُذكر أن الأحماض الأمينية لا تعتبر بروتينات.
وفقاً لأحد نماذج الاختراع؛ لا تشتمل التركيبة على سكاريدات ‎Ly saccharides‏ في ذلك؛ لا تشتمل على أحادي سكاريدات ‎monosaccharides‏ ¢ ثنائي سكاريدات ‎disaccharides‏ ‏وعديد سكاريدات ‎.polysaccharides‏ ‏تكون التركيبة السائلة وفقاً للاختراع ثابتة بمرور الوقت. على سبيل المثال؛ تكون ثابتة لمدة شهرين عند 2 إلى 8 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة 3 أشهر عند 2 إلى 8 درجة
0 مثوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مثوية. وفقاً لنموذج ‎(June‏ تكون ثابتة لمدة 6 أشهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة 2 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة 18 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مثوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة 24 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5
5 درجة مثوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة ‎saad‏ 36 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج» تكون ثابتة لمدة 3 أشهر عند درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال عند 25 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة 6 أشهر عند درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال عند 25 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون ثابتة لمدة شهرين عند 37 درجة مثوية.
0 يُفضل تخزين التركيبة السائلة وفقاً للاختراع عند درجة حرارة بين صفر درجة مئوية و30 درجة مثوية. في نموذج مفضل؛ يتم تخزينها عند 8-2 درجة مثوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. في نموذج ‎AT‏ يتم تخزينها عند درجة حرارة الغرفة. يُفضل ألا تكون مجمدة. يمكن تقدير الثبات من خلال مقارنة نشاط سم البوتولينوم العصبي بمرور الوقت. قد يشير نشاط سم البوتولينوم العصبي إلى قدرة نشاط سم البوتولينوم العصبي على الارتباط مع المستقبل
المستهدف الخاص به على خلية؛ من أجل تغيير موقع السلسلة الخفيفة في خلية؛ و/أو من أجل شق بروتين ‎SNARE‏ المستهدف الخاص به. الطرق الخاصة بقياس نشاط سم البوتولينوم العصبي معروفة جيداً في الفن. يمكن تقدير نشاط سم البوتولينوم العصبي على سبيل المثال باستخدام اختبار إماتة فأر ‎(LD50)‏ حسب الوصف أعلاه؛ اختبار معتمد على نسيج عضلي مثل اختبار نصف حجابي مع العصب الحجابي لفأر (على سبيل
Bigalke, H. and Rummel A., Toxins 7.12 ‏حسب الوصف في‎ JU) 2015(:4895-5))؛ اختبار معتمد على خلية (على سبيل المثال حسب الوصف في الطلب الدولي رقم 2013/49508 أو في الطلب الدولي رقم 2012/166943) أو اختبار نشاط محلل للبروتين خارج ‎LIAN‏ مثل ‎BoTest®‏ (مجموعة الكشف عن سم البوتولينوم العصبي متاحة من ‎.(BioSentinel Inc. 0‏ يُفضل أن تكون التركيبة وفقاً للاختراع ثابتة )13 لم يكن هناك أكثر من نسبة مئوية معينة من خسارة النشاط خلال فترة زمنية معينة وعند درجة حرارة معينة. وفقاً لأحد ‎op atl)‏ تكون التركيبة وفقاً للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك ‎ST‏ من 730 من خسارة النشاط المحلل للبروتين خارج الخلايا خلال 3 6» 12( 18( 24 أو 36 شهر عند 2 إلى 8 ‏5 درجة مثوية؛ على سبيل المثال نسبة لا تزيد عن 730 من خسارة النشاط المحلل للبروتين خارج الخلايا خلال 6 أشهر عند 5 درجة مئوية. يُفضل أن تكون التركيبة وفقاً للإختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 720 من خسارة النشاط المحلل للبروتين خارج الخلايا خلال 3 أشهر عند 5 درجة مئوية؛ يُفضل أكثر خلال 6« 12( 18( 24 أو 36 شهر عند 5 درجة مئوية. وفقاً لنموذج ‎AT‏ ‏تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 740 من خسارة النشاط المحلل ‏0 لبروتين خارج الخلايا خلال 3 أشهر عند درجة حرارة ‎(Ball‏ على سبيل المثال عند 25 درجة مئوية. يُفضل أن تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 730 من خسارة ‎Labial‏ المحلل للبروتين خارج ‎WAN‏ خلال 3 أشهر عند 25 درجة مئوية؛ يُفضل أكثر خلال 6 أشهر عند 25 درجة مئوية. وفقاً لنموذج آخرء تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 750 من خسارة النشاط المحلل للبروتين خارج الخلايا خلال شهرين عند 37 درجة ‏25 مثوية. يمكن قياس النشاط المحلل للبروتين خارج الخلايا من خلال اختبار ‎BoTest®‏
وفقاً لأحد ‎or atl)‏ تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 730 من خسارة في وحدات 1/1050 خلال 2 3 6» ¢12 18( 24 أو 36 شهر عند 2 إلى 8 درجة ‎Augie‏ ‏على سبيل المثال نسبة لا تزيد عن 730 من خسارة في وحدات 141050 خلال 6 أشهر عند 5 درجة مئوية. يُفضل أن تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 720 من خسارة في وحدات 1/1050 خلال شهرين عند 5 درجة مئوية؛ يُفضل أكثر خلال 3 6؛ 12؛ 8 أو 36 شهر عند 5 درجة ‎gio‏ وفقاً لنموذج آخر» تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 740 من خسارة في وحدات 1/1050 خلال شهرين أو 3 أشهر عند درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال عند 25 درجة مثوية. يُفضل أن تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك أكثر من 730 من خسارة في وحدات 1/1050 خلال 3 أشهر عند 25 درجة 0 مثوية؛ يُفضل أكثر خلال 6 أشهر عند 25 درجة مئوية. وفقاً لنموذج ‎«AT‏ تكون التركيبة وفقا للاختراع ثابتة إذا لم يكن هناك ‎AST‏ من 750 من خسارة في وحدات 141050 خلال شهرين عند 7 درجة مئوية. يمكن قياس وحدات 1/1050 كما هو مبين أعلاه. يمكن تخزين التركيبات السائلة وفقاً للاختراع في قوارير أو محاقن محكمة الغلق؛ على سبيل المثال قوارير أو محاقن زجاجية؛ يُفضل قوارير أو محاقن زجاجية من نوع 1(أو 'معادلة للجسم). يُفضل 5 ألا يكون هناك أكسجين أو يوجد أكسجين قليل جداً في القارورة أو المحقنة. يمكن على سبيل ‎Jl)‏ ملء القوارير أو المحاقن في جو مع أكسجين أقل من 100 جزءِ في المليون؛ يُفضل أقل من 50 جزءِ في المليون» ويمكن استخدام غاز النيتروجين كجو واق في القوارير. عند استخدام القوارير الزجاجية؛ يمكن تغطيتها على سبيل المثال بسدادات من المطاط من كلوروبوتيل أو برورموبوتيل؛ التي يمكن أن تكون سدادات مغلفة ب ©710060180. يُفضل تخزين التركيبات السائلة 0 وققاً للاختراع في قوارير زجاجية مغطاة بسدادات مغلفة ب ‎FluroTec®‏ ‏وفقاً لأحد النماذج؛ تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: 4إلى 10000 وحدة 11050 من سم بوتولينوم عصبي لكل ملليلتر؛ 1 إلى 715 ‎[pas‏ جم من بولي سوريات ‎polysorbate‏ « 1 إلى 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان ‎tryptophan‏ «
0 إلى 500 مللي مولار من كلوريد الصوديوم ‎«(NaCl) Sodium chloride‏ 1 إلى 50 ‎A‏ مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎«(KCl) potassium chloride‏ 1 إلى 100 مللي مولار من فوسفات صوديوم ‎Sodium phosphate‏ « لها رقم هيدروجيني ام بين 5.5 و8؛ وثابتة ‎sad‏ 6 أشهر عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: 0 إلى 2000 وحدة 11050 من سم بوتولينوم عصبي لكل ملليلتر 5 إلى 70.2 حجم/ حجم من بولي سوريات ‎polysorbate‏ 80« 1 إلى 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان ‎tryptophan‏ « 5 إلى 300 مللي مولار من كلوريد الصوديوم ‎«(NaCl) Sodium chloride‏ 0 1 إلى 10 ‎A‏ مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎«(KCl) potassium chloride‏ 2 إلى 50 ‎Ae‏ مولار من فوسفات صوديوم ‎Sodium phosphate‏ « لها رقم هيدروجيني ‎PH‏ بين 7.556 وثابتة لمدة 12 شهر عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: 0 إلى 2000 وحدة 11050 من سم بوتولينوم عصبي لكل ملليلتر 5 0.05 إلى 70.2 حجم/ حجم من بولي سوريات 60؛ 1 إلى 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 5 إلى 300 مللي مولار من ‎«(NaCl‏ ‏1 إلى 10 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏2 إلى 50 ‎(Ale‏ مولار من فوسفات صوديوم؛
لها رقم هيدروجيني بين 6 و7.5؛ وثابتة لمدة 12 شهر عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‎[ana 70.2‏ حجم من سوريات 80 1 مجم/ ملليلتر تريبتوفان»
0 مللي مولار من ‎(NaCl‏ ‎Ma 3‏ مولار من ‎KCI‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.6 تقريباً.
0 وققاً لأحد النماذج» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏4 حجم/ حجم من بولي سوربات 80؛ 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎(NaCl‏
5 3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.9 تقريباً. وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة ‎Tay‏ للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي 8؛
حجم/ حجم من بولي سوريات 20 4مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎«(NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‎A 10 5‏ مولار من فوسفات صوديوم؛
‎Cua‏ يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.4 تقريباً. وفقاً لنموذج آخر» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للإختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80
‏0 0.25 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان؛ 5 مللي مولار من ‎«(NaCl‏ ‏2 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.2 تقريباً. وفقاً لنموذج آخر» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للإختراع على أو تتكون بشكل أساسي من:
‏15 سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 5 مللي مولار من ‎«(NaCl‏ ‏0 مللي مولار من ‎KCl‏
‎Ale 0‏ مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.3 تقريباً. وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏5 21 حجم/ حجم من بولي سوريات 80
مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 5 مللي مولار من ‎«(NaCl‏ ‎Ale 0‏ مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.3 تقريباً.
0 وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للإختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80 3 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 5 مللي مولار من ‎«(NaCl‏
5 10 مللي مولار من ‎KCl‏ ‎Ale 0‏ مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.2 تقريباً. وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏
1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80؛ مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‎A 10 5‏ مولار من فوسفات صوديوم؛
حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.75 تقريباً. وفقاً لنموذج ‎«aT‏ تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80؛
0 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان 0 مللي مولار من ‎NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.75 تقريباً.
5 وقفقاً لنموذج آخر» تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للإختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80؛ 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎NaCl‏
3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.75 تقريباً. وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: _ سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ ‏1 حجم/ حجم من بولي سوريات 80 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏0 10 مللي مولار من فوسفات صوديوم» حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 6.75 تقريباً. وفقاً لنموذج آخرء تشتمل التركيبة السائلة وفقاً للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي 8؛ 5 حجم/ حجم من بولي سوريات 20 5 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ ‎Cua‏ يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.4 تقريباً.
وفقاً لنموذج ‎«AT‏ تشتمل التركيبة السائلة ‎Tay‏ للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من: سم بوتولينوم عصبي 8؛ حجم/ حجم من بولي سوريات 20 4مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 5 140 مللي مولار من ‎NaCl‏
3 مللي مولار من ‎KCl‏ ‏10 مللي مولار من فوسفات صوديوم؛ حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.4 تقريباً. وفقاً لنموذج ‎«AT‏ تشتمل التركيبة السائلة ‎Tay‏ للاختراع على أو تتكون بشكل أساسي من:
سم بوتولينوم عصبي 8؛ 5 حجم/ حجم من بولي سوربات 20 4مجم/ ملليلتر من تريبتوفان» 0 مللي مولار من ‎NaCl‏ ‏3 مللي مولار من ‎KCl‏
‎Ae 10 5‏ مولار من فوسفات صوديوم» حيث يكون الرقم الهيدروجيني للتركيبة المذكورة 7.4 تقريباً. هناك جانب آخر وهو استخدام التركيبات السائلة وفقاً للاختراع في العلاج. يمكن استخدام التركيبات السائلة وفقاً للاختراع في العلاج لمعالجة أو الوقاية من الاضطرابات العضلية؛ الاضطرابات العضلية العصبية؛ الاضطرابات العصبية؛ الاضطرابات العينية؛
اضطرابات الألم» الاضطرابات النفسية؛ الاضطرابات المفصلية؛ الاضطرابات الالتهابية؛ الاضطرابات الصماوية أو اضطرابات الجهاز البولي. على سبيل المثال» يمكن استخدام التركيبات السائلة وفقاً للاختراع لمعالجة أو الوقاية من مرض؛ حالة أو متلازمة مختارة مما يلي:
اضطرابات عينية مختارة من المجموعة المتكونة من تشنج الجفن؛ الحول (بما فيه الحول المحدد أو الحول عضلي المنشاً)؛ الغمش؛ الإبصار التذبذبي؛ تدلي الجفن الوقائي؛ تدلي الجفن العلاجي لحماية القرنية؛ ‎hil‏ الحول الإنسي؛ الشفع,؛ الشتر الداخلي؛ انكماش الجفن؛ الاعتلال العضلي المحجري؛ الاحولال؛ عدم الانتظام التصاحبي؛ عدم الانتظام غير التصاحبي؛ الحول الإنسي أو الحول الوحشي الأولي أو الثانوي؛ شلل العين بين النوى؛ الانحراف التجانفي؛ متلازمة داون
0 وانكماش الجفن العلوي؛ اضطرابات الحركة بما فيها تشنج نصف الوجه؛ الصعرء شناج الأطفال أو البالغين (مثلاء في مرضى مصابين بالشلل الدماغي؛ ما بعد السكتة الدماغية؛ التصلب اللويحي المتعدد؛ إصابة مخية رضحية أو إصابة في النخاع الشوكي)؛ خلل التوتر البؤري مجهول السبب؛ تيبس العضلات؛ معص الكتبة؛ خلل توتر ‎cal)‏ شلل العصب السادس؛ خلل التوتر الأذني الفكي السفلي؛ رعاش
5 الرأس؛ خلل الحركة المتأخر؛ خلل التوتر ‎pare OAL‏ مهني (يتضمن معص الموسيقيين)؛ شلل العصب الوجهي؛ تشنج غلق الفك؛ التشنج الوجهي؛ الحركة التصاحبية؛ الرعاش؛ رعاش الكتابة الأولي؛ الرمع العضلي؛ متلازمة تيبس الجسم؛ خلل توتر القدم» اللقوة؛ متلازمة الأصابع المتحركة والذراع المؤلم»؛ اضطرابات ‎(Ball‏ العرات مختلة التوترء متلازمة توريت؛ التقلص العضلي الموجيء الذقن الرعاش؛ شلل المستقيمة الجانبية؛ انقلاب القدم مختل التوتر؛ خلل توتر الفك؛
0 متلازمة الأرنب؛ الرعاش المخيخي؛ شلل العصب الثالث؛ رمع عضلي حنكي؛ اختلال في الحس؛ معص عضلي؛ شلل العصب الرابع؛ تجمد المشية؛ خلل التوتر الجذعي الباسط» الحركة التصاحبية لما بعد شلل العصب االوجهي؛ خلل التوتر الثانوي» مرض باركنسون؛ رقص هنتينجتون؛ الصرع؛ خلل التوتر الهاديء» كزاز رأسي؛ التقلص العضلي الموجيء متلازمة الارتجاف الحزمي والمعص الحميد؛
اضطرابات الأنف والأذن والحنجرة بما فيها خلل التصوبت التشنجي؛ الاضطرابات ‎(did)‏ ضعف السمع؛ قلقلة الأذن؛ الطنين؛ الدوارء داء مينيير؛ خلل وظيفي في العصب القوقعي؛ اللعثمة؛. عسر البلع الحلقي البلعومي» صريف الأسنان؛ غلق الحنجرة في الرشف المزمن؛ ورم حبيبي في الطية الصوتية؛ خلل التوتر البطيني؛ خلل التصويت البطيني؛ خلل التصويت الطفري؛ الضرزء الشخير؛ ارتجاف الصوت؛ الرشف؛ خلل توتر بروز اللسان؛ الرعاش الحنكي؛ الإطباق العميق على الشفاه وخلل توتر الحنجرة؛ متلازمة القضمة الأولى؛ الاضطرابات المعدية المعوية بما فيها تعذر الارتخاء؛ الشق الشرجي؛ الإمساك؛ اختلال وظيفة المفصل الصدغي الفكي؛ اعتلال وظيفة مصرة ‎gag‏ فرط توتر مصرة أودي المستمرء اضطرابات عضل الأمعاء؛ متلازمة العانية المستقيمية؛ التغوط اللا إرادي» التشنج البوابي؛ اعتلال وظيفة 0 المرارة؛ اعتلال وظيفة حركة المعدة والأمعاء أو المريء؛ التشنج المريئي المنتشر والخزل المعدي؛ الاضطرابات البولية التناسلية بما فيها خلل تآزر النافصة والمصرة؛ فرط منعكسات العضلة النافصة؛ اختلال وظيفة المثانة العصبية ‎Oli)‏ في مرضى مصابين بمرض باركنسون؛ إصابة في النخاع الشوكي؛ السكتة الدماغية أو التصلب اللويحي المتعدد)؛ المثانة مفرطة النشاط فرط نشاط العضلة النافصة العصبية؛ تشنجات المثانة؛ السلس البولي؛ احتباس البول؛ عنق المثانة المتضخم؛ 5 اختلال وظيفة الإفراغ؛ التهاب المثانة الخلالي؛ تشنج المهبل؛ انتباذ بطاني رحمي؛ آلام الحوض؛ تضخم غدة البروستاتة (فرط التنسج البروستاتي الحميد)؛ ألم البروستاتة؛ سرطان البروستاتة والقساح؛ الاضطرابات الجلدية بما فيها الاضطرابات التكاثرية للخلايا الجلدية؛ جروح الجلد؛ الصدفية؛ العد الوودي» حب الشباب؛ الاضطرابات الجلدية الوراثية النادرة ‎Jie‏ متلازمة فوكس فورديس أو داي 0 هيلي هيلي؛ الجدرة وتقليل الندبة الضخامية؛ تقليل حجم المسام؛ الحالات الالتهابية للجلد؛ الحالات الالتهابية المؤلمة للجلد؛ اضطرابات الألم بما فيها آلام الظهر (آلام أعلى الظهر وأسفل الظهر)؛ ألم اللفافة العضلية؛ صداع التوتر؛ الألم العضلي الليفي؛ المتلازمات المؤلمة؛ الألم العضلي؛ الصداع النصفي؛ المصع. ألم
— 9 2 — المفاصل؛ ألم ما بعد العمليات الجراحية؛ ألم غير مصاحب لتشنج عضلي ‎ally‏ مصاحب لاضطرابات العضلة الملساء؛ الاضطرابات الالتهابية بما فيها التهاب ‎(ub Sill‏ الاضطرابات الالتهابية العصبية ‎La)‏ فيها النقرس» التهاب الوتر»ء التهاب الجراب؛ التهاب الجلد والعضل والتهاب الفقار المقسط)
الاضطرابات الإفرازية ‎Jie‏ إفرازات الغدة المفرطة؛ فرط التعرق (بما فيه فرط التعرق الإبطي؛ فرط التعرق الراحي ومتلازمة فراي)؛ فرط الإلعاب؛ الإلعاب؛ الصنان» فرط إفرازو المخاطء فرط الدمعان» اختلال وظيفة الغدة المنفرزة؛ إفراز الزهم المفرط؛ الاضطرابات التنفسية بما فيها التهاب الأنف (الذي يتضمن التهاب الأنف الأرجي) ‎«COPD‏ ‏الربو والسل؛
0 الاضطرابات الضخامية بما فيها تضخم العضلات؛ تضخم العضلة الماضغة» ضخامة النهايات والتضخم الظنبوبي الأمامي العصبي مع ألم عضلي؛ الاضطرابات المفصلية ‎La‏ فيها مرفق لاعبي التنس (أو التهاب لقيمة المرفق)؛ التهاب المفاصل؛ فصال الورك؛ فصال عظمى؛ باثولوجيا غلاف العضلة المديرة فى الكتف؛ التهاب المفاصل الروماتويدي ومتلازمة ‎Gall‏ الرسغي؛
5 الاضطرابات الصماوية مثل داء السكري من النوع 2؛ فرط جلوكاجون الدم؛ فرط الإنسولين» نقص لإنسولين ‘ فرط كالسيوم الدم؛ نقصض كالسيوم ‎call‏ اضطرابات الغدة الدرقية (بما فيها مرض جريفز؛ التهاب الغدة الدرقية؛ التهاب الغدة الدرقية نموذج هاشيموتوء فرط نشاط الغدة الدرقية وقصور الغدة الدرقية) ‘ اضطرابات الدريقة (بما فيها فرط الدريقات وقصور الدريقات) ¢ متلازمة جوشينج والسمنة؛
0 اضطرابات المناعة الذاتية ‎Jie‏ الذئبة الحمامية المجموعية؛ الاضطرابات التكائرية ‎Lay‏ فيها أورام المستقتمات» سرطان البروستاتة وأورام العظم؛
— 0 3 — الإصابات الرضحية بما فيها الإصابات الناجمة عن الرياضة؛ إصابات العضلات؛ جروح الأوتار وكسور العظام؛ و الاستخدامات البيطرية ‎Ole)‏ تقييد حركة الثدييات؛ المغص الخيلي؛ تعذر الارتخاء في الحيوانات أو تشنجات عضلات الحيوانات). يمكن أيضاً استخدام التركيبات السائلة وفقاً للاختراع في الطب التجميلي (أي لتحسين المظهر
التجميلي)؛ تحديداً لمعالجة أو الوقاية من حدوث تجاعيد الجلد؛ وعلى ‎dag‏ الخصوص تجاعيد الوجه مثل خطوط عبوس الوجه؛ تجاعيد محيط العين» خطوط عبوس المقطب»؛ الفم المقلوب؛ تجاعيد الرقبة (خطوط عضلة العنق الجلدية)؛ تجاعيد الذقن (العضلة الذقنية؛ جلد البرتقالة؛ نقرة الذقن)؛ خطوط الجبهة؛ تجاعيد "الجلد المخدوش"؛ معالجة رفع الأنف أو خطوط النوم. وفقاً لهذا
0 الجانب من الاختراع؛ يُفضل ألا يكون الخاضع المراد معالجته أو وقايته لتحسين المظهر التجميلي يعانى من أي من الاضطرابات؛ الحالات أو المتلازمات الموصوفة أعلاه. يُفضل أكثر أكثر أن يكون الخاضع المذكور خاضع معافى (أي؛ لا يعاني من أي مرض» ‎Als‏ أو متلازمة). يمكن استخدام التركيبات السائلة وفقاً للإختراع بالاقتران مع مركب علاجي آخر. في أحد النماذج؛ تُعطى التركيبات السائلة وفقاً للإختراع بالاقتران مع مركب مسكن لمعالجة ‎af)‏ وتحديداً بالاقتران
5 مع ‎Gide‏ أفيوني مثل المورفين كما هو موصوف في الطلب الدولي رقم 2007/144493 المدمج محتواه هنا بالمرجع. في نموذج آخرء تُعطى التركيبات السائلة وفقاً للإختراع بالاقتران مع حمض الهيالورونيك؛ على سبيل المثال لمعالجة سرطان البروستاتة كما هو موصوف في الطلب الدولي رقم 2015/0444416 المدمج محتواه هنا بالمرجع. هناك جانب إضافي من الاختراع الحالي وهو استخدام حمض أميني مختار من تريبتوفان
0 وتيروسين لحماية سم عصبي بروتيني من الانحلال في تركيبة سائلة خالية من بروتينات ‎Aide‏ ‏من حيوان. وفقاً لنموذج مفضل؛ يكون الحمض الأميني هو تريبتوفان» ‎dally‏ أكثر أن يكون ا- تريبتوفان. يُفضل أن يكون السم العصبي البروتيني عبارة عن سم بوتولينوم عصبي. وفقاً لأحد نماذج الاختراع» يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي في صورة معقد. ‎(Ey‏
لنموذج ‎AT‏ يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي ‎Jo‏ النقاء. وفقاً لأحد نماذج الاختراع» يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي منقى من سلالته المطثية الطبيعية. وفقاً لنموذج آخرء يكون سم البوتولينوم العصبي عبارة عن سم بوتولينوم عصبي ناتج بشكل معاود الاتحاد في عائل أجنبي المنشاً مثل الإشريكية القولونية. وفقاً للاختراع الحالي؛
قد يكون سم البوتولينوم العصبي ‎BONT‏ من نمط مصلي ‎F (ED (CB A‏ أو 6. وفقاً للاختراع الحالي؛ قد يكون سم البوتولينوم العصبي هو سم بوتولينوم عصبي معدل كما هو موصوف أعلاه. وفقاً للاختراع الحالي؛ قد يكون سم البوتولينوم العصبي معاود الاتحاد عبارة عن سم بوتولينوم عصبي خيمري كما هو موصوف أعلاه. وفقاً لنموذج مفضل؛ يُستخدم الحمض الأميني بالاقتران مع منشط سطح ومحلول منظم يشمل
0 أيونات صوديوم» كلوريد وفوسفات؛ ويكون للتركيبة السائلة رقم هيدروجيني بين 5.5 و8. يُفضل أن يكون منشط السطح عبارة عن منشط سطح غير أيوني؛ وُفضل أكثر أن يكون بولي سوريات؛ على سبيل المثال ‎(PS20‏ 0560 أو 0580. يُفضل أكثر أن يكون منشط السطح غير الأيوني عبارة عن 0580. يُفضل أن يشتمل المحلول المنظم أيضاً على أيونات بوتاسيوم. يمكن الحصول على المحلول المنظم على سبيل المثال عن طريق دمج أملاح كلوريد الصوديوم؛ كلوريد البوتاسيوم
5 وفوسفات الصوديوم. وفقاً لنموذج مفضل؛ يكون الرقم الهيدروجيني بين 6 و7.5؛ على سبيل المتال 6.3« 6.35 6.4 6.45 6.5 6.55« 6.6 6.65 6.7 6.75« 6.8 6.85 6.9 6.95« 7 7.05 7.1 7.15 7.2 7.25 7.3 7.35 7.4 7.45 أو 7.5 يُفضل أن يكون الرقم الهيدروجيني ضمن وحدة واحدة من الرقم الهيدروجيني الفسيولوجي (الذي يكون حوالي 7.4).
0 وفقاً لنموذج مفضل من الاستخدام وفقاً للاختراع» تكون التركيبة السائلة ثابتة لمدة شهرين. على سبيل المثال» تكون التركيبة ثابتة لمدة شهرين عند 2 إلى 8 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون التركيبة ثابتة لمدة 3 أشهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة ‎Lge‏ وفقاً لنموذج مفضل؛ تكون التركيبة ثابتة لمدة 6 أشهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مثئوية. وفقاً لأحد النماذج» تكون التركيبة ثابتة لمدة 12 شهر عند 2 إلى 8 درجة
مثوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج» تكون التركيبة ثابتة لمدة 18
شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون التركيبة ثابتة لمدة 24 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المثال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج؛ تكون التركيبة ثابتة ‎saad‏ 36 شهر عند 2 إلى 8 درجة مئوية؛ على سبيل المتال عند 5 درجة مئوية. وفقاً لأحد النماذج» تكون التركيبة ثابتة لمدة 3 أشهر عند درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال عند 25 درجة مثوية. وفقاً لأحد ‎or Mail)‏ تكون التركيبة ثابتة لمدة 6 أشهر عند درجة حرارة الغرفة؛ على سبيل المثال عند 25 درجة ‎gic‏ ‏الأمثلة ‏1-تحضير صيغ سم بوتولينوم عصبي ‎A‏ سائلة ثابتة سائلة يتم تحضير مستحضرات سم بوتولينوم عصبي سائلة محتوية على 15 نانو جرام/ ملليلتر من ‎A [BoNT 0‏ عالي النقاء؛ 715 حجم/ ‎pas‏ من بولي سوربات 20 حمض أميني مختار من تيروسين ‎(Tyr) tyrosine‏ تريبتوفان ‎(Trp) tyrosine‏ وسيستيين ‎(Cys) cysteine‏ أو خليط من ميثيونين ‎«(Met) methionine‏ تيروسين ‎(Tyr) tyrosine‏ تريبتوفان ‎(Trp) tyrosine‏ وسيستيين ‎«(Sigma Aldrich) (Cys) cysteine‏ ومحلول ملحي منظم بالفوسفات ‎PBS) Phosphate Buffer Saline‏ ) من ‎Calbiochem‏ )140 مللي مولار من كلوريد 5 الصوديوم ‎(NaCl) Sodium chloride‏ 10 مللي مولار من فوسفات صوديوم ‎sodium‏ ‎phosphate‏ 5 3 مللي مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎2e((KCI) potassium chloride‏ رقم هيدروجيني 7.4 عند 25 درجة ‎(Liste‏ ويتم ترشيحهم باستخدام مرشحات بولي فينيليدين فلوريد ‎(PVDF) polyvinylidenflourid‏ حجمها 0.22 ميكرومتر وتخزينها في محاقن زجاجية حجمها 2 ملليلتر من السيليكون لمدة 6 أيام عند 40 درجة ‎dasha‏ بعدها يُجرى اختبار فعالية لكل 0 مستحضر. بالنسبة لاختبار الفعالية؛ تُفرغ المحاقن المحتوية على المستحضرات في قوارير زجاجية سعتها 2 ملليلتر ‎(Chromacol, Gold)‏ لها أغطية محتوية على حواجز مطاطية معالجة مع ‎PTFE‏ ‎(Chromacol)‏ أو في أنابيب منبذة دقيقة من البلاستيك سعتها 1.7 ملليلتر ‎(Axygen,‏ ‎Maximum Recovery)‏ لكل منهم خصائص امتزاز بروتين منخفضة. بعد ذلك يتم تخفيف
— 3 3 — المستحضرات باستخدام 70.9 من محلول ‎NaCl‏ مع 73 من ألبومين مصل بشري ‎human‏ ‎(HSA) serum albumin‏ بالنسبة لكل مستحضر؛ يتم حقن 50 ميكرولتر من العينة في عضلة الساق في الفئران في نفس اليوم الذي تم به إجراء التخفيف. ‎(ashi‏ الفئران لمدة 3 ‎abl‏ ويتم تسجيل درجة الشلل. تظهر النتائج في جدول 1. جدول 1 - اختبار تخزين سريع (6 أيام عند 40 درجة مئوية) لإضافات الحمض الأميني على ثبات 801[1/ ‎WA‏ نتائج الشلل في الفتئران: - = لم يتم تحليله»؛ ‎=WN‏ بدون ملاحظات؛ ‎=PA‏ ‎Ja‏ و1 - موت. التخفية في 0.9 | جرعة تركيز إْ المحلول حمض | من ‎NaCl‏ | الحقن اليوم | اليوم ‎BoN‏ | اليوم 3 المنظم أميني امع 73 ا(انو |1 20 ‎AT‏ ّ من ‎(aha | HSA‏ (مرات) الهيدروج 0.25 يني 5 امجم/ ‎JAY‏ انانو | مليلتر ‎WN 0.025| 5.20] 7| [ebs] PBS‏ 7.4 ملليلتر ‎Cys‏ ‎Z15‏ 0.25 من مجم/
— 4 3 — بولي ملليلتر سوربات + ‎Met 20‏ 0.25 مجم/ ملليلتر + ‎Tyr‏ ‏0.25 ‏مجم/ ‏ملليلتر ‏ا ا 1 مجم/ ]5.20 ]0.025 ‎WN‏ ‏ملليلتر ‎PA Tyr‏ حاد 0.74 كلي للبطن مجم/ ‎WN 0.025| sw 20‏ - . و ‎EEE‏ ‏1 ‏مجم/ ]5.20 |0.025 ‎WN‏ ‏ملليلتر
— 5 3 — ‎oe] =‏ ‎ow] ’ |‏ وجد أن التيروسين والتريبتوفان لهما تأثير وقائي ضد انحلال ‎A [BONT‏ جد أن التريبتوفان له أقوى تأثير وقائى. والسيستيين؛ وكذلك الخليط المحتوي على الأريعة أحماض الأمينية كلها ليس لهم تأثير وقائي. 2-تحضير صيغة سم بوتوليتوم عصبي 8 سائلة ثابتة سائلة يتم تحضير مستحضرات سم بوتوليتوم عصبي سائلة محتوية على 350 نانو جرام/ ملليلتر من ‎[BoNT‏ 8 عالي النقاء 5 1 / حجم/ حجم من بولي سوريات 20 حمض أميني مختار من تيروسين ‎(Tyr) tyrosine‏ تريبتوفان ‎(Trp) tyrosine‏ وسيستيين ‎(Cys) cysteine‏ أو خليط من ميثيونين ‎«(Met) methionine‏ تيروسين ‎(Tyr) tyrosine‏ تريبتوفان ‎(Trp) tyrosine‏ وسيستيين ‎(Cys) cysteine‏ ومحلول ملحي منظم بالفوسفات ‎Phosphate Buffer Saline‏ ‎PBS) 10‏ ( عند رقم هيدروجيني 4.م ودتم ترشيحهم باستخدام مرشحات حجمها 0.22 ميكرومتر وتخزينها فى محاقن زجاجية ‎glass syringes‏ حجمها 2 ملليلتر من السيليكون ‎siliconized‏ ‏لمدة أسبوعين عند 40 درجة مثوية؛ بعد ها ‎Gyan‏ اختبار فعالية لكل مستحضر كما هو موصوف أعلاه. تظهر النتائج في جدول 2. جدول 2 - اختبار تخزين سريع (أسبوعين عند 40 درجة مئوية) لإضافات الحمض الأميني على 5 ثبات ‎/BoNT‏ 8. نتائج الشلل في الفتران: - = لم يتم تحليله؛ ‎=WN‏ بدون ملاحظات؛ ‎=PA‏ ‏شلل ‎paralysis‏ و1 = موت068810 . التخثية جرعة تركيز احم 1 ل المحلول فى و. ‎١‏ الحقن | اليوم | اليوم ‎[BONT‏ اض 7 اليوم 3 المنظم : من ‎١ NaCl‏ (ثانو 1 21 ‎B‏ أميني مع 3 من جرام)
_— 6 3 _— ‎HSA‏ ‏(مرات) ‎Trp‏ ‏0.25 ‏مجم/ ‏ملليلت ‏ر+ ‎Cys‏ ‏0.25 ‏/ ‏مجم ‏الهيدروج ‏يني لأجل ر+ ‎PBS‏ 3500 نانو 0 مرات ‎١‏ 1.75 حرم 7.4 جرام/ ‎Met‏ ‏| 0.25 من ‎١‏ مليلتر مجم/ بولي ملليلت سوربات ر+
‎Tyr‏ ‏0.25 ‏مجم/ ‏ملليلت ‏ر ‏0 ‎“Y°‏ |10 مات ]1.75 ‎PA‏ ‏1
—_ 3 7 —_ مجم/ ملليلت
J
Tyr 0.57
T 1.75] ‏مرات‎ 10 مجم/ ملليلت
J
1 مجم/ _ | 35 مرة 0.5 حرط
J
‏والسيستيين» وكذلك‎ .8 /BONT ‏وُجد أن التيروسين والترببتوفان لهما تأثير وقائي ضد انحلال‎ ‏الخليط المحتوي على الأربعة أحماض الأمينية كلها لهم أيضاً تأثير وقائي لكن إلى مدى أضعف.‎ ‏3-تقييم تركيزات التريبتوفان وبولي سوريات 20 المختلفة‎ 8 /BoNT ‏أو‎ A /BONT ‏يتم تحضير مستحضرات سم بوتولينوم عصبى سائلة محتوية على‎ 5 عالي النقاء وتركيزات مختلفة من بولي سوريات 20 )20 ‎(PS‏ وتريبتوفان ومحلول ملحي منظم بالفوسفات ‎(PBS)‏ عند رقم هيدروجيني 7.4 ودتم ترشيحهم باستخدام مرشحات حجمها 0.22 ميكرومتر وتخزينها في محاقن زجاجية حجمها 2 ‎iil‏ من السيليكون. وتُجرى اختبارات فعالية شلل القائمة الخلفية لكل مستحضر كما هو موصوف أعلاه . تظهر النتائج في جدول 3.
— 8 3 — جدول 3 — تقييم تركيزات ‎TIP‏ وبولى سوربات 20 ‎(PS20)‏ على ثبات ‎A [BONT‏ أو ‎/BONT‏ ‎٠ 8‏ نتائج الشلل في الفتئران: - = لم يتم ‎=WN alias‏ بدون ملاحظات» ‎=PA‏ شلل و - موت. تقدير الفعالية (اليوم الأول- الثالث) للعينار” لا ير الفعالية (اليوم الأوا ) للعينات ب" المخزنة عند درجات حرارة وأطوال مختلفة تركيز ف في ‎Trp| BoN‏ 0.9 . 5 درجة ‎Lg‏ |25 درجة ‎Lidia‏ ‎hd PS2| zg) T 5‏ : من 0 الحقن | : ‎of‏ ‏(تانوج ‎NaCl| 01 [a‏ 6أشهر 5 أسابيع 4 أشهر ‎sb) N‏ ‎fay‏ أمللى |(7 73 ‎al © )2( tel feb) _‏ اليو الي الي ملليل التر) من اليوم |اليوم |اليوم |اليوم |اليوم ‎esl]‏ ‏م أوم وم تر ‎HSA‏ ٍِ الثال |الأو ‎Sul‏ |الثال |الأو االثان الأو |الثا الثا مرات ث إل أي اث ‎J‏ اي =( لاني لث مرة ]0.7 م 1 1 واحدة |5 م 15 15 ‎w 0.1 B‏ مرات 1 1 ‎N 5‏ 0 ‎N‏ ‎Bye‏ 0.7 ‎T* 1‏ 1 واحدة ‎5١‏ ‏م 0.2 ‎W 5 15‏ 0.1 5 مرات 1 ‎N t*‏ 5 2
-9 3 — مرة 0.7 ‎T T T‏ واحدة ‎5١‏ ‏15 ]1 15 م 0.1 مرات ‎Alt t t‏ 5 3 مرة م ‎t t 5‏ واحدة ‎A‏ ‏100 15 ‎P PA 10‏ ‎PA 0.5‏ مرات 1 ‎A‏ ‎B‏ . مرة ‎t 5 َ‏ + + واحدة 0.2 ‎N‏ |100 ‎P WN PA 10 5 T/‏ 0.5 8 مرات 4 1 ‎A‏ ‏مرة ‎t 5‏ + + واحدة 100 |1 15 ‎P PA 10‏ ‎PA 0.5‏ مرات 4 ‎A‏ ‏درجة الشلل (0/8): 1. تأثر أصابع القدم؛ 2. تنمل بسيط في الساق الخلفية؛ 3. شلل الساقين الخلفيتين؛ 4. شلل الساق الخلفية؛ شطف المحلول المنظم من التنقية (5): 50 مللي مولار من أسيتات الصوديوم؛ رقم هيدروجيني 5 4 مع 2 :70 (حجم: حجم) من بولي سوريات 20 و400
— 0 4 — مللي مولار من كلوريد الصوديوم. * احتمال تكون مزيج من اثنين من تخفيفات ‎A [BONT‏ من 8 مجم/ ملليلتر من 100 و70.25 من بولي سوريات 20 عند 25 درجة ‎Agia‏ ‏4-تقييم تركيزات الملح المختلفة في مستحضرات ‎/BONT‏ 8 يتم تحضير مستحضرات سم بوتولينوم عصبي سائلة محتوية على 100 نانو جرام من 80111/ 8 عالي النقاء 3 بولي سوريات 20 3 تريبتوفان من موردين ‎aan‏ أميني مختلفين ومحلول منظم مختار من ‎PBS‏ رقم هيدروجيني 7.4 ‎«(Calbiochem)‏ 12 نانو مولار من محلول فوسفات منظم؛ رقم هيدروجيني 7 ‎(Apoteket)‏ و20 ‎Ale‏ مولار من أسيتات الصوديوم ‎sodium‏ ‎¢(NaAc) acetate‏ رقم هيدروجينى 5.5 ‎NaAC‏ من ‎Fluka‏ وحمض أسيتيك ‎acetic acid‏ من ‎(Merck‏ ويتم ترشيحهم باستخدام مرشحات حجمها 0.22 ميكرومتر وتخزينها في محاقن 0 زجاجية حجمها 2 ملليلتر من السيليكون. وتُجرى اختبارات فعالية شلل القائمة الخلفية لكل مستحضر كما هو موصوف أعلاه . تظهر النتائج في جدول 4. جدول 4 — تقييم تركيزات الملح المختلفة على ثبات 1ل801/ 8. نتائج الشلل في الفئران: - - لم يتم 3 تحليله؛ ‎=WN‏ بدون ملاحظات؛ ‎=PA‏ شلل ‎Ts‏ = موت . اختبار تقدير الفعالية (اليوم الأول- الثالث) الفعالية للعينات المخزنة عند أطوال مختلفة تركيز التخفي أجرع 401 درجة ‎ste‏ ‎/BoNT‏ صانع 0 محلول 2 افافى 5 ‎١‏ ) 8 (نانو ‎Trp‏ 7 ') |أسبوعين 5 أسابيع منظم 0 0.9 الحق جرام/ وتركيزه 5 من ملليلتر) ن اليوم |اليوم ‎١‏ اليوم ‎poll]‏ ‎NaCl‏ ا (ثانو |اليوم اليو االثان ‎Jal] pulp > Jan)‏ مع 3 اجرام |الأول . ‎a‏ . يي ا يا من )
‎HSA‏ الأو (مرات) ‎J‏ ‎Ajino| PBS‏ مرة ‎tT 5‏ ‎moto N‏ واحدة ركم 100 هيدروج |4 15 إ: 10 يني امجم/ 0.5 حرم ات ‎sll 7.4‏ 2 ‎Sigm 100‏ مرة ‎tT 5‏ ‎a| PBS‏ واحدة ‎Aldric‏ ‏ركم ‎h‏ ‏هيدروج 15
يني 4 0.5 ‎PA‏ ‏ات ‏4 امجم/ 7 ملليلتر ‎Sigm 100‏ مرة ‎tT 5‏ ‎a| PBS‏ واحدة ‎Aldric‏ ‏ركم ‎h‏ ‏هيدروج 15 10 يني |1 0.5 حرم ات ‎[ona] 4‏ > ملليلتر
‎Sigm 100‏ مرة 1 1 ‎a| PBS‏ واحدة ‎Aldric‏ ‏رقم ‎h‏ 0.25 هيدروج حرط يني 4 0.5 ‎PA‏ ‏ات 2 4 امجم/ 7 ملليلتر ‎Sigm 12 100‏ مرة ‎WN 5‏ ‎al J‏ واحدة مولار ‎Aldric‏ ‎WN 10 .‏ رقم 4 0.5 مرات 1 هيدروج امجم/ يني 7 مليلتر 100 20 مرة 5 حرط مللي ‎Sigm|‏ واحدة مولار ‎al‏ ‏من ‎Aldric‏ ‎NaAc‏ لط 15 10 رقم | |4 0.5 ‎PA‏ ‏مرات ‏هيدروج امجم/ 5.5
— 3 4 — 1. فقدان بعض من الوظيفة؛ 2. شلل ضعيف توضح النتائج أن المستحضرات المحتوية على المحلول المنظم 085 (المحتوي على ايونات كلوريد الصوديوم؛ الفوسفات والبوتاسيوم) تلعب دوراً في ثبات سم البوتولينوم العصبي. 5-تقييم المثبتات المختلفة يتم تحضير مستحضرات سم البوتولينوم العصبي السائلة المحتوية على 15 نانو جرام/ ملليلتر من 1ه ‎Je‏ النقاء؛ بولى سوريات 20 ‎(PS20)‏ أو ‎ds‏ سوريات 80 ‎(PS80)‏ أر ‎HSA‏ ‏تريبتوفان 5 ‎(PBS‏ ويتم ترشيحهم باستخدام مرشحات حجمها 0.22 ميكرومتر وتخزينها في محاقن زجاجية حجمها 2 ملليلتر من السيليكون. ‎gad‏ اختبارات فعالية شلل القائمة الخلفية لكل مستحضر كما هو موصوف أعلاه . 0 تظهر النتائج في جدول 5. جدول 5 — تقييم منشطات السطح المختلفة على ثبات ‎LA BONT‏ نتائج الشلل في الفئران: - = لم يتم تحليلت ‎=WN‏ بدون ملاحظات» ‎=PA‏ شلل ‎Ts‏ = موت. تركيز اختبار تقدير الفعالية (اليوم الأول- الثالث) ‎BoN‏ الفعالية للعينات المخزنة عند أطوال مختلفة ‎AT‏ ‏تاذ التخ أ |محلول :. ‎Trp x‏ المثبت افيف اجرعة ‎[F‏ امنظم | 0 درجة مئوية ملليلتر في 9 ا(ثانو من جرام) 0 م 5 =
امع 73 الي |الي الي |الي |الي |اليو |الي ‎sal‏ ‏إ: اليوم من وم اوم ‎Ja‏ وم ‎esl‏ أوم ام اوم ام ‎HSA‏ ال |الثا ال |الثا |الثا |الأو ‎Gl an]‏ (مر ول | ول اني الث أل اني الث ات) ‎PBS‏ | 1 ‎PS‏ ‎P .‏ رقم مجم 80 1.7 15 هيدروج / 110.45 1 م أمرات ينى مللي 3 ‎i :‏ 7.4 التر إلا 110.05 1 مرة ‎A‏ ‎PBS‏ | 1 ‎PS‏ ‎P .‏ رقم مجم 20 1.7 15 / 110.45 1 م هيدرو . ¢ 5 أمرات ينى مللي 2 ‎i :‏ 7.4 التر ‎WwW P 15‏ 110.05 مرة ‎N A‏
— 5 4 — ‎PBS‏ ‎HSA‏ ‏رقم 1.7 15 اهيدروج 5 65 1 1 ‎fe‏ ملليلتر 7.4 ‎P‏ ‏15 ‎A T 110.05‏ مرة 1 1 شلل حاد فى الساقين الخلفيتين؛ 2. الكفوف الأمامية؛ 3. شلل ‎ala‏ ‏6-تقييم أل ‎A‏ 8 أل ختافة يتم تحضير مستحضرات سم البوتولينوم العصبي السائلة المحتوية على 10 نانو جرام/ ملليلتر من ‎Me A /BoNT‏ النقاء 70.25 من 0580 1 مجم/ ملليلتر من ‎(aging‏ و9585 كما هو موصوف أعلاه. يتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى 6.6 و7 بإضافة ‎HCL‏ يتم تخزين كل مستحضر لمدة 5 أسابيع عند 40 درجة مثوية. يتم بعد ذلك تخفيف كل مستحضر بمقدار 10 مرات وتُجرى اختبارات فعالية شلل القائمة الخلفية كما هو موصوف أعلاه (0.05 نانو جرام لكل عملية حقن). في كلتا الحالتين» يُراقب شلل القائمة الخلفية في اليوم 3. يكون الشلل أقوى مع المستحضر الذي له رقم هيدروجيني 6.6. 0 7-تقييم الصيغ المختلفة يتم تحضير مستحضرات سم البوتولينوم العصبي السائلة المحتوية على 0.3 نانو جرام/ ملليلتر من ‎A [BoNT‏ عالي اتلنقاءء بولي سوريات مختار من ‎PS80 PS20‏ « 1 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان و2 1 مللي مولار من ‎PBS‏ عند رقم هيدروجيني 4 كما هو موصوف أعلاه . يتم
— 6 4 — ضبط الرقم الهيدروجيني لكل مستحضر إلى رقم هيدروجيني 6.6 أو 6.9 بإضافة 1.2 مولار من ‎HCI‏ ‏يتم اختبار بولي سوريات 20 عند أحد التركيزات» 70.2 وزن/ ‎cana‏ التي تقابل حوالي 20 مرة من مقدار ‎CMC‏ الخاص به (التركيز المذيلي الحرج؛ حوالي 70.01 وزن/ حجم عند 21 درجة مثوية) . يتم اختبار بولي سوريات 80 عند 70.01 و70.2 وزن/ حجم؛ الذي يقابل على التوالي حوالي 20 و100 مرة من مقدار ‎CMC‏ الخاص به (حوالي 70.002 وزن/ حجم عند 21 درجة مئوية). جدول 6 - اختيار بولي سوريات والرقم الهيدروجيني : : الرقم التركيبة 0 وزن/ ‎١ aaa‏ 70520 وزن/ ‎axa‏ ‏الهيدروجيني ‏بالنسبة لكل مستحضر»؛ ‎led‏ حجم 0.5 ملليلتر في محاقن زجاجية طويلة حجمها 1 ملليلتر ‎(BD)‏ ‏0 وتُحكم إغلاقها بمكبس مغلف بفلوروكربون. تُقاس الفعالية باختبار شلل القائمة الخلفية على الفئران كما هو موصوف أعلاه. لا يُلاحظ انخفاض في الفعالية في أي صيغة بعد التخزين لمدة 6 أشهر عند 5 درجة مئوية وبعد درجة مثوية. 8-تقييم أل 8 0 1 + أو 0
— 7 4 — يتم تحضير تسعة عشر صيغة مختلفة محتوية على سم بوتولينوم عصبي من النوع ‎A‏ مع تركيزات متفاوتة لبولي سوريات ‎polysorbate‏ 80؛ تريبتوفان ‎tryptophan‏ ؛ فوسفات صوديوم ‎phosphate‏ 500000 ؛ كلوريد صوديوم ‎Sodium chloride‏ ؛ كلوريد بوتاسيوم ‎potassium chloride‏ ورقم هيدروجيني ‎PH‏ متفاوت. وبكون لكل صيغة فعالية اسمية مستهدفة يمقد ار 500 وحدة/ ملليلتر . يُنزع الغاز من كل صيغة؛ وتُرشح خلال مرشح حجمه 0.2 ميكرومتر ‎Lady‏ في قوارير. يُستخدم غاز النيتروجين كجو واق في القوارير. تُجرى التعبئة في غرفة لا هوائية. تُعباً كل صيغة في قواسم تامة سعتها 1 ملليلتر في جو نيتروجين في قوارير زجاجية سعتها 2 ملليلتر مغطاة بسدادات ‎FIUrOTEC®‏ محكم إغلاقها بموانع تسرب متحركة من الألومنيوم وتُخزن بشكا ( مستقيم ‎٠‏ ‏0 يتم تقييم ثبات الصيغ التسعة عشر عند 5 درجة ‎she‏ 25 درجة مئوية و37 درجة مئوية باستخدام ©1651 80 لقياس الفعالية. جدول 7 _ التركيبات المسوغة 0 مصلا | ني امك ‎Nacl|‏ ام لرقم تريبتوفان اسم المادة الصوديوم سوريات الهيدروج (مجم/ ‎ep‏ لي ‎A Mg‏ يني ملليلتر) | ‎Yoo‏ ا مولار) ‎(Ge 8) a‏
جدول 8 - مكونات التعبئة
الممتازء 2 ملليلتر
سدادة من بروموبوتيل ‎bromobutyl‏ مغلفة ب ,4023/50 1356
م ا لس
5920-6623, West
‎flip off seals‏ « 13 ملليمتر
‏بالنسبة لكل الصيغ يظل المحلول صافي وبالنسبة لمعظم الأجزاء يكون عديم اللون.
— 9 4 — يبدو أن تركيزات المواد المسوغة المختبرة في هذه الدراسة لا تؤثر على الرقم الهيدروجيني للصيغ أثناء الفترة الزمنية المختبرة. وترد نتائج الفعالية في جدول 9. جدول 9 - نتائج فعالية 801651 الرقم | الفعالية | الفعالية المتبقية بالمقارنة مع خط الأساس ‎(BoTest)‏ ‏الهيدر | الأساسية ٍ: ٍ: شهرين 37 درجة 6 ‎yl‏ 25 درجة 6 أشهر 5 وجيني | (وحدة/ ‏ |0 . 6 ا مئوية مئوية درجة مثوية ملليلتر) وحدة / 7 ‎Ang‏ 5[ 7 وحدة / 7 ‎(Botest‏ ‏) ‏صفر ‏شهور ‏انه م اسصواضاعة ها ناه تا 63 امد 88د ابه 06 90 312 14
— 0 5 — ‎EHEEEEERE‏ ‎EERE REE‏ بالنسبة للعديد من التركيبات لا يوجد نسبة أكثر من 730 من خسارة الفعالية خلال 6 أشهر عند درجة مئوية و/أو لا يوجد نسبة أكثر من حوالي 740 من خسارة الفعالية خلال 3 أشهر عند 5 درجة مئوية و/أو لا يوجد نسبة أكثر من حوالي 750 من خسارة الفعالية خلال شهرين عند
. Lge ‏درجة‎ 37
5 9-تقيم 60 ‎PS‏ ‏يتم تحضير صيغة محتوية على سم بوتولينوم عصبي من النوع ‎A‏ عالي النقاء مع 770.1 (حجم/ حجم) من 0560 1 مجم/ ملليلتر من ‎-L‏ تريبتوفان ‎Ale 10 « L=Tryptophan‏ مولار من فوسفات صوديوم» 140 مللي مولار من كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ ؛ 3 مللي مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎potassium chloride‏ وماء للحقن. يتم ضبط الرقم الهيدروجيني إلى
0 6.75 مع حمض الهيدروكلوريك ‎(HCI) Hydrochloric acid‏ . يكون للصيغة فعالية اسمية مستهدفة بمقدار 100 وحدة/ ملليلتر. يُنزع الغاز من الصيغة؛ وتُرشح خلال مرشحات حجمها 0.2 ميكرومتر وتُعباً في قوارير سعتها 2 ملليلتر بشكل معقم في غرفة لا هوائية مع جو نيتروجين مع ‎pas‏ ملء بمقدار 1 ملليلتر. يُستخدم ‎Sle‏ النيتروجين ‎Nitrogen gas‏ كجو واق في
— 5 1 — القوارير.تُغطى القوارير بسدادات ‎FIUrOTEC®‏ محكمة الغلق بموانع تسرب متحركة من الألومينوم ‎aluminium flip off seals‏ جدول 10 — مكونات التعبئة قارورة زجاجية صافية من بورو سيليكات 50:80 1097221, Schott ‎silicate‏ من النوع 1 الممتازء 2 ملليلتر ‏سدادة حقن حجمها 13 ملليمتر مغلفة ببرومويوتيل ‎INJ13TB3WRS, Nordic‏ ‎Pack ‏رمادي‎ 50-4023 bromobutyl ‏موائع تسرب زرقاء متحركة من الألومينيوم ‎Nordic | Blue‏ ,5920-1164 ‎Pack ‏؛ 13 ملليمتر‎ aluminium flip off seals
MLDS50 ‏تقاس الفعالية بمرور الوقت عند 37 درجة مئوية 5 25 درجة مئوية من خلال اختبار‎ ‏5 كما هو موصوف هنا . عند 37 درجة مثوية؛ تكون الفعالية المتبقية بعد 9 أسابيع حوالي 755-50 من الفعالية المبدئية. عند 25 درجة مئوية؛ تكون الفعالية المتبقية بعد 3 أشهر ‎(Msn‏ 780 من الفعالية المبدئية. قائمة المتواليات ‎NESTLE SKIN HEALTH SA‏ >110< >120< صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين ‎IBGA 001-WO(2)‏ >130< ‎PCT/EP2016/062085‏ >150< 2016-05-27 >151<
>160< 7 <170> 3.5 ‏براءة الاختراع الإصدار‎ <210> 1 <211> 1296 5 <212> PRT <213> ‏بوتولينوم مطثي‎ >400< 1
Met Pro Phe Val Asn Lys ‏(ا6‎ Phe Asn Tyr Lys Asp Pro Val Asn Gly 10 1 5 10 15
Val Asp lle Ala Tyr lle Lys lle Pro Asn Ala Gly Gin Met Gln Pro
Val Lys Ala Phe Lys lle His Asn Lys lle Trp Val lle Pro Glu Arg 15
Asp Thr Phe Thr Asn Pro Glu Glu Gly Asp Leu Asn Pro Pro Pro Glu 60
Ala Lys GIn Val Pro Val Ser Tyr Tyr Asp Ser Thr Tyr Leu Ser Thr 65 70 75 80
Asp Asn Glu Lys Asp Asn Tyr Leu Lys Gly Val Thr Lys Leu Phe Glu 85 90 95
Arg lle Tyr Ser Thr Asp Leu Gly Arg Met Leu Leu Thr Ser lle Val 100 105 110
Arg Gly lle Pro Phe Trp Gly Gly Ser Thr lle Asp Thr Glu Leu Lys 5 115 120 125
Val lle Asp Thr Asn Cys lle Asn Val lle Gln Pro Asp Gly Ser Tyr 130 135 140
Arg Ser Glu Glu Leu Asn Leu Val lle lle Gly Pro Ser Ala Asp lle 145 150 155 160 10 lle Gin Phe Glu Cys Lys Ser Phe Gly His Glu Val Leu Asn Leu Thr 165 170 175
Arg Asn Gly Tyr Gly Ser Thr GIn Tyr lle Arg Phe Ser Pro Asp Phe 180 185 190
Thr Phe Gly Phe Glu Glu Ser Leu Glu Val Asp Thr Asn Pro Leu Leu 15 195 200 205
Gly Ala Gly Lys Phe Ala Thr Asp Pro Ala Val Thr Leu Ala His Glu 210 215 220
Leu lle His Ala Gly His Arg Leu Tyr Gly lle Ala lle Asn Pro Asn
225 230 235 240
Arg Val Phe Lys Val Asn Thr Asn Ala Tyr Tyr Glu Met Ser Gly Leu 245 250 255
Glu Val Ser Phe Glu Glu Leu Arg Thr Phe Gly Gly His Asp Ala Lys 260 265 270 5
Phe lle Asp Ser Leu GIn Glu Asn Glu Phe Arg Leu Tyr Tyr Tyr Asn 275 280 285
Lys Phe Lys Asp lle Ala Ser Thr Leu Asn Lys Ala Lys Ser lle Val 290 295 300
Gly Thr Thr Ala Ser Leu GIn Tyr Met Lys Asn Val Phe Lys Glu Lys 10 305 310 315 320
Tyr Leu Leu Ser Glu Asp Thr Ser Gly Lys Phe Ser Val Asp Lys Leu 325 330 335
Lys Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Met Leu Thr Glu lle Tyr Thr Glu Asp 340 345 350 15
Asn Phe Val Lys Phe Phe Lys Val Leu Asn Arg Lys Thr Tyr Leu Asn 355 360 365
Phe Asp Lys Ala Val Phe Lys lle Asn lle Val Pro Lys Val Asn Tyr 370 375 380
Thr lle Tyr Asp Gly Phe Asn Leu Arg Asn Thr Asn Leu Ala Ala Asn 385 390 395 400
Phe Asn Gly GIn Asn Thr Glu lle Asn Asn Met Asn Phe Thr Lys Leu 405 410 415
Lys Asn Phe Thr Gly Leu Phe Glu Phe Tyr Lys Leu Leu Cys Val Arg 5 420 425 430
Gly lle lle Thr Ser Lys Thr Lys Ser Leu Asp Lys Gly Tyr Asn Lys 435 440 445
Ala Leu Asn Asp Leu Cys lle Lys Val Asn Asn Trp Asp Leu Phe Phe 450 455 460 10
Ser Pro Ser Glu Asp Asn Phe Thr Asn Asp Leu Asn Lys Gly Glu Glu 465 470 475 480 lle Thr Ser Asp Thr Asn lle Glu Ala Ala Glu Glu Asn lle Ser Leu 485 490 495
Asp Leu lle Gin GIn Tyr Tyr Leu Thr Phe Asn Phe Asp Asn Glu Pro 15 500 505 510
Glu Asn lle Ser lle Glu Asn Leu Ser Ser Asp lle lle Gly Gin Leu 515 520 525
Glu Leu Met Pro Asn lle Glu Arg Phe Pro Asn Gly Lys Lys Tyr Glu
530 535 540
Leu Asp Lys Tyr Thr Met Phe His Tyr Leu Arg Ala 60 Glu Phe Glu 545 550 555 560
His Gly Lys Ser Arg lle Ala Leu Thr Asn Ser Val Asn Glu Ala Leu 565 570 575 5
Leu Asn Pro Ser Arg Val Tyr Thr Phe Phe Ser Ser Asp Tyr Val Lys 580 585 590
Lys Val Asn Lys Ala Thr Glu Ala Ala Met Phe Leu Gly Trp Val Glu 595 600 605
Gln Leu Val Tyr Asp Phe Thr Asp Glu Thr Ser Glu Val Ser Thr Thr 10 610 615 620
Asp Lys lle Ala Asp lle Thr lle lle lle Pro Tyr lle Gly Pro Ala 625 630 635 640
Leu Asn lle Gly Asn Met Leu Tyr Lys Asp Asp Phe Val Gly Ala Leu 645 650 655 15 lle Phe Ser Gly Ala Val lle Leu Leu Glu Phe lle Pro Glu lle Ala 660 665 670 lle Pro Val Leu Gly Thr Phe Ala Leu Val Ser Tyr lle Ala Asn Lys 675 680 685
Val Leu Thr Val GIn Thr lle Asp Asn Ala Leu Ser Lys Arg Asn Glu 690 695 700
Lys Trp Asp Glu Val Tyr Lys Tyr lle Val Thr Asn Trp Leu Ala Lys 705 710 715 720
Val Asn Thr GIn lle Asp Leu lle Arg Lys Lys Met Lys Glu Ala Leu 5 725 730 735
Glu Asn GIn Ala Glu Ala Thr Lys Ala lle lle Asn Tyr Gin Tyr Asn 740 745 750
Gln Tyr Thr Glu Glu Glu Lys Asn Asn lle Asn Phe Asn lle Asp Asp 755 760 765 10
Leu Ser Ser Lys Leu Asn Glu Ser lle Asn Lys Ala Met lle Asn lle 770 7175 780
Asn Lys Phe Leu Asn GIn Cys Ser Val Ser Tyr Leu Met Asn Ser Met 785 790 795 800 lle Pro Tyr Gly Val Lys Arg Leu Glu Asp Phe Asp Ala Ser Leu Lys 15 805 810 815
Asp Ala Leu Leu Lys Tyr lle Tyr Asp Asn Arg Gly Thr Leu lle Gly 820 825 830
Gln Val Asp Arg Leu Lys Asp Lys Val Asn Asn Thr Leu Ser Thr Asp
835 840 845 lle Pro Phe GIn Leu Ser Lys Tyr Val Asp Asn GIn Arg Leu Leu Ser 850 855 860
Thr Phe Thr Glu Tyr lle Lys Asn lle lle Asn Thr Ser lle Leu Asn 865 870 875 880 5
Leu Arg Tyr Glu Ser Asn His Leu lle Asp Leu Ser Arg Tyr Ala Ser 885 890 895
Lys lle Asn lle Gly Ser Lys Val Asn Phe Asp Pro lle Asp Lys Asn 900 905 910
GIn lle GIn Leu Phe Asn Leu Glu Ser Ser Lys lle Glu Val lle Leu 10 915 920 925
Lys Asn Ala lle Val Tyr Asn Ser Met Tyr Glu Asn Phe Ser Thr Ser 930 935 940
Phe Trp lle Arg lle Pro Lys Tyr Phe Asn Ser lle Ser Leu Asn Asn 945 950 955 960 15
Glu Tyr Thr lle lle Asn Cys Met Glu Asn Asn Ser Gly Trp Lys Val 965 970 975
Ser Leu Asn Tyr Gly Glu lle lle Trp Thr Leu Gin Asp Thr Gin Glu 980 985 990 lle Lys GIn Arg Val Val Phe Lys Tyr Ser Gln Met lle Asn lle Ser 995 1000 1005
Asp Tyr lle Asn Arg Trp lle Phe Val Thr lle Thr Asn Asn Arg 1010 1015 1020
Leu Asn Asn Ser Lys lle Tyr lle Asn Gly Arg Leu lle Asp 0 5 1025 1030 1035
Lys Pro lle Ser Asn Leu Gly Asn lle His Ala Ser Asn Asn lle 1040 1045 1050
Met Phe Lys Leu Asp Gly Cys Arg Asp Thr His Arg Tyr lle Trp 1055 1060 1065 10 lle Lys Tyr Phe Asn Leu Phe Asp Lys Glu Leu Asn Glu Lys Glu 1070 1075 1080 lle Lys Asp Leu Tyr Asp Asn GIn Ser Asn Ser Gly lle Leu Lys 1085 1090 1095
Asp Phe Trp Gly Asp Tyr Leu GIn Tyr Asp Lys Pro Tyr Tyr Met 15 1100 1105 1110
Leu Asn Leu Tyr Asp Pro Asn Lys Tyr Val Asp Val Asn Asn Val 1115 1120 1125
Gly lle Arg Gly Tyr Met Tyr Leu Lys Gly Pro Arg Gly Ser Val
1130 1135 1140
Met Thr Thr Asn lle Tyr Leu Asn Ser Ser Leu Tyr Arg Gly Thr 1145 1150 1155
Lys Phe lle lle Lys Lys Tyr Ala Ser Gly Asn Lys Asp Asn lle 1160 1165 1170 5
Val Arg Asn Asn Asp Arg Val Tyr lle Asn Val Val Val Lys Asn 1175 1180 1185
Lys Glu Tyr Arg Leu Ala Thr Asn Ala Ser Gln Ala Gly Val Glu 1190 1195 1200
Lys lle Leu Ser Ala Leu Glu lle Pro Asp Val Gly Asn Leu Ser 10 1205 1210 1215
Gln Val Val Val Met Lys Ser Lys Asn Asp GIn Gly lle Thr Asn 1220 1225 1230
Lys Cys Lys Met Asn Leu GIn Asp Asn Asn Gly Asn Asp lle Gly 1235 1240 1245 15
Phe lle Gly Phe His Gin Phe Asn Asn lle Ala Lys Leu Val Ala 1250 1255 1260
Ser Asn Trp Tyr Asn Arg GIn lle Glu Arg Ser Ser Arg Thr Leu 1265 1270 1275
Gly Cys Ser Trp Glu Phe lle Pro Val Asp Asp Gly Trp Gly Glu 1280 1285 1290
Arg Pro Leu 1295 <210> 2 5 <211> 1291 <212> PRT <213> ‏بوتولينوم مطثي‎ <400> 2 0
Met Pro Val Thr lle Asn Asn Phe Asn Tyr Asn Asp Pro lle Asp Asn 1 5 10 15
Asn Asn lle lle Met Met Glu Pro Pro Phe Ala Arg Gly Thr Gly Arg
Tyr Tyr Lys Ala Phe Lys lle Thr Asp Arg lle Trp lle lle Pro Glu 15
Arg Tyr Thr Phe Gly Tyr Lys Pro Glu Asp Phe Asn Lys Ser Ser Gly 60 lle Phe Asn Arg Asp Val Cys Glu Tyr Tyr Asp Pro Asp Tyr Leu Asn
65 70 75 80
Thr Asn Asp Lys Lys Asn lle Phe Leu GIn Thr Met lle Lys Leu Phe 85 90 95
Asn Arg lle Lys Ser Lys Pro Leu Gly Glu Lys Leu Leu Glu Met lle 100 105 110 5 lle Asn Gly lle Pro Tyr Leu Gly Asp Arg Arg Val Pro Leu Glu Glu 115 120 125
Phe Asn Thr Asn lle Ala Ser Val Thr Val Asn Lys Leu lle Ser Asn 130 135 140
Pro Gly Glu Val Glu Arg Lys Lys Gly lle Phe Ala Asn Leu lle lle 10 145 150 155 160
Phe Gly Pro Gly Pro Val Leu Asn Glu Asn Glu Thr lle Asp lle Gly 165 170 175 lle ‏صاى‎ Asn His Phe Ala Ser Arg Glu Gly Phe Gly Gly lle Met 0 180 185 190 15
Met Lys Phe Cys Pro Glu Tyr Val Ser Val Phe Asn Asn Val Gin Glu 195 200 205
Asn Lys Gly Ala Ser lle Phe Asn Arg Arg Gly Tyr Phe Ser Asp Pro 210 215 220
Ala Leu lle Leu Met His Glu Leu lle His Val Leu His Gly Leu Tyr 225 230 235 240
Gly lle Lys Val Asp Asp Leu Pro lle Val Pro Asn Glu Lys Lys Phe 245 250 255
Phe Met Gin Ser Thr Asp Ala lle Gin Ala Glu Glu Leu Tyr Thr Phe 5 260 265 270
Gly Gly GIn Asp Pro Ser lle lle Thr Pro Ser Thr Asp Lys Ser lle 275 280 285
Tyr Asp Lys Val Leu Gin Asn Phe Arg Gly lle Val Asp Arg Leu Asn 290 295 300 10
Lys Val Leu Val Cys lle Ser Asp Pro Asn lle Asn lle Asn lle Tyr 305 310 315 320
Lys Asn Lys Phe Lys Asp Lys Tyr Lys Phe Val Glu Asp Ser Glu Gly 325 330 335
Lys Tyr Ser lle Asp Val Glu Ser Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Ser Leu 15 340 345 350
Met Phe Gly Phe Thr Glu Thr Asn lle Ala Glu Asn Tyr Lys lle Lys 355 360 365
Thr Arg Ala Ser Tyr Phe Ser Asp Ser Leu Pro Pro Val Lys lle Lys
370 375 380
Asn Leu Leu Asp Asn Glu lle Tyr Thr lle Glu Glu Gly Phe Asn lle 385 390 395 400
Ser Asp Lys Asp Met Glu Lys Glu Tyr Arg Gly Gin Asn Lys Ala lle 405 410 415 5
Asn Lys GIn Ala Tyr Glu Glu lle Ser Lys Glu His Leu Ala Val Tyr 420 425 430
Lys lle Gln Met Cys Lys Ser Val Lys Ala Pro Gly lle Cys lle Asp 435 440 445
Val Asp Asn Glu Asp Leu Phe Phe lle Ala Asp Lys Asn Ser Phe Ser 10 450 455 460
Asp Asp Leu Ser Lys Asn Glu Arg lle Glu Tyr Asn Thr Gln Ser Asn 465 470 475 480
Tyr lle Glu Asn Asp Phe Pro lle Asn Glu Leu lle Leu Asp Thr Asp 485 490 495 15
Leu lle Ser Lys lle Glu Leu Pro Ser Glu Asn Thr Glu Ser Leu Thr 500 505 510
Asp Phe Asn Val Asp Val Pro Val Tyr Glu Lys Gin Pro Ala lle Lys 515 520 525
Lys lle Phe Thr Asp Glu Asn Thr lle Phe GIn Tyr Leu Tyr Ser 07 530 535 540
Thr Phe Pro Leu Asp lle Arg Asp lle Ser Leu Thr Ser Ser Phe Asp 545 550 555 560
Asp Ala Leu Leu Phe Ser Asn Lys Val Tyr Ser Phe Phe Ser Met Asp 5 565 570 575
Tyr lle Lys Thr Ala Asn Lys Val Val Glu Ala Gly Leu Phe Ala Gly 580 585 590
Trp Val Lys Gin lle Val Asn Asp Phe Val lle Glu Ala Asn Lys Ser 595 600 605 10
Asn Thr Met Asp Lys lle Ala Asp lle Ser Leu lle Val Pro Tyr lle 610 615 620
Gly Leu Ala Leu Asn Val Gly Asn Glu Thr Ala Lys Gly Asn Phe Glu 625 630 635 640
Asn Ala Phe Glu lle Ala Gly Ala Ser lle Leu Leu Glu Phe lle Pro 15 645 650 655
Glu Leu Leu lle Pro Val Val Gly Ala Phe Leu Leu Glu Ser Tyr lle 660 665 670
Asp Asn Lys Asn Lys lle lle Lys Thr lle Asp Asn Ala Leu Thr Lys
675 680 685
Arg Asn Glu Lys Trp Ser Asp Met Tyr Gly Leu lle Val Ala GIn Trp 690 695 700
Leu Ser Thr Val Asn Thr Gin Phe Tyr Thr lle Lys Glu Gly Met Tyr 705 710 715 720 5
Lys Ala Leu Asn Tyr Gin Ala Gin Ala Leu Glu Glu lle lle Lys Tyr 725 730 735
Arg Tyr Asn lle Tyr Ser Glu Lys Glu Lys Ser Asn lle Asn lle Asp 740 745 750
Phe Asn Asp lle Asn Ser Lys Leu Asn Glu Gly lle Asn GIn Ala lle 10 755 760 765
Asp Asn lle Asn Asn Phe lle Asn Gly Cys Ser Val Ser Tyr Leu Met 770 775 780
Lys Lys Met lle Pro Leu Ala Val Glu Lys Leu Leu Asp Phe Asp Asn 785 790 795 800 15
Thr Leu Lys Lys Asn Leu Leu Asn Tyr lle Asp Glu Asn Lys Leu Tyr 805 810 815
Leu lle Gly Ser Ala Glu Tyr Glu Lys Ser Lys Val Asn Lys Tyr Leu 820 825 830
Lys Thr lle Met Pro Phe Asp Leu Ser lle Tyr Thr Asn Asp Thr lle 835 840 845
Leu lle Glu Met Phe Asn Lys Tyr Asn Ser Glu lle Leu Asn Asn lle 850 855 860 lle Leu Asn Leu Arg Tyr Lys Asp Asn Asn Leu lle Asp Leu Ser Gly 5 865 870 875 880
Tyr Gly Ala Lys Val Glu Val Tyr Asp Gly Val Glu Leu Asn Asp Lys 885 890 895
Asn GIn Phe Lys Leu Thr Ser Ser Ala Asn Ser Lys lle Arg Val Thr 900 905 910 10
Gln Asn GIn Asn lle lle Phe Asn Ser Val Phe Leu Asp Phe Ser Val 915 920 925
Ser Phe Trp lle Arg lle Pro Lys Tyr Lys Asn Asp Gly lle Gln Asn 930 935 940
Tyr lle His Asn Glu Tyr Thr lle lle Asn Cys Met Lys Asn Asn Ser 15 945 950 955 960
Gly Trp Lys lle Ser lle Arg Gly Asn Arg lle lle Trp Thr Leu lle 965 970 975
Asp lle Asn Gly Lys Thr Lys Ser Val Phe Phe Glu Tyr Asn lle Arg
980 985 990
Glu Asp lle Ser Glu Tyr lle Asn Arg Trp Phe Phe Val Thr lle Thr 995 1000 1005
Asn Asn Leu Asn Asn Ala Lys lle Tyr lle Asn Gly Lys Leu Glu 1010 1015 1020 5
Ser Asn Thr Asp lle Lys Asp lle Arg Glu Val lle Ala Asn Gly 1025 1030 1035
Glu lle lle Phe Lys Leu Asp Gly Asp lle Asp Arg Thr Gin Phe 1040 1045 1050 lle Trp Met Lys Tyr Phe Ser lle Phe Asn Thr Glu Leu Ser Gin 10 1055 1060 1065
Ser Asn lle Glu Glu Arg Tyr Lys lle Gin Ser Tyr Ser Glu Tyr 1070 1075 1080
Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn Pro Leu Met Tyr Asn Lys Glu Tyr 1085 1090 1095 15
Tyr Met Phe Asn Ala Gly Asn Lys Asn Ser Tyr lle Lys Leu Lys 1100 1105 1110
Lys Asp Ser Pro Val Gly Glu lle Leu Thr Arg Ser Lys Tyr Asn 1115 1120 1125
Gln Asn Ser Lys Tyr lle Asn Tyr Arg Asp Leu Tyr lle Gly Glu 1130 1135 1140
Lys Phe lle lle Arg Arg Lys Ser Asn Ser Gln Ser lle Asn Asp 1145 1150 1155
Asp lle Val Arg Lys Glu Asp Tyr lle Tyr Leu Asp Phe Phe Asn 5 1160 1165 1170
Leu Asn GIn Glu Trp Arg Val Tyr Thr Tyr Lys Tyr Phe Lys Lys 1175 1180 1185
Glu Glu Glu Lys Leu Phe Leu Ala Pro lle Ser Asp Ser Asp Glu 1190 1195 1200 10
Phe Tyr Asn Thr lle Gin lle Lys Glu Tyr Asp Glu Gin Pro Thr 1205 1210 1215
Tyr Ser Cys Gin Leu Leu Phe Lys Lys Asp Glu Glu Ser Thr Asp 1220 1225 1230
Glu lle Gly Leu lle Gly lle His Arg Phe Tyr Glu Ser Gly lle 15 1235 1240 1245
Val Phe Glu Glu Tyr Lys Asp Tyr Phe Cys lle Ser Lys Trp Tyr 1250 1255 1260
Leu Lys Glu Val Lys Arg Lys Pro Tyr Asn Leu Lys Leu Gly Cys
1265 1270 1275
Asn Trp GIn Phe lle Pro Lys Asp Glu Gly Trp Thr Glu 1280 1285 1290 <210> 3 <211> 1291 5 <212> PRT <213> ‏بوتولينوم مطثي‎ >400< 3
Met Pro lle Thr lle Asn Asn Phe Asn Tyr Ser Asp Pro Val Asp Asn 10 1 5 10 15
Lys Asn lle Leu Tyr Leu Asp Thr His Leu Asn Thr Leu Ala Asn Glu
Pro Glu Lys Ala Phe Arg lle Thr Gly Asn lle Trp Val lle Pro Asp 15
Arg Phe Ser Arg Asn Ser Asn Pro Asn Leu Asn Lys Pro Pro Arg Val 60
Thr Ser Pro Lys Ser Gly Tyr Tyr Asp Pro Asn Tyr Leu Ser Thr Asp 65 70 75 80
Ser Asp Lys Asp Pro Phe Leu Lys Glu lle lle Lys Leu Phe Lys Arg 85 90 95 lle Asn Ser Arg Glu lle Gly Glu Glu Leu lle Tyr Arg Leu Ser Thr 100 105 110
Asp lle Pro Phe Pro Gly Asn Asn Asn Thr Pro lle Asn Thr Phe Asp 5 115 120 125
Phe Asp Val Asp Phe Asn Ser Val Asp Val Lys Thr Arg Gin Gly Asn 130 135 140
Asn Trp Val Lys Thr Gly Ser lle Asn Pro Ser Val lle lle Thr Gly 145 150 155 160 10
Pro Arg Glu Asn lle lle Asp Pro Glu Thr Ser Thr Phe Lys Leu Thr 165 170 175
Asn Asn Thr Phe Ala Ala Gin Glu Gly Phe Gly Ala Leu Ser lle lle 180 185 190
Ser lle Ser Pro Arg Phe Met Leu Thr Tyr Ser Asn Ala Thr Asn Asp 15 195 200 205
Val Gly Glu Gly Arg Phe Ser Lys Ser Glu Phe Cys Met Asp Pro lle 210 215 220
Leu lle Leu Met His Glu Leu Asn His Ala Met His Asn Leu Tyr Gly
225 230 235 240 lle Ala lle Pro Asn Asp ‏ماى‎ Thr lle Ser Ser Val Thr Ser Asn lle 245 250 255
Phe Tyr Ser GIn Tyr Asn Val Lys Leu Glu Tyr Ala Glu lle Tyr Ala 260 265 270 5
Phe Gly Gly Pro Thr lle Asp Leu lle Pro Lys Ser Ala Arg Lys Tyr 275 280 285
Phe Glu Glu Lys Ala Leu Asp Tyr Tyr Arg Ser lle Ala Lys Arg Leu 290 295 300
Asn Ser lle Thr Thr Ala Asn Pro Ser Ser Phe Asn Lys Tyr lle Gly 10 305 310 315 320
Glu Tyr Lys Gin Lys Leu lle Arg Lys Tyr Arg Phe Val Val Glu Ser 325 330 335
Ser Gly Glu Val Thr Val Asn Arg Asn Lys Phe Val Glu Leu Tyr Asn 340 345 350 15
Glu Leu Thr GIn lle Phe Thr Glu Phe Asn Tyr Ala Lys lle Tyr Asn 355 360 365
Val GIn Asn Arg Lys lle Tyr Leu Ser Asn Val Tyr Thr Pro Val Thr 370 375 380
Ala Asn lle Leu Asp Asp Asn Val Tyr Asp lle ‏صاى‎ Asn Gly Phe Asn 385 390 395 400 lle Pro Lys Ser Asn Leu Asn Val Leu Phe Met Gly GIn Asn Leu Ser 405 410 415
Arg Asn Pro Ala Leu Arg Lys Val Asn Pro Glu Asn Met Leu Tyr Leu 5 420 425 430
Phe Thr Lys Phe Cys His Lys Ala lle Asp Gly Arg Ser Leu Tyr Asn 435 440 445
Lys Thr Leu Asp Cys Arg Glu Leu Leu Val Lys Asn Thr Asp Leu Pro 450 455 460 10
Phe lle Gly Asp lle Ser Asp Val Lys Thr Asp lle Phe Leu Arg Lys 465 470 475 480
Asp lle Asn Glu Glu Thr Glu Val lle Tyr Tyr Pro Asp Asn Val Ser 485 490 495
Val Asp Gin Val lle Leu Ser Lys Asn Thr Ser Glu His Gly Gin Leu 15 500 505 510
Asp Leu Leu Tyr Pro Ser lle Asp Ser Glu Ser Glu lle Leu Pro Gly 515 520 525
Glu Asn GIn Val Phe Tyr Asp Asn Arg Thr Gin Asn Val Asp Tyr Leu
530 535 540
Asn Ser Tyr Tyr Tyr Leu Glu Ser GIn Lys Leu Ser Asp Asn Val Glu 545 550 555 560
Asp Phe Thr Phe Thr Arg Ser lle Glu Glu Ala Leu Asp Asn Ser Ala 565 570 575 5
Lys Val Tyr Thr Tyr Phe Pro Thr Leu Ala Asn Lys Val Asn Ala Gly 580 585 590
Val GIn Gly Gly Leu Phe Leu Met Trp Ala Asn Asp Val Val Glu Asp 595 600 605
Phe Thr Thr Asn lle Leu Arg Lys Asp Thr Leu Asp Lys lle Ser Asp 10 610 615 620
Val Ser Ala lle lle Pro Tyr lle Gly Pro Ala Leu Asn lle Ser Asn 625 630 635 640
Ser Val Arg Arg Gly Asn Phe Thr Glu Ala Phe Ala Val Thr Gly Val 645 650 655 15
Thr lle Leu Leu Glu Ala Phe Pro Glu Phe Thr lle Pro Ala Leu Gly 660 665 670
Ala Phe Val lle Tyr Ser Lys Val Gln Glu Arg Asn Glu lle lle Lys 675 680 685
Thr lle Asp Asn Cys Leu Glu ‏ماى‎ Arg lle Lys Arg Trp Lys Asp Ser 690 695 700
Tyr Glu Trp Met Met Gly Thr Trp Leu Ser Arg lle lle Thr Gin Phe 705 710 715 720
Asn Asn lle Ser Tyr GIn Met Tyr Asp Ser Leu Asn Tyr Gin Ala Gly 5 725 730 735
Ala lle Lys Ala Lys lle Asp Leu Glu Tyr Lys Lys Tyr Ser Gly Ser 740 745 750
Asp Lys Glu Asn lle Lys Ser 60 Val Glu Asn Leu Lys Asn Ser Leu 755 760 765 10
Asp Val Lys lle Ser Glu Ala Met Asn Asn lle Asn Lys Phe lle Arg 770 7175 780
Glu Cys Ser Val Thr Tyr Leu Phe Lys Asn Met Leu Pro Lys Val lle 785 790 795 800
Asp Glu Leu Asn Glu Phe Asp Arg Asn Thr Lys Ala Lys Leu lle Asn 15 805 810 815
Leu lle Asp Ser His Asn lle lle Leu Val Gly Glu Val Asp Lys Leu 820 825 830
Lys Ala Lys Val Asn Asn Ser Phe Gin Asn Thr lle Pro Phe Asn lle
835 840 845
Phe Ser Tyr Thr Asn Asn Ser Leu Leu Lys Asp lle lle Asn Glu Tyr 850 855 860
Phe Asn Asn lle Asn Asp Ser Lys lle Leu Ser Leu GIn Asn Arg Lys 865 870 875 880 5
Asn Thr Leu Val Asp Thr Ser Gly Tyr Asn Ala Glu Val Ser Glu Glu 885 890 895
Gly Asp Val Gin Leu Asn Pro lle Phe Pro Phe Asp Phe Lys Leu Gly 900 905 910
Ser Ser Gly Glu Asp Arg Gly Lys Val lle Val Thr Gln Asn Glu Asn 10 915 920 925 lle Val Tyr Asn Ser Met Tyr Glu Ser Phe Ser lle Ser Phe Trp lle 930 935 940
Arg lle Asn Lys Trp Val Ser Asn Leu Pro Gly Tyr Thr lle lle Asp 945 950 955 960 15
Ser Val Lys Asn Asn Ser Gly Trp Ser lle Gly lle lle Ser Asn Phe 965 970 975
Leu Val Phe Thr Leu Lys GIn Asn Glu Asp Ser Glu Gin Ser lle Asn 980 985 990
Phe Ser Tyr Asp lle Ser Asn Asn Ala Pro Gly Tyr Asn Lys Trp Phe 995 1000 1005
Phe Val Thr Val Thr Asn Asn Met Met Gly Asn Met Lys lle Tyr 1010 1015 1020 lle Asn Gly Lys Leu lle Asp Thr lle Lys Val Lys Glu Leu Thr 5 1025 1030 1035
Gly lle Asn Phe Ser Lys Thr lle Thr Phe Glu lle Asn Lys lle 1040 1045 1050
Pro Asp Thr Gly Leu lle Thr Ser Asp Ser Asp Asn lle Asn Met 1055 1060 1065 10
Trp lle Arg Asp Phe Tyr lle Phe Ala Lys Glu Leu Asp Gly Lys 1070 1075 1080
Asp lle Asn lle Leu Phe Asn Ser Leu Gin Tyr Thr Asn Val Val 1085 1090 1095
Lys Asp Tyr Trp Gly Asn Asp Leu Arg Tyr Asn Lys Glu Tyr Tyr 15 1100 1105 1110
Met Val Asn lle Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Met Tyr Ala Asn Ser 1115 1120 1125
Arg GIn lle Val Phe Asn Thr Arg Arg Asn Asn Asn Asp Phe Asn
1130 1135 1140
Glu Gly Tyr Lys lle lle lle Lys Arg lle Arg Gly Asn Thr Asn 1145 1150 1155
Asp Thr Arg Val Arg Gly Gly Asp lle Leu Tyr Phe Asp Met Thr 1160 1165 1170 5 lle Asn Asn Lys Ala Tyr Asn Leu Phe Met Lys Asn Glu Thr Met 1175 1180 1185
Tyr Ala Asp Asn His Ser Thr Glu Asp lle Tyr Ala lle Gly Leu 1190 1195 1200
Arg Glu GIn Thr Lys Asp lle Asn Asp Asn lle lle Phe GIn lle 10 1205 1210 1215
Gln Pro Met Asn Asn Thr Tyr Tyr Tyr Ala Ser Gin lle Phe Lys 1220 1225 1230
Ser Asn Phe Asn Gly Glu Asn lle Ser Gly lle Cys Ser lle Gly 1235 1240 1245 15
Thr Tyr Arg Phe Arg Leu Gly Gly Asp Trp Tyr Arg His Asn Tyr 1250 1255 1260
Leu Val Pro Thr Val Lys GIn Gly Asn Tyr Ala Ser Leu Leu Glu 1265 1270 1275
Ser Thr Ser Thr His Trp Gly Phe Val Pro Val Ser Glu 1280 1285 1290 <210> 4 <211> 1276 <212> PRT 5 <213> ‏بوتولينوم مطثي‎ <400> 4
Met Thr Trp Pro Val Lys Asp Phe Asn Tyr Ser Asp Pro Val Asn Asp 1 5 10 15 10
Asn Asp lle Leu Tyr Leu Arg lle Pro Gln Asn Lys Leu lle Thr Thr
Pro Val Lys Ala Phe Met lle Thr Gin Asn lle Trp Val lle Pro Glu
Arg Phe Ser Ser Asp Thr Asn Pro Ser Leu Ser Lys Pro Pro Arg Pro 15 60
Thr Ser Lys Tyr Gln Ser Tyr Tyr Asp Pro Ser Tyr Leu Ser Thr Asp 65 70 75 80
Glu GIn Lys Asp Thr Phe Leu Lys Gly lle lle Lys Leu Phe Lys Arg
85 90 95 lle Asn Glu Arg Asp lle Gly Lys Lys Leu lle Asn Tyr Leu Val Val 100 105 110
Gly Ser Pro Phe Met Gly Asp Ser Ser Thr Pro Glu Asp Thr Phe Asp 115 120 125 5
Phe Thr Arg His Thr Thr Asn lle Ala Val Glu Lys Phe Glu Asn Gly 130 135 140
Ser Trp Lys Val Thr Asn lle lle Thr Pro Ser Val Leu lle Phe Gly 145 150 155 160
Pro Leu Pro Asn lle Leu Asp Tyr Thr Ala Ser Leu Thr Leu Gin Gly 10 165 170 175
Gln GIn Ser Asn Pro Ser Phe Glu Gly Phe Gly Thr Leu Ser lle Leu 180 185 190
Lys Val Ala Pro Glu Phe Leu Leu Thr Phe Ser Asp Val Thr Ser Asn 195 200 205 15
Gln Ser Ser Ala Val Leu Gly Lys Ser lle Phe Cys Met Asp Pro Val 210 215 220 lle Ala Leu Met His Glu Leu Thr His Ser Leu His GIn Leu Tyr Gly 225 230 235 240 lle Asn lle Pro Ser Asp Lys Arg lle Arg Pro 0 Val Ser Glu Gly 245 250 255
Phe Phe Ser Gin Asp Gly Pro Asn Val Gin Phe Glu Glu Leu Tyr Thr 260 265 270
Phe Gly Gly Leu Asp Val Glu lle lle Pro Gin lle Glu Arg Ser 0 5 275 280 285
Leu Arg Glu Lys Ala Leu Gly His Tyr Lys Asp lle Ala Lys Arg Leu 290 295 300
Asn Asn lle Asn Lys Thr lle Pro Ser Ser Trp lle Ser Asn lle Asp 305 310 315 320 10
Lys Tyr Lys Lys lle Phe Ser Glu Lys Tyr Asn Phe Asp Lys Asp Asn 325 330 335
Thr Gly Asn Phe Val Val Asn lle Asp Lys Phe Asn Ser Leu Tyr Ser 340 345 350
Asp Leu Thr Asn Val Met Ser Glu Val Val Tyr Ser Ser Gin Tyr Asn 15 355 360 365
Val Lys Asn Arg Thr His Tyr Phe Ser Arg His Tyr Leu Pro Val Phe 370 375 380
Ala Asn lle Leu Asp Asp Asn lle Tyr Thr lle Arg Asp Gly Phe Asn
-2ع8- 400 395 390 385 ‎Leu Thr Asn Lys Gly Phe Asn lle Glu Asn Ser Gly Gin Asn lle Glu‏ 415 410 405 ‎Arg Asn Pro Ala Leu GIn Lys Leu Ser Ser Glu Ser Val Val Asp Leu‏ 430 425 420 ‎Phe Thr Lys Val Cys Leu Arg Leu Thr Lys Asn Ser Arg Asp Asp Ser‏ 445 440 435 ‎Thr Cys lle Lys Val Lys Asn Asn Arg Leu Pro Tyr Val Ala Asp Lys‏ 460 455 450 ‎Asp Ser lle Ser Gin Glu lle Phe Glu Asn Lys lle lle Thr Asp Glu 10‏ 480 475 470 465 ‎Thr Asn Val Gln Asn Tyr Ser Asp Lys Phe Ser Leu Asp Glu Ser lle‏ 495 490 485 ‎Leu Asp Gly GIn Val Pro lle Asn Pro Glu lle Val Asp Pro Leu Leu‏ 510 505 500 ‎Pro Asn Val Asn Met Glu Pro Leu Asn Leu Pro Gly Glu Glu lle Val‏ 525 520 515 ‎Phe Tyr Asp Asp lle Thr Lys Tyr Val Asp Tyr Leu Asn Ser Tyr Tyr‏ 540 535 530
Tyr Leu Glu Ser 0 Lys Leu Ser Asn Asn Val Glu Asn lle Thr Leu 545 550 555 560
Thr Thr Ser Val Glu Glu Ala Leu Gly Tyr Ser Asn Lys lle Tyr Thr 565 570 575
Phe Leu Pro Ser Leu Ala Glu Lys Val Asn Lys Gly Val Gln Ala Gly 5 580 585 590
Leu Phe Leu Asn Trp Ala Asn Glu Val Val Glu Asp Phe Thr Thr Asn 595 600 605 lle Met Lys Lys Asp Thr Leu Asp Lys lle Ser Asp Val Ser Val lle 610 615 620 10 lle Pro Tyr lle Gly Pro Ala Leu Asn lle Gly Asn Ser Ala Leu Arg 625 630 635 640
Gly Asn Phe Asn Gin Ala Phe Ala Thr Ala Gly Val Ala Phe Leu Leu 645 650 655
Glu Gly Phe Pro Glu Phe Thr lle Pro Ala Leu Gly Val Phe Thr Phe 15 660 665 670
Tyr Ser Ser lle Gln Glu Arg Glu Lys lle lle Lys Thr lle Glu Asn 675 680 685
Cys Leu Glu GIn Arg Val Lys Arg Trp Lys Asp Ser Tyr Gin Trp Met
690 695 700
Val Ser Asn Trp Leu Ser Arg lle Thr Thr ‏ماك‎ Phe Asn His lle Asn 705 710 715 720
Tyr Gln Met Tyr Asp Ser Leu Ser Tyr Gln Ala Asp Ala lle Lys Ala 725 730 735 5
Lys lle Asp Leu Glu Tyr Lys Lys Tyr Ser Gly Ser Asp Lys Glu Asn 740 745 750 lle Lys Ser GIn Val Glu Asn Leu Lys Asn Ser Leu Asp Val Lys lle 755 760 765
Ser Glu Ala Met Asn Asn lle Asn Lys Phe lle Arg Glu Cys Ser Val 10 770 775 780
Thr Tyr Leu Phe Lys Asn Met Leu Pro Lys Val lle Asp Glu Leu Asn 785 790 795 800
Lys Phe Asp Leu Arg Thr Lys Thr Glu Leu lle Asn Leu lle Asp Ser 805 810 815 15
His Asn lle lle Leu Val Gly Glu Val Asp Arg Leu Lys Ala Lys Val 820 825 830
Asn Glu Ser Phe Glu Asn Thr Met Pro Phe Asn lle Phe Ser Tyr Thr 835 840 845
Asn Asn Ser Leu Leu Lys Asp lle lle Asn Glu Tyr Phe Asn Ser lle 850 855 860
Asn Asp Ser Lys lle Leu Ser Leu GIn Asn Lys Lys Asn Ala Leu Val 865 870 875 880
Asp Thr Ser Gly Tyr Asn Ala Glu Val Arg Val Gly Asp Asn Val Gin 5 885 890 895
Leu Asn Thr lle Tyr Thr Asn Asp Phe Lys Leu Ser Ser Ser Gly Asp 900 905 910
Lys lle lle Val Asn Leu Asn Asn Asn lle Leu Tyr Ser Ala lle Tyr 915 920 925 10
Glu Asn Ser Ser Val Ser Phe Trp lle Lys lle Ser Lys Asp Leu Thr 930 935 940
Asn Ser His Asn Glu Tyr Thr lle lle Asn Ser lle Glu Gln Asn Ser 945 950 955 960
Gly Trp Lys Leu Cys lle Arg Asn Gly Asn lle Glu Trp lle Leu Gin 15 965 970 975
Asp Val Asn Arg Lys Tyr Lys Ser Leu lle Phe Asp Tyr Ser Glu Ser 980 985 990
Leu Ser His Thr Gly Tyr Thr Asn Lys Trp Phe Phe Val Thr lle Thr
995 1000 1005
Asn Asn lle Met Gly Tyr Met Lys Leu Tyr lle Asn Gly Glu Leu 1010 1015 1020
Lys Gin Ser Gin Lys lle Glu Asp Leu Asp Glu Val Lys Leu Asp 1025 1030 1035 5
Lys Thr lle Val Phe Gly lle Asp Glu Asn lle Asp Glu Asn 0 1040 1045 1050
Met Leu Trp lle Arg Asp Phe Asn lle Phe Ser Lys Glu Leu Ser 1055 1060 1065
Asn Glu Asp lle Asn lle Val Tyr Glu Gly Gin lle Leu Arg Asn 10 1070 1075 1080
Val lle Lys Asp Tyr Trp Gly Asn Pro Leu Lys Phe Asp Thr Glu 1085 1090 1095
Tyr Tyr lle lle Asn Asp Asn Tyr lle Asp Arg Tyr lle Ala Pro 1100 1105 1110 15
Glu Ser Asn Val Leu Val Leu Val Gin Tyr Pro Asp Arg Ser Lys 1115 1120 1125
Leu Tyr Thr Gly Asn Pro lle Thr lle Lys Ser Val Ser Asp Lys 1130 1135 1140
Asn Pro Tyr Ser Arg lle Leu Asn Gly Asp Asn lle lle Leu His 1145 1150 1155
Met Leu Tyr Asn Ser Arg Lys Tyr Met lle lle Arg Asp Thr Asp 1160 1165 1170
Thr lle Tyr Ala Thr Gin Gly Gly Glu Cys Ser Gin Asn Cys Val 5 1175 1180 1185
Tyr Ala Leu Lys Leu GIn Ser Asn Leu Gly Asn Tyr Gly lle Gly 1190 1195 1200 lle Phe Ser lle Lys Asn lle Val Ser Lys Asn Lys Tyr Cys Ser 1205 1210 1215 10
Gln lle Phe Ser Ser Phe Arg Glu Asn Thr Met Leu Leu Ala Asp 1220 1225 1230 lle Tyr Lys Pro Trp Arg Phe Ser Phe Lys Asn Ala Tyr Thr Pro 1235 1240 1245
Val Ala Val Thr Asn Tyr Glu Thr Lys Leu Leu Ser Thr Ser Ser 15 1250 1255 1260
Phe Trp Lys Phe lle Ser Arg Asp Pro Gly Trp Val Glu 1265 1270 1275 <210> 5
<211> 2 <212> PRT <213> بوتولينوم مطثي >400< 5 5
Met Pro Lys lle Asn Ser Phe Asn Tyr Asn Asp Pro Val Asn Asp Arg 1 5 10 15
Thr lle Leu Tyr lle Lys Pro Gly Gly Cys GIn Glu Phe Tyr Lys Ser
Phe Asn lle Met Lys Asn lle Trp lle lle Pro Glu Arg Asn Val lle 10
Gly Thr Thr Pro Gin Asp Phe His Pro Pro Thr Ser Leu Lys Asn Gly 60
Asp Ser Ser Tyr Tyr Asp Pro Asn Tyr Leu 60 Ser Asp Glu Glu Lys 65 70 75 80 15
Asp Arg Phe Leu Lys lle Val Thr Lys lle Phe Asn Arg lle Asn Asn 85 90 95
Asn Leu Ser Gly Gly lle Leu Leu Glu Glu Leu Ser Lys Ala Asn Pro 100 105 110
Tyr Leu Gly Asn Asp Asn Thr Pro Asp Asn GIn Phe His lle Gly Asp 115 120 125
Ala Ser Ala Val Glu lle Lys Phe Ser Asn Gly Ser Gin Asp lle Leu 130 135 140
Leu Pro Asn Val lle lle Met Gly Ala Glu Pro Asp Leu Phe Glu Thr 5 145 150 155 160
Asn Ser Ser Asn lle Ser Leu Arg Asn Asn Tyr Met Pro Ser Asn His 165 170 175
Gly Phe Gly Ser lle Ala lle Val Thr Phe Ser Pro Glu Tyr Ser Phe 180 185 190 10
Arg Phe Asn Asp Asn Ser Met Asn Glu Phe lle GIn Asp Pro Ala Leu 195 200 205
Thr Leu Met His Glu Leu lle His Ser Leu His Gly Leu Tyr Gly Ala 210 215 220
Lys Gly lle Thr Thr Lys Tyr Thr lle Thr Gin Lys Gin Asn Pro Leu 15 225 230 235 240 lle Thr Asn lle Arg Gly Thr Asn lle Glu Glu Phe Leu Thr Phe Gly 245 250 255
Gly Thr Asp Leu Asn lle lle Thr Ser Ala Gin Ser Asn Asp lle Tyr
260 265 270
Thr Asn Leu Leu Ala Asp Tyr Lys Lys lle Ala Ser Lys Leu Ser Lys 275 280 285
Val GIn Val Ser Asn Pro Leu Leu Asn Pro Tyr Lys Asp Val Phe Glu 290 295 300 5
Ala Lys Tyr Gly Leu Asp Lys Asp Ala Ser Gly lle Tyr Ser Val Asn 305 310 315 320 lle Asn Lys Phe Asn Asp lle Phe Lys Lys Leu Tyr Ser Phe Thr Glu 325 330 335
Phe Asp Leu Ala Thr Lys Phe Gin Val Lys Cys Arg Gin Thr Tyr lle 10 340 345 350
Gly GIn Tyr Lys Tyr Phe Lys Leu Ser Asn Leu Leu Asn Asp Ser lle 355 360 365
Tyr Asn lle Ser Glu Gly Tyr Asn lle Asn Asn Leu Lys Val Asn Phe 370 375 380 15
Arg Gly GIn Asn Ala Asn Leu Asn Pro Arg lle lle Thr Pro lle Thr 385 390 395 400
Gly Arg Gly Leu Val Lys Lys lle lle Arg Phe Cys Lys Asn lle Val 405 410 415
Ser Val Lys Gly lle Arg Lys Ser lle Cys lle Glu lle Asn Asn Gly 420 425 430
Glu Leu Phe Phe Val Ala Ser Glu Asn Ser Tyr Asn Asp Asp Asn lle 435 440 445
Asn Thr Pro Lys Glu lle Asp Asp Thr Val Thr Ser Asn Asn Asn Tyr 5 450 455 460
Glu Asn Asp Leu Asp Gin Val lle Leu Asn Phe Asn Ser Glu Ser Ala 465 470 475 480
Pro Gly Leu Ser Asp Glu Lys Leu Asn Leu Thr lle Gin Asn Asp Ala 485 490 495 10
Tyr lle Pro Lys Tyr Asp Ser Asn Gly Thr Ser Asp lle Glu Gin His 500 505 510
Asp Val Asn Glu Leu Asn Val Phe Phe Tyr Leu Asp Ala GIn Lys Val 515 520 525
Pro Glu Gly Glu Asn Asn Val Asn Leu Thr Ser Ser lle Asp Thr Ala 15 530 535 540
Leu Leu Glu GIn Pro Lys lle Tyr Thr Phe Phe Ser Ser Glu Phe lle 545 550 555 560
Asn Asn Val Asn Lys Pro Val Gln Ala Ala Leu Phe Val Ser Trp lle
565 570 575
Gln ‏ما‎ Val Leu Val Asp Phe Thr Thr Glu Ala Asn GIn Lys Ser Thr 580 585 590
Val Asp Lys lle Ala Asp lle Ser lle Val Val Pro Tyr lle Gly Leu 595 600 605 5
Ala Leu Asn lle Gly Asn Glu Ala Gin Lys Gly Asn Phe Lys Asp Ala 610 615 620
Leu Glu Leu Leu Gly Ala Gly lle Leu Leu Glu Phe Glu Pro Glu Leu 625 630 635 640
Leu lle Pro Thr lle Leu Val Phe Thr lle Lys Ser Phe Leu Gly Ser 10 645 650 655
Ser Asp Asn Lys Asn Lys Val lle Lys Ala lle Asn Asn Ala Leu Lys 660 665 670
Glu Arg Asp Glu Lys Trp Lys Glu Val Tyr Ser Phe lle Val Ser Asn 675 680 685 15
Trp Met Thr Lys lle Asn Thr Gin Phe Asn Lys Arg Lys Glu Gln Met 690 695 700
Tyr Gln Ala Leu GIn Asn GIn Val Asn Ala lle Lys Thr lle lle Glu 705 710 715 720
Ser Lys Tyr Asn Ser Tyr Thr Leu Glu Glu Lys Asn Glu Leu Thr Asn 725 730 735
Lys Tyr Asp lle Lys GIn lle Glu Asn Glu Leu Asn GIn Lys Val Ser 740 745 750 lle Ala Met Asn Asn lle Asp Arg Phe Leu Thr Glu Ser Ser lle Ser 5 755 760 765
Tyr Leu Met Lys Leu lle Asn Glu Val Lys lle Asn Lys Leu Arg Glu 770 7175 780
Tyr Asp Glu Asn Val Lys Thr Tyr Leu Leu Asn Tyr lle lle Gin His 785 790 795 800 10
Gly Ser lle Leu Gly Glu Ser GIn GIn Glu Leu Asn Ser Met Val Thr 805 810 815
Asp Thr Leu Asn Asn Ser lle Pro Phe Lys Leu Ser Ser Tyr Thr Asp 820 825 830
Asp Lys lle Leu lle Ser Tyr Phe Asn Lys Phe Phe Lys Arg lle Lys 15 835 840 845
Ser Ser Ser Val Leu Asn Met Arg Tyr Lys Asn Asp Lys Tyr Val Asp 850 855 860
Thr Ser Gly Tyr Asp Ser Asn lle Asn lle Asn Gly Asp Val Tyr Lys
865 870 875 880
Tyr Pro Thr Asn Lys Asn GIn Phe Gly lle Tyr Asn Asp Lys Leu Ser 885 890 895
Glu Val Asn lle Ser Gin Asn Asp Tyr lle lle Tyr Asp Asn Lys Tyr 900 905 910 5
Lys Asn Phe Ser lle Ser Phe Trp Val Arg lle Pro Asn Tyr Asp Asn 915 920 925
Lys lle Val Asn Val Asn Asn Glu Tyr Thr lle lle Asn Cys Met Arg 930 935 940
Asp Asn Asn Ser Gly Trp Lys Val Ser Leu Asn His Asn Glu lle lle 10 945 950 955 960
Trp Thr Leu GIn Asp Asn Ala Gly lle Asn GIn Lys Leu Ala Phe Asn 965 970 975
Tyr Gly Asn Ala Asn Gly lle Ser Asp Tyr lle Asn Lys Trp lle Phe 980 985 990 15
Val Thr lle Thr Asn Asp Arg Leu Gly Asp Ser Lys Leu Tyr lle Asn 995 1000 1005
Gly Asn Leu lle Asp GIn Lys Ser lle Leu Asn Leu Gly Asn lle 1010 1015 1020
His Val Ser Asp Asn lle Leu Phe Lys lle Val Asn Cys Ser Tyr 1025 1030 1035
Thr Arg Tyr lle Gly lle Arg Tyr Phe Asn lle Phe Asp Lys Glu 1040 1045 1050
Leu Asp Glu Thr Glu lle GIn Thr Leu Tyr Ser Asn Glu Pro Asn 5 1055 1060 1065
Thr Asn lle Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn Tyr Leu Leu Tyr Asp 1070 1075 1080
Lys Glu Tyr Tyr Leu Leu Asn Val Leu Lys Pro Asn Asn Phe lle 1085 1090 1095 10
Asp Arg Arg Lys Asp Ser Thr Leu Ser lle Asn Asn lle Arg Ser 1100 1105 1110
Thr lle Leu Leu Ala Asn Arg Leu Tyr Ser Gly lle Lys Val Lys 1115 1120 1125 lle Gln Arg Val Asn Asn Ser Ser Thr Asn Asp Asn Leu Val Arg 15 1130 1135 1140
Lys Asn Asp GIn Val Tyr lle Asn Phe Val Ala Ser Lys Thr His 1145 1150 1155
Leu Phe Pro Leu Tyr Ala Asp Thr Ala Thr Thr Asn Lys Glu Lys
1160 1165 1170
Thr lle Lys lle Ser Ser Ser Gly Asn Arg Phe Asn Gin Val Val 1175 1180 1185
Val Met Asn Ser Val Gly Asn Asn Cys Thr Met Asn Phe Lys Asn 1190 1195 1200 5
Asn Asn Gly Asn Asn lle Gly Leu Leu Gly Phe Lys Ala Asp Thr 1205 1210 1215
Val Val Ala Ser Thr Trp Tyr Tyr Thr His Met Arg Asp His Thr 1220 1225 1230
Asn Ser Asn Gly Cys Phe Trp Asn Phe lle Ser Glu Glu His Gly 10 1235 1240 1245
Trp Gln Glu Lys 1250 <210> 6 <211> 1274 15 <212> PRT <213> بوتولينوم مطثي >400< 6
Met Pro Val Ala lle Asn Ser Phe Asn Tyr Asn Asp Pro Val Asn Asp 1 5 10 15
Asp Thr lle Leu Tyr Met Gin lle Pro Tyr Glu Glu Lys Ser Lys Lys
Tyr Tyr Lys Ala Phe Glu lle Met Arg Asn Val Trp lle lle Pro Glu 5
Arg Asn Thr lle Gly Thr Asn Pro Ser Asp Phe Asp Pro Pro Ala Ser 60
Leu Lys Asn Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Asp Pro Asn Tyr Leu Thr Thr 65 70 75 80 10
Asp Ala Glu Lys Asp Arg Tyr Leu Lys Thr Thr lle Lys Leu Phe Lys 85 90 95
Arg lle Asn Ser Asn Pro Ala Gly Lys Val Leu Leu GIn Glu lle Ser 100 105 110
Tyr Ala Lys Pro Tyr Leu Gly Asn Asp His Thr Pro lle Asp Glu Phe 15 115 120 125
Ser Pro Val Thr Arg Thr Thr Ser Val Asn lle Lys Leu Ser Thr Asn 130 135 140
Val Glu Ser Ser Met Leu Leu Asn Leu Leu Val Leu Gly Ala Gly Pro
145 150 155 160
Asp lle Phe Glu Ser Cys Cys Tyr Pro Val Arg Lys Leu lle Asp Pro 165 170 175
Asp Val Val Tyr Asp Pro Ser Asn Tyr Gly Phe Gly Ser lle Asn lle 180 185 190 5
Val Thr Phe Ser Pro Glu Tyr Glu Tyr Thr Phe Asn Asp lle Ser Gly 195 200 205
Gly His Asn Ser Ser Thr Glu Ser Phe lle Ala Asp Pro Ala lle Ser 210 215 220
Leu Ala His Glu Leu lle His Ala Leu His Gly Leu Tyr Gly Ala Arg 10 225 230 235 240
Gly Val Thr Tyr Glu Glu Thr lle Glu Val Lys ‏ماي‎ Ala Pro Leu Met 245 250 255 lle Ala Glu Lys Pro lle Arg Leu Glu Glu Phe Leu Thr Phe Gly Gly 260 265 270 15 ‏ماك‎ Asp Leu Asn lle lle Thr Ser Ala Met Lys Glu Lys lle Tyr Asn 275 280 285
Asn Leu Leu Ala Asn Tyr Glu Lys lle Ala Thr Arg Leu Ser Glu Val 290 295 300
Asn Ser Ala Pro Pro Glu Tyr Asp lle Asn Glu Tyr Lys Asp Tyr Phe 305 310 315 320
GIn Trp Lys Tyr Gly Leu Asp Lys Asn Ala Asp Gly Ser Tyr Thr Val 325 330 335
Asn Glu Asn Lys Phe Asn Glu lle Tyr Lys Lys Leu Tyr Ser Phe Thr 5 340 345 350
Glu Ser Asp Leu Ala Asn Lys Phe Lys Val Lys Cys Arg Asn Thr Tyr 355 360 365
Phe lle Lys Tyr Glu Phe Leu Lys Val Pro Asn Leu Leu Asp Asp Asp 370 375 380 10 lle Tyr Thr Val Ser Glu Gly Phe Asn lle Gly Asn Leu Ala Val Asn 385 390 395 400
Asn Arg Gly Gin Ser lle Lys Leu Asn Pro Lys lle lle Asp Ser lle 405 410 415
Pro Asp Lys Gly Leu Val Glu Lys lle Val Lys Phe Cys Lys Ser Val 15 420 425 430 lle Pro Arg Lys Gly Thr Lys Ala Pro Pro Arg Leu Cys lle Arg Val 435 440 445
Asn Asn Ser Glu Leu Phe Phe Val Ala Ser Glu Ser Ser Tyr Asn Glu
450 455 460
Asn Asp lle Asn Thr Pro Lys Glu lle Asp Asp Thr Thr Asn Leu Asn 465 470 475 480
Asn Asn Tyr Arg Asn Asn Leu Asp Glu Val lle Leu Asp Tyr Asn Ser 485 490 495 5
Gln Thr lle Pro ‏ها‎ lle Ser Asn Arg Thr Leu Asn Thr Leu Val GIn 500 505 510
Asp Asn Ser Tyr Val Pro Arg Tyr Asp Ser Asn Gly Thr Ser Glu lle 515 520 525
Glu Glu Tyr Asp Val Val Asp Phe Asn Val Phe Phe Tyr Leu His Ala 10 530 535 540
Gln Lys Val Pro Glu Gly Glu Thr Asn lle Ser Leu Thr Ser Ser lle 545 550 555 560
Asp Thr Ala Leu Leu Glu Glu Ser Lys Asp lle Phe Phe Ser Ser Glu 565 570 575 15
Phe lle Asp Thr lle Asn Lys Pro Val Asn Ala Ala Leu Phe lle Asp 580 585 590
Trp lle Ser Lys Val lle Arg Asp Phe Thr Thr Glu Ala Thr Gin Lys 595 600 605
Ser Thr Val Asp Lys lle Ala Asp lle Ser Leu lle Val Pro Tyr Val 610 615 620
Gly Leu Ala Leu Asn lle lle lle Glu Ala Glu Lys Gly Asn Phe Glu 625 630 635 640
Glu Ala Phe Glu Leu Leu Gly Val Gly lle Leu Leu Glu Phe Val Pro 5 645 650 655
Glu Leu Thr lle Pro Val lle Leu Val Phe Thr lle Lys Ser Tyr lle 660 665 670
Asp Ser Tyr Glu Asn Lys Asn Lys Ala lle Lys Ala lle Asn Asn Ser 675 680 685 10
Leu lle Glu Arg Glu Ala Lys Trp Lys Glu lle Tyr Ser Trp lle Val 690 695 700
Ser Asn Trp Leu Thr Arg lle Asn Thr Gln Phe Asn Lys Arg Lys Glu 705 710 715 720
GIn Met Tyr Gin Ala Leu GIn Asn Gin Val Asp Ala lle Lys Thr Ala 15 725 730 735 lle Glu Tyr Lys Tyr Asn Asn Tyr Thr Ser Asp Glu Lys Asn Arg Leu 740 745 750
Glu Ser Glu Tyr Asn lle Asn Asn lle Glu Glu Glu Leu Asn Lys Lys
755 760 765
Val Ser Leu Ala Met Lys Asn lle Glu Arg Phe Met Thr Glu Ser Ser 770 775 780 lle Ser Tyr Leu Met Lys Leu lle Asn Glu Ala Lys Val Gly Lys Leu 785 790 795 800 5
Lys Lys Tyr Asp Asn His Val Lys Ser Asp Leu Leu Asn Tyr lle Leu 805 810 815
Asp His Arg Ser lle Leu Gly Glu 60 Thr Asn Glu Leu Ser Asp Leu 820 825 830
Val Thr Ser Thr Leu Asn Ser Ser lle Pro Phe Glu Leu Ser Ser Tyr 10 835 840 845
Thr Asn Asp Lys lle Leu lle lle Tyr Phe Asn Arg Leu Tyr Lys Lys 850 855 860 lle Lys Asp Ser Ser lle Leu Asp Met Arg Tyr Glu Asn Asn Lys Phe 865 870 875 880 15 lle Asp lle Ser Gly Tyr Gly Ser Asn lle Ser lle Asn Gly Asn Val 885 890 895
Tyr lle Tyr Ser Thr Asn Arg Asn GIn Phe Gly lle Tyr Asn Ser Arg 900 905 910
Leu Ser Glu Val Asn lle Ala Gin Asn Asn Asp lle lle Tyr Asn Ser 915 920 925
Arg Tyr GIn Asn Phe Ser lle Ser Phe Trp Val Arg lle Pro Lys His 930 935 940
Tyr Lys Pro Met Asn His Asn Arg Glu Tyr Thr lle lle Asn Cys Met 5 945 950 955 960
Gly Asn Asn Asn Ser Gly Trp Lys lle Ser Leu Arg Thr Val Arg Asp 965 970 975
Cys Glu lle lle Trp Thr Leu GIn Asp Thr Ser Gly Asn Lys Glu Asn 980 985 990 10
Leu lle Phe Arg Tyr Glu Glu Leu Asn Arg lle Ser Asn Tyr lle Asn 995 1000 1005
Lys Trp lle Phe Val Thr lle Thr Asn Asn Arg Leu Gly Asn Ser 1010 1015 1020
Arg lle Tyr lle Asn Gly Asn Leu lle Val Glu Lys Ser lle Ser 15 1025 1030 1035
Asn Leu Gly Asp lle His Val Ser Asp Asn lle Leu Phe Lys lle 1040 1045 1050
Val Gly Cys Asp Asp Glu Thr Tyr Val Gly lle Arg Tyr Phe Lys
1055 1060 1065
Val Phe Asn Thr Glu Leu Asp Lys Thr Glu lle Glu Thr Leu Tyr 1070 1075 1080
Ser Asn Glu Pro Asp Pro Ser lle Leu Lys Asn Tyr Trp Gly Asn 1085 1090 1095 5
Tyr Leu Leu Tyr Asn Lys Lys Tyr Tyr Leu Phe Asn Leu Leu Arg 1100 1105 1110
Lys Asp Lys Tyr lle Thr Leu Asn Ser Gly lle Leu Asn lle Asn 1115 1120 1125
GIn GIn Arg Gly Val Thr Glu Gly Ser Val Phe Leu Asn Tyr Lys 10 1130 1135 1140
Leu Tyr Glu Gly Val Glu Val lle lle Arg Lys Asn Gly Pro lle 1145 1150 1155
Asp lle Ser Asn Thr Asp Asn Phe Val Arg Lys Asn Asp Leu Ala 1160 1165 1170 15
Tyr lle Asn Val Val Asp Arg Gly Val Glu Tyr Arg Leu Tyr Ala 1175 1180 1185
Asp Thr Lys Ser Glu Lys Glu Lys lle lle Arg Thr Ser Asn Leu 1190 1195 1200
Asn Asp Ser Leu Gly Gin lle lle Val Met Asp Ser lle Gly Asn 1205 1210 1215
Asn Cys Thr Met Asn Phe GIn Asn Asn Asn Gly Ser Asn lle Gly 1220 1225 1230
Leu Leu Gly Phe His Ser Asn Asn Leu Val Ala Ser Ser Trp Tyr 5 1235 1240 1245
Tyr Asn Asn lle Arg Arg Asn Thr Ser Ser Asn Gly Cys Phe Trp 1250 1255 1260
Ser Ser lle Ser Lys Glu Asn Gly Trp Lys Glu 1265 1270 10 <210> 17 <211> 1297 <212> PRT <213> بوتولينوم مطثي 7 >400< ‎Met Pro Val Asn lle Lys Asn Phe Asn Tyr Asn Asp Pro lle Asn Asn‏ 15 10 5 1 ‎Asp Asp lle lle Met Met Glu Pro Phe Asn Asp Pro Gly Pro Gly Thr‏
Tyr Tyr Lys Ala Phe Arg lle lle Asp Arg lle Trp lle Val Pro Glu
Arg Phe Thr Tyr Gly Phe GIn Pro Asp Gin Phe Asn Ala Ser Thr Gly 60 5
Val Phe Ser Lys Asp Val Tyr Glu Tyr Tyr Asp Pro Thr Tyr Leu Lys 65 70 75 80
Thr Asp Ala Glu Lys Asp Lys Phe Leu Lys Thr Met lle Lys Leu Phe 85 90 95
Asn Arg lle Asn Ser Lys Pro Ser Gly 60 Arg Leu Leu Asp Met lle 10 100 105 110
Val Asp Ala lle Pro Tyr Leu Gly Asn Ala Ser Thr Pro Pro Asp Lys 115 120 125
Phe Ala Ala Asn Val Ala Asn Val Ser lle Asn Lys Lys lle lle 0 130 135 140 15
Pro Gly Ala Glu Asp Gin lle Lys Gly Leu Met Thr Asn Leu lle lle 145 150 155 160
Phe Gly Pro Gly Pro Val Leu Ser Asp Asn Phe Thr Asp Ser Met lle 165 170 175
Met Asn Gly His Ser Pro lle Ser Glu Gly Phe Gly Ala Arg Met Met 180 185 190 lle Arg Phe Cys Pro Ser Cys Leu Asn Val Phe Asn Asn Val Gin Glu 195 200 205
Asn Lys Asp Thr Ser lle Phe Ser Arg Arg Ala Tyr Phe Ala Asp Pro 5 210 215 220
Ala Leu Thr Leu Met His Glu Leu lle His Val Leu His Gly Leu Tyr 225 230 235 240
Gly lle Lys lle Ser Asn Leu Pro lle Thr Pro Asn Thr Lys Glu Phe 245 250 255 10
Phe Met GIn His Ser Asp Pro Val 60 Ala Glu Glu Leu Tyr Thr Phe 260 265 270
Gly Gly His Asp Pro Ser Val lle Ser Pro Ser Thr Asp Met Asn lle 275 280 285
Tyr Asn Lys Ala Leu GIn Asn Phe Gin Asp lle Ala Asn Arg Leu Asn 15 290 295 300 lle Val Ser Ser Ala GIn Gly Ser Gly lle Asp lle Ser Leu Tyr Lys 305 310 315 320
Gin lle Tyr Lys Asn Lys Tyr Asp Phe Val Glu Asp Pro Asn Gly Lys
325 330 335
Tyr Ser Val Asp Lys Asp Lys Phe Asp Lys Leu Tyr Lys Ala Leu Met 340 345 350
Phe Gly Phe Thr Glu Thr Asn Leu Ala Gly Glu Tyr Gly lle Lys Thr 355 360 365 5
Arg Tyr Ser Tyr Phe Ser Glu Tyr Leu Pro Pro lle Lys Thr Glu Lys 370 375 380
Leu Leu Asp Asn Thr lle Tyr Thr Gin Asn Glu Gly Phe Asn lle Ala 385 390 395 400
Ser Lys Asn Leu Lys Thr Glu Phe Asn Gly GIn Asn Lys Ala Val Asn 10 405 410 415
Lys Glu Ala Tyr Glu Glu lle Ser Leu Glu His Leu Val lle Tyr Arg 420 425 430 lle Ala Met Cys Lys Pro Val Met Tyr Lys Asn Thr Gly Lys Ser Glu 435 440 445 15
Gln Cys lle lle Val Asn Asn Glu Asp Leu Phe Phe lle Ala Asn Lys 450 455 460
Asp Ser Phe Ser Lys Asp Leu Ala Lys Ala Glu Thr lle Ala Tyr Asn 465 470 475 480
Thr ‏ماك‎ Asn Asn Thr lle Glu Asn Asn Phe Ser lle Asp Gin Leu lle 485 490 495
Leu Asp Asn Asp Leu Ser Ser Gly lle Asp Leu Pro Asn Glu Asn Thr 500 505 510
Glu Pro Phe Thr Asn Phe Asp Asp lle Asp lle Pro Val Tyr lle Lys 5 515 520 525
Gln Ser Ala Leu Lys Lys lle Phe Val Asp Gly Asp Ser Leu Phe Glu 530 535 540
Tyr Leu His Ala Gln Thr Phe Pro Ser Asn lle Glu Asn Leu Gin Leu 545 550 555 560 10
Thr Asn Ser Leu Asn Asp Ala Leu Arg Asn Asn Asn Lys Val Tyr Thr 565 570 575
Phe Phe Ser Thr Asn Leu Val Glu Lys Ala Asn Thr Val Val Gly Ala 580 585 590
Ser Leu Phe Val Asn Trp Val Lys Gly Val lle Asp Asp Phe Thr Ser 15 595 600 605
Glu Ser Thr GIn Lys Ser Thr lle Asp Lys Val Ser Asp Val Ser lle 610 615 620 lle lle Pro Tyr lle Gly Pro Ala Leu Asn Val Gly Asn Glu Thr Ala
625 630 65 640
Lys Glu Asn Phe Lys Asn Ala Phe Glu lle Gly Gly Ala Ala lle Leu 645 650 655
Met Glu Phe lle Pro Glu Leu lle Val Pro lle Val Gly Phe Phe Thr 660 665 670 5
Leu Glu Ser Tyr Val Gly Asn Lys Gly His lle lle Met Thr lle Ser 675 680 685
Asn Ala Leu Lys Lys Arg Asp GIn Lys Trp Thr Asp Met Tyr Gly Leu 690 695 700 lle Val Ser GIn Trp Leu Ser Thr Val Asn Thr Gin Phe Tyr Thr lle 10 705 710 715 720
Lys Glu Arg Met Tyr Asn Ala Leu Asn Asn GIn Ser GIn Ala lle Glu 725 730 735
Lys lle lle Glu Asp GIn Tyr Asn Arg Tyr Ser Glu Glu Asp Lys Met 740 745 750 15
Asn lle Asn lle Asp Phe Asn Asp lle Asp Phe Lys Leu Asn GIn Ser 755 760 765 lle Asn Leu Ala lle Asn Asn lle Asp Asp Phe lle Asn GIn Cys Ser 770 775 780 lle Ser Tyr Leu Met Asn Arg Met lle Pro Leu Ala Val Lys Lys Leu 785 790 795 800
Lys Asp Phe Asp Asp Asn Leu Lys Arg Asp Leu Leu Glu Tyr lle Asp 805 810 815
Thr Asn Glu Leu Tyr Leu Leu Asp Glu Val Asn lle Leu Lys Ser Lys 5 820 825 830
Val Asn Arg His Leu Lys Asp Ser lle Pro Phe Asp Leu Ser Leu Tyr 835 840 845
Thr Lys Asp Thr lle Leu lle Gln Val Phe Asn Asn Tyr lle Ser Asn 850 855 860 10 lle Ser Ser Asn Ala lle Leu Ser Leu Ser Tyr Arg Gly Gly Arg Leu 865 870 875 880 lle Asp Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Thr Met Asn Val Gly Ser Asp Val 885 890 895 lle Phe Asn Asp lle Gly Asn Gly Gin Phe Lys Leu Asn Asn Ser Glu 15 900 905 910
Asn Ser Asn lle Thr Ala His GIn Ser Lys Phe Val Val Tyr Asp Ser 915 920 925
Met Phe Asp Asn Phe Ser lle Asn Phe Trp Val Arg Thr Pro Lys Tyr
930 935 940
Asn Asn Asn Asp lle ‏صاى‎ Thr Tyr Leu Gin Asn Glu Tyr Thr lle lle 945 950 955 960
Ser Cys lle Lys Asn Asp Ser Gly Trp Lys Val Ser lle Lys Gly Asn 965 970 975 5
Arg lle lle Trp Thr Leu lle Asp Val Asn Ala Lys Ser Lys Ser lle 980 985 990
Phe Phe Glu Tyr Ser lle Lys Asp Asn lle Ser Asp Tyr lle Asn Lys 995 1000 1005
Trp Phe Ser lle Thr lle Thr Asn Asp Arg Leu Gly Asn Ala Asn 10 1010 1015 1020 lle Tyr lle Asn Gly Ser Leu Lys Lys Ser Glu Lys lle Leu Asn 1025 1030 1035
Leu Asp Arg lle Asn Ser Ser Asn Asp lle Asp Phe Lys Leu lle 1040 1045 1050 15
Asn Cys Thr Asp Thr Thr Lys Phe Val Trp lle Lys Asp Phe Asn 1055 1060 1065 lle Phe Gly Arg Glu Leu Asn Ala Thr Glu Val Ser Ser Leu Tyr 1070 1075 1080
Trp lle GIn Ser Ser Thr Asn Thr Leu Lys Asp Phe Trp Gly Asn 1085 1090 1095
Pro Leu Arg Tyr Asp Thr GIn Tyr Tyr Leu Phe Asn Gin Gly Met 1100 1105 1110
GIn Asn lle Tyr lle Lys Tyr Phe Ser Lys Ala Ser Met Gly Glu 5 1115 1120 1125
Thr Ala Pro Arg Thr Asn Phe Asn Asn Ala Ala lle Asn Tyr GIn 1130 1135 1140
Asn Leu Tyr Leu Gly Leu Arg Phe lle lle Lys Lys Ala Ser Asn 1145 1150 1155 10
Ser Arg Asn lle Asn Asn Asp Asn lle Val Arg Glu Gly Asp Tyr 1160 1165 1170 lle Tyr Leu Asn lle Asp Asn lle Ser Asp Glu Ser Tyr Arg Val 1175 1180 1185
Tyr Val Leu Val Asn Ser Lys Glu lle GIn Thr Gln Leu Phe Leu 15 1190 1195 1200
Ala Pro lle Asn Asp Asp Pro Thr Phe Tyr Asp Val Leu GIn lle 1205 1210 1215
Lys Lys Tyr Tyr Glu Lys Thr Thr Tyr Asn Cys GIn lle Leu Cys
1220 1225 1230
Glu Lys Asp Thr Lys Thr Phe Gly Leu Phe Gly lle Gly Lys Phe 1235 1240 1245
Val Lys Asp Tyr Gly Tyr Val Trp Asp Thr Tyr Asp Asn Tyr Phe 1250 1255 1260 5
Cys lle Ser GIn Trp Tyr Leu Arg Arg lle Ser Glu Asn lle Asn 1265 1270 1275
Lys Leu Arg Leu Gly Cys Asn Trp Gin Phe lle Pro Val Asp Glu 1280 1285 1290
Gly Trp Thr Glu 0 1295

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- تركيبة سائلة مع تأثير وقائي ضد انحلال سم البوتولينوم العصبي ‎botulinum neurotoxin‏ 007 تشتمل التركيبة الساثلة على سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ « منشط سطح؛ حمض أميني ‎amino acid‏ مختار من تريبتوفان ‎tryptophan‏ وتيروسين 686 ؛ محلول منظم ‎buffer‏ مشتمل على صوديوم ‎sodium‏ ¢ كلوريد ‎chloride‏ وايونات فوسفات ‎phosphate ions‏ «
    حيث يكون للتركيبة السائلة المذكورة رقم هيدروجيني ‎PH‏ بين 855.5 حيث تكون التركيبة السائلة المذكورة خالية من بروتينات مشتقة من حيوان»؛ و حيث تكون التركيبة السائلة المذكورة ثابتة لمدة شهرين عند 8-2 درجة مئوية.
    0 2- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون منشط السطح المذكور عبارة عن منشط سطح غير أيوني ‎non-ionic surfactant‏ . 3- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 2؛ ‎Cun‏ يكون منشط السطح غير الأيوني ‎non-ionic‏ ‎surfactant‏ المذكور عبارة عن بولي سوريات ‎polysorbate‏ .
    4- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 3؛ حيث يكون بولي سوريات ‎polysorbate‏ عبارة عن بولي سوريات ‎polysorbate‏ 20؛ بولي سوريات ‎polysorbate‏ 60 أو بولي سوربات ‎polysorbate‏ 80.
    0 5- تركيبة سائلة طبقاً لأي من عناصر الحماية 4-1؛ حيث يكون الحمض الأميني المذكور عبارة عن تريبتوفان ‎tryptophan‏ . 6- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 5 حيث يكون التريبتوفان ‎tryptophan‏ المذكور عبارة عن ‎-L‏ تريبتوفان ‎tryptophan‏ .
    7- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يشتمل المحلول المنظم المذكور على أيونات بوتاسيوم ‎potassium ions‏ . 8- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون للتركيبة المذكورة رقم هيدروجيني ‎PH‏ بين
    6و7.5. 9- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم اختيار سم البوتولينوم العصبي ‎botulinum‏ ‏7 المذكور من سم بوتولينوم عصبي طبيعي ‎natural botulinum neurotoxin‏ في صورة معقد؛ سم بوتولينوم عصبي طبيعي ‎natural botulinum neurotoxin‏ عالي النقاء وسم 0 بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ معاود الاتحاد ‎Cus recombinant‏ يكون سم البوتولينوم العصبي ‎botulinum neurotoxin‏ المذكور الطبيعي عالي النقاء عبارة عن سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ خالي بشكل أساسي من بروتينات مرتبطة بسم عصبي ‎.(NAPs) neurotoxin—associated proteins‏ 5 10- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث يكون سم البوتولينوم العصبي ‎botulinum‏ ‏0 المذكور عبارة عن سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ معاود الاتحاد ‎lis recombinant‏ من سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ حل ‎«C (B‏ نا عا أو ©؛ سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ معدل ‎aug‏ بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ خيمري ‎.chimeric‏ ‏20 ‏1- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل التركيبة السائلة المذكورة على: 4إلى 10000 وحدة 11050 من سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ لكل ملليلتر؛ 1 إلى 715 ‎[pas‏ جم من بولي سوريات ‎polysorbate‏ « 1 إلى 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان ‎tryptophan‏ « 5 10 إلى 500 مللي مولار من كلوريد الصوديوم ‎«(NaCl) Sodium chloride‏ 1 إلى 50 ‎A‏ مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎«(KCl) potassium chloride‏
    1 إلى 100 ‎JA‏ مولار من فوسفات صوديوم ‎Sodium phosphate‏ « لها رقم هيدروجيني ام بين 5.5 و8؛ وثابتة ‎sad‏ 6 أشهر عند 5 درجة مئوية. 2- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 11 حيث تشتمل التركيبة المذكورة على: إلى 2000 وحدة 1-0050 من سم بوتولينوم عصبي ‎botulinum neurotoxin‏ لكل ملليلترء 5 إلى 70.2 حجم/ حجم من ‎Js‏ سوربات ‎polysorbate‏ 80« 1 إلى 5 مجم/ ملليلتر من تريبتوفان ‎tryptophan‏ « 5 إلى 300 ‎A‏ مولار من كلوريد الصوديوم ‎«(NaCl) Sodium chloride‏ 1 إلى 10 مللى مولار من كلوريد البوتاسيوم ‎«(KCl) potassium chloride‏ 0 2 إلى 50 ‎AL‏ مولار من فوسفات صوديوم ‎Sodium phosphate‏ « لها رقم هيدروجيني ‎PH‏ بين 7.556( وثابتة لمدة 12 شهر عند 5 درجة ‎gia‏ ‏3- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1 لعلاج أو الوقاية من الاضطرابات العضلية ‎muscular disorders‏ » الاضطرابات العضلية العصبية ‎neuromuscular disorders‏ « 5 الاضطرابات العصبية ‎neuromuscular disorders‏ ؛ الاضطرابات العينية ‎neurological‏ ‎disorders‏ ¢ اضطرابات الألم 5 0800 القابلة للعلاج باستخدام سم البوتولينوم العصبي ‎botulinum neurotoxin‏ » الاضطرابات النفسية ‎psychological disorders‏ « الاضطرابات المفصلية ‎articular disorders‏ ؛ الاضطرابات الالتهابية ‎inflammatory‏ ‎disorders‏ الاضطرابات الصماوية ‎endocrine disorders‏ أو اضطرابات الجهاز البولى
    ‎.urological disorders 20‏ 4- تركيبة سائلة طبقاً لعنصر الحماية 1 لعلاج أو الوقاية من حدوث تجاعيد الجلد ‎skin‏
    ‎.wrinkles‏ ‏5 15- التركيبة السائلة طبقاً لعنصر الحماية 14( حيث تتضمن تجاعيد الجلد ‎skin wrinkles‏ المذكورة تجاعيد الوجه ‎facial wrinkles‏
    6- التركيبة السائلة طبقاً لعنصر الحماية 15( ‎Cus‏ تتضمن تجاعيد الوجه ‎facial wrinkles‏
    المذكورة خطوط عبوس الوجه ‎facial frown lines‏ ؛ تجاعيد محيط العين ‎wrinkles of the‏
    ‎contour of the eye‏ « خطوط عبوس المقطب ‎glabellar frown lines‏ ؛ الفم المقلوب
    ‎wrinkles ‏تجاعيد الذقن‎ ¢ wrinkles of the neck ‏تجاعيد الرقبة‎ ¢ downturned mouth scratched ‏؛ تجاعيد "الجلد المخدوش"‎ forehead lines ‏خطوط الجبهة‎ ¢ of the chin 5
    ‎sleep lines ‏أو خطوط النوم‎ nasal lift treatment ‏رفع الأنف‎ dallas ¢ skin” wrinkles
    ‏7- التركيبة السائلة طبقاً لعنصر الحماية 16( حيث تكون تجاعيد الرقبة ‎wrinkles of neck‏
    ‏المذكورة عبارة عن خطوط عضلة العنق الجلدية ‎bands‏ 0181/50021؛ و/أو حيث يتم اختيار
    ‏0 تجاعيد الذقن ‎Wrinkles of chin‏ المذكورة من المجموعة التي تتكون من العضلة الذقنية ‎mentalis‏ ؛ جلد ‎peau d’orange dl,‏ ؛ نقرة الذقن ‎.dimpled chin‏
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400513A 2016-05-27 2018-11-26 صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين SA518400513B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2016062085 2016-05-27
PCT/EP2017/062785 WO2017203038A1 (en) 2016-05-27 2017-05-26 Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400513B1 true SA518400513B1 (ar) 2022-11-03

Family

ID=56289455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400513A SA518400513B1 (ar) 2016-05-27 2018-11-26 صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20190183988A1 (ar)
EP (3) EP4026532A1 (ar)
JP (1) JP7053498B2 (ar)
KR (2) KR102399451B1 (ar)
CN (2) CN111701010B (ar)
AR (1) AR108631A1 (ar)
AU (1) AU2017270359B2 (ar)
BR (1) BR112018074311A2 (ar)
CA (1) CA3025437A1 (ar)
CY (2) CY1124237T1 (ar)
DK (2) DK3679946T3 (ar)
EA (1) EA038124B1 (ar)
ES (2) ES2911124T3 (ar)
GE (1) GEP20207139B (ar)
HR (2) HRP20220024T1 (ar)
HU (2) HUE057640T2 (ar)
IL (2) IL285190B (ar)
LT (2) LT3679946T (ar)
MX (1) MX2018014631A (ar)
PL (2) PL3463432T3 (ar)
PT (2) PT3463432T (ar)
RS (2) RS61340B1 (ar)
RU (1) RU2741497C9 (ar)
SA (1) SA518400513B1 (ar)
SG (1) SG11201810561YA (ar)
SI (2) SI3463432T1 (ar)
TW (1) TWI777955B (ar)
UA (1) UA123679C2 (ar)
WO (1) WO2017203038A1 (ar)
ZA (1) ZA201807904B (ar)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
SG10202100698QA (en) 2008-12-31 2021-02-25 Revance Therapeutics Inc Injectable Botulinum Toxin Formulations
IL268980B (en) 2009-06-25 2022-09-01 Revance Therapeutics Inc Botulinum toxin formulations without albumin
US9480731B2 (en) 2013-12-12 2016-11-01 Medy-Tox, Inc. Long lasting effect of new botulinum toxin formulations
EP3436054B2 (en) 2016-09-13 2022-07-27 Allergan, Inc. Stabilized non-protein clostridial toxin compositions
JP2021508453A (ja) * 2017-12-20 2021-03-11 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ボツリヌス毒素細胞結合ドメインポリペプチドおよび皮膚の若返りのための使用方法
TW202112348A (zh) * 2019-06-07 2021-04-01 英商益普生生物製藥有限公司 中度至極重度眉間紋及眼角外紋之治療
AU2023207838A1 (en) 2022-01-14 2024-07-04 Galderma Holding SA Treatment of moderate to very severe glabellar lines and lateral canthal lines
WO2023156389A1 (en) * 2022-02-15 2023-08-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Liquid botulinum toxin formulation and use thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
TW574036B (en) * 1998-09-11 2004-02-01 Elan Pharm Inc Stable liquid compositions of botulinum toxin
DE60125986T3 (de) * 2000-02-08 2011-07-28 Allergan, Inc., 92612, Calif. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Botulinum Toxin
US20030118598A1 (en) * 2000-02-08 2003-06-26 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) * 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US7163671B2 (en) * 2000-02-29 2007-01-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Long-term stabilized formulations
US6627602B2 (en) * 2001-11-13 2003-09-30 Duke University Preventing desensitization of receptors
DE10333317A1 (de) 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB2416122A (en) * 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
EP2266600B1 (en) * 2004-07-26 2014-09-10 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin
EP1778279B1 (en) * 2004-08-04 2014-12-03 Ipsen Biopharm Limited Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
US20080220021A1 (en) 2005-02-14 2008-09-11 Pankaj Modi Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis
FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2011-02-25 Scras Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace
CN101687046B (zh) * 2007-07-10 2012-12-26 株式会社美地拓斯 稳定性改善的肉毒毒素药物液体组合物
US9107815B2 (en) * 2008-02-22 2015-08-18 Allergan, Inc. Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions
KR101910490B1 (ko) 2011-06-01 2018-10-22 바이오메디슨, 인코퍼레이티드 비-ｆｒｅｔ 보툴리눔 검정법
KR101640694B1 (ko) 2011-09-29 2016-07-18 셀스냅, 엘엘씨 독소생산능 시험용 조성물 및 방법
KR101357999B1 (ko) * 2012-03-20 2014-02-03 함종욱 보툴리눔 에이형 독소의 액상제품
EP3052120A1 (en) 2013-09-30 2016-08-10 Galderma S.A. Prostate cancer treatment
GB201407525D0 (en) * 2014-04-29 2014-06-11 Syntaxin Ltd Manufacture of recombinant clostridium botulinum neurotoxins

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20202070T1 (hr) 2021-02-19
HUE052023T2 (hu) 2021-04-28
HRP20220024T1 (hr) 2022-04-01
JP7053498B2 (ja) 2022-04-12
US20210330765A1 (en) 2021-10-28
GEP20207139B (en) 2020-07-27
DK3679946T3 (da) 2022-02-07
US20190183988A1 (en) 2019-06-20
IL263173B (en) 2021-08-31
PT3679946T (pt) 2022-01-14
CN111701010B (zh) 2023-09-26
IL285190B (en) 2022-07-01
EP3463432A1 (en) 2019-04-10
KR20190022548A (ko) 2019-03-06
EP4026532A1 (en) 2022-07-13
IL285190A (en) 2021-08-31
BR112018074311A2 (pt) 2019-10-01
KR20220054887A (ko) 2022-05-03
PT3463432T (pt) 2021-01-12
CY1124916T1 (el) 2023-01-05
SI3463432T1 (sl) 2021-02-26
PL3679946T3 (pl) 2022-05-30
LT3679946T (lt) 2022-02-10
HUE057640T2 (hu) 2022-05-28
SG11201810561YA (en) 2018-12-28
CN109562148A (zh) 2019-04-02
KR102399451B1 (ko) 2022-05-23
AU2017270359B2 (en) 2023-09-21
CN111701010A (zh) 2020-09-25
SI3679946T1 (sl) 2022-04-29
EA038124B1 (ru) 2021-07-09
WO2017203038A1 (en) 2017-11-30
AR108631A1 (es) 2018-09-12
CY1124237T1 (el) 2022-07-22
RU2018142149A (ru) 2020-06-29
IL263173A (en) 2018-12-31
US20240050539A1 (en) 2024-02-15
TWI777955B (zh) 2022-09-21
CA3025437A1 (en) 2017-11-30
JP2019517481A (ja) 2019-06-24
EP3463432B1 (en) 2020-10-07
MX2018014631A (es) 2019-06-12
EA201892493A1 (ru) 2019-04-30
RU2741497C9 (ru) 2021-04-30
RU2741497C2 (ru) 2021-01-26
RU2018142149A3 (ar) 2020-07-23
EP3679946B1 (en) 2022-01-05
ZA201807904B (en) 2020-05-27
ES2846350T3 (es) 2021-07-28
US20230181702A1 (en) 2023-06-15
EP3679946A1 (en) 2020-07-15
LT3463432T (lt) 2021-01-25
AU2017270359A1 (en) 2018-12-13
RS61340B1 (sr) 2021-02-26
RS62832B1 (sr) 2022-02-28
US20230190892A9 (en) 2023-06-22
UA123679C2 (uk) 2021-05-12
ES2911124T3 (es) 2022-05-17
TW201742632A (zh) 2017-12-16
KR102423739B1 (ko) 2022-07-21
PL3463432T3 (pl) 2021-04-19
DK3463432T3 (da) 2021-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518400513B1 (ar) صيغة سم عصبي سائلة مثبتة مع تريبتوفان أو تيروسين
TWI519310B (zh) 肉毒梭菌毒素治療之高頻率施用
US10201594B2 (en) Compositions and methods for safe treatment of rhinitis
JP2012211150A (ja) ボツリヌス神経毒を含む医薬組成物
WO2006013357A1 (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
EP1778279A1 (en) Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
US20220160844A1 (en) Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine
NZ788585A (en) Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine
TWI739368B (zh) A型肉毒桿菌毒素複合物、其配製劑和使用方法