SA516380394B1 - مستقبلات خلايا t لفيروس ورم حليمي 16 e7 مضادة للبشر - Google Patents

مستقبلات خلايا t لفيروس ورم حليمي 16 e7 مضادة للبشر Download PDF

Info

Publication number
SA516380394B1
SA516380394B1 SA516380394A SA516380394A SA516380394B1 SA 516380394 B1 SA516380394 B1 SA 516380394B1 SA 516380394 A SA516380394 A SA 516380394A SA 516380394 A SA516380394 A SA 516380394A SA 516380394 B1 SA516380394 B1 SA 516380394B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
sequence
amino acid
sequences
tcr
ids
Prior art date
Application number
SA516380394A
Other languages
English (en)
Inventor
إيه روزنبرج ستيفن
إس هينريتشز كريستيان
Original Assignee
ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز filed Critical ذا ينوياتد ستيتس اوف امريكا أس ريبريسنتيد باي ذا سيكرتري، ديبارتمنت اوف هيلث أند هيومن سيرفيز
Publication of SA516380394B1 publication Critical patent/SA516380394B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/081—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from DNA viruses
    • C07K16/084—Papovaviridae, e.g. papillomavirus, polyomavirus, SV40, BK virus, JC virus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56983—Viruses
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/32—Fusion polypeptide fusions with soluble part of a cell surface receptor, "decoy receptors"
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/005—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from viruses
    • G01N2333/01—DNA viruses
    • G01N2333/025—Papovaviridae, e.g. papillomavirus, polyomavirus, SV40, BK virus, JC virus

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مستقبل خلايا T تخليقي synthetic T cell receptor (TCR) له نوعية مولدة للضد HLA-A2- لقمة لاصقة مقيدة لفيروس الورم الحليمي البشري human papillomavirus (HPV) 16 E7، E711-19. يتم أيضًا توفير بولي بيبتيدات polypeptides وبروتينات ذات صلة، كما أحماض نووية nucleic acids ذات صلة، نواقل تعبير ناتجة عن عودة الارتباط الجيني recombinant expression vectors ، الخلايا العائلة host cells ، ومجموعات من الخلايا. يتم أيضًا توفير أجسام مضادة، أو جزء اربط مولد ضد مما سبق، وتركيبات صيدلانية متعلقة بـ مستقبلات خلايا T تخليقي synthetic T cell receptor (TCRs) وفقًا للاختراع. يتم الكشف أيضًا عن طرق للكشف عن وجود حالة مرضية في كائن ثديي mammal وطرق لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي، حيث تكون الحالة المرضية عبارة عن سرطان cancer ، عدوى بـ الورم الحليمي البشري human papillomavirus (HPV) 16، أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة الورم الحليمي البشري human papillomavirus (HPV). شكل1

Description

مستقبلات خلايا 1 لفيروس ورم حليمي 6 1 7 ‎E‏ مضادة للبشر ‎Anti-Human Papillomavirus 16 E7 1 Cell Receptors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتم إدراج كمرجع بالكامل في الوثيقة الحالية قائمة متواليات نيوكليوتيدات / أحماض أمينية مقدمة بالتزامن طيه ومحددة كما يلي: واحدة 78.607 ‎ASCII cub‏ (نص) مودعة باسم 720940512517 بتاريخ 28 مايوء 2015. السبب الرئيسي لبعض أنواع السرطان ‎cancers‏ مثل؛ على سبيل المثال» سرطان عنق الرحم ‎Uterine cervical cancer‏ « هو عدوى فيروس الورم الحليمي البشري ‎human‏ ‎.(HPV)papillomavirus‏ على الرغم من التطورات في أنواع العلاج ‎Jie‏ العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ ؛ يمكن أن يصعب التكهن بالعديد من أنواع السرطان؛ بما في ذلك أنواع السرطان المرتبطة بفيروس الورم الحليمي البشري ‎.(HPV) human papillomavirus‏ وففًا
0 لذلك؛ هناك ‎dala‏ ملحة لأنواع علاج إضافية للسرطان» على ‎dag‏ التحديد أنواع السرطان المرتبطة ‎HPV.‏ ‏الوصف العام للاختراع يوفر أحد نماذج الاختراع مستقبل خلايا ‎(TCR) 1 cell receptor T‏ معزول ‎isolated‏ أو مُنقى ‎purified‏ له نوعية مولدة للضد لفيروس الورم الحليمي البشري ‎ET (HPV)‏ 16.
5 يوفر نموذج ‎al‏ للاختراع ‎TCR‏ يشتمل على منطقة متغايرة بشرية ومنطقة ثابتة فأرية؛ أو صورة متغيرة وظيفية من ‎(TCR‏ حيث يكون ‎TORY‏ والصورة المتغيرة الوظيفية نوعية مولدة للضد لفيروس الورم الحليمي البشري ‎E7 (H PV)‏ 6 1 . يوفر الاختراع كذلك بولي بيبتيدات ‎polypeptides‏ وبروتينات ذات صلة؛ كما أحماض نووية ‎nucleic acids‏ ذات صلة؛ نواقل تعبير ناتجة عن عودة الارتباط الجينى ‎recombinant‏
‎expression vectors 20‏ « خلايا ‎host cells dlile‏ ؛ ومجموعات من الخلايا. يوفر الاختراع
كذلك أجسام مضادة ‎antibodies‏ ؛ أو أجزاء لربط مولد الضد مما سبق؛ وتركيبات صيدلانية متعلقة ‎TCRs.‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية ‎functional variants‏ مما سبق) ‎Gy‏ للاختراع. يوفر الاختراع كذلك طرق للكشف عن وجود حالة مرضية في كائن ثديي وطرق لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي؛ حيث تكون الحالة المرضية ‎Ble‏ عن سرطان؛ عدوى ب16 ‎(HPV‏ أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة ‎(HPV‏ تشتمل طريقة ابتكارية للكشف عن وجود الحالة المرضية في الكائن الثديي على (1) ملامسة عينة تشتمل على خلايا الحالة المرضية مع أي من 10545 الابتكارية ‎Lay)‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات ؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ 0 الخلايا العائلة. مجموعات من الخلايا العائلة؛ الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبق؛ أو التركيبات الصيدلانية الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ وبموجب ذلك تشكيل معقد ‎complex‏ ؛ و(2) الكشف عن المعقد؛ حيث يدل الكشف عن المعقد على وجود الحالة المرضية في الكائن ‎il‏ حيث تكون الحالة المرضية ‎lie‏ عن سرطان؛ عدوى ب16 ‎(HPV‏ أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة ‎HPV positive premalignancy‏ 5 تشتمل طريقة ابتكارية لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي على إعطاء إلى الكائن الثديي أي من ‎TCRs‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أي حمض نووي أو ناقل تعبير ناتج عن عودة الارتباط الجيني يشتمل على متوالية نيوكليوتيد ‎adi nucleotide sequence‏ أي من ‎Ly) TCRs‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ 0 البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أو أي خلية عائلة أو مجموعة من الخلايا العائلة تشتمل على ‎Jib‏ ناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎jal‏ أي من ‎TORS‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات ‎polypeptides‏ ؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بكمية فعالة لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي؛ حيث تكون الحالة المرضية عبارة عن سرطان؛ عدوى ب16 ‎(HPV‏ أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة
HPV 5
شرح مختصر للرسومات الشكل 1 يكون عبارة عن رسم بياني بالأعمدة يوضح إنترفيرون ‎y=(IFN) interferon‏ (بيكو جم/ مل) تفرزه الخلايا الليمفاوية بالدم المحيطي ‎(PBL) peripheral blood lymphocytes‏ انتقل عرضيًا باستخدام متوالية نيوكليوتيد تشفّر جسم خيمري مضاد ‎chimeric anti‏ ل 16 ‎HPV‏ ‎TCR 5‏ 7ح (الأعمدة المظللة ) عند الزراعة المشتركة مع ‎293-A2= LDA‏ مستهدفة ‎Allg‏ تصبح نابضة باستخدام بيبتيد ‎(HPV 16 629-38 peptide‏ الخلايا ‎293-A2‏ التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 16 ‎(HPV‏ الخلايا 624 التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام بلازميد ‎(HPV 16 E6 plasmid encoding jad‏ الخلايا 624 التى يتم نقلها عرضيًا باستخدام البلازميد الذي يشفّر 7 16 ‎(HPV‏ الخلايا ‎(SCC152‏ الخلايا 506090, الخلايا ‎«CaSki‏ ‏0 الخلايا ‎Alb‏ الخلايا ‎(Pancl‏ أو الخلايا ‎.SiHa‏ يتم تحديد التعبير عن ‎HPV- 3 HLA-A2‏ 7© 16 بواسطة كل خلية مستهدفة في أسفل الشكل 1 (”+” تدل على موجب نسبة إلى التعبير ‎J‏ على سالب نسبة إلى التعبير). تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (الأعمدة غير المظللة) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الأشكال 2أ-2ص تكون عبارة عن رسوم بيانية نقطية توضح النسبة المئوية للخلايا من مانح أول ‎(AI) 5‏ أو ‎mile‏ ثاني ‎(J-R)‏ والتي تم نقلها عرضيًا ‎B-l)‏ و4ا-6ا) باستخدام واحد من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الموضحة في الجدول 1 والتي عبرت عما يلي : ‎HLA-‏ ‎E711- 19/A2‏ مركب رباعى الصيغة البنائية ‎m TRBC-/+‏ (الريع الأيسر العلوي)؛ ‎HLA-‏ ‎E711- 19/A2‏ مركب رباعى الصيغة البنائية ‎m TRBC+/+‏ (الريع الأيمن العلوي)؛ ‎HLA-‏ ‎ET11-19/A2‏ مركب رباعي الصيغة البنائية ‎m TRBC—/—‏ (الريع الأيسر السفلي)؛ 5 ‎HLA=‏ ‎ET11-19/A2 0‏ مركب رباعي الصيغة البنائية -/+148©6 © ‎all)‏ الأيمن السفلي). يتم توفير النسب المئوية العددية لكل ربع أعلى كل رسم بياني نقطي. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا ‎A)‏ ول) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الأشكال 13 و3ب تكون عبارة رسوم بيانية توضح إفراز ‎IFN=y‏ بواسطة خلايا المؤثر من المانح 1) أو المانح 2(ب) والتي تم نقلها عرضيًا باستخدام واحد من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجينى الموضحة فى الجدول 1 عند الزراعة المشتركة مع الخلايا 624« ‎«CaSki‏
5000 أو الخلايا 500152 المستهدفة. لكل سلالة خلايا مستهدفة ‎target cell‏ ؛ الأعمدة المظللة (من اليسار إلى اليمين) تناظر خلايا ‎gall‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام الناقل التالي: الجسم الخيمري المضاد ‎HPV 16 E7 TCR‏ (ألفا/ بيتا 8/ه)» ‎TCR‏ المعدل ‎Cys.‏ (ألفا/ بيتا)» ‎TCR‏ المعدل ‎LVL,‏ (ألفا/ بيتا) ‎TCR‏ المعدل با/1ا-8ل67 (ألفا/ بيتا)؛ الجسم الخيمري المضاد ‎HPV 16 E7 TCRI‏ (بيتا/ ‎TCR (lf‏ المعدل ‎Cys.‏ (بيتا/ ألفا)؛ ‎TCR‏ المعدل ‎LVL,‏ (بيتا/ ألفا)؛ أو 10 المعدل با/ا-5لا© (بيتا/ ألفا). تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (الأعمدة غير المظللة) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الشكل 4 هو رسم بياني يوضح 7لا (بيكو جم/ ‎(Je‏ تفرزه ‎PBL‏ تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل فيروسي رجعي ‎TCR encoding ed retroviral vector‏ المعدل ‎LVL.‏ (بيتا/ ‎(al‏ ‎Lisp) 0‏ المتوالية رقم: 37( (الأعمدة المظللة) عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎293-A2‏ ‏المستهدفة التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 629-38 16 ‎(HPV‏ الخلايا ‎293-A2‏ التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 16 ‎HPV‏ الخلايا 624 التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام البلازميد الذي ‎HPV 16 56 Lads‏ الخلايا 624 التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام البلازميد الذي ‎(HPV 16 7 jd‏ الخلايا ‎(SCC152‏ الخلايا 506090, الخلايا ‎«CaSki‏ ‏5 الخلايا ‎(Alb Wal Ane‏ الخلايا ‎(Pancl‏ أو الخلايا 5118. يتم تحديد التعبير عن ‎HLA-‏ ‏2 و7 ‎HPV-16‏ بواسطة كل خلية مستهدفة في أسفل الشكل 4 (”+” تدل على موجب نسبة إلى التعبير و”>” تدل على سالب نسبة إلى التعبير). تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها ‎Bae‏ ‏(الأعمدة غير المظللة) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الشكل 5 هو رسم بياني يوضح 7لا (بيكو جم/ ‎(do‏ تفرزه ‎PBL‏ التي تم نقلها عرضيًا 0 باستخدام الناقل الفيروسي الرجعي الذي يشفّر ‎TCR‏ المعدل ‎Cys—LVLy‏ (بيتا/ ألفا) (هوية المتوالية رقم: 38) عند الزراعة المشتركة مع الهدف الخلايا 624؛ الخلايا 56090؛ أو الخلايا 16 بدون الأجسام المضادة (الأعمدة السوداء) أو في وجود جسم مضاد ‎MHC‏ من الفئة ‎١‏ ‏(الأعمدة الرمادية) أو جسم مضاد ‎MHC‏ من الفئة !! الأجسام المضادة (الأعمدة غير المظللة). للاستخدام بمثابة مجموعات مقارنة؛ يتم نقل ‎PBL‏ عرضيًا باستخدام ‎TCR‏ 01/75 وزراعتها 5 بشكل مشترك مع الخلايا 624 أو التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام جسم مضاد ل ‎MAGE A3‏
‎TCR‏ وزراعتها بشكل مشترك مع الخلايا ‎526-CITA‏ بدون الأجسام المضادة أو في وجود الأجسام المضادة ‎MHC‏ من الفئة ‎١‏ أو الأجسام المضادة ‎MHC‏ من الفئة ‎.١١‏ ‏الأشكال 6-16 تكون عبارة رسوم بيانية توضح انحلال معين )%( للخلايا ‎CaSki‏ (أ)؛ 0 (ب)؛ 500152 (ج)؛ أو الخلايا 624 (د) المستهدفة التي زراعتها بشكل مشترك مع خلايا المؤثر التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام الناقل الفيروسي الرجعي الذي ‎TOR jay‏ المعدل بالاا-6ولا (بيتا/ ألفا) (هوية المتوالية رقم: 38) (المريعات) عند أجسام مؤثر مختلفة: النسب المستهدفة. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (الدوائر) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الأشكال 17 و7ب تكون عبارة رسوم بيانية توضح ‎IFN=Y‏ (بيكو جم/ ‎(de‏ تفرزه ‎PBL‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام الناقل الفيروسي الرجعي الذي ‎TCR jaf‏ المعدل با/اا-5لا© ‎Je)‏ ألفا) 0 (هوية المتوالية رقم: 38) (الأعمدة المظللة) أو جسم مضاد ل00682856 ‎HPV 16 56 TCR‏ (الأعمدة غير المظللة) عند الزراعة المشتركة مع الهدف الخلايا التي تصبح نابضة باستخدام تركيزات مختلفة من بيبتيد 5711-19 16 /01لا() أو بيبتيد 5629-38 16 ‎HPV‏ (ب). الشكل 18 هو رسم بياني يوضح ‎IFN=y‏ (بيكو جم/ ‎(de‏ تفرزه ‎PBL‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام الناقل الفيروسي الرجعي الذي يشفّر ‎TCR‏ المعدل با/1ا-8لا© (بيتا/ ألفا) (هوية 5 المتوالية رقم: 38) (الأعمدة السوداء) أو ‎TCR 6E2DCA‏ (الأعمدة الرمادية) عند الزراعة المشتركة مع الخلايا 624؛ الخلايا ‎«CaSki‏ الخلايا 50090؛ أو الخلايا 500152 المستهدفة. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (الأعمدة غير المظللة) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. الشكل 8ب هو رسم بياني يوضح ‎IFN-y‏ (بيكو جم/ ‎(de‏ تفرزه ‎PBL‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام الناقل الفيروسي الرجعي الذي يشفُر ‎TCR‏ المعدل ب5لا© (بيتا/ ‎(Wl‏ (الأعمدة السوداء) 0 أو 622068 ‎TCR‏ (الأعمدة الرمادية) عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎293-A2‏ المستهدفة التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 5629-38 16 ‎HPV‏ الخلايا ‎293-A2‏ التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 16 ‎(HPV‏ الخلايا 560152؛ الخلايا 50090, الخلايا ‎«CaSki‏ ‏الخلايا ‎(Ane‏ الخلايا ‎(Pancl Wal Alb‏ أو الخلايا 5118. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (الأعمدة غير المظللة) بمثابة مجموعة مقارنة سالبة.
الوصف التفصيلي: يوفر أحد نماذج الاختراع مستقبل خلايا ‎(TCR) ١ cell receptor T‏ معزول ‎isolated‏ أو مُنقى ‎purified‏ له نوعية مولدة للضد لفيروس الورم الحليمي البشري ‎human‏ ‎(HPV) papillomavirus‏ تع 16.
101/16 هو نوع فرعي من ‎HPV‏ يرتبط بشكل شائع بطليعة الإصابة بورم خبيث. بدون الارتباط بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أن 16 ‎HPV‏ يسبب السرطان ‎Wis‏ على الأقل عبر أفعال بروتين الورم ‎(ET‏ الذي يبقي الخلايا السرطانية نشطة في دورة نسخ الخلية عبر إلغاء نشاط ‎Rb‏ يتم التعبير عن ‎HPV 16 E7‏ بنائيًا في ‎WAN‏ السرطانية ولا يتم التعبير ‎die‏ بواسطة أنسجة بشرية طبيعية وغير مصابة بالعدوى. يتم التعبير عن ‎HPV 16 ET‏ في مجموعة متنوعة من أنواع
0 السرطان بالبشر بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر ‎(le‏ سرطان عتق الرحم ‎cancer of the‏ ‎uterine cervix‏ ؛ الحلقوم ‎oropharynx‏ » الشرج ‎anus‏ ؛ القناة الشرجية ‎anal canal‏ « الشرج والمستقيم ‎anorectum‏ ؛ المهبل ‎vagina‏ » الفرج ‎Vulva‏ « والعضو الذكري ‎penis‏ . ‎TCR‏ الابتكاري (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) يمكن أن يكون له نوعية مولدة للضد لأي بروتين ‎(HPV 16 ET‏ بولي بيبتيد أو بيبتيد. في أحد النماذج
‎Gy 5‏ للاختراع» ‎TCR‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) له نوعية مولدة للضد لبروتين ‎HPV 16 BT‏ يشتمل على؛ يتكون ‎(Oe‏ أو يتكون بشكل أساسي من؛ هوية المتوالية رقم: 1. في نموذج مفضل ‎Gy‏ للاختراع» ‎TCR‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) له نوعية مولدة للضد لبيبتيد 711-19 16 ‎HPV‏ يشتمل ‎tle‏ ‏يتكون منء أو يتكون بشكل أساسي من» ‎Liga) YMLDLQPET‏ المتوالية رقم: 2).
‏0 في أحد النماذج ‎dg‏ للاختراع» تكون ‎TCRS‏ الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) قادرة على التعرف على ‎HPV 16 ET‏ في طريقة تعتمد على الفئة لمعقد توافق نسيجي رئيسي ‎(MHC) major histocompatibility complex‏ تعني "طريقة تعتمد على الفئة | ل ‎MHC‏ ؛” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ أن ‎TOR‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) يظهر استجابة مناعية عند الارتباط ب
‎HPV 16 7‏ في سياق جزيء ‎MHC‏ من الفئة ا. يمكن أن يكون جزيء ‎MHC‏ من الفئة ‎١‏ أي جزيء ‎MHC‏ من الفئة | معروف في ‎col)‏ على سبيل المثال»؛ جزيئات ‎HLA-A‏ في نموذج مفضل ‎Bg‏ للاختراع» جزيء ‎MHC‏ من الفئة | هو جزيء ‎HLA-A2‏ ‏توفر 10145 (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) ‎hy‏ للاختراع العديد من المزاياء ‎La‏ في ذلك عندما التعبير عنها بواسطة الخلايا المستخدمة لنقل الخلايا التكيفي. بدون التقيد بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أنه بسبب التعبير عن ‎HPV 16 ET‏ بواسطة أنواع السرطان المتعددة حيث تصاب الخلايا ب16 ‎(HPV‏ توفر ‎TCRs‏ الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) بشكل مفيد القدرة على تدمير الأنواع المتعددة من خلايا السرطان المرتبط ب16 ‎HPV‏ و» ‎Gy‏ لذلك» علاج أو الوقاية من الأنواع المتعددة من 0 السرطان المرتبط ب16 ‎HPV‏ بالإضافة إلى ذلك»؛ بدون الارتباط بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أنه بسبب بروتين التعبير عن ‎HPV 16 ET‏ فقط في ‎WAY‏ السرطانية؛ تستهدف ‎TORS‏ الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) بشكل مفيد تدمير الخلايا السرطانية مع الحد من أو القضاء على تدمير الخلايا الطبيعية غير المسرطنة؛ مما يقلل» على سبيل المثال» بواسطة الحد من أو القضاء على؛ السمية. علاوة على ‎ell‏ يمكن أن تعالج ‎TCRs‏ ‏5 الابتكارية ‎La)‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بشكل مفيد؛ بنجاح أو تقي من أنواع السرطان موجبة ‎HPV‏ التي لا تستجيب للأنواع الأخرى من العلاج ‎(Jie‏ على سبيل المثال؛ العلاج الكيميائي وحده؛ الجراحة؛ أو الإشعاع. بالإضافة إلى ذلك؛ توفر ‎TCRs‏ ‏الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) تعرف عالي الرغابة على ‎(HPV 16 ET‏ والذي يمكن؛ بشكل مفيد؛ أن يوفر القدرة على التعرف على خلايا الورم غير 0 المعالجة (على سبيل المثال» ‎WA‏ الورم التي لم يتم علاجها بإنترفيرون ‎interferon‏ بحزلاططا) التي تم نقل العدوى إليها بالناقل الذي ‎sad‏ واحد أو كل من ‎(HLA=A2 3 HPV 16 ET‏ التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 أو توليفة مما سبق). تعني العبارة ‎due gill”‏ المولدة للضد ‎antigenic specificity‏ ؛” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ أن ‎TCR‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) يمكن أن 5 يرتبط نوعيًا ب ويتعرف ‎Lelie‏ على ‎HPV 16 BT‏ برغابة عالية. على سبيل المثال؛ يمكن اعتبار
أن ‎Ly) TOR‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) يتسم ب "نوعية مولدة للضد” ل ‎HPV 16 ET‏ إن أفرزت الخلايا ‎T‏ التي تعبر عن ‎TCR‏ (أو ‎gall‏ الوظيفي أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) على الأقل نحو 200 بيكو ‎fan‏ مل أو أكثر ‎Ae)‏ سبيل ‎«Jbl‏ 200 بيكو جم/ مل أو ‎«ST‏ 300 بيكو ‎fan‏ مل أو ‎«ST‏ 400 بيكو جم/ مل أو ‎«ST‏ 500 بيكو جم/ مل أو أكثر؛ 600 بيكو جم/ مل أو ‎«SST‏ 700 بيكو ‎fon‏ مل أو ‎«5ST‏ 1000 بيكو جم/ مل أو
‎«ys‏ 5.000 بيكو جم/ مل أو أكثر؛ 7.000 بيكو جم/ مل أو أكثر؛ 10.000 بيكو جم/ مل أو ‎«SiS‏ أو 20.000 بيكو جم/ مل أو أكثر) من لاا عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎HLA-‏ ‎A2+‏ المستهدفة سالبة مولد الضد التي تصبح نابضة باستخدام تركيز منخفض من بيبتيد ‎HPV‏ ‎Je) 16 ET‏ سبيل المثال» نحو 0.05 نانو جم/ مل إلى نحو 5 نانو جم/ ‎co‏ 0.05 نانو جم/
‏10 ملء 0.1 نانو ‎cde fan‏ 0.5 نانو ‎(de fan‏ 1 نانو ‎cde fan‏ أو 5 نانو ‎fan‏ مل). بدلًا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اعتبار أن ‎La) TCR‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) يتسم ب"نوعية مولدة للضد” ل ‎HPV 16 ET‏ إن أفرزت الخلايا 1 التي تعبر عن ‎TCR‏ (أو الجزء الوظيفي أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) على الأقل ضعف ‎IFN-y‏ ‏كما المستوى المرجعي من ‎IFN=y‏ بالخلايا الليمفاوية بالدم المحيطي التي لم يتم نقلها ‎Gage‏
‎(PBL) 5‏ عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎HLA-A2+‏ المستهدفة سالبة مولد الضد التي تصبح نابضة باستخدام تركيز منخفض من بيبتيد ‎HPV 16 ET‏ يمكن أن تفرز ‎WAN‏ التي تعبر عن ‎TCRs‏ الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) أيضًا ‎IFN=‏ ‎y‏ عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎HLA-A2+‏ المستهدفة سالبة مولد الضد التي تصبح نابضة باستخدام تركيزات أعلى من بيبتيد ‎HPV 16 ET‏
‏20 ييوفر الاختراع ‎TCR‏ يشتمل على اثنين من بولي بيبتيدات (أي؛ سلاسل بولي بيبتيد ‎«(polypeptide chain‏ مثل سلسلة ‎Wi‏ (ألفا) ‎(a) chain‏ 2008 من ‎(TCR‏ سلسلة بيتا (بيتا) ‎chain‏ (8) 5618 من ‎(TCR‏ جاما (جاما) سلسلة من ‎(TCR‏ دلتا (دلتا) سلسلة من ‎(TCR‏ أو توليفة مما سبق. ‎(Sar‏ أن تشتمل بولي بيبتيدات من ‎TCR‏ الابتكاري على أي متوالية حمض أميني 8610 ‎amino‏ ؛ شريطة أن ‎TCR‏ له نوعية مولدة للضد ل ‎HPV 16 E7‏
في أحد النماذج ‎«pad ag‏ يشتمل ‎TOR‏ على اثنتين من سلاسل بولي بيبتيد؛ يشتمل كل منها على منطقة متغايرة بشرية تشتمل على المنطقة المُحيّدة المُكيّلة 6085(1) 00852 و0083 من 4ا10. في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يشتمل ‎TOR‏ على سلسلة بولي بيبتيد أولى تشتمل على 1 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 3 (6041 من السلسلة ألفا)؛ ‎CDR2 5‏ يشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 4 ‎CDR2)‏ من السلسلة ألفا)؛
(Wl ‏من السلسلة‎ CDR3) 5 ‏يشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم:‎ CDR3 ‏وسلسلة بولي بيبتيد ثانية تشتمل على 0001 يشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية‎ ‏المتوالية‎ sel ‏رقم: 6 (60141 من السلسلة بيتا)» 0042 يشتمل على متوالية الحمض الأميني‎ ‏المتوالية‎ sel ‏يشتمل على متوالية الحمض الأميني‎ CDR3 5 «(ly ‏من السلسلة‎ CDR2) 7 ‏رقم:‎
0 رقم: 8 ‎CDR3)‏ من السلسلة بيتا). في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على أي واحدة أو أكثر من متواليات الحمض الأميني المختارة من مجموعة مكونة من هويات المتواليات أرقام: 8-3. على نحو ‎(inte‏ يشتمل ‎TCR‏ على هوبات المتواليات أرقام: 5-3 أو هويات المتواليات أرقام: 8-6. في نموذج مفضل على ‎dag‏ الخصوص؛ يشتمل ‎TOR‏ على متواليات الحمض الأميني لهويات المتواليات أرقام: 8-3.
في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ على متوالية الحمض الأميني المنطقة المتغايرة من ‎TCR‏ الذي يشتمل على ‎CDRs‏ الموضحة أعلاه. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا البشرية)؛ هوية المتوالية رقم: 10 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ (المنطقة المتغايرة من سلسلة بيتا)؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 9 و10؛
0 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Liga Gly‏ المتوالية رقم: 11 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا البشرية)؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و11. هوية المتوالية رقم: 10 تناظر ‎Liga‏ المتوالية رقم: 11 عندما ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن لاا©. على نحو مفضل» ‎TOR‏ الابتكاري يشتمل على متواليات الحمض الأميني ‎OF‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية
5 المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏
يمكن أن تشتمل 1048 الابتكارية كذلك على المنطقة الثابتة المشتقة من أي أنواع مناسبة ‎(Jie‏ ‏على سبيل المثال؛ بشر أو فأر. في أحد النماذج ‎ag‏ للاختراع» تشتمل ‎TCRs‏ كذلك على المنطقة الثابتة البشرية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا البشرية ‎human o chain‏ )؛ ‎Lisa‏ المتوالية رقم: 15 (المنطقة الثابتة من السلسلة ‎by‏ البشرية ‎(human B chain‏ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 14 و15. في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري على توليفة من منطقة متغايرة ومنطقة ثابتة. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هوية المتوالية رقم: 9 المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا البشرية) وهوية 0 المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا البشرية)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هوية المتوالية رقم: 11 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا البشرية) وهوية المتوالية رقم: 15 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا البشرية)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هوية المتوالية رقم: 10؛ حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 2 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ (المنطقة المتغايرة من سلسلة بيتا) وهوية المتوالية 5 رقم: 15 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا البشرية)؛ متواليات الحمض الأميني لجميع هويات المتواليات أرقام: 9< 11 14؛ و15؛ أو متواليات الحمض الأميني لجميع هويات المتواليات أرقام: 9 10 14 و15. -في أحد النماذج ‎Gy‏ للاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ الابتكاري على سلسلة ألفا من ‎TCR‏ ‏وسلسلة بيتا من ‎TCR‏ يمكن أن تشتمل كل من السلسلة ألفا والسلسلة بيتا من ‎TCR‏ الابتكاري 0 على حدة على أي متوالية حمض أميني. في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل سلسلة ألفا من ‎TCR‏ ‏الابتكاري على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 12. يمكن مزاوجة سلسلة ألفا من هذا النوع مع أي سلسلة بيتا من ‎TOR‏ في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل سلسلة بيتا من ‎TCR‏ ‏الابتكاري على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 13. يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ ‏الابتكاري؛ بالتالي» على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 12؛ هوية المتوالية رقم:
3 أو كل من هويات المتواليات أرقام: 12 و13. على نحو ‎TCR (dime‏ الابتكاري هو ‎TCR‏ ‏بشري يشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هويات المتواليات أرقام: 12 و13. يوفر نموذج آخر للاختراع ‎TCR‏ خيمري يشتمل على المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة الفأرية» أو صورة متغيرة وظيفية من ‎(TCR‏ حيث يكون ‎TORY‏ والصورة المتغيرة الوظيفية نوعية مولدة للضد لفيروس الورم الحليمي البشري ‎ET‏ 16 (/0101). يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري ‎chimeric‏ ؛ أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق؛ على أي من المنطقة المُحيّدة المُكمّلة ‎(CDR) complementarity determining region‏ كما هو موصوف في الوثبيقة الحالية نسبة إلى جوانب أخرى للاختراع. في نموذج آخر للاختراع؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري؛ أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق» على أي من المناطق المتغايرة الموصوفة في الوثيقة الحالية نسبة إلى 0 جوانب ‎gal‏ للاختراع. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ المصطلح "فأري” أو ”بشريء” عند الإشارة إلى ‎TCR‏ أو أي مكون من ‎TCR‏ الموصوف في الوثيقة الحالية ‎Ao)‏ سبيل المثال» المنطقة ‎ALS) sada)‏ ‎complementarity determining region‏ (4ا0ا)؛ المنطقة المتغايرة؛ المنطقة الثابتة؛ السلسلة ‎ll‏ و/ أو السلسلة بيتا)؛ يعني ‎TCR‏ (أو مكون مما سبق) المشتق من فأر أو بشرء 5 على الترتيب»؛ أي؛ ‎TCR‏ (أو مكون مما سبق) الناشئ من أو الذي نشاًء مرة واحدة؛ والذي تم التعبير عنه بواسطة الخلايا ‎T‏ لفأر أو الخلايا 1 البشرية؛ على الترتيب. في أحد النماذج ‎dg‏ للاختراع» تشتمل 10545 الابتكارية الخيمرية على منطقة ثابتة فأرية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا الفأرية)» هوية المتوالية رقم: 19 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا الفأرية)؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 17 و19. في نموذج مفضل؛ ‎TCRs‏ الابتكارية هي ‎TCRs‏ ‏خيمرية يشتمل على كل من المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة الفأرية. في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الابتكاري الخيمري على توليفة من المنطقة المتغايرة والمنطقة الثابتة. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ على سلسلة ألفا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من ‎Lisp‏ المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا
البشربة) وهوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا الفأرية)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هوية المتوالية رقم: 11 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا البشرية) ‎Liga‏ المتوالية رقم: 19 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا الفأرية)؛ سلسلة بيتا تشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هوية المتوالية رقم: 10 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ (المنطقة المتغايرة من سلسلة بيتا) وهوية المتوالية رقم: 19 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا الفأرية)؛ متواليات الحمض الأميني لجميع هويات المتواليات أرقام: 9 11 17؛ و19؛ أو متواليات الحمض الأميني لجميع هويات المتواليات أرقام: 9 ¢10 17؛ و19. في أحد النماذج؛ يشتمل ‎TOR‏ الابتكاري الخيمري على سلسلة بيتا تامة الطول تشتمل على هوية المتوالية رقم: 20. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ على 0 جميع هوبات المتواليات أرقام: 9 17؛ و20. يتم في ‎Jae‏ الاختراع تضمين الصور المتغيرة الوظيفية من ‎TORS‏ الابتكارية الموصوفة في الوثيقة الحالية. المصطلح "الصورة المتغيرة الوظيفية؛” كما هو مستخدم في الوثبقة الحالية؛ يشير إلى ‎«TCR‏ بولي ‎cin‏ أو بروتين يتسم بتطابق متوالية كبير أو ملحوظ أو تشابه مع ‎TCR‏ ‏بولي بيبتيد؛ أو بروتين أصلي؛ حيث تحتفظ الصورة المتغيرة الوظيفية بالنشاط البيولوجي ل ‎TOR‏ ‎Jd 5‏ بيبتيد؛ أو البروتين ‎lly‏ تشكّل هي صورة متغيرة منه. تتضمن الصور المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل المثال؛ هذه الصور المتغيرة من ‎(TCR‏ بولي بيبتيد؛ أو البروتين الموصوف في الوثيقة الحالية ‎(TCR)‏ بولي ‎cation‏ أو بروتين أصلي ) والذي يحتفظ بالقدرة على الارتباط ‎leg‏ ب ‎HPV 16 7‏ الذي من أجله يتسم ‎TOR‏ الأصلي بنوعية مولدة للضد أو يرتبط به نوعيًا بولي بيبتيد أو البروتين الأصلي؛ إلى مدى مشابه؛ نفس المدى؛ أو إلى مدى أعلى؛ كما ‎TCR‏ بولي 0 بيبتيد؛ أو البروتين الأصلي. بالإشارة إلى ‎TOR‏ بولي بيبتيد؛ أو البروتين الأصلي؛ يمكن أن تطابق الصورة المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل ‎(JE‏ على الأقل بنحو 9630 9650 9675 %80« 9690 9695 9696 9697 9698 1699 أو أكثر في متوالية الحمض الأميني كل من ‎(TCR‏ بولي بيبتيد؛ أو البروتين الأصلي. يمكن أن تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية؛ على سبيل المثال؛ على متوالية الحمض الأميني من 108 بولي بيبتيد؛ أو البروتين الأصلي باستبدال حمض أميني محافظ واحد على الأقل. تكون
مجموعات استبدال الحمض الأميني المحافظة معروفة في ‎(ill‏ وتتضمن مجموعات استبدال الحمض الأميني حيث يتم تبديل حمض أميني واحد يتسم بسمات فيزيائية و/ أو كيميائية معينة بحمض أميني آخر يتسم بنفس السمات الكيميائية أو الفيزيائية. على سبيل المثال. مجموعة استبدال الحمض الأميني المحافظة يمكن أن تكون حمض أميني حمضي تم استبداله بحمض أميني حمضي ‎AT‏ (على سبيل المثال» ‎Asp‏ أو ‎(Glu‏ حمض أميني ذا سلسلة جانبية غير قطبية يتم استبداله بحمض أميني ‎AT‏ ذا سلسلة جانبية غير قطبية ‎nonpolar side chain‏ ‎Ae)‏ سبيل ‎Val (Gly Ala «Jbl‏ عالء ‎Val (Trp «Pro (Phe (Met (Leu‏ وغيرها )؛ حمض أميني قاعدي ‎basic amino acid‏ يتم استبداله بحمض أميني قاعدي آخر ‎Lys)‏ ‎(Arg‏ وغيرها)؛ حمض أميني ذا سلسلة جانبية قطبية يتم استبداله بحمض أميني ‎AT‏ ذا سلسلة 0 جانبية قطبية ‎(Tyr (Thr (Ser (Gln (Cys Asn) polar side chain‏ وغيرها)» وغيرها. بدلًا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تشتمل الصور المتغيرة الوظيفية على متوالية حمض أميني من ‎(TOR‏ بولي بيبتيد؛ أو بروتين أصلي به مجموعة استبدال حمض أميني غير محافظة واحدة على الأقل. في هذه الحالة؛ يفضل ألا تتدخل مجموعة استبدال الحمض الأميني غير المحافظة في أو تثبط النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية. على نحو مفضل؛ تحيّن مجموعة 5 استبدال الحمض الأميني غير المحافظة النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية؛ بحيث يزيد النشاط الحيوي للصورة المتغيرة الوظيفية مقارنة ‎(TCR‏ بولي بيبتيد؛ أو البروتين الأصلي. في أحد النماذج وفقًا للاختراع» تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية على متوالية الحمض الأميني من أي من ‎TCRS‏ الموصوفة في الوثيقة الحالية والتي بها واحد؛ اثنتان؛ ثلاث أو أريع من مجموعات (مجموعة) استبدال الحمض الأميني في المنطقة الثابتة للسلسلة ألفا أو السلسلة بيتا. على نحو 0 مفضل» تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية على متوالية الحمض الأميني من أي من المناطق الثابتة الفأرية الموصوفة في الوثيقة الحالية والتي بها واحد؛ اثنتان؛ ثلاث أو أريع من مجموعات (مجموعة) استبدال الحمض الأميني في المنطقة الثابتة الفأرية. في بعض النماذج؛ تشتمل ‎TCRs‏ ‏(أو الأجزاء الوظيفية مما سبق) على متوالية (متواليات) الحمض الأميني التي بها استبدال التي توفر بشكل مفيد واحد أو أكثر من التعرف الزائد على الأهداف +27 16 ‎HPV‏ التعبير الزائد 5 بواسطة الخلية العائلة؛ والنشاط الزائد المضاد للأورام مقارنة ‎TOR‏ الأصلي الذي يشتمل على
متوالية الحمض الأميني التي ليس بها استبدال. بصفة عامة؛ تناظر متواليات الحمض الأميني التي بها استبدال بالمناطق الثابتة الفأرية من السلاسل ألفا ‎ling‏ من ‎(TCR‏ هويات المتواليات أرقام: 16 و18؛ على الترتيب؛ جميع أو أجزاء من متواليات الحمض الأميني للمنطقة الثابتة الفأرية التي ليس بها استبدال وهي هويات المتواليات أرقام: 17 و19؛ على الترتيب؛ بهوية المتوالية رقم: 16 التي لها واحدة؛ اثنتان؛ ثلاث أو ‎al‏ مجموعات (مجموعة) استبدال الحمض الأميني عند مقارنتها بهوية المتوالية رقم: 17 وهوية المتوالية رقم: 18 التي لها مجموعة استبدال واحدة للحمض الأميني عند مقارنتها بهوية المتوالية رقم: 19. في هذا الصدد؛ يوفر نموذج وفقًا للاختراع صورة متغيرة وظيفية من ‎TCR‏ يشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من (أ) هوية المتوالية رقم: 16 (المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا) حيث (1) ‎X‏ عند الموضع 48 تكون عبارة عن dle Leu Val Ala (Gly «Ser ‏عند الموضع 112 تكون عبارة عن‎ X (2) «Cys ‏أو‎ Thr 0
Ala Gly Met ‏عند الموضع 114 تكون عبارة عن‎ X (3) «Trp ‏أو‎ «Met (Phe «Pro ‏عن‎ Ble ‏عند الموضع 115 تكون‎ X (4) 5 ¢Trp ‏أو‎ (Met Phe (Pro (lle Leu (Val ‏المتوالية رقم:‎ aga ‏أو 0 ؛ و(ب)‎ (Met Phe (Pro (lle Leu «Val Ala Gly ‏عند الموضع‎ X ‏)؛ حيث‎ constant region of alpha chain ‏(المنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا‎ 5 56 تكون عبارة عن ‎Ser‏ أو 5/ا0. في أحد النماذج ‎Bag‏ للاختراع» لا تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية من ‎TOR‏ التي تشتمل على هوية المتوالية رقم: 16 على هوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة الفأرية التي ليس بها استبدال بالسلسلة ألفا). في أحد النماذج ‎Gy‏ للاختراع؛ لا تشتمل الصورة المتغيرة الوظيفية من ‎TOR‏ الذي يشتمل على هوية المتوالية رقم: 18 على هوية المتوالية رقم: 19 (المنطقة الثابتة الفأرية التي ليس بها استبدال بالسلسلة بيتا). 0 في أحد النماذج وفقًا ‎op iad‏ تتضمن متوالية الحمض الأميني التي بها استبدال مجموعات استبدال من سيستاين ‎cysteine‏ في المنطقة الثابتة لواحدة أو كل من السلاسل ألفا ‎Ling‏ لتوفير ‎TOR‏ تم استبداله بسيستاين. توفر مركبات بسيستاين المتقابلة في السلاسل ألفا وبيتا رابطة داي كبربتيد تريط المناطق الثابتة بالسلاسل ألفا ‎tig‏ ل ‎TOR‏ الذي به استبدال ببعضها البعض والتي لا توجد في ‎TOR‏ الذي يشتمل على المنطقة الثابتة البشرية التي ليس بها استبدال أو المنطقة 5 التابتة الفأرية التي ليس بها استبدال. في هذا الصدد» الصورة المتغيرة الوظيفية من ‎TOR‏ تكون
عبارة عن ‎TCR‏ خيمري تم استبداله بسيستاين ‎cysteine‏ حيث يمكن استبدال واحد أو كل من 8 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 17 و5656 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 19 ‎Cys.‏ على نحو مفضل؛ يتم استبدال كل من 17348 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 17 و56256 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 19 ب5لا0. في أحد النماذج؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 16 حيث ‎X‏ عند الموضع 48 تكون عبارة عن ‎X (Cys‏ عند الموضع 112 تكون عبارة عن ‎Ser‏ الطبيعي؛ “7 عند الموضع 114 تكون عبارة عن ‎Met‏ الطبيعي؛ ‎Xj‏ عند الموضع 115 0585 عبارة عن ‎Gly‏ الطبيعي؛ والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 18( حيث ‎X‏ عند الموضع 56 تكون ‎Ble‏ عن ‎Cys‏ على 0 نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 24 والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 23. يمكن أن تتضمن ‎TCRs‏ ‏الخيمرية التي تم استبدالها بسيستاين ‎Gy‏ للاختراع المنطقة الثابتة التي بها استبدال بالإضافة إلى أي من ‎CDRs‏ و/ أو المناطق المتغايرة الموصوفة في الوثيقة الحالية. في هذا ‎canal)‏ يمكن أن 5 يشتمل ‎TOR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين على متواليات الحمض الأميني لكل من )1( هويات المتواليات أرقام: 5-3 و24؛ )2( ‎disp‏ المتوالية رقم: 9 و24؛ )3( هويات المتواليات أرقام: 8-6 و23؛ )4( هويات المتواليات أرقام: 10 و23؛ حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎aga (5) Gly‏ المتوالية رقم: 11 و23؛ )6( هويات المتواليات أرقام: 9 و16؛ )7( هويات المتواليات أرقام: 10 و18؛ )8( هوبات المتواليات أرقام: 0 11 و18؛ )9( هوبات المتواليات أرقام: 5-3 و16؛ أو )10( هويات المتواليات أرقام: 8-6 و18. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TOR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين على متواليات الحمض الأميني لكل من (1) هويات المتواليات أرقام: 8-3 و24-23؛ )2( هويات المتواليات أرقام: 10-9 و24-23؛ (3) هوبات المتواليات أرقام: 9 11( و24-23؛ )4( هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ ¢16 و18؛ )5( هوبات المتواليات أرقام: 10-9 16؛ و18؛ أو )6( 5 هويات المتواليات أرقام: 9« 11؛ 16؛ و18. في أحد النماذج؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله ‎Cys,‏ على سلسلة بيتا تامة الطول تشتمل على هوية المتوالية رقم: 27. في هذا ‎all‏
يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله ب5لا© على هوبات المتواليات أرقام: 9 و24؛ هوية المتوالية رقم: 27؛ أو جميع هوبات المتواليات أرقام: 9 24؛ و27. في أحد النماذج وفقًا للاختراع؛ تتضمن متوالية الحمض الأميني التي بها استبدال مجموعات الاستبدال لواحد؛ اثنان أو ثلاثة من الأحماض الأمينية في النطاق عبر الغشاء ‎(TM)‏ للمنطقة الثابتة لواحدة أو كل من السلاسل ألفا ‎Gang‏ بحمض أميني غير آلف للماء لتوفير ‎TOR‏ به استبدال بحمض أميني غير آلف للماء ‎hydrophobic amino acid‏ (يشار إليه ‎Wad‏ في الوثيقة الحالية باسم ‎TCR”‏ المعدل ب ‎LVL‏ ”). يمكن أن تزيد مجموعة (مجموعات) استبدال الحمض الأميني غير الآلف للماء في النطاق ‎TM‏ من ‎TCR‏ من عدم الألفة للماء التي يتسم بها النطاق ‎TM‏ من ‎TCR‏ مقارنة ‎TCR‏ الذي يفتقر إلى مجموعة (مجموعات) استبدال الحمض 0 الأميني غير الآلف للماء في النطاق /11. في هذا الصدد؛ يتم تعديل الصورة المتغيرة الوظيفية من ‎LVL TCR, TCR‏ الخيمري حيث ‎(Sa‏ استبدال واحد؛ اثنان أو ثلاثة من ‎Serll2‏ ‎Gly115 5 (Met 14‏ الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 17 على حدة؛ ‎Leu Val (Ala (Gly,‏ ‎(Met (Phe (Pro «lle‏ أو ‎«Trp‏ على نحو مفضل ب ‎Val dle Leu‏ على نحو مفضلء يمكن استبدال جميع ‎Gly115 5 (Metl14 Serl12‏ الطبيعي ‎ADEN‏ لهوية المتوالية رقم: 17 5 على حدق ب ‎(Met Phe (Pro (lle (Leu Val (Ala (Gly‏ أو ‎«Trp‏ على نحو مفضل ب ‎dle Leu‏ أو ‎Val‏ أحد النماذج» يشتمل ‎TOR‏ الخيمري الذي تم تعديله ‎LVL,‏ على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: ¢16 حيث ‎X‏ ‏عند الموضع 48 تكون عبارة عن ‎Thr‏ الطبيعي؛ ‎X‏ عند الموضع 112 تكون عبارة عن ‎Ser‏ ‎«Met Phe (Pro «lle Leu Val (Ala (Gly‏ أو ‎X (Trp‏ عند الموضع 114 تكون عبارة عن ‎(Met Phe (Pro (lle «Leu Val (Ala (Gly (Met‏ أو ‎(Trp‏ ول عند الموضع 115 تكون عبارة عن ‎«Met (Phe (Pro lle Leu Val Ala Gly‏ أو ‎(Trp‏ والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 19( حيث لا يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم تعديله با/اا الذي يشتمل على هوبة المتوالية رقم: 16 على هوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة الفأرية التي ليس بها استبدال بالسلسلة ألفا). على نحو مفضل؛ 5 يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم تعديله با/اا على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على
متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 21 والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 19. يمكن أن تتضمن ‎TCRs‏ الخيمرية التي تم تعديلها با/اا ‎Gg‏ للاختراع المنطقة الثابتة التي بها استبدال بالإضافة إلى أي من ‎CDRs‏ و/ أو المناطق المتغايرة الموصوفة في الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم تعديله ‎LVL,‏ على (1) هويات المتواليات أرقام: 5-3 و21؛ )2( هويات المتواليات أرقام: 9 و21؛ )3( هويات المتواليات أرقام: 8-6 و19؛ )4( هويات المتواليات أرقام: 10 و19؛ حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهويات المتواليات أرقام: 10 تكون عبارة عن 818 أو ‎Gly‏ )5( هويات المتواليات أرقام: 11 و19؛ )6( هويات المتواليات أرقام: 9 و16؛ (7) هوبات المتواليات أرقام: 5-3 و16؛ )10( ‎liga‏ المتواليات أرقام: 8-6 و18؛ )8( ‎Lisa‏ المتوالية رقم: 10 و18؛ أو
‎49a )9( 0‏ المتوالية رقم: 11 و18. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين على متواليات الحمض الأميني لكل من )1( هويات المتواليات أرقام: 8-3 و19 و21؛ )2( هوبات المتواليات أرقام: 10-9 و19 و21؛ )3( هويات المتواليات أرقام: 9 11 و19 و21؛ )4( هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ ¢16 و18؛ )5( هويات المتواليات أرقام: 10-9« 16؛ و18؛ أو )6( هويات المتواليات أرقام: 9 11 16؛ و18. في أحد النماذج؛ يشتمل ‎TCR‏
‏5 الخيمري الذي تم تعديله با/اا على سلسلة ألفا تامة الطول تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 22 وسلسلة بيتا تامة الطول تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 20. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم تعديله با/اا على هوية المتوالية رقم: 20؛ هوية المتوالية رقم: 22 هوية المتوالية رقم: 29؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 20 و22.
‏0 في أحد النماذج وفقًا ‎op iad‏ تتضمن متوالية الحمض الأميني التي بها استبدال مجموعات استبدال من سيستاين في المنطقة الثابتة لواحدة أو كل من السلاسل ألفا ‎Ling‏ في توليفة مع مجموعة (مجموعات) استبدال لواحد؛ اثنان أو ثلاثة من الأحماض الأمينية في النطاق عبر الغشاء ‎(TM) transmembrane‏ للمنطقة الثابتة لواحدة أو كل من السلاسل ألفا ‎Lng‏ بحمض أميني غير آلف للماء (يشار إليه أيضًا في الوثيقة الحالية باسم "تم استبداله بسيستاين» ‎TCR‏
‏5 المعدل ب ا/اا ”). في هذا الصدد؛ تكون الصورة المتغيرة الوظيفية من ‎TCR‏ عبارة عن ‎TCR‏
خيمري تم استبداله بسيستاين وتم تعديله ‎LVL‏ حيث يتم استبدال 17148 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 17 ب5لا0؛ يتم استبدال واحد» اثنان أو ثلاثة من 582112 161114 ‎Glyl15‏ ‏الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 17 على حدة؛ ب ‎«Met «Phe (Pro lle Leu Val (Ala (Gly‏ أو ‎¢Trp‏ على نحو مفضل ب ‎cle Leu‏ أو ‎«Val‏ و5656 الطبيعي لهوية المتوالية رقم: 19 ب ‎.Cys 5‏ على نحو ‎(Sa cine‏ استبدال جميع 581112 ‎(Metl14‏ و115/ا6 الطبيعي الثلاثة
لهوية المتوالية رقم: 17 على حدق ب ‎Met Phe (Pro «lle (Leu Val (Ala (Gly‏ أو ‎¢Trp‏ على نحو مفضل ب ‎Leu‏ ©ا؛ أو ‎Val‏ في أحد النماذج؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL‏ على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 16( حيث ‎X‏ عند الموضع 48 تكون عبارة عن
‎X «Cys 0‏ عند الموضع 112 تكون عبارة عن ‎«Phe (Pro «lle Leu Val (Ala Gly Ser‏ ‎Met‏ أو ‎X (Trp‏ عند الموضع 114 تكون عبارة عن ‎dle Leu Val (Ala (Gly Met‏ ‎(Met Phe (Pro‏ أو 100 وكا عند الموضع 115 تكون عبارة عن ‎Leu Val (Ala (Gly‏ ‎(Met «Phe «Pro «lle‏ أو ‎Trp‏ والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 18( حيث ‎X‏ عند الموضع 56 تكون عبارة عن ‎Cys‏ حيث لا
‏5 يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL,‏ الذي يشتمل على هوية المتوالية رقم: 16 على هوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة الفأرية التي ليس بها استبدال بالسلسلة ألفا). على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL‏ على المنطقة الثابتة بالسلسلة ألفا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 25 والمنطقة الثابتة بالسلسلة بيتا التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية
‏0 المتوالية رقم: 23. يمكن أن تتضمن ‎TORS‏ الخيمرية التي تم استبدالها بسيستاين والتي تم تعديلها ‎Gy LVL,‏ للاختراع المنطقة الثابتة التي بها استبدال بالإضافة إلى أي من 00145 و/ أو المناطق المتغايرة الموصوفة في الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ ‎(Say‏ أن يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL,‏ على )1( هويات المتواليات أرقام: 5-3 و25؛ ‎Liga (2)‏ المتوالية رقم: 9 و25؛ )3( هوبات المتواليات أرقام: 8-6 و23؛ )4( ‎Liga‏ المتوالية
‏5 رقم: 23510 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎(Gly‏ ‎Liga (5)‏ المتوالية رقم: 11 و23؛ )6( ‎Liga‏ المتوالية رقم: 5-3 و16؛ )7( هويات المتواليات
أرقام: 9 و16؛ )8( هويات المتواليات أرقام: 8-6 و18؛ )9( هويات المتواليات أرقام: 10 و18؛ أو )10( هوبات المتواليات أرقام: 11 و18. على نحو مفضل؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله با/اا على متواليات الحمض الأميني لكل من )1( هويات المتواليات أرقام: 8-3 و23 و25؛ )2( هوبات المتواليات أرقام: 10-9 و23 و25؛ (3) هويات المتواليات أرقام: 9 11 و23 و25؛ )4( هويات المتواليات أرقام: 8-3؛ ¢16 و18؛ )5( هويات المتواليات أرقام: 9 10 16؛ و18؛ أو هويات المتواليات أرقام: 9 11< 6 و18. في نموذج مفضل على ‎dag‏ الخصوص؛ يشتمل ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL,‏ على سلسلة ألفا تامة الطول تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 26 وسلسلة بيتا ‎als‏ الطول تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 27. 0 في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎TOR‏ الخيمري الذي تم استبداله بسيستاين والذي تم تعديله ‎LVL,‏ على هوية المتوالية رقم: 26؛ هوية المتوالية رقم: 27 هوية المتوالية رقم: 30 أو كل من هويات المتواليات أرقام: 26 و27. ‎(Sa‏ أن يتكون ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيد؛ أو البروتين بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني أو المتواليات المحددة الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بحيث لا 5 تغير المكونات الأخرى من ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيد؛ أو ‎«ig yal‏ على سبيل المثال؛ الأحماض الأمينية الأخرى؛ ‎Gale‏ النشاط البيولوجي ل ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيد؛ أو البروتين. في هذا الصدد؛ يمكن أن يتكون ‎TCR‏ الابتكاري (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيد؛ أو البروتين» على سبيل ‎(Jal)‏ بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني من أي من هويات المتواليات أرقام: 12 13؛ 0 22+20؛ 26؛ 27؛ 29؛ و30. أيضًاء؛ على سبيل ‎«Jill‏ يمكن أن تتكون ‎TCRs‏ الابتكارية ‎Lay)‏ في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات بشكل أساسي من متوالية (متواليات) الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 9. 10 11 19-14 21؛ 25-23؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و11 كل من هويات المتواليات أرقام: 14 و15؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 16 و18؛ كل من هويات 5 المتواليات أرقام: 17 و19؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 23 و24؛ كل من هوبات المتواليات
أرقام: 19 و21؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 23 و25. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تتكون ‎TCRs‏ الابتكارية (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات بشكل أساسي من متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 3 (0041 من السلسلة ألفا)؛ هوية المتوالية رقم: 4 ‎CDR2)‏ من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 5 ‎CDR3)‏ من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 6 ‎CDR)‏ من السلسلة بيتا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 7 ‎CDR2)‏ من السلسلة بيتا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 8 ‎CDR3)‏ من السلسلة بيتا)؛ أو أي توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال» هوبات المتواليات أرقام: 5-3؛ 8-6؛ أو 8-3. يوفر الاختراع أيضًا بولي بيبتيد يشتمل على الجزءٍ الوظيفي من أي من 1045 (أو الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) الموصوفة في الوثيقة الحالية. يتضمن المصطلح ‎(Js)‏ بيبتيد” كما هو 0 مستخدم في الوثيقة الحالية أوليجو بيبتيدات وبشير إلى سلسلة مفردة من الأحماض الأمينية متصلة بواسطة واحدة أو أكثر من الروابط البيبتيدية ‎.peptide bonds‏ نسبة إلى بولي بيبتيدات الابتكارية» يمكن أن يكون الجزءِ الوظيفي أي جزءِ يشتمل على أحماض أمينية متتابعة من ‎TOR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) الذي يشكّل جزءًا منهاء شريطة أن الجزء الوظيفي يرتبط نوعيًا ب7© 16 ‎HPV‏ يشير المصطلح ‎all‏ الوظيفي ” عند استخدامه 5 بالإشارة إلى ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) إلى أي ‎ohn‏ أو شظية من ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) وفقًا للاختراع» حيث يحافظ هذا ‎gall‏ أو الشظية على النشاط البيولوجي ل ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) الذي يشكّل جزءًا منها ‎TCR)‏ الأصلي أو الصورة المتغيرة الوظيفية الأصلية مما سبق). تتضمن الأجزاء الوظيفية؛ على سبيل المثال؛ تلك الأجزاء من ‎TCR‏ (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) التي تحافظ على القدرة على الارتباط ‎Gest 0‏ ب ‎HPV 16 ET‏ (على سبيل ‎(JU)‏ بطريقة تعتمد على ‎(HLA-A2‏ أو الكشف ‎oe‏ ‏علاج؛ أو الوقاية من السرطان؛ إلى مدى مشابه؛ نفس المدى؛ أو إلى مدى أعلى؛ كما ‎TCR‏ ‏الأصلي (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق). بالإشارة إلى ‎TOR‏ الأصلي (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ يمكن أن يشتمل الجزءِ الوظيفي على؛ على سبيل المثال؛ نحو 9610 9625؛ %30« 9650 9668 9680 9690 9695؛ أو ‎«ST‏ من ‎TCR‏ الأصلي (أو الصورة المتغيرة 5 الوظيفية مما سبق).
يمكن أن يشتمل الجزءِ الوظيفي على أحماض أمينية إضافية عند الطرف أمينو أو كربوكسي من ‎cial‏ أو عند كل من الأطراف»؛ حيث لا توجد هذه الأحماض الأمينية الإضافية في متوالية الحمض الأميني من ‎TCR‏ الأصلي أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق. على نحو مرغوب؛ لا تتدخل الأحماض الأمينية الإضافية في الوظيفة الحيوية ‎gall‏ الوظيفي؛ على سبيل المثال؛
الارتباط نوعيًا ب ‎HPV 16 ET‏ و/ أو الاتسام بالقدرة على الكشف عن السرطان» علاج أو الوقاية من السرطان» وغيرها. على نحو أكثر ‎Slain‏ تحسن الأحماض الأمينية الإضافية النشاط الحيوي»؛ مقارنة بالنشاط الحيوي ‎TORY‏ الأصلي أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق. يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد على جزء وظيفي من أي أو كل من السلاسل ‎Wl‏ وبيتا من 10855 أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق وفقًا ‎ep) aU‏ مثل يشتمل ‎gal)‏ الوظيفي على واحد أو أكثر
0 من ‎(<CDR2 «CDR1‏ و6083 للمنطقة (المناطق) المتغايرة من السلسلة ألفا و/ أو سلسلة بيتا من ‎TOR‏ أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق ‎hy‏ للاختراع. في أحد النماذج ‎Wy‏ للاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد على جزءِ وظيفي يشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 3 (6051 من السلسلة ألفا). 4 ‎CDR2)‏ من السلسلة ألفا)؛ 5 ‎CDR3)‏ من السلسلة ألفا)؛ 76 من السلسلة بيتا)؛ 7 ‎CDR2)‏ من السلسلة ‎CDR3) 8 «(ly‏ من السلسلة بيتا)؛ أو
5 توليفة مما سبق. على نحو مفضل؛ الابتكاري يشتمل بولي بيبتيد على جزء وظيفي يشتمل على هويات المتواليات أرقام: 5-3؛ 8-6؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3. ‎More‏ على نحو مفضل؛ يشتمل بولي بيبتيد على ‎sha‏ وظيفي يشتمل على متواليات الحمض الأميني لجميع هويات المتواليات أرقام: 8-3. في أحد النماذج وفقًا للاختراع؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري على؛ على سبيل المثال؛
0 المنطقة المتغايرة من ‎TCR‏ الابتكاري أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق التي تشتمل على توليفة من المناطق ‎CDR‏ الموضحة أعلاه. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)؛ هوية المتوالية رقم: 10 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ ‏(المنطقة المتغايرة من سلسلة ‎Liga oly‏ المتوالية رقم: 11 (المنطقة المتغايرة من سلسلة بيتا)؛ كل
من هوبات المتواليات أرقام: 9 و10 أو كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و11. على نحو
مفضل؛ يشتمل بولي بيبتيد على متواليات الحمض الأميني لكل من هويات المتواليات أرقام: 9 و10؛ حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Ala‏ ‏يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري كذلك على المنطقة الثابتة المشتقة من أي أنواع مناسبة ‎cia‏ على سبيل المثال؛ بشر أو فأرء الموصوفة في الوثيقة الحالية أو أي من المناطق الثابتة التي بها استبدال الموصوفة في الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 14 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا البشرية)؛ هوية المتوالية رقم: 15 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا البشرية)» هوبة المتوالية رقم: 16 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفاء التي بها استبدال كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب ‎gal‏ للاختراع)» هوية المتوالية رقم: 17 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا الفأرية)» هوية المتوالية 0 رقم: 18 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتاء التي بها استبدال كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب أخرى للاختراع)؛ هوية المتوالية رقم: 19 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا الفأرية)» هوية المتوالية رقم: 21 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا التي تم تعديلها با/اا)؛ هوية المتوالية رقم: 23 (المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا التي تم تعديلها ب5لا©)؛ هوية المتوالية رقم: 4 (المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا التي تم تعديلها بكلا0)؛ هوية المتوالية رقم: 25 (المنطقة 5 الثابتة من السلسلة ألفا التي تم استبدالها ‎Cys.‏ والتي تم تعديلها ‎(LVL:‏ كل من هويات المتواليات أرقام: 14 و15؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 16 و18؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 17 و19 كل من هوبات المتواليات أرقام: 19 و21؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 23 و24؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 23 و25. على نحو مفضل؛ يشتمل بولي بيبتيد على كل من هويات المتواليات أرقام: 14 و15؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 16 و18؛ كل من هويات 0 المتواليات أرقام: 17 و19 كل من هوبات المتواليات أرقام: 19 و21؛ كل من ‎liga‏ المتواليات أرقام: 23 و24؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 23 و25. في أحد النماذج؛ يشتمل بولي بيبتيد على متوالية الحمض الأميني وفقًا لواحدة أو كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و11 يتم عزل ‎isolated‏ أو تنقيته ‎purified‏ ‏في أحد النماذج وفقًا للاختراع»؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري على توليفة من المنطقة 5 المتغايرة والمنطقة الثابتة. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل ‎Jo‏ بيبتيد على كل من هويات
المتواليات أرقام: 9 و14؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و16 كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و17 كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و21؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 9 و24 كل من ‎cilia‏ المتواليات أرقام: 9 و25 كل من هويات المتواليات أرقام: 10 و15؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 10 و18؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 10 و19 كل من هويات المتواليات أرقام: 10 و23؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 11 155 كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و18؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 11 و19 كل من هويات المتواليات أرقام: 11 و23؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 1455-3( جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 و16؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 5 17( جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 و21؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 5 24 جميع هويات المتواليات أرقام: 5-3 و25؛ جميع هويات 0 المتواليات أرقام: 1558-6 جميع هوبات المتواليات أرقام: 1858-6( جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-6 و19؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-6 و23؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 3- 15-1458 جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و16 و18؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 5 19517 جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-3 و19 و21؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 8-3 و23 و24؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 8-3 و23 و25؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 5 10-9 و15-14؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 10-9 و16 و18؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 510-9 19517 جميع هويات المتواليات أرقام: 10-9 و19 و21؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 10-9 و23 و24؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 10-9 و23 و25؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 11؛ و15-14؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 11؛ و16 و18؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 11؛ و17 و19؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 9 11؛ و19 0 215 جميع هويات المتواليات أرقام: 9 11؛ و23 و24؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 9 1 2 و25. يمكن استبدال هويات المتواليات أرقام: 16 و18 كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب ‎(gal‏ للاختراع. في أحد النماذج؛ يتم عزل بولي بيبتيد الذي يشتمل على متوالية الحمض الأميني من واحد أو كل من كل من (1) هويات المتواليات أرقام: 9 و14 و(2) هويات المتواليات أرقام: 11 و15 أو تنقيته.
في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري على مجمل طول السلسلة
ألفا أو السلسلة بيتا من واحد من ‎TORS‏ أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق الموصوفة في
الوثيقة الحالية. في هذا الصدد؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري على متوالية الحمض
الأميني لكل من (1) أي من هويات المتواليات أرقام: 2 3 20 22 26 27 29 ¢30 (2) هوبات المتواليات أرقام: 9 24؛ و27؛ )3( هوبات المتواليات أرقام: 9 ¢17 و20؛ أو )4(
هويات المتواليات أرقام: 9 10 16؛ و18. يمكن استبدال هوبات المتواليات أرقام: 16 و18
كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب أخرى للاختراع.
بدلا من ذلك؛ يمكن أن يشتمل بولي بيبتيد ‎Gy‏ للاختراع على السلاسل ألفا وبيتا من 10855 أو
الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق الموصوفة في الوثيقة الحالية. على سبيل المثال» يمكن أن
0 يشتمل بولي بيبتيد الابتكاري على متواليات الحمض الأميني لكل من هوبات المتواليات أرقام: 12 و13؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 20 و22؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 26 و27؛ ‎aves‏ هويات المتواليات أرقام: 9 24؛ و27؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 ¢17 و20؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 9 10؛ 16؛ و18. على نحو مفضل؛ يتم ‎Jie‏ بولي بيبتيد الذي يشتمل على متواليات الحمض الأميني لكل من هويات المتواليات أرقام: 12 و13؛ كل من هويات
5 المتواليات أرقام: 20 و22؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 26 و27؛ جميع هوبات المتواليات أرقام: 9» 24؛ و27؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 17 و20؛ أو جميع هويات المتواليات أرقام: 9 ¢10 16؛ و18. هويات المتواليات أرقام: 16 و18 يمكن استبدال كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب ‎(al‏ للاختراع. في أحد النماذج؛ بولي بيبتيد يشتمل على متوالية الحمض الأميني وفقًا لواحدة أو كل من هويات المتواليات أرقام: 12 و13 أو تثقيته.
0 يوفر الاختراع كذلك بروتين يشتمل على بولي بيبتيد الواحد على الأقل الموصوف في الوثيقة الحالية. يقصد بمصطلح ”بروتين” جزيء يشتمل على واحدة أو أكثر من سلاسل بولي بيبتيد. في أحد النماذج؛ يشتمل البروتين ‎(le‏ واحد أو كل من متواليات الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 9 وهوية المتوالية رقم: 10 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Gly‏ أو(ب) واحد أو كل من هوية المتوالية رقم: 12 و13 يتم عزل أو تنقيته.
في أحد النماذج؛ يمكن أن يشتمل البروتين وفقًا للاختراع على سلسلة بولي بيبتيد الأولى التي تشتمل على متواليات الحمض الأميني لهويات المتواليات أرقام: 5-3 وسلسلة بولي بيبتيد الثانية التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوبات المتواليات أرقام: 8-6. بدلًا من ذلك أو بالإضافة إلى ذلك يمكن أن يشتمل البروتين وفقًا للاختراع على سلسلة بولي بيبتيد الأولى التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 9 وسلسلة بولي بيبتيد الثانية التي تشتمل
على متوالية الحمض الأميني لهوية المتوالية رقم: 10« حيث )1( ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن 818 أو ‎Gly‏ و(2) يتم عزل البروتين الذي يشتمل على هويات المتواليات أرقام: 9 105 حيث ‎X‏ عند الموضع 2 لهوية المتوالية رقم: 10 تكون عبارة عن ‎Gly‏ ‏أو تنقيته. يمكن أن يشتمل البروتين؛ على سبيل المثتال؛ على سلسلة بولي بيبتيد الأولى التي
0 تشتمل على متوالية الحمض الأميني لكل من )1( هوية المتوالية رقم: ¢12 (2) هوية المتوالية رقم: 22 )3( ‎Liga‏ المتوالية رقم: 26 (4) ‎usp‏ المتوالية رقم: 9 و16» (5) هوبة المتوالية رقم: 1759 أو (6) هوية المتوالية رقم: 9 و24 وسلسلة بولي بيبتيد الثانية التي تشتمل على متوالية الحمض الأميني لكل من )1( هوبة المتوالية رقم: 10 و18؛ أو (2) أي من هويات المتواليات أرقام: 13« 20؛ و27؛ حيث يتم ‎Jie‏ البروتين الذي يشتمل على هوبة المتوالية رقم: 12 و13 أو
5 تنقيته؛ ويتم استبدال هويات المتواليات أرقام: 16 و18 كما هو موصوف في الوثيقة الحالية نسبة إلى جوانب أخرى للاختراع. في هذه الحالة؛ البروتين ‎Way‏ للاختراع يمكن أن يكون ‎TOR‏ بدلا من ذلك؛ إن؛ على سبيل المثال؛ اشتمل البروتين على سلسلة بولي بيبتيد مفردة تشتمل على كل من هويات المتواليات أرقام: 12 135 كل من هوبة المتوالية رقم: 20 5 22( ‎aga‏ المتوالية رقم: 26 و27؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 10 16؛ و18؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 17(
0 و20؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 24؛ و27؛ أو إن اشتملت سلسلة بولي بيبتيد الأولى و/ أو سلسلة بولي بيبتيد الثانية من البروتين كذلك على متواليات حمض أميني أخرى؛ على سبيل المثال؛ متوالية الحمض الأميني التي ‎jai‏ الجلوبيولين المناعي أو ‎ein‏ مما سبق؛ فعندئذٍ البروتين الابتكاري يمكن أن يكون ‎Ble‏ عن بروتين دمج. في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع ‎Wad‏ بروتين دمج يشتمل على واحد على الأقل من بولي بيبتيدات الابتكارية الموصوفة في الوثيقة الحالية جنبًا إلى
5 جنب مع بولي بيبتيد آخر واحد على الأقل. يمكن أن يوجد بولي بيبتيد الآخر بمثابة بولي بيبتيد منفصل من بروتين الدمج؛ أو يمكن أن يوجد بمثابة بولي بيبتيد؛ يتم التعبير عنه في الإطار
(بصورة ترادفية) باستخدام واحد من بولي بيبتيدات الابتكارية الموصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن أن ‎a‏ بولي بيبتيد الآخر أي جزيء بيبتيدي أو بروتيني؛ أو جزءِ مما سبق؛ بما في ذلك؛ لكن لا يقتصر على الجلوبيولين المناعي» 003 ‎«CD4‏ 008؛ جزيء ‎(MHC‏ جزيء 001؛ على سبيل المثال» 6018 ‎«CD1b‏ 0012 0010 ؛ وغيرها.
يمكن أن يشتمل بروتين الدمج على نسخة أو أكثر من بولي بيبتيد الابتكاري و/ أو نسخة أو أكثر من بولي بيبتيد الآخر. على سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل بروتين الدمج على 1؛ 2؛ 543 نسخ أو ‎«AST‏ من بولي بيبتيد الابتكاري و/ أو من بولي بيبتيد الآخر. تكون الطرق المناسبة لتشكيل بروتينات الدمج معروفة في الفن؛ وتتضمن؛ على سبيل المثال؛ الطرق الناتجة عن عودة الارتباط الجيني. انظر؛ على سبيل المثال» -193 :31 ‎Choi et al., Mol.
Biotechnol.‏
0 2005( 202(. في بعض النماذج وفقًا للاختراع» يمكن التعبير عن 10545 (والأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات ‎ay‏ للاختراع بمثابة بروتين مفرد يشتمل على بيبتيد ربط يريط سلسلة ألفا وسلسلة بيتا. في هذا الصدد؛ يمكن أن تشتمل 10145 (والصور المتغيرة الوظيفية والأجزاء الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات وفقًا للاختراع التي
5 تشتمل على كل من ‎lish‏ المتواليات أرقام: 12 و13؛ كل من ‎ugh‏ المتوالية رقم: 20 و22؛ ‎Liga‏ المتوالية رقم: 26 و27؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 ¢10 16؛ و18؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 ¢17 و20؛ جميع هويات المتواليات أرقام: 9 24؛ و27 كذلك على بيبتيد ‎ayy‏ يمكن أن يسهل بيبتيد الريط بشكل مفيد التعبير عن ‎TOR‏ الناتج عن عودة الارتباط الجيني (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي ‎eatin‏ و/ أو البروتين
0 في الخلية العائلة. يمكن أن يشتمل بيبتيد الريط على أي متوالية حمض أميني مناسبة. على سبيل المثال يمكن أن يشتمل بيبتيد ‎Jal‏ على هوية المتوالية رقم: 28. في أحد النماذج ‎Wy‏ للاختراع؛ يشتمل البروتين على السلسلة ألفاء السلسلة بيتاء ويمكن أن يشتمل عامل الربط على هوية المتوالية رقم: 29 ‎TCR)‏ الخيمري الذي تم تعديله با/اا) أو هوية المتوالية رقم: 30 ‎TCR)‏ الخيمري الذي تم تعديله ‎LVL‏ والذي تم استبداله ‎(Cys‏ . عند التعبير عن بنية بما في ذلك بيبتيد الريط
5 بواسطة الخلية ‎Ald‏ يمكن أن ينشطر بيبتيد ‎cal)‏ مما ينتج ‎die‏ سلاسل ألفا وبيتا منفصلة.
يمكن أن يكون البروتين ‎By‏ للاختراع عبارة عن جسم مضاد ناتج عن عودة الارتباط الجيني يشتمل على واحد على الأقل من بولي بيبتيدات الابتكارية الموصوفة في الوثيقة الحالية. كما هو مستخدم في الوثيقة ‎Aa‏ يشير "الجسم المضاد الناتج عن عودة الارتباط الجيني” إلى البروتين الناتج عن عودة الارتباط الجيني (على سبيل المثال؛ المعالج وراثيًا ‎(genetically engineered‏ الذي يشتمل على بولي بيبتيد واحد على الأقل ‎thy‏ للإختراع وسلسلة بولي بيبتيد من الجسم
المضاد؛ أو ‎gia‏ مما سبق. يمكن أن يكون بولي بيبتيد من الجسم المضاد؛ أو ‎ein‏ مما سبق؛ سلسلة ‎ALE‏ سلسلة خفيفة؛ منطقة متغايرة أو منطقة ثابتة للسلسلة الثقيلة أو السلسلة الخفيفة؛ شظية متغايرة من السلسلة المفردة شظية ‎«(scFv)single chain variable fragment‏ أو ‎(Fab (Fc‏ أو ‎F(ab)2'‏ من الجسم المضاد ‎antibody‏ ؛ وغيرها. يمكن أن توجد سلسلة بولي
0 بيبتيد ‎polypeptide chain‏ من الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ مما سبق؛ بمثابة بولي بيبتيد متفصل من الجسم المضاد الناتج عن عودة الارتباط الجيني. بدلا من ذلك؛ يمكن أن توجد سلسلة بولي بيبتيد من الجسم المضاد؛ أو ‎ga‏ مما سبق؛ بمثابة بولي بيبتيد؛ يتم التعبير عنه في الإطار (بصورة ترادفية) ببولي بيبتيد وفقًا للاختراع. بولي بيبتيد من الجسم المضاد؛ أو ‎gia‏ مما سبق؛ يمكن أن يكون بولي بيبتيد من أي جسم ‎alias‏ أو أي شظية جسم ‎cali‏ بما في ذلك أي من
5 الأجسام المضادة وشظايا الجسم المضاد الموصوفة في الوثيقة ‎Adal)‏ ‏يمكن أن تتسم ‎(TORS‏ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات ‎By‏ للاختراع (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) بأي طولء أي؛ يمكن أن تشتمل على أي عدد من الأحماض الأمينية؛ شربطة أن تحافظ 10545 بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات (أو الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) على نشاطها الحيوي؛ على سبيل ‎(Jal‏ قدرتها على الارتباط ‎Ges‏ ب 87 16 ‎(HPV‏ الكشف عن
0 السرطان؛ العدوى ب16 ‎HPV‏ أو طليعة الإصابة بالورم الخبيث موجبة ‎HPV‏ في الكائن الثديي؛ أو علاج أو الوقاية من السرطان. العدوى ب16 ‎(HPV‏ أو طليعة الإصابة بالورم الخبيث موجبة ‎HPV‏ في الكائن الثديي؛ وغيرها على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون طول بولي بيبتيد في مدى من نحو 50 إلى نحو 5000 حمض أميني؛ مثل طول يبلغ 50 70 75 100 125؛ 150؛ 5 200« 300» 400« 500» 600« 700؛ 800« 900؛ 1000 أو أكثر من الأحماض
الأمينية. في هذا الصدد؛ تتضمن بولي بيبتيدات ‎Gy‏ للاختراع أيضًا أوليجو بيبتيدات ‎.oligopeptides‏ ‏يمكن أن تشتمل ‎(TORS‏ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات ‎Wy‏ للإختراع ‎Lay)‏ في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) وفقًا للاختراع على أحماض أمينية تخليقية تحل محل واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية الطبيعية. تكون هذه الأحماض الأمينية التخليقية معروفة في الفن؛ وتتضمن؛ على سبيل ‎JE‏ حمض أمينو سيكلو هكسان كريوكسيلي ‎aminocyclohexane carboxylic‏ 0 ؛ نورلوسين ‎norleucine‏ ؛ حمض ألفا-أمينو ‎—N‏ ديكانويك ‎n-decanoic‏ 0-8100 , ‎acid‏ ؛ سيرين متجانس ‎homoserine‏ ؛ 5- أسيتيل أمينو ميثيل -سيستاين -5 ‎acetylaminomethyl-cysteine‏ ؛ ترانس-3- -0805-3 وترانس -4-هيدروكسي برولاين ‎trans—4-hydroxyproline 0‏ » 4-أمينو فينيل ألاناين ‎4—aminophenylalanine‏ » 4- نيترو ‎(ua‏ ألاناين ‎nitrophenylalanine‏ -4 « 4- كلورو فينيل ألاناين -4 ‎chlorophenylalanine‏ « 4كريوكسي ‎Jos‏ ألاناين ‎4—carboxyphenylalanine‏ ؛ بيتا- فينيل سيرين بيتا -هيدروكسي فيئيل ألاناين ‎B—phenylserine 3—hydroxyphenylalanine‏ « ‎(iid‏ جلايسين ‎phenylglycine‏ » ألفا -نافقيل ألاناين ‎g—naphthylalanine‏ ؛ سيكلو هكسيل 5 ألاناين ‎cyclohexylalanine‏ ؛ سيكلو هكسيل جلايسين ‎Cyclohexylglycine‏ ¢ حمض إندولين -2-كريوكسيلي ‎(aes » indoline=2-carboxylic acid‏ 1(« 2< 3( 4-تترا هيدرو أيزو كينولاين -3-كريوكسيلي ‎1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3—carboxylic acid‏ « حمض أمينو مالوتيك ‎aminomalonic acid‏ ؛ حمض مونو أميد أمينو مالونيك ‎=’N « aminomalonic acid monoamide‏ بنزيل -ل]”-ميثيل -لايسين ‎N’-benzyl-N’-‏ ‎methyl-lysine 0‏ « “لال ”-داي بنزيل -لايسين ‎N”,N’—dibenzyl-lysine‏ « 6-هيدروكسي لايسين ‎6-hydroxylysine‏ « أونيثين 007107106 ؛ حمض ألفا-أمينو سيكلو بنتان كريوكسيلي ‎carboxylic acid‏ 0-207100070100601806 « حمض ألفا- أمينو سيكلو هكسان كريوكسيلي ‎a—aminocyclohexane carboxylic acid‏ ؛ حمض ألفا-أمينو سيكلو هبتان كريوكسيلي -0 ‎@aminocycloheptane carboxylic acid‏ « حمض ألفا-(2-أمينو -2- ثوربورنان)- 5 كربوكسيلي ‎a—(2-amino-2-norbornane)-carboxylic acid‏ ؛ حمض ألفا ؛ جاما-داي
أمينو بيوتربك ‎o,y—diaminobutyric acid‏ ¢ حمض ألفاء بيتا-داي أمينو بروبايونيك -م,00 ‎diaminopropionic acid‏ « فينيل ألاناين متجانس ‎homophenylalanine‏ « وألفا-)- بيوتيلجلايسين ‎.o—tert-butylglycine‏ ‏يمكن معالجة ‎«TCRs‏ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات وفقًا للاختراع ‎Lay)‏ في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) بجليكوزيل ‎glycosylated‏ ؛ ‎dallas‏ بأميد ‎dallas « amidated‏ بكربوكسيل ‎carboxylated‏ ¢ معالجة بفسفوريل ‎phosphorylated‏ ؛ معالجة ‎esterified jul‏ ؛ معالجة بأسيل عند الطرف ‎N-acylated N‏ ؛ يتم جعلها حلقية عن طريق؛ على سبيل ‎(JE‏ جسر داي كبربتيد ‎disulfide bridge‏ « أو تحويلها إلى ملح إضافة حمض و/ أو اختياريًا تحويلها إلى مركبات ثنائية الصياغة البنائية أو بلمرتهاء أو مرافقتها. 0 _يمكن الحصول على ‎(TOR‏ بولي بيبتيد؛ و/ أو البروتين ‎ig‏ للإختراع (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) بواسطة الطرق المعروفة في الفن. يتم وصف الطرق المناسبة للتخليق المتجدد لبولي بيبتيدات والبروتينات في المراجع» مثل ‎Chan et al., Fmoc Solid Phase‏ ‎Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom,‏ ‎Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker,‏ ;20035 ‎Inc., 2000; Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University 15‏ ‎¢Press, Oxford, United Kingdom, 2000‏ والبراءة الأمريكية رقم 50449¢752. أيضًاء بولي بيبتيدات والبروتينات يمكن إنتاج بشكل ناتج عن عودة الارتباط الجيني باستخدام الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية باستخدام الطرق الناتجة عن عودة الارتباط الجيني المعيارية. انظرء على سبيل ‎Green and Sambrook, Molecular Cloning: A (Jal‏ ‎Laboratory Manual, 4th ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring 0
Harbor, NY 2012; and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular .Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994 ‏للاختراع (بما في‎ ty ‏بولي بيبتيدات» والبروتينات‎ TORS ‏علاوة على ذلك؛ يمكن عزل بعض من‎ ‏ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) و/ أو تنقيتها من أحد المصادر؛ مثل نبات؛ بكتيرباء‎ ‏5 حشرة؛ وكائن ثديي؛ على سبيل المثال» ‎dpa‏ بشرء وغيرها. تكون طرق العزل والتنقية معروفة
جيدًا في الفن. ‎Yay‏ من ذلك؛ يمكن ‎TORS alas‏ بولي بيبتيدات؛ و/ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) للاستخدام التجاري بواسطة شركات؛ مثل ‎Peptide Technologies Corp. «Synpep (Dublin, CA)‏ ‎.Multiple Peptide Systems (San Diego, CA) 5 (Gaithersburg, MD)‏ في هذا الصدد؛ يمكن أن تكون ‎TORS‏ (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ والبروتينات الابتكارية تخليقية؛ ناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ معزولة؛ و/ أو مُنقاة. يتم في مجال الاختراع تضمين مترافقات» على سبيل المثال» مترافقات حيوية؛ تشتمل على أي من ‎TCRs‏ الابتكارية؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات (بما في ذلك أي من الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎WAY‏ العائلة؛ 0 مجموعات الخلايا العائلة؛ أو الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبق. تكون المترافقات» كما طرق تخليق مترافقات بصفة عامة؛ معروفة في الفن (انظرء على سبيل ‎(Jud)‏ ‎Hudecz, F., Methods Mol.
Biol. 298: 209-223 (2005) and Kirin et al.,‏ ‎.(Inorg Chem. 44(15): 5405-5415 (2005)‏ يوفر أحد نماذج الاختراع متوالية الحمض النووي التي تشتمل على متوالية النيوكليوتيد ‎AS)‏ ‏5 أي من ‎TCRs‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية. يقصد بمصطلح ‎meal”‏ النووي” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية أن يتضمن ‎tof‏ نيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ ء” ‎pails”‏ نيوكليوتيد ‎Oligonucleotide‏ ” و"جزيء حمض نووي ‎nucleic acid molecule‏ ؛” وبصفة عامة يعني بوليمر من ‎DNA‏ أو ‎(RNA‏ والذي يمكن أن يكون أحادي الجديلة ‎single-stranded‏ أو مزدوج 0 الجديلة ‎double-stranded‏ ؛ مُخلّق أو تم الحصول عليه (على سبيل المثال؛ المعزول و/ أو المُتقى) من مصادر طبيعية؛ ‎lly‏ يمكن أن تحتوي على نيوكليوتيدات طبيعية؛ غير طبيعية أو تم تغييرها» ‎lly‏ يمكن أن تحتوي على رابط نيوكليوتيد بيني طبيعي؛ غير طبيعي -000 ‎natural,‏ ‎natural or altered internucleotide linkage‏ أو تم تغييره؛ ‎Jie‏ رابط فسفورو أميدات ‎phosphoroamidate linkage‏ أو رابط فسفورو ‎phosphorothioate linkage cies‏ « ‎Vay 25‏ من فسفو داي إستر ‎phosphodiester‏ يوجد بين النيوكليوتيدات من أوليجو نيوكليوتيد غير
المعدل. في أحد النماذج؛ يشتمل الحمض النووي على حمض نووي ‎.(cDNA) Synpep Jae‏ يفضل بصفة عامة ألا يشتمل الحمض النووي على أي مواضع إدخال» مواضع حذف» مواضع عكس؛ و/ أو مواضع استبدال. على الرغم من ذلك؛ يمكن أن يكون ملائمًا في بعض الحالات؛ كما نوقش في الوثيقة الحالية؛ أن يشتمل الحمض النووي على واحد أو أكثر من مواضع ‎(JY)‏ ‏5 مواضع الحذف؛ مواضع العكس» و/ أو مواضع الاستبدال. على نحو مفضل؛ تكون الأحماض النووية ‎By‏ للاختراع ناتجة عن عودة الارتباط الجيني ‎recombinant‏ كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير المصطلح "اتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني” إلى (1) جزبئات يتم تكوينها خارج الخلايا الحية بواسطة ضم مقاطع الحمض النووي الطبيعية أو التخليقية مع جزيئات الحمض النووي التي يمكن أن تنقسم في الخلية الحية؛ أو )2( 0 جزيئات تنتج من نسخ تلك الموصوفة في (1) أعلاه. للأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن يكون النسخ عبازة عن نسخ في المعمل أو نسخ في الجسم الحي. يمكن تكوين الأحماض النووية بناءة على التخليق الكيميائي و/ أو تفاعلات الترابط الإنزيمي باستخدام الإجراءات المعروفة في الفن. انظرء على سبيل المثال» ‎Green and Sambrook‏ ‎cet al.‏ أعلاه؛ 5 ‎(Ausubel et al.‏ أعلاه. على سبيل ‎(JU)‏ يمكن تخليق الحمض النووي كيميائيًا باستخدام نيوكليوتيدات طبيعية أو نيوكليوتيدات معدلة بصور مختلفة مخصصة لزيادة الثبات الحيوي للجزيئات أو لزيادة الثبات الفيزيائي للمزدوج الذي تشكّل عند التهجين (على سبيل ‎«Jal‏ مشتقات فسفورو ثيوءات ‎phosphorothioate‏ والنيوكليوتيدات التي بها استبدال بأكريدين 6) . تتضمن أمثة النيوكليوتيدات المعدلة التي يمكن استخدامها لإنتاج الأحماض النووية؛ لكن لا تقتصر على» 5- فلورو يوراسيل ‎5-fluorouracil‏ ؛ 5- برومو يوراسيل -5 ‎bromouracil 0‏ » 5- كلورو يوراسيل ‎S—chlorouracil‏ ¢ 5- يودو يوراسيل ‎S—iodouracil‏ « هيبوكسانثين ‎hypoxanthine‏ « زانثين ‎xanthine‏ ؛ 4- أسيتيل سيتوسين ‎4-acetylcytosine‏ ‎٠‏ 5-(كريوكسي هيدروكسي ميثيل) يوراسيل؛ 5-كربوكسي ميثيل أمينو ميثيل -2- ثيو يوريدين؛ 5 كريوكسي ميثيل أمينو ميثيل يوراسيل ‎5—(carboxyhydroxymethyl) uracil‏ داي هيدرو يوراسيل ‎S—carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine‏ « بيتا-(ا-جالاكتوزيل كيوزين ‎beta-D-galactosylqueosine 5‏ « إينوزين ‎inosine‏ « 6ل١-أيزو‏ بنتيل أدينين ‎N6-‏
‎isopentenyladenine‏ « 1-ميثيل جوانين ‎1-methylguanine‏ « 1-ميثيل إينوزين -1 ‎methylinosine‏ « 2 2-داي ميثيل جوانين ©908010ا/ا2,2-010161 » 2-ميثيل أدينين -2 ‎methyladenine‏ » 2-ميثيل جوانين ‎2-methylguanine‏ « 3-ميثيل سيتوسين -3 ‎methylcytosine‏ « 5-ميثيل سيتوسين ©5-006117/107/10510 ؛ أدينين يتم استبداته ب ‎NG‏ ‎N6-substituted adenine 5‏ « 7-ميثيل جوانين ‎7-methylguanine‏ « 5-ميثيل أمينو ‎Jie‏ ‏يوراسيل ‎S-methylaminomethyluracil‏ ؛ 5-ميثوكسي أمينو ميثيل -2- ثيو يوراسيل -5 ‎methoxyaminomethyl-2-thiouracil‏ « بيتا-(ا-مانوزيل كيوزين ‎beta-D-‏ ‎mannosylqueosine‏ » 5 - ميثوكسي كربوكسي ميثيل يوراسيل - 5 ‎methoxycarboxymethyluracil‏ » 5-ميثوكسي يوراسيل ‎S-methoxyuracil‏ » 2-ميثيل 0 ثيو ‎-N6—‏ أيزو بنتيل أدينين ‎2-methylthio-N6-isopentenyladenine‏ « حمض يوراسيل -5- أوكسي أسيتيك ‎curacil-5-oxyacetic acid (v) (Vv)‏ وايبوتوكسوزين ‎Wybutoxosine‏ « يوراسيل زائف ‎pseudouracil‏ ؛ كيوزين ‎queosine‏ ؛ 2- ثيو سيتوسين ‎2-thiocytosine‏ » 5-ميقيل -2- ثبو يوراسيل ‎S—methyl-2-thiouracil‏ » 2- ثيو يوراسيل ‎si —4 « 2—thiouracil‏ يوراسيل ‎4-thiouracil‏ ؛ 5-ميفيل يوراسيل ‎S—methyluracil‏ « بوراسيل-5- إستر ميثيل حمض أوكسي أسيتيك ‎uracil-5-oxyacetic acid methylester‏ « 3-(3-أمينو -2-10-3-كريوكسي بروبيل) يوراسيل -3-80110-3-11-2)-3 ‎carboxypropyl) uracil‏ ؛ 5 2« 6-داي أمينو بورين ‎2,6-diaminopurine.‏ ‎Yay (Alternatively‏ من ذلك»؛ يمكن شراء واحد أو أكثر من الأحماض النووية وفقًا للاختراع من شركات؛ مثل ‎Macromolecular Resources (Fort Collins, CO)‏ و ‎Synthegen‏ ‎.(Houston, TX) 0‏ يمكن أن يشتمل الحمض النووي على أي متوالية نيوكليوتيد تشيّر أي من ‎(TORS‏ بولي بيبتيدات؛ البروتينات؛ أو الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق الموصوفة في الوثيقة الحالية. في أحد النماذج وفقًا للاختراع» يمكن أن تشتمل متوالية النيوكليوتيد على؛ تتكون منء أو تتكون بشكل أساسي من أي واحدة من هوية المتوالية رقم: 31 (السلسلة ألفا ‎TORI‏ بشري غير معالج)؛ هوية المتوالية رقم: 5 32 (السلسلة بيتا ‎TORI‏ بشري غير معالج)»؛ هوية المتوالية رقم: 33 (السلسلة ‎TORI‏ خيمري
تم تعديله ‎(LVL‏ هوية المتوالية رقم: 34 (السلسلة بيتا ‎Lisp (Gras TORI‏ المتوالية رقم: 35 (السلسلة ألفا ‎TORI‏ خيمري تم تعديله ‎LVL,‏ وتم استبداله ‎(Cys,‏ هوبة المتوالية رقم: 36 (السلسلة بيتا ‎TORI‏ خيمري وتم استبداله ب5لا©)» كل من هوبات المتواليات أرقام: 31 و32؛ كل من هويات المتواليات أرقام: 33 و34؛ أو كل من هويات المتواليات أرقام: 35 و36. في أحد النماذج ‎pla Gy‏ يشتمل الحمض النووي على متوالية نيوكليوتيد غير طبيعية. يمكن اعتبار متوالية النيوكليوتيد ”غير طبيعية” إن لم توجد متوالية النيوكليوتيد في الطبيعة. في بعض ‎oz Sail‏ يمكن أن تكون متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة. بدون الارتباط بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أن تحسين نسخة متوالية النيوكليوتيد يزيد من فاعلية ترجمة نسخات ‎MRNA‏ يمكن أن يتضمن تحسين نسخة متوالية النيوكليوتيد استبدال نسخة فطرية بنسخة أخرى ‎Jai‏ نفس الحمض 0 الأميني؛ لكن يمكن ترجمتها بواسطة ‎tRNA‏ المتوفر بسهولة أكبر في الخلية؛ مما يزيد من فاعلية الترجمة. يمكن أن يقلل تحسين متوالية النيوكليوتيد أيضًا هياكل ‎MRNA‏ الثانوية التي يمكن أن تتدخل في الترجمة؛ مما يزيد من فاعلية الترجمة. في أحد النماذج وفقًا للاختراع؛ يمكن أن تشتمل متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة على؛ تتكون منء أو تتكون بشكل أساسي من أي من هويات المتواليات أرقام: 36-33؛ كل من هوبات المتواليات أرقام: 33 و34؛ أو كل من هويات 5 المتواليات أرقام: 35 و36. يوفر الاختراع أيضًا حمض نووي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد مكملة لمتوالية النيوكليوتيد لأي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية أو متوالية النيوكليوتيد التي يتم تهجينها في ظروف صارمة بمتوالية النيوكليوتيد لأي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية. يتم تهجين متوالية النيوكليوتيد التي يتم تهجينها في ظروف صارمة على نحو مفضل في ظروف 0 شديدة الصرامة. يقصد بمصطلح ”ظروف شديدة الصرامة” أن متوالية النيوكليوتيد تتهجن نوعيًا بالمتوالية المستهدفة (متوالية النيوكليوتيد لأي من الأحماض النووية الموصوفة في الوثيقة الحالية) بكمية أقوى بشكل قابل للكشف من التهجين غير النوعي. تتضمن ظروف شديدة الصرامة ظروف يمكن أن تميز بولي نيوكليوتيد بالمتوالية المكملة المطابقة؛ أو واحدة تحتوي فقط على اختلافات مبعثرة قليلة من متوالية عشوائية التي صدف أن يكون بها القليل من المناطق الصغيرة (على سبيل 5 المثالء 10-3 قواعد) والتي تطابق متوالية النيوكليوتيد. يتم صهر هذه المناطق الصغيرة للتكامل
بصورة أكثر سهولة من ‎gin‏ مكمل تام الطول من 17-14 قاعدة أو أكثر؛ ويجعلها التهجين شديد الصرامة قابل للتمييز بسهولة. يمكن أن تتضمن الظروف شديدة الصرامة ‎Gans‏ على سبيل المثال» محتوى ملح منخفض و/ أو ظروف درجة حرارة مرتفعة؛ مثل التي يوفرها نحو 0.1-0.02 مولار من ‎NaCl‏ أو مكافئ» عند درجات حرارة تبلغ نحو 70-50 درجة مئوية. تتحمل هذه الظروف شديدة الصرامة مقدار ضئيل؛ إن ‎can‏ من عدم التطابق بين متوالية النيوكليوتيد والجديلة
النموذجية أو المستهدفة؛ وتكون على وجه التحديد مناسبة للكشف عن التعبير عن أي من ‎TCRs‏ ‏الابتكارية (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق). يكون موضع تقدير بصفة عامة أن يتم جعل الظروف أكثر صرامة بإضافة كميات متزايدة من فورماميد ‎formamide‏
_يوفر الاختراع ‎Lad‏ حمض نووي يشتمل على متوالية نيوكليوتيد تطابق بمقدار على الأقل نحو 0 أو أكثرء على سبيل ‎(Jill‏ نحو 9680؛ نحو 90690؛ نحو 9691؛ نحو 9692؛ نحو 3 نحو 9694؛ نحو 9695؛ نحو 9696 نحو 9697؛ نحو 9698 أو نحو 9699 أي من الأحماض النووية 80105 01001616 الموصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن إدراج الأحماض النووية ‎By‏ للاختراع في ناقل التعبير الناتج عن ‎sae‏ الارتباط الجيني. في
5 هذا الصددء يوفر الاختراع نواقل تعبير ناتجة عن عودة الارتباط الجيني تشتمل على أي من الأحماض النووية ‎ag‏ للاختراع. في أحد النماذج ‎Gy‏ للاختراع» يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ سلسلة ألفاء سلسلة بيتاء وبيبتيد ‎all‏ ‏على سبيل المثال؛ في أحد النماذج؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة التي تشتمل على هوية المتوالية رقم: 39 (التي ‎pein‏ السلاسل
0 ألفا وبيتا الخيمرية وهي هويات المتواليات أرقام: 20 و22 بحيث يوضع عامل الريط بينهاء حيث يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي تشفُّر السلسلة بيتا عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ السلسلة ألفا) أو هوية المتوالية رقم: 40 (التي ‎jain‏ السلاسل ألفا وبيتا الخيمرية وهي هويات المتواليات أرقام: 26 و27 بحيث يوضع عامل الربط بينهاء حيث يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي ‎as‏ السلسلة بيتا عند الموضع 5” من متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر السلسلة ألفا).
للأغراض في الوثيقة الحالية؛ يعني المصطلح ‎JA‏ تعبير ناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني” أوليجو نيوكليوتيد أو بنية بولي نيوكليوتيد معدلة وراثيًا تسمح بالتعبير عن ‎MRNA‏ البروتين؛ بولي بيبتيد؛ أو بيبتيد بواسطة الخلية العائلة. عندما تشتمل البنية على متوالية النيوكليوتيد التي ‎MRNA jai‏ البروتين؛ بولي بيبتيد؛ أو بيبتيد؛ وتتم ملامسة الناقل مع الخلية في ظروف كافية للتعبير عن علا البروتين؛ بولي ‎cation‏ أو بيبتيد في الخلية. تكون النواقل وفقًا للاختراع غير طبيعية في
المجمل. على الرغم من ذلك؛ يمكن أن تكون أجزاء من النواقل طبيعية. يمكن أن تشتمل نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الابتكارية على أي نوع من النيوكليوتيدات؛ بما في ذلك؛ ‎oS)‏ لا تقتصر على ‎Allg (RNAS DNA‏ يمكن أن تكون أحادية الجديلة أو مزدوجة الجديلة؛ مُخلقة أو تم الحصول عليها جزثيًا من مصادر طبيعية؛ ‎lls‏ يمكن أن تحتوي على نيوكليوتيدات
0 طيعية؛ غير طبيعية أو تم تغييرها. يمكن أن تشتمل نواقل التعبير الناتجة عن عودة ‎LLY)‏ ‏الجيني على روابط نيوكليوتيد بينية طبيعية؛ غير طبيعية؛ أو كلا نوعي . على نحو مفضل, لا تعيق النيوكليوتيدات غير الطبيعية أو التي تم تغييرها أو روابط النيوكليوتيد البينية استنساخ أو نسخ ‎replication of the vector sul‏ يمكن أن يكون ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني ‎ay‏ للاختراع عبارة عن أي ناقل
5 تعبير مناسب ناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ ويمكن استخدامه لتحويل أو نقل العدوى إلى أي خلية عائلة مناسبة. تتضمن النواقل المناسبة تلك المخصصة للتكاثر والتوسع أو للتعبير أو كل منهماء مثل البلازميدات والفيروسات. يمكن اختيار الناقل من مجموعة تتكون من تسلسل ‎PUC‏ ‎«pBluescript (Stratagene, LaJolla, CA) Jul. «(Fermentas Life Sciences)‏ تسلسل ‎«pET (Novagen, Madison, WI)‏ تسلسل ‎pGEX (Pharmacia Biotech,‏
‎Uppsala, Sweden) 20‏ وتسلسل ‎JpEX (Clontech, Palo Alto, CA)‏ يمكن استخدام نواقل ‎LIAN‏ البلعمية البكتيرية؛ مثل ‎«AEMBL4 (Stratagene) AZapll 35111 AGT10‏ ‎(ANM1149 4‏ أيضًا. تتضمن أمثلة نواقل التعبير النباتية 8101م ‎pBI101.3 «pBI101.2‏ ‎(Clontech) pBIN19 4 pBI121‏ تتضمن أمثلة نواقل التعبير الحيوانية ‎PMAM (pEUK-CI‏ ‎(Clontech) pMAMneo 4‏ على نحو مفضل؛ ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني
يكون عبارة عن ناقل فيروسي؛ على سبيل المثال؛ ناقل فيروسي رجعي. في نموذج مفضل على وجه الخصوص؛ ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني هو الناقل ‎MSGVI‏ ‏في نموذج مفضل؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على متوالية النيوكليوتيد التي ‎ais‏ السلسلة ألفا والسلسلة بيتا لأي من ‎TORS‏ (بما في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ حيث يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي
‎jas‏ السلسلة بيتا عند الموضع 5” من متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر السلسلة ألفا. في هذا الصدد؛ ‎(Sa‏ وضع متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ السلسلة ألفا عند الموضع 3 من متوالية النيوكليوتيد التي تشهُّر السلسلة بيتا. بدون التقيد بنظرية أو آلية معينة؛ يعتقد أن متوالية النيوكليوتيد التي ‎jaan‏ السلسلة بيتا التي يتم وضعها عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي تشفر
‏0 السلسلة ألفا يمكن أن توفر أي واحد أو أكثر من التعرف الزائد على الأهداف +7 16 ‎(HPV‏ ‏التعبير الزائد بواسطة الخلية العائلة؛ والنشاط الزائد المضاد للأورام مقارنة بمتوالية النيوكليوتيد التي ‎jad‏ السلسلة بيتا التي يتم وضعها عند الموضع 3 من متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر السلسلة ألفا. في نموذج أقل تفضيلًا؛ يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر السلسلة بيتا عند الموضع 3 من متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر السلسلة ألفا. في هذا ‎canal‏ يمكن وضع متوالية النيوكليوتيد
‏5 التي ‎jas‏ السلسلة ألفا عند الموضع 5” من متوالية النيوكليوتيد التي ‎jam‏ السلسلة بيتا. في أحد النماذج؛ يشتمل الناقل ‎MSGVI‏ على متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة التي تشفّر ‎TCR‏ ‏الخيمري الذي تم تعديله ‎LVL‏ المشتمل على هوبات المتواليات أرقام: 20 و22 وفقًا للاختراع؛ حيث يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي تشفُّر السلسلة بيتا عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي ‎jaan‏ السلسلة ألفاء المشتملة على هوية المتوالية رقم: 37. في نموذج ‎AT‏ يشتمل الناقل
‎MSGVL 0‏ على متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة التي تشفّر ‎TCR‏ الخيمري الذي تم استبداله ‎Cys.‏ والذي تم تعديله ‎LVL,‏ المشتمل على هوبات المتواليات أرقام: 26 و27 ‎Gg‏ للاختراع؛ حيث يتم وضع متوالية النيوكليوتيد التي تشفُّر السلسلة بيتا عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ السلسلة ألفاء المشتملة على هوية المتوالية رقم: 38. يمكن تحضير نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني وفقًا للاختراع باستخدام تقنيات
‏5 الحمض النووي الناتج عن عودة الارتباط الجيني المعيارية الموصوفة في؛ على سبيل المثال؛
‎«Green and Sambrook et al.‏ أعلاه؛ ‎Ausubel et al. g‏ أعلاه. يمكن تحضير بٌنىَ نواقل التعبير» والتي تكون دائرية أو خطية؛ لتحتوي على نظام النسخ العملي في الخلية العائلة بدائية النواة أو حقيقية النواة ‎or eukaryotic host cell‏ 817/016ا010. يمكن اشتقاق أنظمة النسخ؛ على سبيل ‎(JU)‏ من اا00؛ 2 ميكرو من البلازميد ‎plasmid‏ ؛ ‎A‏ 51/40؛ فيروس الورم الحليمي البقري ‎bovine papillomavirus‏ ؛ وما شابه. على نحو مرغوب؛ يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على المتواليات المُنظّمة؛ مثل نسخ بدء وإنهاء الاستنساخ والترجمة؛ التي تكون نوعية نسبة إلى نوع من الخلايا العائلة (على سبيل المثال» بكتيريا ‎bacterium‏ ؛ فطريات ‎fungus‏ ؛ نبات»؛ أو حيوان) والتي سوف يتم إدخال الناقل بهاء كما هو ملاثم وبالإخذ في الاعتبار إذا ما كان أساس الناقل مو ‎DNA‏ أى ‎RNA‏ ‏0 يمكن أن يتضمن ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني واحد أو أكثر من الجينات المرقمة؛ التي تسمح باختيار الخلايا العائلة ‎Algal)‏ أو المنقول العدوى إليها. تتضمن الجينات المرقمة مقاومة للمبيد الحيوي؛ على سبيل المثال؛ مقاومة للمضادات الحيوية؛ المعادن الثقيلة؛ وغيرها؛ التكملة في الخلية العائلة مستكملة الاغتذاء لتوفير خلية ‎Alle‏ أولية الاغتذاء؛ وما شابه. تتضمن الجينات المرقمة المناسبة لنواقل التعبير الابتكارية؛ على سبيل المثال؛ جينات مقاومة نيومايسين ‎«G418/ neomycin 5‏ جينات مقاومة هيجرومايسين ‎hygromycin‏ ؛ جينات مقاومة هيستيدنول ‎<histidinol‏ جينات مقاومة تترا سيكلين ‎ctetracycline‏ وجينات مقاومة أمبيسيلين ‎ampicillin‏ ‏يمكن أن يشتمل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني على معزز فطري أو غير فطري يرتبط على نحو جاهز للاستخدام بمتوالية النيوكليوتيد التي تشفّر ‎(TOR‏ بولي ‎eatin‏ أو البروتين 0 (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ أو بمتوالية النيوكليوتيد المكملة أو التي يتم تهجينها مع متوالية النيوكليوتيد التي ‎TCR ads‏ بولي بيبتيد؛ أو البروتين (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق). يقع اختيار المعززات؛ على سبيل المثال» قوي؛ ضعيف؛ قابل للحث؛ نوعي للأنسجة ونوعي للتطور؛ ضمن المهارة العادية للشخص الماهر في الفن. بالمثل؛ يقع دمج متوالية النيوكليوتيد مع معزز ‎Lind‏ ضمن مهارة الشخص الماهر في الفن. يمكن أن يكون المعزز عبارة عن معزز غير فيروسي ‎non-viral promoter‏ أو معزز فيروسي ‎viral promoter‏ «
على سبيل المثال» معزز الفيروس المضخم للخلايا ‎(CMV) cytomegalovirus‏ معزز 0 معزز ‎(RSV‏ والمعزز الموجود في تكرار طرف طويل لفيروس بخلايا جذعية فأرية ‎.murine stem cell virus‏ يمكن تخصيص نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الابتكارية لأي تعبير ‎le‏ ‏5 لتعبير ثابت؛ أو لكل منهما. أيضًاء يمكن تشكيل نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني للتعبير التأسيسي أو لتعبير قابل للحث. علاوة على ذلك؛ يمكن تشكيل نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني لتتضمن جين انتحاري ‎suicide gene‏ كما هو مستخدم في الوثيقة ‎clad‏ يشير المصطلح "جين انتحاري ” إلى جين يسبب موت الخلية التي تعبر عن الجين الانتحاري. يمكن أن يكون الجين الانتحاري عبارة عن جين يضفي حساسية 0 على العامل؛ على سبيل المثال؛ العقارء في الخلية يتم التعبير عن الجين» ‎png‏ موت الخلية عند تلامس الخلية مع أو تعرضها إلى العامل. تكون الجينات الانتحارية معروفة في الفن (انظرء على سبيل ‎Suicide Gene Therapy: Methods and Reviews, Springer, (Jud‏ ‎Caroline J. (Cancer Research UK Centre for Cancer Therapeutics at the‏ ‎(Institute of Cancer Research, Sutton, Surrey, UK), Humana Press, 2004)‏ وتتضمن؛ على سبيل المثال» فيروس هريس البسيط ‎(HSV) Herpes Simplex Virus‏ جين ثيميدين كيناز ‎thymidine kinase (TK) gene (TK)‏ ؛ سيتوسين داميناز ‎cytosine‏ ‎daminase‏ « بورين نيوكليوزيد فسفوريلاز ‎purine nucleoside phosphorylase‏ « ونيترو رديوسيداز ‎.nitroreductase‏ ‏يوفر نموذج آخر للاختراع كذلك خلية عائلة تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن عودة 0 الارتباط الجيني الموصوفة في الوثيقة الحالية. كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير مصطلح ”الخلية العائلة” إلى أي نوع من الخلايا يمكن أن يحتوي على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الابتكاري. يمكن أن تكون الخلية العائلة عبارة عن خلية حقيقية النواة» على سبيل ‎(Jal)‏ نبات؛ حيوان» فطر؛ أو طحلب؛ أو يمكن أن تكون عبارة عن خلية بدائية النواة» على سبيل المثال» بكتيريا أو حيوانات وحيدات الخلية. يمكن أن تكون الخلية العائلة عبارة عن خلية مزروعة 5 أو خلية أولية؛ أي؛ معزولة مباشرة من الكائن الحي؛ على سبيل المثال؛ بشر. يمكن أن تكون
الخلية العائلة عبارة عن خلية ملتصقة أو خلية معلقة؛ أي؛ خلية تنمو في معلق. تكون الخلايا العائلة المناسبة معروفة في الفن وتتضمن؛ على سبيل ‎(Jha‏ الخلايا ‎(DHSa 5. coli‏ خلايا مبيض هامستر صيني؛ ‎VERO LA‏ لقرد؛ الخلايا ‎(COS‏ الخلايا ‎(HEK293‏ وما شابه. لأغراض تضخيم أو نسخ ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ تكون الخلية العائلة على نحو مفضل عبارة عن خلية بدائية النواة. على سبيل ‎(Jal‏ خلية ‎DHS‏ لأغراض إنتاج ‎TCR‏ ‏ناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ بولي بيبتيد؛ أو بروتين» تكون الخلية العائلة على نحو مفضل عبارة عن خلية كائن ثديي. على النحو الأكثر تفضيلًا على ‎(PUY!‏ تكون الخلية العائلة ‎Sle‏ ‏عن خلية بشرية. بينما يمكن أن تكون الخلية العائلة أي نواع ‎(LDA‏ ويمكن أن ‎Lim‏ من أي نوع من الأنسجة؛ ويمكن أن تكون من أي مرحلة تطورية؛ تكون الخلية العائلة على نحو مفضل عبارة 0 عن خلية ليمفاوية بالدم المحيطي ‎(PBL) peripheral blood lymphocyte‏ أو خلية نووية أحادية بالدم المحيطي ‎peripheral blood mononuclear cell‏ (081/6). على نحو أكثر ‎Saas‏ تكون الخلية العائلة ‎ple‏ عن خلية 1. للأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن تكون ‎Talal)‏ عبارة عن أي خلية آ؛ ‎Jie‏ خلية 1 مزروعة؛ على سبيل المثال؛ خلية ‎T‏ أولية؛ أو خلية 1 من سلالة خلايا 1 مزروعة؛ على سبيل 5 المثال؛ ‎clayey SupTl Jurkat‏ أو خلية ‎T‏ تم الحصول عليها من كائن ثديي. إن تم الحصول عليها من الكائن الثديي؛ يمكن الحصول على الخلية ‎T‏ من عدة مصادرء بما في ذلك لكن لا تقتصر على الدم؛ نخاع العظام؛ العقد اللمفية؛ الغدة الصعترية؛ أو أنسجة أو موائع أخرى. يمكن إشباع الخلايا ‎Load T‏ أو تنقيتها. على نحو مفضل؛ تكون الخلية 1 عبارة عن خلايا 1 بشرية. على نحو أكثر ‎Sats‏ تكون الخلية ‎T‏ عبارة عن خلية آ معزولة من بشر. يمكن أن تكون الخلية 0 1 عبارة عن أي نوع من الخلايا 1 ويمكن أن تكون من أي مرحلة تطورية؛ بما في ذلك لكن لا تقتصر على» الخلايا ‎T‏ مزدوجة الإيجابية ‎(CD4+/CD8+‏ الخلايا ‎T‏ المساعدة +0104 على سبيل المثال؛ الخلايا 1171 3 ‎(Th2‏ الخلايا ‎«CD4+ T‏ الخلايا ‎Je) 608+ T‏ سبيل المثال؛ الخلايا ‎T‏ السامة ‎¢(cytotoxic‏ الخلايا الليمفاوية المرشحة للورم ‎¢(TILS)‏ الخلايا 1 للذاكرة ‎Ae)memory‏ سبيل المثال؛ الخلايا ‎T‏ للذاكرة المركزية ‎central memory‏ والخلايا 1 لذاكرة 5 المؤثر ‎«(effector memory‏ الخلايا ‎T‏ الجديدة؛ وما شابه.
يوفر الاختراع ‎Lad‏ مجموعة من ‎WAY‏ تشتمل على خلية عائلة واحدة على الأقل موصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن أن تكون مجموعة الخلايا ‎Sle‏ عن مجموعة غير متجانسة تشتمل على خلية عائلة تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الموصوفة؛ بالإضافة إلى خلية أخرى واحدة على ‎BY)‏ على سبيل المثال؛ خلية عائلة (على سبيل ‎(Ji)‏
‎(Tals 5‏ لا تشتمل على أي من نواقل التعبير الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ أو خلية غير الخلية آ؛ على سبيل المثال؛ خلية 8؛ خلية بلعمية كبيرة؛ خلية متعادلة بيضاء؛ خلية حمراء؛ خلية كبدية؛ خلية بطانية؛ خلية ظهارية؛ خلية عضلية؛ خلية مخ وغيرها بدلًا من ذلك» يمكن أن تكون مجموعة الخلايا عبارة عن مجموعة متجانسة إلى حدٍ كبير؛ حيث تشتمل المجموعة بشكل أساسي على خلايا عائلة (على سبيل المثال؛ تتكون بشكل أساسي من) تشتمل على ناقل التعبير الناتج
‏0 عن عودة الارتباط الجيني. يمكن أن تكون المجموعة ‎Lad‏ عبارة عن مجموعة مستنسخة من ‎(LDA‏ حيث تكون جميع خلايا المجموعة ‎Ble‏ عن نسخ من خلية عائلة مفردة تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني؛ بحيث تشتمل جميع خلايا المجموعة على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني. في أحد نماذج الاختراع» تكون مجموعة الخلايا عبارة عن مجموعة مستنسخة تشتمل على خلايا عائلة تشتمل على ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط
‏5 الجيني كما هو موصوف في الوثيقة الحالية. في أحد النماذج ‎Gy‏ للاختراع؛ يمكن زيادة أعداد الخلايا في المجموعة بسرعة. يمكن زيادة أعداد الخلايا ‎T‏ بواسطة أي عدد من الطرق المعروفة في الفن كما هو موصوف في؛ على سبيل المثال؛ البراءة الأمريكية رقم 8:034:.334؛ البراءة الأمريكية رقم 86:383:099؛ نشرة طلب البراءة الأمريكية رقم 0244133/2012؛
‎Dudley et al., J.
Immunother., 26:332-42 (2003); and Riddell et al., J. 20‏ ‎Immunol.
Methods, 128:189-201 (1990)‏ يوفر الاختراع كذلك جسم مضاد؛ أو جزء ربط مولد ضد مما ‎«ous‏ يرتبط نوعيًا بالجزء الوظيفي من أي من 10545 (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق) الموصوفة في الوثيقة الحالية. على نحو مفضل؛ يرتبط الجزء الوظيفي نوعيًا بمولد ضد سرطان؛ على سبيل المثال؛ يشتمل ‎ell‏
‏5 الوظيفي على متوالية الحمض الأميني هوبة المتوالية رقم: 3 ‎CDRI)‏ من السلسلة ‎(Wl‏ 4
‎CDRY2)‏ من السلسلة ألفا)؛ 5 ‎CDR3)‏ من السلسلة ‎CDR1) 6 «(Wl‏ من السلسلة ‎(ly‏ 7 ‎CDR2)‏ من السلسلة بيتا)» 8 ‎CDR3)‏ من السلسلة بيتا)» ‎Liga‏ المتوالية رقم: 9 (المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا)» هوية المتوالية رقم: 10 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)» هوية المتوالية رقم: 11 (المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا)؛ أو توليفة مما سبق؛ على سبيل المثال» 3- 8-6؛ 8-3؛ 9؛ 10؛ ¢11 10-9؛ أو 9 و11. على نحو أكثر ‎Saas‏ يشتمل ‎gall‏
الوظيفي على متواليات الحمض الأميني لهويات المتواليات أرقام: 8-3؛ هويات المتواليات أرقام: 9 ؟؛ أو هويات المتواليات أرقام: 9 و11. في نموذج مفضل؛ يرتبط الجسم المضاد؛ أو جزءِ ربط مولد الضد مما سبق؛ بالقمة اللاصقة التي تشكلت بواسطة جميع ‎CDRS‏ الستة ‎CDR1-3)‏ ‏بالسلسلة ألفا ‎CDR1-3‏ بالسلسلة بيتا). يمكن أن يكون الجسم المضاد عبارة عن أي نوع من
0 الجلوبيولين المناعي معروف في الفن. على سبيل المثال؛ يمكن أن يكون الجسم المضاد من أي نمط ‎soul‏ على سبيل المثال» ‎(IgA‏ ناوا ‎(IgM IgG (IgE‏ وغيرها. يمكن أن يكون الجسم المضاد عبارة عن أحادي النسيلة أو متعدد النسائل. يمكن أن يكون الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد طبيعي؛ على سبيل المثال؛ جسم مضاد معزول و/ أو مُنقى من كائن ثديي؛ على سبيل المثال؛ فأرء أرنب؛ ‎clas ele‏ دجاج؛ هامسترء بشرء وغيرها. ‎Vay‏ من ذلك؛ يمكن أن يكون
5 الجسم المضاد عبارة عن جسم مضاد معالج ‎(Bil‏ على سبيل المثال» جسم مضاد متوافق مع البشر أو جسم مضاد خيمري. يمكن أن يكون الجسم المضاد عبارة عن في صورة أحادية الصيغة البنائية أو صورة متعددة الصيغة البنائية. أيضًاء يمكن أن يكون للجسم المضاد أي مستوى من الألفة أو الرغابة للجزء الوظيفي من ‎TOR‏ الابتكاري (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق). على نحو مرغوب؛ الجسم المضاد يكون خاصًا بالجزءِ الوظيفي من ‎TCR‏ الابتكاري (أو الصور
0 المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بحيث يوجد تفاعل تشابكي محدود مع البيبتيدات أو البروتينات الأخرى. تكون طرق اختبار الأجسام المضادة للكشف القدرة على الارتباط بأي الجزءِ الوظيفي أو صورة متغيرة وظيفية من ‎TCR‏ الابتكاري معروفة في ‎Gall‏ وتتضمن أي اختبار ربط للجسم المضاد-مولد ‎(Jie call‏ على سبيل ‎(Jha‏ الاختبار المناعي الإشعاعي ‎«(RIA) radioimmunoassay‏
‎(ELISA‏ بقعة ‎(Western‏ الترسيب المناعي؛ واختبارات التثبيط التنافسي (انظرء على سبيل المثال» ‎Janeway et al.‏ أدناه» ونشرة ‎(alla‏ البراءة الأمريكية رقم 0197266/2002 ). تكون الطرق المناسبة لتشكيل الأجسام المضادة معروفة في الفن. على سبيل المثال؛ يتم وصف طرق إدخال الورم الهجين المعيارية في» على سبيل ‎(Jad‏ .ل ‎Kohler and Milstein, Eur.‏ ‎Immunol., 5, 511-519 (1976), Harlow and Lane (eds.), Antibodies: A 5‏ ‎Laboratory Manual, CSH Press (1988), and C.A.
Janeway et al. (eds.),‏ ‎.(Immunobiology, 8th Ed., Garland Publishing, New York, NY (2011)‏ بدلا من ذلك؛ الطرق الأخرىء مثل طرق إدخال الورم الهجين ‎Haskard and ) EBV hybridoma‏ ‎Archer, J.
Immunol.
Methods, 74(2), 361-67 (1984), and Roder et al.,‏ ‎«(Methods Enzymol., 121, 140-67 (1986) 0‏ وتكون نظم التعبير عن الناقل بالخلايا البلعمية البكتيرية ‎bacteriophage vector expression systems‏ (انظرء على سبيل ‎(Huse et al., Science, 246, 1275-81 (1989) «Jul‏ معروفة في الفن. علاوة على ذلك؛ يتم وصف طرق إنتاج الأجسام المضادة في الحيوانات من غير البشر في؛ على سبيل المثال» البراءات الأمريكية ‎ali)‏ 5545806 ¢5¢569¢825 5 5¢714¢352« ونشرة ‎lla‏ ‏5 البراءة الأمريكية رقم 1-2 يمكن استخدام عرض الخلايا البلعمية علاوة على ذلك لإنتاج الجسم المضاد ‎Gy‏ للاختراع. في هذا الصدد؛ يمكن إنتاج مجموعات الخلايا البلعمية التي ‎jain‏ النطاقات المتغايرة لريط مولد الضد ‎(V)‏ ‏للأجسام المضادة باستخدام البيولوجيا الجزيئية المعيارية وتقنيات ‎DNA‏ الناتج عن عودة الارتباط الجيني (انظرء على سبيل المثال» ‎Green and Sambrook et al. (eds.), Molecular‏ ‎Cloning, A Laboratory Manual, 4th Edition, Cold Spring Harbor Laboratory 0‏ ‎(Press, New York (2012)‏ يتم اختيار الخلايا البلعمية التي تشفّر المنطقة المتغايرة بنوعية مرغوية لارتباط نوعي بمولد الضد المطلوب؛ وتتم ‎sale]‏ تشكيل الجسم المضاد الكامل أو الجزئي والذي يشتمل على النطاق المتغاير المختار. يتم إدخال متواليات الحمض النووي التي تشفّر الجسم المضاد المعاد تشكيله في سلالة الخلايا المناسبة؛ مثل خلية الورم النقيي المستخدمة لإنتاج الورم الهجين؛ بحيث يتم إفراز الأجسام المضادة التي تتسم بخصائث الأجسام المضادة أحادية النسيلة
‎monoclonal antibodies‏ (انظرء على سبيل ‎Huse et «el (Janeway et al. (Jud)‏ ‎coded cal.‏ والبراءة الأمريكية رقم 6¢265¢150( يمكن إنتاج الأجسام المضادة بواسطة ‎Ohh‏ متحورة وراثيًا والتي تكون متحورة نسبة إلى جينات جلوبيولين مناعي معينة خفيفة وثقيلة السلسلة. تكون هذه الطرق معروفة في الفن وموصوفة في؛ على سبيل المثال البراءات الأمريكية أرقام 5545.806 5 5:569:825< ر.اة ‎«Janeway et‏ أعلاه. تكون طرق إنتاج الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر معروفة جيدًا في الفن ويتم وصفها بالتفصيل في؛ على سبيل المثال» ‎(Janeway et al.‏ أعلاه»؛ البراءات الأمريكية أرقام 9 5585:0899 و5.693:761. البراءة الأوروبية رقم 0239400 = ‎«al‏ والبراءة 0 البربطانية رقم 2188638. يمكن إنتاج الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر ‎Wal‏ باستخدام تكنولوجيا ‎ale]‏ تهيئة الجسم المضاد الموصوفة في؛ على سبيل المثال» البراءة الأمريكية رقم 1 ,ر 5 )1994( 959-973 ,235 ‎.Pedersen et al., J.
Mol.
Biol.,‏ يوفر الاختراع ‎Load‏ أجزاء ربط مولد الضد لأي من الأجسام المضادة الموصوفة في الوثيقة الحالية. يمكن أن يكون ‎ein‏ ربط مولد الضد ‎Ble‏ عن أي ‎in‏ به موقع ربط مولد ضد واحد على 5 الأقل؛ مثل ‎sFV «dsFv (F(ab’)2 Fab‏ أجسام ثنائية؛ وأجسام ثلاثية. يمكن إنتاج شظية جسم مضاد لشظية منطقة متغايرة أحادية السلسلة ‎(SPV)‏ تتكون من شظية ‎Fab‏ مقطوعة تشتمل على النطاق المتغاير ‎(V)‏ من سلسلة ثقيلة بالجسم المضاد مرتبطة بالنطاق/١‏ من سلسلة خفيفة بالجسم المضاد عن طريق بيبتيد تخليقي؛ باستخدام تقنيات روتينية لتكنولوجيا ‎DNA‏ الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني (انظرء على سبيل المثال؛ ‎«Janeway et al.‏ 0 أعلاه). ‎ill‏ يمكن تحضير شظايا المنطقة المتغايرة التي تم تحقيق استقرارها بداي كبربتيد ‎(dsFv)‏ بواسطة تكنولوجيا ‎DNA‏ الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني (انظرء على سبيل المثال؛ ‎YL (Reiter et al., Protein Engineering, 7, 697-704 (1994)‏ تقتصر شظايا الجسم المضاد وفقًا للاختراع» على الرغم من ذلك؛ على تلك الأنواع المستخدمة كمثال من شظايا الجسم المضاد .
‎(Lal‏ يمكن تعديل الجسم المضاد؛ أو جزءٍ ربط مولد الضد مما سبق؛ ليشتمل على علامة قابلة
‏للكشف؛ مثل؛ على سبيل ‎(JU‏ نظير مشع؛ جسم مفلور ‎fluorophore‏ (على سبيل المثال؛
‏فلوروسين أيزو ثيو سيانات ‎fluorescein isothiocyanate‏ (10١)؛‏ فيكويريترين
‎« alkaline phosphatase ‏سبيل المتال» فوسفتاز قلوي‎ Je) ‏إنزيم‎ «((PE) phycoerythrin ‏وجسيمات عنصرية‎ «(horseradish peroxidase ‏بيروكسيداز مستخلص من الفجل الحار‎ 5
‎.(gold particles ‏جسيمات ذهب‎ (Jal ‏(على سبيل‎ element particles
‏يمكن ‎TCRs Jie‏ الابتكارية؛ بولي بيبتيدات؛ البروتينات؛ ‎Lay)‏ في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية
‏مما سبق)؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا العائلة ‎La)‏
‏في ذلك ‎Sie gana‏ مما سبق)؛ والأجسام المضادة (بما في ذلك أجزاء ربط مولد الضد مما سبق)؛
‏0 و/ أو تنقيتها. يعني مصطلح "المعزول 15018460" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية تمت إزالته من بيئته الطبيعية. يعني مصطلح "المُنقى” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية تمت زيادة نقاوته؛ حيث يكون "النقاء ‎purified‏ ” مصطلحًا ‎«Gut‏ ولا يعتبر نقاء مطلق. على سبيل المثال» يمكن أن يكون النقاء عبارة عن نحو 9650 على الأقل؛ يمكن أن يكون أكثر من 9660 9670 %80 %90 9695 أو يمكن أن يكون 96100.
‏5 .تتم الإشارة إلى جميع ‎TORS‏ الابتكارية؛ بولي بيبتيدات؛ البروتينات ‎La)‏ في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎WAY‏ ‏العائلة ‎Loy)‏ في ذلك مجموعات مما سبق)؛ والأجسام المضادة (بما في ذلك أجزاء ربط مولد الضد مما سبق)؛ جميع بشكل مجمع باسم “مواد ‎TOR‏ الابتكارية ‎led"‏ يلي؛ ‎(Sa‏ صياغتها في صورة تركيبة؛ مثل تركيبة صيدلانية. في هذا الصدد»؛ يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على أي من
‎«TCRs 0‏ بولي ‎cat‏ البروتينات»؛ الأجزاء الوظيفية؛ الصور المتغيرة الوظيفية؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير؛ ‎LAY‏ العائلة ‎La)‏ في ذلك مجموعات مما سبق)؛ والأجسام المضادة ‎La)‏ ‏في ذلك أجزاء ربط ‎Age‏ الضد مما سبق) الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. يمكن أن تشتمل التركيبات الصيدلانية الابتكارية التي تحتوي على أي من مواد ‎TCR‏ ‏الابتكارية على أكثر من مادة ‎TOR‏ ابتكارية واحدة؛ على سبيل المثال؛ بولي بيبتيد والحمض
‏5 النووي؛ أو اثنين ‎TOR‏ مختلفين أو أكثر ‎La)‏ في ذلك الأجزاء الوظيفية والصور المتغيرة الوظيفية
مما سبق). بدلًا من ذلك؛ يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على مادة ‎TOR‏ الابتكارية في ‎dads‏ مع عامل (عوامل) أو عقار (عقاقير) فعال ‎GAT WY ana‏ مثل عامل علاج كيميائي؛ على سبيل المثال» أسباراجيناز ‎asparaginase‏ « بوسلفان ‎busulfan‏ » كاريو بلاتين ‎carboplatin‏ ‏« سيس بلاتين ‎cisplatin‏ ؛ دانورويايسين ‎daunorubicin‏ ؛ دوكسورويايسين ‎doxorubicin‏ « فلورو يوراسيل ‎fluorouracil‏ » جيمسيتابين ‎gemcitabine‏ ؛ هيدروكسي ‎hydroxyurea Ls‏ ؛» ميثوتريكسات ‎methotrexate‏ ؛ باكليتاكسيل ‎paclitaxel‏ ؛ ريتوكسيماب ‎rituximab‏ « فينبلاستين ‎«vinblastine‏ فينكريستين ‎vincristine‏ وغيرها. على نحو مفضل؛ تكون المادة الحاملة عبارة عن مادة ‎dels‏ مقبولة صيدلانيًا. نسبة إلى التركيبات الصيدلانية؛ يمكن أن تكون المادة الحاملة عبارة عن أي من تلك المستخدمة ‎Gass‏ لمادة ‎TCR‏ ‏0 ابتكارية معينة محل اهتمام. تكون هذه المواد الحاملة المقبولة صيدلانيًا معروفة جيدًا لأولئك المهرة في الفن وتتوافر بسهولة للعامة. يفضل أن تكون المادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا واحدة ليس لها آثار جانبية مضرة أو لا تكون سمية في ظروف الاستخدام. سوف يتم تحديد اختيار المادة الحاملة ‎ha‏ بواسطة مادة ‎TCR‏ ابتكارية معينة؛ كما بواسطة طريقة معينة مستخدمة لإعطاء ‎TCR sale‏ الابتكارية. وفقًا لذلك» هناك مجموعة متنوعة من 5 الصيغ الصيدلانية المناسبة للتركيبة الصيدلانية ‎By‏ للاختراع. يمكن أن تتضمن الصيغ الصيدلانية المناسبة أي من تلك المخصصة للإعطاء عن طريق الفم؛ الإعطاء عن طريق غير القناة الهضمية؛ الإعطاء تحت الجلد؛ الإعطاء داخل الوريد؛ الإعطاء داخل العضل؛ الإعطاء داخل الشربان» الإعطاء داخل القراب؛ أو الإعطاء داخل الصفاق. يمكن استخدام أكثر من طريقة لإعطاء مواد ‎TOR‏ الابتكارية؛ وفي حالات معينة؛ يمكن أن توفر طريقة معينة استجابة أكثر 0 سرعة وفاعلية من طريقة أخرى. على نحو مفضل؛ يتم إعطاء مادة ‎TCR‏ الابتكارية بواسطة الحقن؛ على سبيل المثال» داخل الوريد. عندما تكون ‎TCR sale‏ الابتكارية عبارة عن خلية عائلة تعبر عن ‎TCR‏ الابتكاري (أو الصورة المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ يمكن أن تتضمن المادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا للخلايا المستخدمة للحقن أي ‎sale‏ حاملة متساوية التوتر مثل؛ على سبيل ‎(JB‏ محلول ملحي طبيعي 5 (نتحو 9060.90 وزن/ حجم من كلوريد الصوديوم ‎(NaCl) Sodium chloride‏ في ماء؛ نحو
0 ملي أسمول/ لتر من ‎NaCl‏ في ماء؛ أو نحو 9.0 جم ا80ل لكل لتر من الماء)؛ المحلول الإلكتروليتي ‎«(IL «Chicago Abbott) NORMOSOL R electrolyte solution‏ ‎(IL «Deerfield (Baxter) PLASMA-LYTE A‏ نحو 765 ديكستروز 060056 في ‎colo‏ ‏أو لاكتات ‎Ringer lactate‏ في أحد النماذج؛ يتم اكمال المادة الحاملة المقبولة صيدلانيًا
بألبيومين المصل البشري ‎human serum albumen‏ للأغراض وفقًا للاختراع؛ ينبغي أن تكون كمية أو جرعة (على سبيل المثال؛ أعداد الخلايا عندما تكون ‎TCR sale‏ الابتكارية عبارة عن واحدة أو أكثر من ‎(DAN‏ مادة ‎TCR‏ الابتكارية المعطاة كافية للتأثير على؛ على سبيل المثال؛ الاستجابة العلاجية أو الوقائية؛ في خاضع أو حيوان عبر إطار زمني معقول. على سبيل المثال» ينبغي أن تكون ‎TOR sale deja‏ الابتكارية كافية لترتبط
بمولد ضد السرطان؛ أو الكشف عن؛ علاج أو الوقاية من السرطان في فترة تبلغ نحو ساعتان أو أكثر؛ على سبيل المثال» 12 إلى 24 ساعة أو أكثر؛ من وقت الإعطاء. في نماذج معينة؛ يمكن أن تكون الفترة الزمنية أطول من ذلك. سوف يتم تحديد الجرعة بواسطة فاعلية ‎TCR sale‏ ابتكارية معينة والحالة المرضية للحيوان (على سبيل المثال؛ بشر)؛ كما وزن جسم الحيوان (على سبيل المثال؛ بشر) المراد علاجه.
5 تتكون العديد من الاختبارات لتحديد الجرعة المعطاة معروفة في الفن. لأغراض الاختراع» يمكن استخدام اختبار» يشتمل على مقارنة مدى تحلل الخلايا المستهدفة أو إفراز ‎Lla=IFN‏ بواسطة الخلايا ‎T‏ التي تعبر عن ‎TCR‏ الابتكاري (أو الصورة المتغيرة الوظيفية أو الجزءِ الوظيفي مما سبق)؛ بولي ‎cating‏ أو البروتين عند إعطاء جرعة معينة من هذه الخلايا آ إلى الكائن الثديي من بين مجموعة من الكائنات الثديية التي يتم إعطاء كل منها جرعة مختلفة من الخلايا آ؛ لتحديد
جرعة بدء لإعطائها إلى الكائن الثديي. يمكن اختبار مدى تحلل الخلايا المستهدفة أو إفراز ل51|- جاما عند إعطاء جرعة معينة بواسطة الطرق المعروفة في الفن. سوف يتم تحديد الجرعة من ‎TOR sale‏ الابتكارية ‎Waal‏ بواسطة وجود؛ طبيعة ومدى أي آثار جانبية شديدة يمكن أن تصاحب إعطاء ‎TCR sale‏ ابتكارية معينة. نمطيًّاء سوف يقرر الطبيب المعالج الجرعة من مادة ‎TOR‏ الابتكارية التي سوف يتم بها علاج كل مريض على حدة؛ بالإخذ
5 في الاعتبار مجموعة متنوعة من العوامل؛ مثل العمر؛ وزن الجسم؛ ‎Aa‏ الصحية العامة؛ النظام
الغذائي؛ الجنس» ‎TCR sale‏ الابتكارية المعطاة؛ طريقة الإعطاء؛ وحدة الحالة المرضية المراد علاجها. في أحد النماذج حيث تكون مادة ‎TOR‏ الابتكارية عبارة عن مجموعة من ‎(WAN‏ يمكن أن يتنوع عدد ‎LAN‏ المعطاة بالتسربب»؛ على سبيل المثال؛ من نحو 1 10# 6 إلى نحو ‎X1‏ ‏0 خلية أو أكثر. في نماذج معينة؛ يمكن إعطاء أقل من 1 ‎X‏ 10 6 خلية.
سوف يقدر واحد من ذوي المهارة العادية في الفن بسهولة أنه يمكن تعديل مواد ‎TOR‏ الابتكارية ‎Gg‏ للاختراع ‎sh‏ عدد من الطرق»؛ بحيث تزيد الكفاءة العلاجية أو الوقائية لمواد ‎TCR‏ الابتكارية من خلال التعديل. على سبيل المثال» يمكن مرافقة مواد ‎TCR‏ الابتكارية أي مباشرة أو بشكل غير مباشر عبر جسر إلى الشق المستهدف. يكون تطبيق مرافقة المركبات؛ على سبيل المثال؛ مواد ‎TCR‏ الابتكارية؛ مع الشقوق المستهدفة معروفًا في الفن. انظر؛ على سبيل المثال» ‎Wadwa et‏
‎Drug Targeting 3: 111 )1995( 0‏ .ل ‎al.,‏ والبراءة الأمريكية رقم 5087616. يشير المصطلح ”الشق المستهدف” كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى أي جزيء أو عامل يتعرف نوعيًا على ويرتبط بالمستقبلات بسطح ‎(LIAN‏ بحيث يقوم الشق المستهدف بتوجيه توصيل مواد ‎TCR‏ الابتكارية إلى مجموعة الخلايا التي بها يتم التعبير عن المستقبلات الموجودة بسطح الخلايا. تتضمن الشقوق المستهدفة؛ لكن لا تقتصر على؛ الأجسام المضادة؛ أو شظايا مما سبق؛
‏5 بيبتيدات» هرمونات» عوامل ‎«gar‏ سيتوكينات» ‎(gly‏ مركبات ترابطية طبيعية أو غير طبيعية أخرى؛ والتي ترتبط بالمستقبلات الموجودة بسطح الخلايا (على سبيل ‎Jal)‏ مستقبل عامل نمو الخلايا الظهارية ‎(EGFR) Epithelial Growth Factor Receptor‏ مستقبل الخلايا ‎cell‏ 1 ‎receptor (TCR)‏ مستقبل الخلايا 8 ‎(CD28 ((BCR)B-cell receptor‏ مستقبل عامل ‎gall‏ المشتق من الصفائح الدموية ‎Platelet-derived Growth Factor Receptor‏
‎«(PDGF) 0‏ مستقبل أسيتيل كوالاين النيكوتيني ‎nicotinic acetylcholine receptor‏ ‎«(NPACHR)‏ وغيرها). يشير مصطلح ‎jus”‏ 00096" كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ إلى أي عامل أو جزيء يربط مواد ‎TOR‏ الابتكارية بالشق المستهدف. يدرك واحد من ذوي المهارة العادية في ‎Gall‏ أن المواقع بمواد ‎TOR‏ الابتكارية؛ التي لا تكون مخصصة بالضرورة لوظيفة مواد ‎TCR‏ الابتكارية؛ تكون مواقع مثالية لريط جسر و/ أو شق مستهدف؛ شريطة ألا يتدخل الجسر و/
‏5 أو الشق المستهدف؛ بمجرد ارتباطه بمواد ‎TOR‏ الابتكارية؛ في وظيفة مواد ‎TOR‏ الابتكارية» أي؛
القدرة على الارتباط بأ ‎HPV 16 ET‏ أو على الكشف عن؛ علاج: أو الوقاية من السرطان» عدوى ب16 ‎(HPV‏ أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة ‎HPV‏ ‏يتم التفكير في إمكانية استخدام التركيبات الصيدلانية الابتكارية؛ ‎TORS‏ (بما في ذلك الصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ ‎LAY‏ العائلة؛ أو مجموعات من الخلايا في طرق لعلاج أو الوقاية
من السرطان؛ العدوى ب16 ‎HPV‏ أو طليعة الإصابة بورم خبيث موجبة ‎HPV‏ بدون الارتباط بنظرية معينة؛ يعتقد أن ‎TORS‏ الابتكارية (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق) ترتبط نوعيًا ب ‎(HPV 16 ET‏ بحيث يكون ‎TCR‏ (أو بولي بيبتيد أو بروتين ابتكاري ذات صلة والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ عند التعبير عنه بواسطة خلية؛ قادرًا على التسبب في استجابة مناعية ضد
0 الخلية المستهدفة التي تعبر عن ‎HPV 16 ET‏ في هذا الصدد؛ يوفر الاختراع طريقة لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في كائن ثديي؛ تشتمل على إعطاء إلى الكائن الثديي أي من التركيبات ‎diy all‏ 10145 (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أي حمض نووي أو ناقل تعبير ناتج عن عودة الارتباط الجيني يشتمل على متوالية النيوكليوتيد التي ‎Jain‏ أي من ‎TORS‏ (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛
بولي بيبتيدات؛ البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ أو أي خلية عائلة أو مجموعة من الخلايا تشتمل على الناقل الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني الذي ‎Ja‏ أي من 10545 (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ أو البروتينات الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بكمية فعالة لعلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي؛ حيث تكون الحالة المرضية ‎Ble‏ عن سرطان؛ عدوى ب16 ‎HPV‏ أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة ‎HPV‏
0 للا تلمح المصطلحات ”علاج:” و”الوقاية من” كما الكلمات المشتقة منهاء كما هو مستخدم في الوثيقة الحالية؛ بالضرورة إلى نسبة 96100 أو علاج أو وقاية تامة من المرض. ‎Vay‏ من ذلك؛ هناك درجات مختلفة العلاج أو الوقاية التي يعرفها الشخص ذا المهارة العادية في الفن على أنها وجود فائدة محتملة أو تأثير علاجي. في هذا الصدد؛ يمكن أن توفر الطرق الابتكارية أي مقدار من أي مستوى من العلاج أو الوقاية من الحالة المرضية في الكائن الثديي. علاوة على ذلك؛
5 يمكن أن يتضمن العلاج أو الوقاية التي توفرها الطريقة الابتكارية العلاج أو الوقاية من واحدة أو
أكثر من الحالات المرضية أو أعراض الحالة المرضية؛ على سبيل المثال؛ السرطان؛ المراد علاجها أو الوقاية منها. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتضمن العلاج أو الوقاية تعزيز انحسار الورم. أيضًاء للأغراض في الوثيقة الحالية؛ يمكن أن يتضمن مصطلح "الوقاية” تأخير بدء الحالة المرضية؛ أو ‎aad‏ أعراض أو ‎Alla‏ مرضية مما سبق.
يتوافر أيضًا طريقة للكشف عن وجود الحالة المرضية في الكائن الثديي. تشتمل الطريقة على )1( ملامسة العينة التي تشتمل على واحد أو أكثر من الخلايا من الكائن الثديي مع أي من 1055 الابتكارية (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية؛ نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني؛ الخلايا العائلة. مجموعات من ‎(DAN‏ الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبق؛ أو التركيبات الصيدلانية الموصوفة في الوثيقة
0 الحالية؛ ودموجب ذلك تشكيل معقد؛ والكشف عن معقد؛ حيث يدل الكشف عن المعقد على وجود الحالة المرضية في الكائن الثديي» حيث تكون الحالة المرضية عبارة عن سرطان؛ عدوى ب ‎HPV‏ ‏6. أو طليعة إصابة بورم خبيث موجبة ‎HPV‏ ‏نسبة إلى الطريقة الابتكارية للكشف عن الحالة المرضية في الكائن الثديي؛ يمكن أن تكون عينة الخلايا عبارة عن عينة تشتمل على مجمل ‎(LIAN‏ نواتح تحلل ما سبق» أو ‎eh‏ من نواتح تحلل
مجمل الخلية؛ على سبيل المثال؛ جزءِ نووي أو سيتويلازمي؛ جزءٍ بروتين كامل؛ أو جز حمض نووي. لأغراض طريقة الكشف الابتكارية؛ يمكن أن تحدث الملامسة في المعمل أو في الجسم الحي نسبة إلى الكائن الثديي. على نحو مفضل؛ تحدث الملامسة في المعمل. ‎(Lia‏ يمكن الكشف عن المعقد من خلال أي عدد من الطرق المعروفة في الفن. على سبيل
0 المثال؛ يمكن وضع علامة على 1085 الابتكارية (والصور المتغيرة الوظيفية مما سبق)؛ بولي بيبتيدات؛ البروتينات؛ الأحماض النووية»؛ نواقل التعبير الناتجة عن ‎sage‏ الارتباط الجيني؛ ‎WAY‏ ‏العائلة. مجموعات ‎(DAY‏ أو الأجسام المضادة؛ أو أجزاء ربط مولد الضد مما سبق؛ الموصوفة في الوثيقة الحالية؛ بعلامة ‎ALE‏ للكشف مثل؛ على سبيل المثال؛ نظير مشع؛ جسم مفلور (على سبيل المثال؛ فلوروسين أيزو ‎of‏ سيانات ‎(FITC) fluorescein isothiocyanate‏ فيكويريثرين
‎«((PE) phycoerythrin‏ إنزيم ‎Je)‏ سبيل المتال» فوسفتاز قلوي ‎alkaline phosphatase‏ « بيروكسيداز مستخلص من الفجل الحار ‎«(horseradish peroxidase‏ وجسيمات عنصرية ‎Je)element particles‏ سبيل ‎(JU‏ جسيمات ذهب ‎.(gold particles‏ لأغراض الطرق الابتكارية؛ حيث يتم إعطاء الخلايا العائلة أو مجموعات الخلاياء يمكن أن تكون الخلايا ‎ple‏ عن خلايا خيفية أو ذاتية المنشاً نسبة إلى الكائن الثديي. على نحو مفضل؛ تكون الخلايا ذاتية ‎Lana‏ نسبة إلى الكائن الثديي. نسبة إلى الطرق الابتكارية؛ يمكن أن يكون السرطان عبارة عن أي سرطان؛ بما في ذلك أي من سرطان الخلايا الليمفاوية الحاد ‎acute lymphocytic cancer‏ ؛ ابيضاض الدم النقيي الحاد ‎acute myeloid leukemia‏ » الساركومة العضلية المخططة السنخية ‎alveolar‏ ‎rhabdomyosarcoma 0‏ ؛ سرطان العظام ‎bone cancer‏ ؛ سرطان المخ ‎brain cancer‏ « سرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ سرطان الشرج ‎cancer of the anus‏ « سرطان القناة الشرجية ‎anal canal‏ ؛ أو سرطان الشرج والمستقيم ‎@anorectum‏ ؛ سرطان العين ‎cancer of‏ ‎the eye‏ « سرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبدية ‎cancer of the intrahepatic bile duct‏ ‎lay‏ المفاصل ‎cancer of the joints‏ « سرطان العنق ‎cancer of the neck‏ ؛ سرطان 5 الحوصلة الصفراوية ‎gallbladder‏ » أو غشاء الرئة ‎pleura‏ « سرطان الأنف ‎cancer of the‏ ‎NOSE‏ ¢ سرطان تجويف الأنف ‎nasal cavity‏ ؛ أو سرطان الأذن الوسطى ‎middle ear‏ « سرطان تجويف الفم ‎cancer of the oral cavity‏ ؛ سرطان المهبل ‎cancer of the vagina‏ « سرطان الفرج ‎cancer of the vulva‏ « ابيضاض الدم المزمن بالخلايا الليمفاوية ‎chronic‏ ‎lymphocytic leukemia‏ » السرطان النقيي المزمن ‎chronic myeloid cancer‏ ؛ سرطان 0 القولون ‎colon cancer‏ ؛ سرطان المريء ‎esophageal cancer‏ « سرطان عنق الرحم ‎Uterine cervical cancer‏ ¢ الورم السرطاوي المعدي المعوي ‎gastrointestinal carcinoid‏ ‎tumor‏ » ورم دبقي ‎glioma‏ ¢ الورم الليمفاوي ‎(Hodgkind‏ سرطان تحت البلعوم ‎hypopharynx cancer‏ ؛ سرطان الكلى ‎Kidney cancer‏ ؛ سرطان الحنجرة ‎larynx‏ ‎cancer‏ ؛ سرطان الكبد ‎liver cancer‏ « سرطان الرئة ‎lung cancer‏ ؛ ورم المتوسطة الخبيث ‎malignant mesothelioma 25‏ « ورم قتامي ‎Melanoma‏ « ورم نقيي متعدد ‎multiple‏
‎myeloma‏ « سرطان البلعوم الأنفي ‎Nasopharynx cancer‏ « ورم ليمفاوي غير ‎non—‏ ‎Hodgkin lymphoma‏ ؛ سرطان البلعوم الفموي ‎cancer of the oropharynx‏ ؛ سرطان المبيض ‎cancer‏ 0181181 ؛ سرطان العضو الذكري ‎cancer of the penis‏ ؛ سرطان البنكرياس ‎pancreatic cancer‏ ؛ سرطان الصفاق ‎peritoneum‏ ؛ سرطان غشاء الأمعاء الشحمي ‎omentum‏ ؛ وسرطان المساريق ‎mesentery cancer‏ ؛ سرطان البلعوم ‎pharynx‏ ‎cancer‏ ؛ سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ ؛ سرطان المستقيم ‎rectal cancer‏ ؛ سرطان ‎renal cancer (si‏ ؛ سرطان الجلد ‎Skin cancer‏ ؛ سرطان الأمعاء الدقيقة ‎small‏ ‎intestine cancer‏ ؛ سرطان الأنسجة الرخوة ‎tissue cancer‏ ]501 ؛ سرطان المعدة ‎stomach cancer‏ ¢ سرطان الخصية ‎testicular cancer‏ ؛ سرطان الغدة الدرقية ‎thyroid‏ ‎cancer 10‏ ؛ سرطان الرحم ‎cancer of the uterus‏ ؛ سرطان الحالب ‎ureter cancer‏ « وسرطان المثانة البولية ‎urinary bladder cancer‏ يتمثل السرطان المفضل سرطان عنق ‎con)‏ سرطان الحلقوم»؛ سرطان الشرج؛ سرطان القناة الشرجية؛ سرطان الشرج والمستقيم؛ سرطان المهبل ‎vagina‏ « سرطان الفرج 8 أو سرطان العضو الذكري ‎penis‏ ‏يتمثل السرطان المفضل على وجه التحديد في سرطان موجب 16 ‎HPV‏ بينما تتضمن أنواع 5 السرطان المرتبطة بشكل شائع بالعدوى ب16 ‎HPV‏ سرطان عنق الرحم ¢ سرطان الحلقوم» سرطان الشرج» سرطان القناة الشرجية؛ سرطان الشرج والمستقيم» سرطان المهبل؛ سرطان الفرج» وسرطان العضو الذكري؛ يمكن استخدام الطرق الابتكارية لعلاج أي سرطان موجب 16 ‎HPV‏ بما في ذلك تلك التي تحدث عند مناطق تشريحية أخرى. يمكن أن يكون الكائن الثديي المشار إليه في الطرق الابتكارية عبارة عن أي كائن ثديي. كما هو 0 مستخدم في الوثيقة الحالية؛ يشير مصطلح ‎ASI‏ الثديي” إلى أي كائن ثديي؛ بما في ذلك؛ لكن لا يقتصر ‎(le‏ كائن ثديي من رتبة القوارض» مثل الفئران والهامستر» والكائنات الثديية من رتبة الأرنبيات» مثل الأرانب. يفضل أن تكون الكائنات الثديية من رتبة اللواحم؛ بما في ذلك السنوريات (القطط) والنابيات (الكلاب). يفضل أكثر أن تكون الكائنات الثديية من رتبة مزدوجات الحوافر» بما في ذلك الأبقار (البقر) والخنازير البرية (الخنازير) أو من رتبة مفردات الحافرء بما في ذلك 5 الخيول (الأحصنة). والأكثر تفضيلًا على الإطلاق أن تكون الكائنات الثديية من رتبة الرئيسيات؛
قردة العالم الجديد؛ أو السعديات (القردة) أو من رتبة شبيهات الإنسان (البشر والقردة العليا). ويفضل على وجه الخصوص كائن ثديي من البشر. توضح الأمثلة التالية الاختراع كذلك لكن؛ بالطبع؛ لا ينبغي اعتبارها حصرية ‎(sb lad‏ حال من الأحوال. المثال 1
يوضح هذا المثال عزل جسم بشري مضاد ‎HPV 16 ET TCRI‏ من تكوين الورم. تم الحصول على عينات الخلايا الليمفاوية من تكوين الورم داخل الخلايا الظهارية العنقية موجب ‎I/II (CIN) HPV 6‏ من أربعة عشر مريضًا. تلقى المرضى سابقًا لقاحات مختلفة تستهدف ‎\HPV 16 ET‏ تمت زيادة أعداد الخلايا الليمفاوية المرشحة العنقية ‎cervix infiltrating‏
‎(CIL) lymphocytes 0‏ باستخدام بروتوكولات الزيادة السريعة ‎Rapid Expansion Protocol‏ ‎(REP)‏ كما وصف ‎Dudley et al.
J.
Immunother. 26:332-42 (2003) and ( als‏ ‎(Riddell et al.
J.
Immunol.
Methods 128:189-201 (1990)‏ باختصار؛ تمت زراعة ‎TIL‏ مع خلايا "مغذية" مشعة أحادية النواة خيفية بالدم المحيطي ‎Gy)‏ 40( في وسط تام ‎(CM)‏ مع 30 نانو جم/ مل جسم مضاد ل103© و6000 وحدة دولية/ مل من 1-2. تم فحص
‏5 الأعداد المتزايدة من ‎CIL‏ للكشف عن تفاعلية ‎HPV 16 E7‏ بواسطة قياس إفراز إنترفيرون ‎(IFN)~y interferon‏ بعد الزراعة المشتركة مع الخلايا التغصنية ذاتية المنشاً ‎dendritic cells‏ ‎(DCs)‏ التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 90100 حوض من بيبتيدات ‎I5-mer EG‏ التي تتداخل بتراكب بواسطة 11 من الوحدات البنائية للحمض الأميني والتي تحيط بمجمل طول ‎(HPV 16 6‏ حوض من بيبتيدات 17 ‎15-mer‏ التي تتداخل بتراكب بواسطة 11 من
‏0 الوحدات البنائية للحمض الأميني والتي تحيط بمجمل طول ‎(HPV 16 E7‏ أو 0/613. تم تحديد أناا© +608 من مريض واحد )5048( ‎aus‏ بتفاعلية ‎HPV 16 ET‏ وجد أن المريض 8 يعبر أيضًا عن ‎HLA-A*‏ بنسبة 02: 01. تم استخدام مركب رباعي الصيغة البناثية من ‎HLA-A*‏ بنسبة 02: 711-19/01ح لتحديد وجود الخلايا ‎T‏ من المربيض 5048 التي تستهدف القمة اللاصقة ل 711-19 16 ‎HPV‏ تم
عزل الخلايا التي تريط المركب ‎ob)‏ الصيغة البنائية باستخدام عملية الفصل بخرزة مغناطيسية باستخدام جسم مضاد لحا وتم ‎shal‏ نسخ بتخفيف محدود. تم فحص نسخ الخلايا آ للكشف عن ريط المركب ‎eb)‏ الصيغة البنائية وتم تحديد نسخة ‎Baad‏ الارتباط. تم عزل المناطق المتغايرة من السلاسل ‎ling Wl‏ من ‎TCR‏ للنسخة التي ترتبط بالمركب رباعي الصيغة البنائية ‎E711-19/HLA-A2‏ وتكوين متواليات منها باستخدام التضخيم السريع عند الموضع 5 لتفاعل سلسلة بوليمراز ‎(PCR) polymerase chain reaction‏ لأطراف ‎cDNA‏ ‎(RACE)‏ تم الحصول على متوالية النيوكليوتيد التي تشتمل على ‎CDNA‏ الذي يشير المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا البشرية غير المعالجة التي تشتمل على هوية المتوالية رقم: 9 من ‎TRAV1-2#01/TRAJT*01‏ .53 الحصول على متوالية النيوكليوتيد التي تشتمل على ‎cDNA‏ ‏0 الذي يشفُر المنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا البشرية غير المعالجة المشتملة على هوبة المتوالية رقم: 11 من ‎.TRBV5-6*01/TRBJ2-1/TRBD2‏ ‏المثال 2 يوضح هذا المثال أن الخلايا ‎T‏ بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن الجسم الخيمري المضاد ‎HPV 16 7 TCR‏ المشتمل على المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة الفأرية 5 أظهرت ارتباط مستقل عن 0608 بمركب ‎ely‏ الصيغة البنائية ‎ET11-19/HLA-A2‏ والتعرف على سلالات الورم ‎.d HLA-A2+ HPV-16+‏ تم تحضير ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني 1/561/1 المشتمل على متواليات النيوكليوتيد التي ‎jain‏ الجسم الخيمري المضاد ‎HPV 16 E7 TCR‏ المشتمل على المنطقة المتغايرة البشرية المشتقة من ‎TOR‏ البشري غير المعالج ‎Gg‏ للمثال 1 والمنطقة الثابتة الفأرية كما 0 _يلي. قامت متواليات النيوكليوتيد في ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني بتشفير المنطقة المتغايرة من السلسلة ألفا والمنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا من ‎Gig TCR‏ للمثال 1؛ باستثناء أنه تم استبدال ألاناين بجلايسين فطري في موضع ثاني بالمنطقة المتغايرة من السلسلة بيتا (متوالية قيادية) لتوفير موقع تقييد ا60ل] ومتوالية ‎Kozak‏ في ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني. تم إدخال متواليات النيوكليوتيد التي ‎jas‏ المنطقة الثابتة الفأرية بالسلاسل ‎WH‏ وبيتا
(هويات المتواليات أرقام: 17 و19 على الترتيب) في الناقل لتحل محل المناطق الثابتة البشرية المناظرة لتوفير متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر ‎TOR‏ الخيمري. تم وضع متوالية النيوكليوتيد محسنة النسخة التي ‎ads‏ بيبتيد 2 ‎picornavirus‏ (هوية المتوالية رقم: 28) بين السلاسل ألفا وبيتا. كانت متوالية النيوكليوتيد التي ‎jain‏ السلاسل ألفا وبيتا الخيمرية وعامل ‎Jal‏ محسنة النسخة لتعبير في أنسجة بشرية ‎.human tissues‏
يتم نقل خلايا الدم المحيطي عرضيًا باستخدام فيروس رجعي من ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني 1/01561/1 الذي ‎TCR Jai‏ الخيمري أو الناقل الذي ‎jal‏ جسم مضاد ل ‎HPV‏ ‎E7 TCR‏ 16 فأري كامل. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. تم وضع علامة على الخلايا المنقولة عرضيًا بالأجسام المضادة ل608© 5 ‎TRBC‏ (المنطقة
0 الثابتة الفأرية) واختبارها للكشف عن الارتباط بالمركب رباعي الصيغة البنائية ‎HLA-‏ ‏711-232 بواسطة مقياس تدفق الخلايا. لم تريط الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا (كل من +608 و-608) والخلايا المنقولة عرضيًا للتعبير عن جسم مضاد ‎HPV 16 E7 TCR‏ فأري من مجموعة المقارنة والذي تم التعرف عليه في التجارب السابقة ‎(IS)‏ من +608 و-608) المركب رباعي الصيغة البنائية. كل من الخلايا +608 و-608 التي تم نقلها عرضيًا باستخدام
5 المركب رباعي الصيغة البنائية الخيمري المرتبط ‎\HPV-16 E7 TCR:‏ وفقًا ‎PBL «lid‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام المركب ‎oly‏ الصيغة البنائية 832/-711-19/1118 المرتبط ب ‎TCR‏ الخيمري بطريقة مستقلة عن 008. لوحظ أيضًا أنه لم يرتبط نحو 9650 من الخلايا 1 المنقولة عرضيًا التي تعبر عن سلسلة بيتا من ‎TCR‏ الخيمري بالمركب رباعي الصيغة البنائية. في تجرية منفصلة؛ يتم نقل الخلايا اللبمفاوية بالدم المحيطي ‎peripheral blood‏
‎(PBL) lymphocytes 0‏ عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن ‎sage‏ الارتباط الجيني 1 الذي ‎TCR jody‏ الخيمري بفاعلية نقل عرضي تبلغ تقريبًا 9650. تم قياس ارتباط المركب ‎ob)‏ الصيغة البنائية ‎E711-19/HLA-A2‏ بواسطة تصنيف الخلايا المنشط بالفلورية ‎«(FACS) 1016566006-80078160 cell sorting‏ ووجد أن 5 من الخلايا تريط المركب رباعي الصيغة البنائية باليوم 8 بعد الحث. تمت زراعة الخلايا المنقولة عرضيًا بشكل
‏5 مشترك مع الخلايا ‎293-A2‏ المستهدفة التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد -5629 16 ‎HPV‏
8 (مجموعة المقارنة)؛ الخلايا 293-832 التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 16 ‎HPV‏ ‎WAY (ET711-19‏ 624 التي يتم نقلها ‎Gage‏ باستخدام البلازميد الذي يقير ‎HPV 16 E6‏ الخلايا 624 التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام البلازميد الذي ‎Jaks‏ 7ع 16 ‎HPV‏ الخلايا 5062 الخلايا 56090؛ الخلايا ‎«CaSki‏ الخلايا ‎(Pancl Wall Alb‏ أو ‎Wall‏ ‎SiHa 5‏ بعد 10 أيام من الحث. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا بمثابة مجموعة مقارنة. تم قياس ‎JFN-y‏ يتم توضيح النتائج في الشكل 1. كما هو موضح في الشكل 1 ‎PBL‏ ‏التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني 5611/1/ا الذي ‎ad‏ سلالات خلايا الورم موجبة ‎HPV 16 ET‏ التي يتم التعرف عليها بواسطة ‎TCR‏ الخيمري والأهداف +7 ‎HLA-A2+HPV1G6‏ الأخرى بطريقة مقيدة 82/-2الا. كانت النتائج التي تم 0 الحصول عليها باستخدام خلايا المانح الثاني متشابهة. المثال 3 يوضح هذا المثال طريقة لتشكيل الجسم الخيمري المضاد ل1©68 57 16 ‎HPV‏ المشتمل على المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة ‎cdl)‏ حيث يتم استبدال كل من الثلاث وحدات البنائية الفطرية للحمض الأميني في المنطقة عبر الغشاء ‎(TM) transmembrane‏ من المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا من ‎TOR‏ بوحدة بنائية غير آلف للماء للحمض الأميني. تم تحضير متوالية النيوكليوتيد التي ‎TCR jain‏ الخيمري التي تشتمل على المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة ‎lal)‏ حيث يتم استبدال كل من الثلاث وحدات البنائية الفطرية للحمض الأميني في المنطقة عبر الغشاء ‎(TM)‏ من المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا من ‎TCR‏ بوحدة بنائية غير آلف للماء للحمض الأميني؛ كما يلي. تم نسخ متواليات النيوكليوتيد التي ‎jas‏ السلاسل ألفا ‎ling 0‏ من ‎TOR‏ الخيمري ‎By‏ للمثال 2 في متوالية نيوكليوتيد مفردة باستخدام متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر سلسلة بيتا الموجودة عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ السلسلة ألفا ومتوالية النيوكليوتيد التي ‎sadn‏ بيبتيد 2 ‎picornavirus‏ (هوية المتوالية رقم: 28) الموجود بين السلاسل ألفا وبيتا. بالإشارة إلى المنطقة الثابتة الفأرية ذات السلسلة ألفا غير المعالجة وهي هوية المتوالية رقم: 17؛ تم استبدال ثلاث من الوحدات البنائية الفطرية للحمض الأميني في المنطقة ‎TM 5‏ من السلسلة ألفا (أي؛ ‎Gly 5 Met (Ser‏ عند المواضع 112( 114؛ و115؛ على الترتيب؛
‎Val dle Leu,‏ على الترتيب. كانت متوالية النيوكليوتيد المدمجة محسنة النسخة للتعبير في أنسجة بشرية لتوفير وليجة الناقل (هوية المتوالية رقم: 39). تم نسخ وليجة الناقل في ناقل التعبير 1 0 مما ينتج عنه ‎disp‏ المتوالية رقم: 37. اشتمل ‎TCR‏ المُشفُر بواسطة الناقل على سلسلة ألفا تشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هوية المتوالية رقم: 22 وسلسلة بيتا يشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هوية المتوالية رقم: 20 ‎TCR?)‏ المعدل ‎"LVL,‏ أو
.('LVL TCR" 4 ‏المثال‎ ‏المشتمل على‎ HPV 16 7 TCRsJ ‏يوضح هذا المثال طريقة لتشكيل الجسم الخيمري المضاد‎ ‏المنطقة المتغايرة البشرية والمنطقة الثابتة الفأرية؛ حيث يتم استبدال كل من الوحدة البنائية الفطرية‎
0 للحمض الأميني في السلاسل بيتا وألفا بوحدة بنائية من سيستاين. تم تعديل ‎Gy TCR‏ للمثال 2 ليتضمن استبدال بلا في المنطقة الثابتة لكل من السلاسل ألفا وبيتا كما يلي. تم تعديل متوالية النيوكليوتيد التي ‎jain‏ المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا من ‎TCR‏ ‏وفقًا للمثال 2 (الحمض الأميني هوية المتوالية رقم: 17( لاستبدال ‎Thr‏ الفطري عند الموضع 48 ب ‎Cys‏ تم تعديل متوالية النيوكليوتيد التي ‎jas‏ المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا من ‎By TCR‏
‎JEM 5‏ 2 (هوية المتوالية رقم: 19( لاستبدال ‎Ser‏ الطبيعي عند الموضع 56 ب ‎.CYS‏ تم نسخ متواليات النيوكليوتيد التي ‎ais‏ السلاسل ‎Wl‏ وبيتا في متوالية نيوكليوتيد مفردة باستخدام متوالية النيوكليوتيد التي تشفُر سلسلة بيتا الموجودة عند الموضع 5” من متوالية النيوكليوتيد التي تشفُر سلسلة ألفا ومتوالية النيوكليوتيد التي ‎ads‏ بيبتيد 2 ‎picornavirus‏ (هوية المتوالية رقم: 28( الموجود بين السلاسل ألفا وبيتا. كانت متوالية النيوكليوتيد المدمجة محسنة النسخة للتعبير في
‏0 أنسجة بشرية لتوفير وليجة الناقل. تم نسخ ‎daly‏ الناقل في ناقل التعبير 1/561/1. اشتمل ‎TCR‏ ‎jada‏ بواسطة الناقل على سلسلة ألفا تشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هويات المتواليات أرقام: 9 و24 وسلسلة بيتا تشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هوية المتوالية رقم: 27 ‎TCR")‏ المعدل ‎"Cys.‏ أو ‎.("Cys TCR”‏
— 8 5 — تم تعديل ‎TCR‏ وفقًا للمثال 3 ‎TCR)‏ المعدل ‎(LVL,‏ كذلك ليتضمن استبدال ‎Cys,‏ في المنطقة الثابتة لكل من السلاسل ألفا وبيتا كما يلى. تم تعديل متوالية النيوكليوتيد التى ‎adn‏ المنطقة الثابتة من السلسلة ألفا من ‎TCR‏ المعدل ‎LVL,‏ وفقًا للمثال 3 (الحمض الأمينى هوبة المتوالية رقم: 1) لاستبدال ‎Thr‏ الفطري عند الموضع 48 ب ‎Cys‏ ‏5 تم تعديل متوالية النيوكليوتيد التي ‎jad‏ المنطقة الثابتة من السلسلة بيتا من ‎TCR‏ المعدل ‎LVL:‏ ‎Gi‏ للمثال 3 ‎Liga)‏ المتوالية رقم: 19( لاستبدال ‎Ser‏ الطبيعي عند الموضع 56 ب 5لا0. تم نسخ متواليات النيوكليوتيد التي تشفّر السلاسل ‎Wl‏ وبيتا في متوالية نيوكليوتيد مفردة باستخدام متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر سلسلة بيتا الموجودة عند الموضع 5" من متوالية النيوكليوتيد التي تشفّر سلسلة ألفا ومتوالية النيوكليوتيد التي ‎jad‏ بيبتيد 2 ‎picornavirus‏ (هوبة المتوالية رقم: 0 28) الموجود بين السلاسل ألفا وبيتا. كانت متوالية النيوكليوتيد المدمجة محسنة النسخة للتعبير في أنسجة بشرية لتوفير وليجة الناقل (هوية المتوالية رقم: 40). تم نسخ وليجة الناقل في ناقل التعبير ‎MSGVI‏ مما ينتج ‎die‏ هوية المتوالية رقم: 38. اشتمل ‎TCR‏ المُشفّر بواسطة الناقل على سلسلة ألفا تشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هوية المتوالية رقم: 26 وسلسلة بيتا تشتمل على متوالية الحمض الأميني المشتملة على هوبة المتوالية رقم: 27 ‎TCR?)‏ المعدل ‎LVL-Cys ” 4 "Cys—LVL,‏ ‎("TCR‏ ‎Jed‏ 5 يوضح هذا المثال أن تعديل ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي ‎jad‏ الجسم الخيمري المضاد ‎Gag HPV 16 E7 TCR‏ للمثال 2 حسّن ارتباط المركب ‎oly‏ الصيغة 0 البنائية 711-19 16 ‎HPV‏ وحسّن التعرف على سلالات خلايا الورم +16 ‎HPV‏ ‏يتم نقل ‎PBL‏ من اثنين من المانحين عرضيًا باستخدام واحد من نواقل التعبير الناتجة عن عودة الارتباط الجيني الموضحة في الجدول 1.
— 9 5 — الجدول 1
108 هويات متواليات | موضع السلسة ألفا
الحمض الأمينى | والسلسلة بيتا فى
من ‎Jat) TCR‏ الجسم الخيمري 9» 10« 17« يتم وضع السلسلة المضاد ل ‎HPV‏ ]195 حيث )ل | ألفا عند الموضع ‎E7 TCR‏ 16 عند الموضع 2 | 5 بالسلسلة بيتا (المثال 2) لهوية المتوالية | (”ألفا/ بيتا”)
رقم: 10 تكون
عبارة عن ‎Ala‏ ‎TCR‏ المعدل 9 2724 | ألفا/ ‎by‏ ‎Cys.‏ ‎TCR‏ المعدل 2220 ألفا/ بيتا ‎LVL.‏ ‎TCR‏ المعدل 276 ألفا/ بيتا ‎Cys-LVL.‏ ‏الجسم الخيمري 9» 10« 17« يتم وضع السلسلة المضاد ل ‎HPV‏ و9 1 ‎X Cua‏ بيتا عند الموضع ‎E7 TCR‏ 16 عند الموضع 2 | 5 بالسلسلة ألفا (المثال 2) لهوية المتوالية | (”بيتا/ ألفا”)
رقم: 10 تكون
عبارة عن ‎Ala‏
‎TCR‏ المعدل 9 4 7 | ‎fan‏ ألفا جود ان ا ‎TCR‏ المعدل 2220 بيتا/ ألفا ‎ia‏ ‎TCR‏ المعدل 26 27 بيتا/ ألفا ‎Balak‏ ‏تم اختبار ‎PBL‏ المنقولة عرضيًا من مانحين طبيعيين للكشف عن ارتباط المركب رياعي الصيغة ‎HPV 16 711-19 dst‏ بواسطة مقياس تدفق الخلايا باستخدام مركب ‎ob)‏ الصيغة البنائية مضاد ل 711-19 16 ‎HPV‏ والأجسام المضادة ‎TRBC(M)‏ المضادة لفأر باليوم 8 بعد الحث. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. يتم توضيح النتائج في الأشكال 2-12ص. يتم توضيح النسبة المئوية للخلايا الملطخة التي تم الكشف ‎lie‏ ‏في كل ربع ‎el‏ كل رسم بياني. كما هو موضح في الأشكال 2أ-2ص؛ أوضحت الخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني حيث تم وضع السلسلة بيتا عند الموضع 5” من السلسلة ألفا ارتباط محسن للمركب رباعي الصيغة البنائية مقارنة بالخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني حيث تم وضع سلسلة 0 ألفا عند الموضع 75 من السلسلة بيتا. كما يتضح أيضًا في الأشكال 22-12 أوضحت كل من الخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام 1085 المعدل ب5لا0؛ ‎TCR‏ المعدل ‎(LVL:‏ أو ‎TCR‏ ‏المعدل با/ا ا-5لا0 ارتباط محسن للمركب ‎(oly‏ الصيغة البنائية مقارنة بالخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎Gy TCR‏ للمثال 2. في ‎Las‏ منفصلة؛ تمت زراعة الخلايا المنقولة عرضيًا بشكل مشترك مع الخلايا 624؛ الخلايا 5 085؛ الخلايا 506090. أو الخلايا 500152 بعد 11 يوم من ‎call‏ وتم قياس إفراز ‎IFN=‏ ‏7. تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا بمثابة ‎de gene‏ مقارنة سالبة. يتم توضيح النتائج في الأشكال 13 و3ب. كما هو موضح في الأشكال 3آ و3ب؛ أوضحت كل من الخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎TCR‏ المعدل ب5لا0؛ ‎TCR‏ المعدل ‎(LVL;‏ أو ‎TCR‏ المعدل ب-5لا©0
— 1 6 — ‎LVL‏ تعرف محسّن على سلالات الورم +16 ‎HPV‏ مقارنة بالخلايا التى تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎TCR‏ وفقًا للمثتال 2. كما يتضح أيضًا في الأشكال 3-13ب؛ أوضحت الخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني حيث تم وضع السلسلة بيتا عند الموضع 5” من السلسلة ألفا بصفة عامة تعرف محسّن على سلالات الورم +16 ‎HPV‏ ‏5 مقارنة بالخلايا التى تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجينى حيث
تم وضع سلسلة ألفا عند الموضع 5” من السلسلة بيتا. أوضحت الخلايا التي تم نقلها ‎Guage‏ باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني حيث تم وضع السلسلة بيتا عند الموضع 5" من السلسلة ألفا أيضًا تعبير محسّن مقارنة بالخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني حيث تم وضع سلسلة
0 ألفا عند الموضع 5” من السلسلة ‎ly‏ كما قيس بواسطة مقياس تدفق الخلايا. المثتال 6 يوضح هذا المثال أن الخلايا آ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي ‎TCR jody‏ المعدل ‎Cys—LVL,‏ (بيتا/ ألفا) أوضحت ارتباط مستقل عن 8 للمركب ‎ely‏ الصيغة البنائية 711-19 16-/101.
يتم ‎Jas‏ خلايا الدم المحيطى عرضيًا باستخدام ‎Jb‏ التعبير الناتج عن عودة ‎J‏ لارتباط الجينى 1 الذي ‎TCR jai‏ المعدل ‎Cys-LVL,‏ (بيتا/ ألفا) ‎Gy‏ للمثال 4. تم وضع علامة على الخلايا المنقولة عرضيًا بالأجسام المضادة ل608) 1486 (المنطقة الثابتة الفأرية)؛ والمركب رياعى الصيغة البنائية ‎E711-19/HLA-A2‏ وتحليلها بواسطة مقياس تدفق الخلايا. ريبطت كل من الخلايا المنقولة عرضيًا +0008 والخلايا المنقولة عرضيًا -008) من كل من
0 المانحين المركب رياعي الصيغة البنائية؛ الذي أوضح ارتباطًا مستقل عن 008. المثال 7 يوضح هذا ‎JE‏ أن الخلايا 1 بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل ‎LVL.‏ ‏(بيتا/ ألفا) تتعرف نوعيًا على بيبتيد 711-19 16 ‎HPV‏ وسلالات خلايا الورم +16 ‎HPV‏
يتم نقل ‎PBL‏ عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي يشير ‎TCR‏ ‏المعدل ‎LVL,‏ (بيتا/ ألفا) ‎dasa)‏ المتوالية رقم: 37) وفقًا للمثال 3. تمت زيادة أعداد الخلايا بسرعة باستخدام بروتوكولات الزيادة السريعة ‎(REP) Rapid Expansion Protocol‏ كما وصف سابقًا ‎Dudley et al.
J.
Immunother. 26:332-42 (2003) and Riddell et al.
J. (‏ ‎(Immunol.
Methods 128:189-201 (1990) 5‏ باختصار» تمت زراعة ‎TIL‏ مع خلايا 'مغذية" مشعة ‎Gy)‏ 40( أحادية النواة خيفية بالدم المحيطي في وسط تام ‎complete medium‏ ‎(CM)‏ مع 30 نانو جم/ مل من جسم مضاد ل603 و6000 وحدة دولية/ مل من 2-اا. تمت زراعة ‎WAY‏ المنقولة عرضيًا التي تمت زيادتها بشكل مشترك مع الخلايا ‎203-A2‏ المستهدفة التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 629-38 16 ‎HPV‏ (مجموعة المقارنة)؛ الخلايا ‎293-A2‏
0 التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 16 ‎WAN HPV‏ 624 التي يتم نقلها ‎Lage‏ ‏باستخدام البلازميد الذي ‎HPV 16 56 Lads‏ الخلايا 624 التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام البلازميد الذي ‎(HPV 16 ET jain‏ الخلايا ‎(SCC152‏ الخلايا 506090. الخلايا 0854 ؛ الخلايا ‎(Alb‏ الخلايا ‎(Panel‏ الخلايا ‎Ane‏ أو الخلايا 5118. تم قياس 7-ل)ا. يتم توضيح النتائج في الشكل 4. كما هو موضح في الشكل 4؛ تتعرف ‎PBL‏ التي يتم نقلها عرضيًا باستخدام
15 تاقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي ‎TCR jy‏ المعدل با/اا (بيتا/ ألفا) ‎Ges‏ ‏على سلالات ‎WDA‏ الورم موجبة ‎HPV 16 ET‏ والأهداف +7 ‎GAYHLA-A2+HPV16‏ ‏بطريقة مقيدة ‎HLA-A‏ كانت النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام خلايا المائح الثاني المتال 8
0 يوضح هذا المثال أن الخلايا آ بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل ‎Cys-LVL,‏ (بيتا/ ألفا) تتعرف نوعيًا على سلالات ‎LA‏ الورم +16 ‎HPV‏ وأنه تتم إعاقة هذا التعرف بواسطة أجسام مضادة ‎MHC‏ من الفئة ا. يوضح هذا المثال أيضًا أن هذه الخلايا 1 المنقولة عرضيًا تقتل ‎Ue gi‏ سلالات خلايا الورم ‎HPV 16+ HLA-A2+‏ يتم نقل ‎PBL‏ عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي يشفّر ‎TCR‏
المعدل با/اا-6لا (بيتا/ ألفا) (هوبة المتوالية رقم: 38). تمت زيادة أعداد الخلايا بسرعة كما
هو موصوف في المثال 7. تمت زراعة الخلايا المنقولة عرضيًا بشكل مشترك مع الخلايا 624؛ الخلايا 50090 أو الخلايا 085 المستهدفة بدون الأجسام المضادة (الأعمدة السوداء) أو في وجود أجسام مضادة ‎MHC‏ من الفئة ‎١‏ (الأعمدة الرمادية) أو أجسام مضادة ‎MHC‏ من الفئة ‎Il‏ ‏(الأعمدة غير المظللة). للاستخدام بمثابة مجموعات مقارنة؛ يتم نقل ‎PBL‏ عرضيًا باستخدام ‎DMFS TCR 5‏ وزراعتها بشكل مشترك مع الخلايا 624 أو يتم نقلها عرضيًا باستخدام جسم مضاد
‎MAGE A3 TCR‏ وزراعتها بشكل مشترك مع الخلايا ‎526-6١11778‏ بدون الأجسام المضادة أو في وجود الأجسام المضادة ‎MHC‏ من الفئة | أو الأجسام المضادة ‎MHC‏ من الفئة |ا. تم قياس (7لا"ًا. يتم توضيح النتائج في الشكل 5. كما هو موضح في الشكل 5؛ تتعرف الخلايا 1 بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل با/اا-5لا0 (بيتا/ ألفا) ‎Legs‏ على سلالات
‏0 خلايا الورم +16 ‎d HPV‏ وتمت إعاقة هذا التعرف بواسطة أجسام مضادة ‎MHC‏ من الفئة ‎.١‏ ‏في تجرية منفصلة؛ تمت ‎WA dehy)‏ المؤثر المنقولة عرضيًا بشكل مشترك مع ‎WAY‏ 085؛ الخلايا ‎(SCC0‏ الخلايا 50606152؛ أو الخلايا 624 المستهدفة عند نسب مؤثر: هدف مختلفة. تم استخدام خلايا المؤثر التي لم يتم نقلها ‎Lage‏ بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. يتم توضيح النتائج في الأشكال 6أ-6د. كما هو موضح في الأشكال 6أ-6د؛ أوضحت ‎PBL‏
‏5 .يتم نقلها ‎Gage‏ باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي ‎TCR at‏ المعدل بالاا-كولا (بيتا/ ألفا) (هوية المتوالية رقم: 38) قتل نوعي لسلالات الورم ‎HPV 16+ HLA=‏ ‎A2+‏ ‏المثال 9 يوضح هذا المثال أن الخلايا ‎T‏ بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل
‏0 بالاا-6لا© (بيتا/ ‎(Wf‏ تتسم برغابة وظيفية مشابهة للجسم المضاد ل ‎HPV 16 E6 TCR‏ ‎.DCA2EG‏ يوضح هذا المثال أيضًا أن الخلايا ‎T‏ بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل با/اا-5لا© (بيتا/ ألفا) أوضحت إنتاج ‎IFN-y‏ أعلى عند الزراعة المشتركة مع الخلايا 0854 والخلايا 500152 لكن ليس الخلايا 50090 مقارنة بالخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎.DCA2E6 TCR‏
يتم نقل ‎PBL‏ عرضيًا باستخدام ناقل التعبير الناتج عن عودة الارتباط الجيني الذي يشير ‎TCR‏ المعدل ‎Cys—LVLy‏ (بيتا/ ألفا) ‎Liga)‏ المتوالية رقم: 38) أو ‎.DCA2EG‏ تمت زراعة الخلايا المنقولة عرضيًا بشكل مشترك مع الخلايا 12 التي تصبح نابضة بلا بيبتيد أو تركيزات من بيبتيد
Sul ‏إلى‎ Vee ‏تتراوح من 1 ميكرو‎ HPV 16 5629-38 ‏أو بيبتيد‎ HPV 16 E711-19 ‏يتم توضيح النتائج في الأشكال 17 و7ب. كما هو موضح في الأشكال‎ JFN-y ‏مولار. تم قياس‎ 5 7 5 17« تتسم ‎PBL‏ المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل ب1/1ا-6لا0 (بيتا/ ‎(Wl‏ برغابة وظيفية مشابهة للجسم المضاد ‎HPV 16 E6 TCR DCA2EG]‏ كانت النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام الخلايا من ‎mld)‏ الثاني متشابهة. في تجرية منفصلة؛ تم نقل ‎PBL‏ عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل با/اا-5لا0 (بيتا/ ‎(Wl‏ 0 (هوية المتوالية رقم: 38) أو ‎.DCA2EG‏ تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها عرضيًا بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. تمت زراعة الخلايا بشكل مشترك مع الخلايا 624؛ الخلايا ‎«CaSki‏ ‏الخلايا 50©090؛ أو الخلايا 500152 المستهدفة. تم قياس 7-لاا. يتم توضيح النتائج في الشكل ‎LIB‏ كما هو موضح في الشكل 8أ؛ أوضحت الخلايا ‎pals T‏ المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل ‎Cys—LVLy‏ (بيتا/ ألفا)إنتاج ‎IFN-y‏ أعلى عند الزراعة المشتركة مع الخلايا ‎CaSki‏ والخلايا 500152 لكن ليس ‎WIA‏ 50090 مقارنة بالخلايا التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎.DCA2EG6 TCR‏ في تجرية منفصلة؛ تم نقل ‎PBL‏ عرضيًا للتعبير عن ‎TCR‏ المعدل ب5لا© (بيتا/ ‎(Wl‏ (هويات المتواليات أرقام: 9< 24؛ و27) أو ‎.DCA2EG‏ تم استخدام الخلايا التي لم يتم نقلها ‎Guage‏ ‏بمثابة مجموعة مقارنة سالبة. تمت زراعة الخلايا بشكل مشترك مع الخلايا 293-832 المستهدفة 0 التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 5629-38 16 ‎HPV‏ (مجموعة المقارنة)؛ الخلايا ‎293-A2‏ ‏التي تصبح نابضة باستخدام بيبتيد 711-19 16 ‎SCC152 Wall (HPV‏ الخلايا ‎(CaSki Wall 5600‏ الخلايا ‎Ane Wall Alb‏ الخلايا ‎(Pancl‏ أو الخلايا ‎.SiHa‏ تم قياس ‎IFNy‏ يتم توضيح النتائج في الشكل 8ب. كما هو موضح في الشكل 8ب؛ أوضحت الخلايا ‎T‏ بالدم المحيطي المنقولة عرضيًا للتعبير عن ‎TOR‏ المعدل ب5لا© (بيتا/ ألفا) إنتاج
‎ef IFN-y‏ عند الزراعة المشتركة مع الخلايا 085 والخلايا 5060152 لكن ليس الخلايا 0 مقارنة ‎WAIL‏ التي تم نقلها عرضيًا باستخدام ‎.DCA2EG TCR‏ يتم بموجب ذلك إدراج جميع المراجع؛ بما في ذلك النشرات؛ طلبات براءات الاختراع؛ وبراءات الاختراع؛ المستشهد بها في الوثيقة الحالية كمرجع بنفس القدر كما لو تمت الإشارة إلى كل مرجع بشكل فردي وتحديدًا كمرجع وتم توضيحه بالكامل في الوثيقة الحالية. سوف يتم اعتبار استخدام المصطلحات ”8” ‎the” "an”‏ و”"واحد على الأقل” والدلالات المشابهة في سياق وصف الاختراع (على ‎day‏ الخصوص في سياق عناصر الحماية التالية) على أنه يغطي كل من صيغ المفرد والجمع؛ ما لم يحدد عكس ذلك في الوثيقة الحالية أو ما لم يتعارض بوضوح مع السياق. سوف يتم اعتبار استخدام المصطلح "واحد على الأقل” يتبعه قائمة من واحد أو ‎ST‏ من العناصر (على سبيل المثال؛ "واحد على الأقل من 8/ و8”) على أنه يعني عنصر واحد مختار من العناصر المدرجة ‎STA)‏ 8) أو أي توليفة من اثنين أو أكثر من العناصر المدرجة ‎A)‏ و8)؛ ما لم يحدد عكس ذلك في الوثيقة الحالية أو ما لم يتعارض بوضوح مع السياق. سوف يتم اعتبار المصطلحات ”يشتمل ‎Meant” Te de‏ ”بما في ذلك.” و”المحتوي على” على أنها مصطلحات غير محددة (أي؛ معنى ”بما في ذلك؛ لكن لا تقتصر ‎(ele‏ ما لم يلاحظ عكس 5 ذلك. يعمل ذكر ‎Joan‏ القيم في الوثيقة الحالية فقط بمثابة طريقة مختصرة للإشارة فرديًا إلى كل ‎dad‏ منفصلة تقع في المدى؛ ما لم يحدد عكس ذلك في الوثيقة الحالية؛ ويتم إدراج كل ‎dad‏ ‏منفصلة في المواصفة كما لو ذكرت بشكل فردي في الوثيقة الحالية. يمكن إجراء جميع الطرق الموصوفة في الوثيقة الحالية بأي ترتيب مناسب ما لم يحدد عكس ذلك في الوثيقة الحالية أو ما لم يتعارض بدلًا من ذلك بوضوح مع السياق. يقصد باستخدام أي وكل من ‎ABST‏ أو اللغة التمثيلية 0 (على سبيل المثال» "مثل”) المتوفرة في الوثيقة الحالية؛ فقط توضيح أفضل للاختراع ولا يعتبر حصرًا لمجال الاختراع ما لم يطلب حماية غير ذلك. لا ينبغي اعتبار أي عبارات في المواصفة كدلالة على أي عنصر لم تطلب حمايته كعنصر أساسي لتطبيق الاختراع. يتم وصف النماذج المفضلة لهذا الاختراع في الوثيقة الحالية؛ بما في ذلك أفضل نمط معروف للمخترعين لتطبيق الاختراع. يمكن أن تتضح بدائل هذه النماذج المفضلة لأولئك من ذوي المهارة 5 العادية في الفن عند قراءة الوصف السابق. يتوقع المخترعون أن يطبق الأشخاص المهرة في الفن
— 6 6 — هذه البدائل كما هو ملاثم ‘ وينوي المخترعون تطبيق ‎f‏ لاختراع يبشكل يختلف عما هو موصوف على ‎dag‏ الخصوص في الوثيقة الحالية. وفقًا ‎(IA‏ يتضمن هذا الاختراع جميع تعديلات ومكافئات الموضوع المذكور في عناصر الحماية المرفقة طيه كما يسمح القانون المعمول ‎A‏ علاوة على ذلك؛ يتم تضمين أي توليفة من العناصر الموصوفة أعلاه في جميع البدائل المحتملة لما سبق في الاختراع ما لم يحدد عكس ذلك في الوثيقة الحالية أو ما لم يتعارض ‎Vay‏ من ذلك بوضوح مع السياق.

Claims (3)

  1. عناصر الحماية 1- مستقبل خلية ‎(TCR) 1 cell receptor‏ يشتمل على منطقة متغيرة بشرية ‎human‏ ‎variable region‏ ومنطقة ثابتة ‎constant region ld‏ 701106 أو صورة مغايرة وظيفية ‎functional variant‏ من مستقبل خلية ‎(TCR) 1 cell receptor‏ حيث يتضمن مستقبل خلية ‎(TCR) 1 cell receptor‏ والصورة المغايرة الوظيفية ‎functional variant‏ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة محددة للتتام لسلسلة ألا ‎alpha chain‏ ‎CDR‏ 1 برقم تعريفي للمتوالية: 3؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة 62 لسلسلة ‎alpha chain lf‏ برقم تعريفي للمتوالية: 4؛ متوالية حمض أميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لمنطقة 603 لسلسلة ‎alpha chain Lf‏ برقم تعريفي للمتوالية: 5 متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ 0 برقم تعريفي للمتوالية: 6؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR?2‏ ‏لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي للمتوالية: 7« ومتوالية حمض أميني ‎amino acid‏ ©0086 لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي للمتوالية: 8؛ ولهما نوعية مولدة للضد لفيروسة الورم الحليمي البشري ‎E711- 16 (HPV) human papillomavirus‏ 9 برقم تعريفي للمتوالية: 2؛ على نحو اختياري حيث يتضمن ‎TOR‏ متواليات الحمض 5 الأميني ‎amino acid sequences‏ (أ) المتوالية برقم تعريفي: 9» و(ب) المتوالية برقم تعريفي: 10؛ حيث يكون ‎X‏ عند الموضع 2 عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ ‏2- مستقبل خلية 1 ‎TOR‏ معزول أو مرشّح مشتمل على متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ 086 ل00141 لسلسلة ‎alpha chain Wf‏ برقم تعريفي: 3؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence 0‏ لمنطقة ‎CDR2‏ لسلسلة ألفا ‎alpha chain‏ برقم تعريفي: 4؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة 00143 لسلسلة ‎alpha chain lf‏ برقم تعريفي: 5؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 6« متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR2‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 7؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ ‎sequence 25‏ لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 8« وله نوعية مولدة للضد
    لفيروسة الورم الحليمي البشري ‎E711-19 16 (HPV) human papillomavirus‏ متوالية برقم تعريفي: 2؛ على نحوٍ اختياري ‎Cua‏ 1014 : )1( يتضمن منطقة ثابتة بشرية ‎chuman constant region‏ و/أو (2) يتضمن متواليات الحمض الأميني ‎Jamino acid sequences‏ )1( متوالية برقم تعريفي: 9؛ و(ب) متوالية برقم تعريفي: 10؛ حيث يكون ‎X‏ عند الموضع 2 عبارة عن ‎Ala‏ أو
    ‎.Gly‏ ‏3- مستقبل خلية ‎(TCR) T cell receptor‏ أو الصورة المغايرة وفقاً لعنصر الحماية 1 أو مستقبل خلية ‎(TCR) 1 cell receptor‏ المعزول أو المرشّح ‎ly‏ لعنصر الحماية 2؛ يتضمن
    0 .> متواليات حمض أميني ‎amino acid sequences‏ (أ) متوالية برقم تعريفي: 16؛ حيث (1) يكون ‎X‏ عند الموضع 48 عبارة عن ‎Thr‏ أو ‎Cys‏ ‏(2) يكون ‎X‏ عند الموضع 112 عبارة عن ‎«Phe Pro le « Leu Val «Ala Gly Ser‏ ‎(Met‏ أو ‎Trp‏ ‏5 (3) يكون ‏ عند الموضع 114 عبارة عن ‎«Phe (Pro «lle « Leu Val (Ala Gly (Met‏ ‎(Met‏ أو ‎«Tp‏ و )4( يكون ‎X‏ عند الموضع 115 عبارة عن ‎«Phe (Pro « lle Leu Val (Ala (Gly‏ ‎Met‏ أو ‎Trp‏ و (ب) متوالية برقم تعريفي: 18 حيث يكون ‎X‏ عند الموضع 56 عبارة عن ‎Ser‏ أو ‎Cys‏ ‏20 ‏4- مستقبل المنطقة ‎TOR‏ أو الصورة المغايرة وفقاً لعنصر الحماية 1 أو مستقبل المنطقة ‎TCR‏ ‏المعزول أو المرشّح وفقاً لعنصر الحماية 2؛ يتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid‏ ‎:sequences‏ ‏(1) أ- أي من المتواليات بأرقام تعريفية: 14 17( 21 524 5625 5 ب- أي من المتواليات بأرقام تعريفية: 15 19« و23
    (2) (أ) (1) متوالية برقم تعريفي: 12 (2) متوالية برقم تعريفي: 22 (3) متوالية برقم تعريفي: 6 )4( متواليتين برقمين تعريفيين: 2459 )5( متواليتين برقمين تعريفيين: 9 و16 أو )6( متواليتين برقمين تعريفين: 9 و17؛ و (ب) (1) متواليتين برقمين تعريفيين: 10 و18 أو (2) أي متوالية من المتواليات بأرقام تعريفية: 2013 و27 أو (3) متوالية برقم تعريفي: 9 أو 30. 5- بولي ببتيد معزول أو مرشّح يشتمل على جزءِ وظيفي من (1) مستقبل خلية ‎cell‏ 1 ‎(TCR) receptor‏ أو الصورة المغايرة ‎Gd‏ لعنصر الحماية رقم 1؛ أو (2) مستقبل ‎TOR‏ ‏0 المعزول أو المرشّح وفقاً لعنصر الحماية رقم 2 حيث يرتبط الجزء الوظيفي خاصة ب ‎HPV‏ ‎E711-19 16‏ ويتضمن متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR1‏ ‏لسلسلة ‎alpha chain Wi‏ برقم تعريفي: 3؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR?‏ لسلسلة ‎alpha chain Wl‏ برقم تعريفي: 4؛ متوالية حمض أميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لمنطقة 603 لسلسلة ‎alpha chain Lf‏ برقم ‎i jad‏ 5؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 6؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR2‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 7( متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 8؛ على نحو اختياري حيث يتضمن الجزء الوظيفي متواليات حمض أميني ‎amino acid sequence‏ (متواليات) ل: 0 (1) () متوالية برقم تعريفي: 9؛ (ب) متوالية برقم تعريفي: 10 أو (ج) متواليتين برقمين تعريفيين: 9 و10؛ حيث يكون ‎X‏ عند الموضع 2 من المتوالية برقم تعريفي 10 عبارة عن ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ ؛ وعندما يكون ‎X‏ عند الموضع للمتوالية برقم تعريفي: 10 عبارة عن ‎Gly‏ ؛ يكون البولي ببتيد ‎polypeptide‏ معزولاً ‎isolated‏ أو مرشحاً ‎purified‏ « أو
    )2( (أ) )1( متواليتين برقمين تعريفيين:9 5 424 و(2) متواليتين برقمين تعريفيين: 61759 و(3) متواليتين برقمين تعريفيين: 9 و16؛ و(4) متواليتين برقمين تعريفيين: 10 و18 أو (5) أي متوالية من المتواليات بأرقام تعريفية: 12 13« 20 22« 26 27« 30929« (ب) متواليتين برقمين تعريفيين: 12و 13( (ج) متواليتين برقمين تعريفيين: 20 و22؛ (د) متواليتين برقمين تعريفيين: 26 و27؛ (ه) المتواليات بأرقام تعريفية: 9 524 27 (و) المتواليات بأرقام تعريفية: 9 17؛ و20؛ أو (ح) المتواليات بأرقام تعريفية: 9 ¢10 16؛ و18؛ 0 حيث يكون البولي ببتيد ‎polypeptide‏ المتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid‏ ©6000 لواحدة من أو كلتا المتواليتين برقمين تعريفيين 2 معزولاً ‎isolated‏ أو مرشحاً ‎purified‏ ‏6- بروتين معزول أو مرشح ‎isolated or purified protein‏ يرتبط خاصة ب /101 16 5 711-19 والذي يتضمن سلسلة بولي ببتيد أولى تشتمل على متوالية حمض أميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ ل 6081 لسلسلة ‎alpha chain Lf‏ برقم تعريفي: 3؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة 00142 لسلسلة ‎alpha chain Wi‏ برقم تعريفي: 4؛ ومتواليات حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة ‎alpha ll‏ 0 برقم تعريفي: 5؛ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تتضمن متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ ‎sequence 20‏ لمنطقة ‎CDR]‏ لسلسلة ‎beta chain iy‏ برقم تعريفي: 6؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة 010142 لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 7 ومتوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة ‎beta chain ly,‏ برقم تعريفي: 8؛ على نحوٍ اختياري حيث أن البروتين: (1) يكون عبارة عن بروتين اندماج أو جسم مضاد ناتج عن إعادة الارتباط الجيني ‎:recombinant antibody 5‏
    )2( يشتمل على سلسلة بولي ببتيد أولى تتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid‏ 6 التي لها رقم تعريفي: 9؛ وسلسلة بولي ببتيد ثانية تتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid sequence‏ برقم تعريفي: 0 ‎cus‏ (أ) يكون ‎X‏ عند الموضع 2 من المتوالية برقم تعريفي 10 هو ‎Ala‏ أو ‎Gly‏ و(ب) حيث يكون البروتين الذي يتضمن متواليتين برقمين تعريفيين 9 و10؛ حيث يكون ‎X‏ عند الموضع 2 من المتوالية برقم تعريفي 10 عبارة عن ‎Gly‏ ؛ معزولاً أو مرشحاً؛ أو )3( يشتمل على سلسلة بولي ببتيد أولى تتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid‏ ‎sequence‏ )1( للمتوالية برقم تعريفي: 12» )2( للمتوالية برقم تعريفي: 22 )3( للمتوالية برقم تعريفي: 26 (4) للمتواليتين برقمين تعريفيين: 9 و16؛ (5) للمتواليتين برقمين تعريفيين: 9 0 و17 أو )6( للمتواليتين برقمين تعريفيين: 9 و24 وسلسلة بولي ببتيد ثانية تتضمن متواليات حمض أميني ‎amino acid sequence‏ )1( للمتواليتين برقمين تعريفيين: 10 و18 أو (2) أي من المتواليات بالأرقام التعريفية: 13 20؛ و27؛ حيث يكون البروتين المشتمل على متواليتين برقمين تعريفيين: 12 و13 معزولاً أو مرشحاً. 5 7- بروتين يشتمل على متولية برقم تعريفي: 29 أو 30. 8— حمض نووي ‎Nucleic acid‏ يتضمن متوالية نيوكليوتيد ‎2d NUCleotide‏ مستقبل منطقة ‎TCR‏ أو الصورة المغايرة الوظيفية ‎functional variant‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛ البولي ببتيد ‎polypeptide‏ ؛ أو البروتين وفقاً لعنصر الحماية 6 أو 0 حمض نووي ‎Nucleic acid‏ معزول أو مرشح يتضمن متوالية نيوكليوتيد ‎eds nucleotide‏ مستقبل ‎TCR‏ وفقاً لعنصر الحماية من 2, البولي ببتيد ‎polypeptide‏ أو البروتين ‎Why‏ لعنصر الحماية 6 أو 7 حيث على نحو اختياري: )1( يتضمن الحمض النووي ‎nucleic acid‏ متوالية النيوكليوتيد ‎Nucleotide‏ برقم تعريفي: 31 )2( متوالية برقم تعريفي: 32؛ أو كل من المتواليتين بالرقمين التعريفيين: 31 و32؛ أو
    )2( يتضمن الحمض النووي ‎Nucleic acid‏ متوالية النيوكليوتيد ‎Jnucleotide‏ (1) أي متواليات من 33 إلى 36؛ (2) كلتا المتواليتين بالرقمين التعريفيين: 33 و34؛ أو (3) كل من الرقمين التعريفيين: 35 و36. 9-ناقل تعبير جيني ‎recombinant expression vector‏ ناتج عن إعادة الارتباط الجيني
    ‎recombinant‏ يتضمن الحمض النووي ‎nucleic acid‏ وفقاً لعنصر الحماية 8؛ على نحو اختياري حيث: (1) يتحدد موضع متوالية النيوكليوتيد ‎nucleotide‏ المشفُرة لسلسلة البيتا عند 5'من متوالية التيوكليوتيد ‎seid nucleotide‏ لسلسلة ‎«alpha chain Wi‏ أو
    ‏10 (2) يشتمل ناقل التعبير الجيني الناتج عن ‎sale]‏ الارتباط الجيني ‎recombinant antibody‏ على متواليات بأرقام تعريفية: 37( 38( 39 أو 40. 0-خلية مضيفة ‎population of cells‏ تتضمن ناقل التعبير الجيني الناتج عن إعادة الارتباط الجيني ‎recombinant antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 9 حيث تكون الخلية على نحوٍ اختياري
    ‏5 بشرية. 1-مجموعة من ‎WIA‏ تشتمل على خلية مضيفة ‎population of cells‏ واحدة على الأقل ‎Gay‏ ‏لعنصر الحماية 10.
    ‏0 12-جسم مضاد ‎antibody‏ ؛ أو ‎gia‏ رابط لمولد الضد ‎die‏ حيث يرتبط خصيصا بالقمة اللاصقة من مستقبل ‎(TOR‏ حيث تتشكّل القمة اللاصقة بواسطة متواليات حمض أميني ‎amino‏ ‎acid sequence‏ لمنطقة محددة للتتام ‎CDR‏ 1 لسلسلة ‎alpha chain Wi‏ لها رقم تعريفي: 3؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR?‏ لسلسلة ‎alpha Wi‏ 7 برقم هوية: 4؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR3‏
    ‏5 لسلسلة ألفا ‎alpha chain‏ برقم هوية: 5؛ متوالية حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR]‏ لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم هوية: 6« متوالية حمض أميني ‎amino acid‏
    48 لمنطقة 010/42 لسلسلة بيتا ‎beta chain‏ برقم تعريفي: 7 ومتواليات حمض أميني ‎amino acid sequence‏ لمنطقة ‎CDR3‏ لسلسلة ‎beta chain by‏ برقم تعريفي: 8. 3-تركيبة صيدلانية تشتمل على مستقبل ‎TCR‏ أو الصورة المغايرة وفقاً لعنصر الحماية رقم 1؛
    مستقبل ‎TOR‏ المعزول أو المرشح وفقا لعنصر الحماية رقم 2 البولي ببتيد ‎polypeptide‏ « البروتين وفقاً لعنصر الحماية 6 الحمض النووي ‎nucleic acid‏ ؛ ناقل التعبير الجيني الناتج عن إعادة الارتباط الجيني ‎recombinant antibody‏ وفقاً لعنصر الحماية 9؛ الخلية المضيفة وفقاً لعنصر الحماية 10( أو مجموعة الخلايا وفقاً لعنصر الحماية 11؛ وحامل مقبول صيدلانياً.
    0 14-طريقة في المختبر خاصة برصد وجود حالة في ثديي ‎Mammal‏ ؛ تتضمن:
    (أ) تلامس ‎die‏ تشتمل على خلية واحدة أو أكثر من ‎WA‏ من ثدي ‎Mammal‏ مع مستقبل ‎TCR‏ أو الصورة المغايرة الوظيفية ‎functional variant‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم 1 مستقبل ‎TCR‏ المعزول أو المرشح وفقا لعنصر الحماية رقم 2 البولي ببتيد ‎polypeptide‏ « البروتين وفقاً لعنصر الحماية 6 الخلية المضيفة وفقاً لعنصر الحماية 10( ‎of‏ مجموعة الخلايا وفقاً
    5 لعنصر الحماية 11؛ حيث تعبّر الخلية المضيفة ومجموعة الخلايا ‎Linn‏ عن مستقبل ‎TCR‏ أو الصورة المغايرة الوظيفية ‎functional variant‏ ومن ثم يشكلوا معقداً؛ و
    (ب) رصد المعقد ‎detecting the complex‏ ؛ حيث يكون رصد المعقد دالا على وجود الحالة في الثديي ‎mammal‏ ؛ حيث تكون الحالة عبارة عن سرطان ‎cancer‏ « عدوى 16 ‎HPV‏ أو احتمالية الخباثة الموجبة ‎positive premalignancy‏ ل ‎HPV‏
    ‎oe Rng : i‏ رات ؟آ اا ‎om {un‏ : 0 : جديا حي ‎sles wf‏ ا ‎lm‏ : راج الغ = تقلها عرضيا 1 ‎i 8 x‏ ‎PAR 3 3‏ » ا ا ا 1 ‎H‏ . ‎a SE 3 Ve ds & DW‏ ‎ae H W SE 3‏ ‎N 8 0‏ ا ‎i RN‏ ب ‎AN 3 N 8‏ 42 2 ¥ : ‎SA Rew wd ]‏ ‎aul FO 2‏ ‎PR ;‏ . 0 0 0 ‎N wo‏ 8 الس ‎ong oN RN‏ . ‎Se i 2 8 NN‏ ع ا 8 3 ‎J‏ ‎a : = «1 4‏ ا ا أ ا الا ا ا ‎Be‏ 1 2 5 3 #8 8 8 : م0 ‎SR SE X 3‏ كم ال 5 المت تتا تت ‎sR I aed IEE‏ ا انما و 3 ب > 9 ‎ray NG 8 za‏ ~ ا ج | © © :© ؟© ‎SUE AE.
    TE‏ ‎po‏ 8 4 مي ‎ad‏ 5 الي يج ‎wet NN‏ ‎a 4 Td Sed EH Ty [NS 8 ay‏ ) 8 = = * ا 0 نج 8 ‎sy oly‏ ‎BEN So IX a =‏ 55 م ال ا لت 4 ‎eo‏ ‎ns RS et 8 Eon‏ ا ا ل“ ا ‎Baad is Ee pa A i‏ ا ‎ee . “‏ 3 ‎RN‏ ; . ب } 5 ‎i Ge EN a‏ ‎EO A EE SF‏ ‎ad of 3 wd ES 4 2 1 8 ERE‏ مصتعا = & § # + + + 8 0 ب بد اماج ححا : 4 بخ
    = = يبرح = ‎EN‏ مر يا ا ال ‎LE ow nan rd‏ . ل الال اا اا الفا يتا ‎STE AA‏ ل ل لاا اخ ا ‎Ne ries gee‏ ا ‎Sd‏ اتا ا بي صر الا ‎yank a‏ ‎Fass ATE FTA 28‏ رت رم : ‎i‏ لت ا ‎A EE‏ ‎SR‏ ل ل ل ا الس ا سني د ا اد لبس ا ل ‎Lk 5 :‏ ل اخ الات ‎ee i # EE‏ مسو ‎eared vs Bie al RR‏ ‎T‏ الم - ‎H‏ اا : م : 2 | ا 58 3[ ‎i i RE BI 2 RTO J R caw bd i EES‏ ‎i a H‏ © :ل ‎H er 3 3 Cwm‏ لاسي 2 ‎i‏ ‎SS Lad | : a‏ : ا { 1 ‎RIE i AEE ER :‏ : 1 الا 8 5 ‎H 3 LER NE H . RN 3 io 3 BRASS HE H so AE :‏ ‎yo 3 RRNA SE Yoo naa : : :‏ 1 8 3 ممتي : ‎aR Loon‏ ا ا ‎I H SEERA‏ ال : : ‎poo NET :‏ اخ ا ‎SE 3 STEINER Lon‏ لاا اي ‎SE‏ 8 ‎Nea :‏ ا 1 ‎RR‏ ا ‎SER Low‏ ا ‎i TY Ladmsme I‏ : ا + ‎ER‏ ا الت ال ‎Ld‏ ا ال 1 .ند ال ا ‎fry a | IR SARE 2001 0 3 eas A RA Rd‏ . ‎Ra boa STAT :‏ ال ‎a REST ini ERE e Lanes ta nin SAE i a‏ الاي ‎Fao‏ ‏: 1 ا 1 ‎J aN SE NN Hl 3 Se‏ 8 غير بمتكونة عرقي : اا 0 ا ا ‎H‏ الا ‎SE I Sei EN Rev 2 aE SE‏ . ‎LI Epa SR RE HRN HEA oo FEL a CE‏ ‎CR IRS RNR pod AN SL HE RAS : SERERASI TI 3‏ صف ‎nx)‏ ‎NRC ER Ts Ra Raa :‏ ا ‎SEER A a SS‏ ا ‎SRE a FRR‏ ‎i a : i NN i :‏ ا ْم سات ل ‎ey‏ تا الس سوسس اق ‎a RR pe ccc A Sh PORN ASSET ed‏ ا 2 ‎Pop EE‏ ‎Ld SOE 2 5‏ ل ‎LE i LONE‏ ‎PE‏ ال 0 ‎pa N‏ : : = ‎wn Fw Zoe SENS FEN Be Sueded‏ 2 5 3 4 = ار د ا الم ‎fy Fn‏ الفا ‎fo i do dd 5 al Au Ast ER‏ ‎Cok ing SU RE Es pi ; TIES a cd RE EY‏ 8 ' ‎Ul I)‏ ال ‎$y TREY ESET‏ ا ‎is { Ee B ee NE eer . pr‏ ‎H H 3 Lien Eesha A AVE RON EE SEALE MANE NERC SPRY‏ 0 ‎H The‏ اللا ا الت ‎Hl beh FUER SN EO AR CORE NEL IOUS od NUNES REA Sh TE ah‏ انتما ل ‎TY H‏ اللا 1 ادلم درن : ‎paid‏ الست اا ‎nono‏ ا ‎RE‏ 1 007 الا £ ‎A 0 EI 5 RAISE SHEN z Cbd‏ ‎i I i pa FI H TREE‏ لالش ‎ae ; HE p‏ + اا ا الت 1 4 ‎TAN‏ ‎p pay :‏ ا ‎Riad ion SEIT‏ 3 لل 1 ‎re SR FE‏ ‎Loam 1 oa‏ ال © ‎FH an iid i aan‏ : قي ا :ال شعت ا الت ا ‎THER Pi Poa bd‏ 3 ‎iol VEE :‏ ا ‎edd i i‏ اا 1 ‎Ed‏ الي : ال تت يا و ‎FERRI‏ 8 ‎PRR eh H‏ :0 اا 0 ات تخ ‎NX AC‏ اللي ‎Vo‏ 2 54 5 ‎HEE {uti i‏ ا 1 ا اتا ‎SE [I SR‏ اا ل ا ا ا ا اجن ص 27 ‎RR a wo TENT‏ 8 > ‎dey Tae mn‏ تا الح ‎i RE ni rater SR herd‏ ال : ا الا تن 0 ‎Ra‏ رحد م ل ال ل ير ب ا ا ا قي د واج ‎tie‏ ا 8022لا : ا ا ا 0 ‎TI JRE‏ ا خاي الل ‎WN Nan EL We daa 0 i‏ ا ل اا ‎oY i‏ ‎H‏ ا ‎CRRESEEe‏ ل ‎PAE NA RAR‏ ال ‎wd . A‏ ‎To er ERNIE I SE Se EAE i NE En ¥ Peay . :‏ ‎ad Lelia SAN Er BoRBmEEeRT‏ حي ا ا ال ا اا لها ‎AI‏ ا ل ا + العم ‎RAE ARIA Greed NER A . SAARI‏ م ٍٍ ٍ 0 1 . تين ‎pd‏ — 8 0 & ‎IRR‏ ‏2 = ‎HN { =‏ \ ‎١‏ مه ‎E‏ ‎i : oot EPS‏
    5 .ضعي ‎vil Lo Lo R od Sony Goda‏ ‎a ARPT Loi ERS S SE FES EO FE my UE REN‏ ماطح :5 ‎LR UE Fe ER ROE wo wna sai‏ نيعا ب سينساين و ا ا اا : ا بجو عدبي ف ‎IIE FI‏ مسيم مسار ‎RCI‏ 3% أ امس ا ل اكه يتين ‎TET‏ ‎Tay Ld i Do § oe‏ ; كار اق يت ناي وا ‎i EEL 8 hd‏ ال ‎SEE‏ ا ‎v‏ 8 ‎ks 2 : LEY 9 31 ke pol :‏ اج ا - ‎riot tT‏ * ا : ا ا 5 3 ال د لس ‎ES N‏ ‎Uy 2 5 Aa 2 ‘ & ne H‏ المح 1 ‎San 4 T‏ .3 : ‎hs Cann H‏ 3 : ال ا 8 ‎T ore ti PEE‏ : ا ‎wet.‏ 3 3 ‎H he Ne SE I. SEE + Fa : A TO i Na :‏ ‎TRE :‏ ا الل 2 ‎H 3 SR Fn Ye Ton‏ ‎R H a I $e FEN DORE Yoo EIN Sinan :‏ ‎E EE 7 Voss HS SpE H ana :‏ ا - ال ا ‎EA NN‏ ا 0 : ‎aaa ae 0 wl :‏ يا موا ‎ed‏ ا ‎REE EE a‏ 3 م الات ‎i‏ ا ا ا 0 : ‎aa‏ سوط الت وي فرصا لين ‎Yas Tater‏ ‎RN RR H Sti :‏ م 0 8 اللخ اا لاسي ا ين لخد ا اللي ‎ami‏ ‎REE rr DEEN NR H nN NER H‏ ال ‎ctr Ja FE‏ = = ‎i Ran . H‏ ا م ل ال ل ا ا ادبت :اي ‎FI TERN : Ha 2‏ ار اا ‎Pak x SREY‏ اليا : ا 55 ل ‎NEE an ay‏ ا لحت ‎٠ CR RR‏ ‎IN SRE wn :‏ 3 الل ‎RE EAR NER re RE Pon SERRE‏ 1 ل ل ا ل ‎RT : ie Ra 2 APRN :‏ ا ا ‎ee pe A SNR NRE RE‏ الا 3 مسح سي لاا ا | للستت ات ‎Fo‏ نال لكيه تا ا ا 0 ا خ 8 . ‎oF‏ ‎boo i Do PANEER EEE ad RR SERN‏ 7 ‎BH 1 3 : an‏ 0 ‎Ih‏ حب ‎a . Reh om Fo Ea} Sel ES‏ 3 3 ¥ 8 ‎kl 8 J abs Pant Lan be FERRY GNA pi ERE =e sansa‏ ب ال ترا امج ‎RTI gui SPO rola‏ ال ا بيجا الغ ‎pa H H‏ ا جي ا لايق اد افك را اد ال 8 1 ‎i‏ ا : ا ل ااا ا ال د ددا اا ‎ci‏ لاما ات أ ا ا سس اا ا ا ا ; ‎N EEE‏ ل : ا ا ; ‎TH‏ م م ‎i BEE‏ ‎Rd i Cae‏ 8 ل :0 ال ! ‎uroraRas FEA‏ ا ‎a i AY 1‏ د )ال 0 ‎fot 5 AR‏ اا 1 ‎EU‏ ال 1 0 الل : ‎GE § ARTY‏ الت ‎PEE‏ ‎H LR : b4 SE +‏ | الم ‎RR‏ ُ :ا لحي ‎BE SSE HE A‏ ا ‎FE‏ الت ‎Raw a. EINE 0 bo IE‏ 5 ‎Pomme oo i» i a 5‏ جا ‎SOBRE es § os SL FEE I‏ ‎Lo RI Ca H £ aie FE 1 [RY RE 8‏ ا 8 ‎hl‏ ‎a : BE $e bd § ana on EAR LE‏ ‎La Na aid tink Sl werd Dred FEARING Sd Bt NN ot‏ ; ا ‎ER ENO :‏ يا : ‎I See BER‏ ل ‎HAN EI NG SRM‏ ‎EE PATE pe‏ ا ل ات ا ‎LANNE‏ الات ‎al SY Si TAN‏ ‎fe TE Sanaa ‘ AEN Na fe COANE EE CH EE i‏ ‎i Nu Ea i‏ و ا ال ا ‎a EE‏ ال ‎od‏ ‏8 ا اا اال كه ل ل ا ا اال ‎La + EN 0 ١‏ ‎EER ¥‏ الات الماك ‎ST pa PRE So‏ ا 3 ‎3X‏ ‎ER ; BR We oH ERNE Esa‏ ا اح ا ات الل حا ا الح ‎REESE REIN‏ ااال ا ال ل تتا ا ا ‎AR 3‏ 8 : ين 3 = 3 ‎angle‏ لامع ‎Svs‏ ‏7 ‏ان ‏شكة ؟
    0 مايا لول ‎TE )‏ ‎i + 2‏ | 7 ا 0 ال بيدا ‎c=‏ ل 0 1 ‎iid x E:‏ ‎A Se Sa NN :‏ ا ‎TEN‏ ‎ke FL 88 >‏ ل[ ‎i 0 ay‏ ‎i i 0: ;‏ ‎a ee 3 ait fa N‏ : ض 3 ‎Ne A > ER 8 ih‏ ب بيدا ‎i RR Pi Ah‏ ; ‎RE‏ تاي ٍ ٍ ‎i" ;‏ 2 ا ا , ‎NER 3 0 i 0 aaa | |‏ 188 أ ايا ل | ; . ا 72 ‎BEN NR‏ 8 2 م ا ؤ 1 ٍ ع ‎il on { Eo wr‏ | ْ ‎Th 0 ER 2 sans 2 0: J 2‏ نيسحاي ‎aN‏ 8 ل 0 | ; ‎La 1 i |‏ { - ‎HNN Ne "3 IN \ : 0‏ ُ 1 ‎ER ARE Na : REN he aay‏ 3 ب ا 8 ‎“A, 8 £39) IN ; aN‏ ‎HH 1 NN 2 RE REE a is‏ 3 م ‎i ENE No‏ ا 0 0 ‎i.‏ ‏- 0 = ب 0 م 0 ‎to od Ei Zia ; Rh‏ ب ‎BR Na LEERY‏ ا 0 | ‎ae‏ ‎a San‏ ‎LL A 1‏ : ‎EN NB Y Pp‏ ٍ ‎i NN \ )‏ 5 ‎Gs $B te‏ ‎Giant SENN 0 ٍ‏ ‎Sd A ; | . |‏ . 3 ‎re 2 Tk‏ 8 ‎EN 3 : |‏ ّ| ا | ‎oF‏ م + بغ م ‎JO 1d‏ ‎Ee fd i |‏ 0 - مكونة ‎Ere‏ ‎fl Yi‏ بيت
    ض . & ‎rt a‏ : 0 ض 7 0 ض 5 ‎un‏ ب جنا لاتب > : 0 0 : 3 راج ا ْ ض : 0 ‎N LR RA wu‏ ‎oN La bs‏ 0 ‎TE wi 3 ERE N Re 3 i‏ ‎SN 7 :‏ 3 : : : ‎fag 3‏ ا مايرا 8 "0 - - اذ مت إن ‎Ee ar‏ ‎Ex 8‏ 8 0 | ض ‎i 0 | Yodo Say FREER: oof Fa 8‏ ‎a 1 eri, W.‏ 0 ‎St‏ م ‎o. a‏ ‎oo i NN Ne uw ah won‏ ‎Ee i" : 0 -‏ ل 1 3 ‎EER Si‏ 5 5 ‎a Aa NN We hy |‏ : د ب ‎i H Pa FON pn 58 We 0 as‏ ‎i : i a So & ¥ ia a ee NE‏ ~~ اتج ا ف ‎La‏ ‎fates wea REN Dn Ra : >‏ § 54 ا ل 0 ا ب 0 ض ض ‎Lie aN‏ ل" ال ‎i HY Np‏ . ‎i HEN NRE iad Ne La oh |‏ : ا ا 8 ‎EPR HAN RE Hi‏ 3 تا ب 0 0 0 ض 0 : ما 1 ا 0 ٍْ ا 8 ‎Tal‏ 8 1 ا ا ‎i‏ ‎kr a Na hy Re‏ ‎SN fey; We NN LEHNER : p )‏ ‎WORT ZEN 7 p‏ 3 8 8 الا ‎pA SA‏ ‎Waig RENN 5 . |‏ ‎Hii RUNR 0 ٍ‏ ‎HAE :‏ ‎RETR .‏ قر ّ| خخ ‎YE‏
    : ماه ادال ‎I &‏ ب ‎H & kg Fo 1 mi y‏ ‎EE‏ عا انعا ا ارا 3 ; ‎co‏ & يحي هنا تحني 8 ‎H‏ ‎xT © RN 5 ; 2‏ ‎wo‏ ينا ‎LVL TCR sf‏ | ! | 3 ‎Ne‏ يتات العا 8 8 ‎Lo‏ 5 = ا ‎val NWN XN‏ يه ؟ ب ‎N XN: ; .‏ 8 ‎En EH 3‏ 2 : 7 8 ٌ م ‎i 8 8‏ 3 } ً : : 3 8 . ْ اا ايا طن ‎Sy i‏ ا 0 3 ‎i‏ > ُ 8 1 ‎i SI‏ 8 3 3 ‎wR‏ ا 2 : 0 1 ‎so eR ag Re‏ ع ل ا لا د ا ل تقر جد ال جل ان الخ اخ يدابع د جع لحب ‎Wd RET GR w fond jos‏ ب ‎a‏ ب ‎ws‏ ديا بحب > ‎hea] a or x,‏ ل 8 3 ا الب ‎ONT TE OR: BC‏ ‎a es RF A a ge fed‏ ‎ear aad = Ra WE fa‏ ‎tw AY Ea‏ اح ‎wd‏ ‏حي يم ‎Fi 0 ry a ran‏ ايحي ‎REE FREER ET‏ 0 : . ب بي الغ اله ‎a of 8 N 1 ١‏ 1 ال 3 3 ‎“i Ra + RS - Ee‏ ب 8 = 3 ا 5 شح ‎A‏ ‎ob‏
    0 ‏ا‎ ًّ : 2 ae ‏ا‎ ‎: ‏ال لض ادي‎ GER 3 Sale ‏مكح لت‎ i 0 ‏مات لا‎ = $n 3 ‏تنه ةا‎ i RN 3 i i 8 [SE a 0 Ra Ed a Fi $e 11 ; 33 7 vane Es FE meas 5 ‏تع‎ ‎Bs 3 6 3 ‏ا حاب‎ ‏:2ل ا‎ 2 [EW 3 88 id fs i RN Pd + = Eid i as god £3 : EEE lis i 8 8 4 ¥ 8 x 13 Sa ; ¥ 323 Yl Ay Read Br
    3 7.
  2. 2 NEL pes 7 " J + 3 ‏ا ا‎ 35 i ١ ‏ا اا بها لي اذ‎ | JT: SE. & Ete ‏ققد تت‎ + RN 7 ‏يخ‎ ‎Se FONE ood 8 REE] 2 FE etd Ba OR FR od iiss 3 ‏ا‎ ER 8# Lod 0 Bek 3 Ra ro: Rea nou ay FR 0 ‏اذ ا حب‎ TIRE. FI Na FR] 6 LEE BE EE wd RE ‏ا 8 7 ؟:‎ CY Ne SNE EE ‏لل‎ ٌ = 3 2a 1 ‏دج" ل :0 ا‎ fe [3 BE i AR ii 2 [EH 2 SON Ay EA : 1 ES 8 ‏ا‎ WE RE Pol NE pol 8 8 ‏ل‎ Eek ST IEEE Ba 5 ‏اع خخ‎ RY FAR AR vod ARN ‏رشي‎ A NST Bred ER RX wie tL Waw 1) BS RE FE Seen SE Aan RA 8 0 Ce EER DW WE a x 3 ‏حا ا ا # لح‎ 2 : o 0 ‏ل‎ AA 5 gedaan Ee 8 a ob J pa Roa IN SN Res ‏مط ب‎ Sa a 0 a oF ‏لحا‎ EA ‏ا لماحم‎ RR Hy oss Lah TEE La Se Shey RE EI LF ey INE gy KR das — SEF a Soh " oe FESR VASE PE ‏يي 8 بحن " أب‎ pS N EE) 0 ES NE 4 ne HY a x 3 ‏جا ا‎ ‏لبخ‎
    ‏ال‎ ‏ك4‎ ‎3 3 ned o : I he i ad ‏ب‎ ‎lo : RS pr BR ‏حي الي م‎ [28 3 x ‏0ك‎ 3 ‏تم‎ ‎= A + SN i ¢ 0".
  3. 3 Fy 3 33 ‏لس‎ ‎: 0 ٍْ xe 8 LS 3 FI] ‏اب ل ل‎ vi 0 N > ¥ 4 1 ‏الخ ا اخ‎ oe ‏دجا ترا‎ ‏حا‎ We 0 io ¥ REN i 4 1 ‏ا الا مح‎ ‏ا‎ ١ i Js iN gel LY ot IEE 52 ‏الالال‎ ‎8 Rao pe k Fw ES io Sed, ٠ 1 ‏اب‎ ‎bed H 2 ‏ل المح الا دن اح ف‎ 3 3 5 ‏جيم‎ pes ‏ان‎ ‎Ea ‎ws WN $ ‏اح‎ ‏ا‎ ‏جارج‎ ‏ا‎
    ‎FF. ‎3-21 ‎it . 8 ‏ب صر ا‎ pty x HIRE fed 3 Loe We 1 5 ‏لعج‎ 3 3 ETRE EL, 8 BOQ ES H > 3 1 vi , bob i gemma pinned * 5 4 wt 5 3 ‏جيل‎ 1, ‏حي‎ Ey Fao Ta 1 ds Si 7 bs ANT a We : ‏اي‎ i ed Fr. gar Se Th aN i 8 7 RR “NG & ir ‏ا‎ o oF & £4 5 & 28 2 8 £5 of ERIE had ES Pama © 8 ‏اح ا‎ 0 FE i 45 Bs rs + ‏ع ااا ا ال‎ == ‏م8‎ ‏ا‎ Rea ‏نه © 8 0 جاعم‎ ‏لحك ب لح حلصت لامر‎ waa HAAN > 8: 4 at ed os pe 6 T ‏ل‎ ‏رجا تام الا‎ ‏ا ا‎
    ‎CI ry‏ 8 ال ا ات اا 01 88 ‎ng ; Pena‏ لوحال ‎x NE NY pes fa dW Lash‏ 8 نالحد عاو علا ص مها ‎Px 3 RD 8 Je =O I I IRE‏ ا 8 ‎NER 8 5 0 th‏ ‎TAN NS GA. ole‏ ‎1a N 8 a densi‏ م براحي يح ‎BN 3 3 3 fn in‏ 5 ا ‎RE‏ بي ااا 8 ‎NE ES‏ 8 ل ‎SOFIA‏ 2 4خ ‎BR‏ 8 ا 1 ا ‎IRE 8 RNS EN‏ ‎AN SO RG‏ ا ا ‎ERR 2S oR NY FSS:‏ ‎TORE an 7 SEN 2‏ ‎EN 2 2‏ 5 8 ا 8 ‎IRN NG NE:‏ ‎NE a REE AN aR‏ ا ‎NE SN ER 8‏ 8 3 ‎SN 20 2a RR‏ 1 ‎Ne 353 NE‏ 2 2% 5 ‎Ka NRE "8‏ ا ا ‎ANE 3 INE‏ 23 ا 0 اا ‎RN‏ 4 : ا ~ ‎SER Vn 3 5‏ 1 ' ‎AN Wa‏ 8 ا دع ‎Xi x‏ ا ‎FE‏ > ‎fer iE 0 NG 8‏ ‎A 8 NE‏ ما ‎ds‏ ‏0 ل 0 الال ضع << ‎a 8 NG RS‏ محا ‎a IE 88 8 OX HB‏ ‎AL RE 8 5 8 8#‏ ‎RB N ED‏ 3 © 1 > ‎RN 83 32 TN ey‏ 3 1 ‎L FOE a BN ES BE‏ ‎FRR BN EE BY Rox‏ 0 ‎i 8% 2 3 2 3‏ ! ‎oh RAN: NE £2 Ne AN‏ ا ‎ren ANE RAR ND REA‏ ‎RR 8 ne 2 NE‏ ‎Ay ER a NA BN Vu ne‏ ‎in EN 5 8 wn a 5‏ ‎aN 8 SS od‏ 0 ‎FI 3 ANA TEX NR‏ .ع8 88 ‎ER 0: 6 8 NN‏ ‎aE‏ ل 8 88 ا 8 8 ا ‎TET 8 a ON‏ كاتا ‎X NG 8 8 . EERE SN‏ ا ‎LR 3‏ ا بايالا ا ‎SERRA‏ : ل ‎R : I‏ +7 لح ا ‎PRR ¥ FE‏ لد ‎Lat 7 CONE eR RE‏ م 1 ل 8 لاع اا ا اط اح ححا ‎LORS Xi‏ : ‎LR © - 3,‏ اباجيا مم جا ترك ‎Ril? ory‏ دح ‎ad a roy A‏ ‎x A T‏ شيع مح 3 ‎Hon i PS‏ اح ال 9 ‎AA a x‏ ‎Fay 3‏ انوا وام ‎Feat Leder i ER‏ ‎CIEE SE RAR‏ ال = ‎IER SUSE TREE peeve‏ ‎TRE 0‏ ا الاج ‎I‏ ‎H FIR $3 LEED tS‏ ا ا ‎Yura Aono IE Eo 53 She Snnneit‏ ‎I-33 ior In v3‏ 8 ‎YI HE in id‏ ‎aoa 5 . i‏ اج ‎FI) HEY‏ 3 أن الك ‎od‏ ا ا اد ‎Toa 3a i BE : CORSE el Se :‏ ‎an] 0‏ ا ‎Lt‏ ا“ ‎PEERS‏ 1 ل ‎EI oy 3% =‏ 1318 ‎FREES PEE 8 4‏ :1 ا ‎EI‏ الى ‎HE Hl ro‏ م ‎dg £3 0%‏ 1303 ا ا م ؟ ‎Yi‏ ‎FE RRS‏ 1 ل لج ؟ ‎BE 3k‏ ا خا مد ‎ET‏ ‏؟ ل 40 ‎ia ER vob‏ 1 :0 ‎Li EE Eat PE Id‏ ‎SI SI [SY 83‏ ا ‎=n IR 3a SE RR‏ ‎po HE HI iy od‏ ‎LI‏ ل ‎FES‏ 3ج ‎fe‏ ‎EARN: ot id‏ ا 0 ‎py‏ ‎ST i FARE 35‏ ا > ‎fees 15} it EN id‏ ‎yn :‏ ا ‎Foil tH‏ 4 ‎WA FE HE EE yi x‏ ‎LI FEN 0 Stay‏ م :85 ال 0 ما ا ‎EI oR‏ 54 ‎ig iy ot ES‏ 333 1 ‎youd i‏ ا ‎Ha‏ :1 1 ‎AER FE EI.
    RA |‏ .0 ‎EN TEE EA I 8 “+‏ ‎i‏ ا 5 0 ل ‎x x‏ خا ‎EN anf‏ ‎oy 38 FH id RE ii‏ ‎Ga Ey ER Ey Tod i‏ 1 4 خا ‎I‏ 3 3 ا ‎a EE SY Yoh‏ ‎i‏ 4 5ج ‎iE‏ اا ‎30m 3 : FIRE 8 8 0‏ 3 ‎TY iy § Ce‏ ا ا ‎YIAEe 0: FR 103 3 wey‏ = عد ل ‎TEESE 1] CES EE EE‏ له ‎RRR‏ 0 ود قر ‎Ee‏ 3% 3 357 ¥ 2 8 ا لس ا يت لاغ ‎Rat eae at 9 + 3 *‏ ‎fo 5 on in‏ 7 ‎wo‏ = ّي > > ‎Fi Se‏ ‎CRIES‏ ‎Aas‏ ~~
    Tahal ‏ايك‎
    ‎. ‏عاديا وي‎ Yew va ay a ‏ل‎ ‎i : 1 Foe 0 pests A 8 ree 8 ‏سا عي مقرله رسيا‎ ‏لجال اولك‎ i Fo YEE ‏ا‎ oa 3 1 ‏ل‎ ‎ّ 2 eb ‏سا دالا‎ BN 3 ERR ‏يتا : يضتاين‎ ‏ا ج‎ = b 8 3 a ‏عا م حير‎ si ‏ب‎ . a COATES Be 0 3 ER Io ¢ NE ES A Bw pei Ton a move Xn + ‏ل 1 يحلا‎ ¥ ¥ Nd So 3 RL ‏ل 2 ا‎ ‏ان‎ ¥ Ne Hud § BE 3 ‏ال‎ ‎4 0 8 : 3 ry 5 ‏ل ل 3 ب‎ 3 CER ay NE oe! ‏ا اي لاي‎ os ‏الع‎ ‏ا ا‎ Ny Ree SE poy a 5 JF nd WEE Ey bs ‏ل‎ pens pis i: SRR NE os Ne & for ‏أ‎ GER RN 8 ‏لخ‎ 8 . pred SEN 0: Ban Re pied Gy SEER fin MEE ¢ NE Fo NN a WE Sg Fre NEES 2 ge ‏ا‎ 0 EY Ei $B A PIE ‏ال‎ on Cap BE NEN ANE WE 5 ‏لاد ا مط‎ 2 en RE aE ‏الات ال ا ات ا اا ااا تتا تتا رق‎ Fant ¥ TE 8 Ed : el Dh 0% a RY Si oo LR . Sk Sut ed pL pes LE et ad > ‏م‎ ‏عو اا لمارا ار‎ 8 3 > 8 ‏ا ت‎ ‏ا ميا‎ & ‏ا‎ 3 0 3 3 5 : ‏ل‎ pi 2 + XK i TN ; 3 H ox a ‏ل‎ ‎iE ‏ا‎ 8 0 5 a IE Ne i Lek wo A po Seid mE iH & 8 ‏لاا انور‎ 3 MN ES ey es ‏سب ليم‎ 3B Br » ‏ل لال‎ a nA 1 8 TR 8 po Ra TOBY yg \ iy Ny 3B rd Toa WoL oad o 1 Sa EERE 2 BS FE Bae dass 01 1 ‏ا‎ NN en 9 ‏فيا تم‎ ‏اال ب‎ 5 AN Es 3 NN a BE ‏م‎ 1 Bie Bw N 7 ‏ال ا طخ‎ 2y ‏ا‎ ‎0 ‏ل 8 ؟‎ Aer he : ‏مدنا‎ ‏الا ا ا ل ا * ل‎ Kd Re 2 SN fo >41 1 8 Eh Eh FER ER 2 ١ + i fi Bu ‏ري‎ ‎i i gn 8 4 iE ‏ا‎ 8 Re TB ws Nir 8 A: Ly HEN fae E 4 BY ‏ل ل‎ 3 t 8 2 ‏لنب‎ gH en 3 ON 5 Ba No Eo Ra AR BR 2c pay 8 FW ‏حك‎ + BSS £0 Rig HY “YB ‏8خ‎ WE 8 0 8 BA FEN i ¥ NOB) ‏ا‎ ‎0 Wh WEE 8 <١ «+ RY PE £ a pas 2 EH 4 8 EY wan 3 iN i eR a 2 ‏ال‎ Ra An qe 1 ¥ BOER Ey ‏ا‎ 55 NE 8 FOB hd AE 8 ‏ا‎ ‎: > |» BR ٍ + bis gH BR 3 3 NN bd NEE Na : by feo Sd BE BAN 3 i 8 ‏ا | لدي_ لي‎ 5 Rs, aa BI gh fod hb we - x k ie 2 ‏اب 4 ل‎ Po) a ps 3 Ph) ‏ا ا ل 23 ا الي‎ . we Lo a LE ou 5 ‏ار يا‎ IEG ‏اش ع‎ oR ‏اللا ال ريه ا الماك ات‎ «RE ‏الخ لف 5 الاج‎ 7 NS Ng ORE LIRR Ty AR 54 ape WY ‏وا‎ RE SR BRA ‏ات سا8 اد ا ا لا تاك صقر‎ EN LE 3 N SR 7 8 3 ‏يخ‎ ‎a iy po Lo 5 ‏ا ل‎ ad > oR SU | + | ‏ال 2 8 خا‎ ‏مج ب ب الي الحم‎ wr MRE = NY 0 2 AE Fo 5a ie ey ‏ب‎ ‎ed Fy 3 fund prod hy 1 5 oy Fa ann Fa] tn a Ne Py ant 7 ‏لد‎ fra) Ed band a FR FR PER A ‏تح تح ما لا م ل‎ DN SA Re ‏ها‎ N 1 8 CARRE TE aR ve % ES + - = ‏مخ <> ب‎ ‏ين الي‎ sx SY : RE
    : . 1 ‏اجر الي‎ 2 x ‏مي‎ Ee Ey 4 ‏ب‎ 3 - MEALAT 3 0 2 0 7 + LL Rae of or § al I [Ar Rac A . Fa Ss
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA516380394A 2014-05-29 2016-11-29 مستقبلات خلايا t لفيروس ورم حليمي 16 e7 مضادة للبشر SA516380394B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462004335P 2014-05-29 2014-05-29
PCT/US2015/033129 WO2015184228A1 (en) 2014-05-29 2015-05-29 Anti-human papillomavirus 16 e7 t cell receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516380394B1 true SA516380394B1 (ar) 2021-01-05

Family

ID=53396593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516380394A SA516380394B1 (ar) 2014-05-29 2016-11-29 مستقبلات خلايا t لفيروس ورم حليمي 16 e7 مضادة للبشر

Country Status (20)

Country Link
US (4) US10174098B2 (ar)
EP (2) EP3689900A1 (ar)
JP (4) JP6742991B2 (ar)
KR (2) KR102618267B1 (ar)
CN (2) CN113150112B (ar)
AU (4) AU2015266818B2 (ar)
BR (1) BR112016027805A2 (ar)
CA (1) CA2950192A1 (ar)
CY (1) CY1122790T1 (ar)
DK (1) DK3149031T3 (ar)
ES (1) ES2784237T3 (ar)
HR (1) HRP20200376T1 (ar)
IL (3) IL290655B2 (ar)
LT (1) LT3149031T (ar)
MX (2) MX2016015383A (ar)
PL (1) PL3149031T3 (ar)
PT (1) PT3149031T (ar)
SA (1) SA516380394B1 (ar)
SI (1) SI3149031T1 (ar)
WO (1) WO2015184228A1 (ar)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3149031T3 (pl) * 2014-05-29 2020-08-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Receptory limfocytów t przeciwko e7 wirusa brodawczaka ludzkiego 16
CA2984234C (en) 2015-05-01 2023-10-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of isolating t cells and t cell receptors having antigenic specificity for a cancer-specific mutation from peripheral blood
US10975436B2 (en) 2016-01-05 2021-04-13 Diamir, Llc Methods of using miRNA from bodily fluids for diagnosis and monitoring of neurodevelopmental disorders
WO2017139199A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inducible arginase
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
KR20190062505A (ko) * 2016-10-03 2019-06-05 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Hpv-특이적 결합 분자
JP2020500530A (ja) * 2016-12-02 2020-01-16 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア 合成免疫受容体およびその使用方法
GB201700621D0 (en) 2017-01-13 2017-03-01 Guest Ryan Dominic Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue
CN110650975B (zh) * 2017-05-15 2024-04-05 美国卫生和人力服务部 双顺反子嵌合抗原受体及其用途
AU2018290856A1 (en) * 2017-06-28 2020-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-human papillomavirus (HPV) antigen-binding proteins and methods of use thereof
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
AU2018342246A1 (en) 2017-09-29 2020-04-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services T cell receptors recognizing mutated p53
WO2019070541A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Juno Therapeutics, Inc. HPV-SPECIFIC BINDING MOLECULES
EP3692140B1 (en) 2017-10-05 2023-07-19 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Methods for selectively expanding cells expressing a tcr with a murine constant region
CN111556893A (zh) 2017-11-06 2020-08-18 爱迪塔斯医药股份有限公司 免疫疗法t细胞中cblb的crispr-cas9编辑的方法、组合物和组分
EP3749770A1 (en) 2018-02-09 2020-12-16 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Tethered interleukin-15 and interleukin-21
MX2020010241A (es) 2018-03-28 2020-10-16 Cero Therapeutics Inc Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas.
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MA52207A (fr) 2018-04-05 2021-02-17 Editas Medicine Inc Lymphocytes t exprimant un récepteur recombinant, polynucléotides et procédés associés
RU2020135966A (ru) 2018-04-05 2022-05-06 Джуно Терапьютикс, Инк. Способы получения клеток, экспрессирующих рекомбинантный рецептор, и родственные композиции
EP3773908A1 (en) * 2018-04-05 2021-02-17 Juno Therapeutics, Inc. T cell receptors and engineered cells expressing same
EP3784774A1 (en) 2018-04-24 2021-03-03 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Methods of producing t cell populations using hydroxycitric acid and/or a salt thereof
US20210155941A1 (en) * 2018-06-22 2021-05-27 Kite Pharma Eu B.V. Compositions and methods for making engineered t cells
JP2021533746A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 操作された細胞およびその組成物を生成するための方法
JP2022500674A (ja) 2018-09-11 2022-01-04 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 操作された細胞組成物のマススペクトロメトリー分析のための方法
US20220372106A1 (en) 2018-11-30 2022-11-24 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd86 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CN114025788A (zh) 2019-05-01 2022-02-08 朱诺治疗学股份有限公司 从经修饰的tgfbr2基因座表达重组受体的细胞、相关多核苷酸和方法
WO2020264269A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services T cell receptors recognizing r175h or y220c mutation in p53
CN110357952B (zh) * 2019-07-17 2022-03-22 深圳市因诺转化医学研究院 识别人乳头瘤病毒hpv16-e7抗原的tcr
MX2022007598A (es) 2019-12-20 2022-09-23 Instil Bio Uk Ltd Dispositivos y métodos para el aislamiento de linfocitos infiltrantes de tumores y usos de los mismos.
JP2023508608A (ja) * 2019-12-30 2023-03-02 ブリスター イムノテック カンパニー リミテッド 強化されたｔ細胞受容体ｓｔａｒ及びその用途
CN113072635B (zh) * 2020-01-06 2023-08-25 香雪生命科学技术（广东）有限公司 一种识别hpv抗原的t细胞受体及其编码序列
JP2023535229A (ja) * 2020-05-07 2023-08-16 ブリスター イムノテック リミテッド 改善されたｔ細胞受容体共刺激分子キメラ
WO2021252517A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Engineered t cell receptors and methods of use
KR20230042283A (ko) 2020-06-26 2023-03-28 주노 테라퓨틱스 게엠베하 재조합 수용체를 조건부로 발현하는 조작된 ｔ 세포, 관련된 폴리뉴클레오티드 및 방법
AU2021336399A1 (en) 2020-09-04 2023-05-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services T cell receptors recognizing r273c or y220c mutations in p53
WO2022060904A1 (en) * 2020-09-16 2022-03-24 Obsidian Therapeutics, Inc. Compositions and methods for expression of t-cell receptors with small molecule-regulated cd40l in t cells
US20240018210A1 (en) 2020-11-13 2024-01-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic Enhanced antigen reactivity of immune cells expressing a mutant non-signaling cd3 zeta chain
TW202309071A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 特異性結合ｐｒａｍｅ之抗原結合蛋白
CA3217263A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Depart... T cell receptors recognizing c135y, r175h, or m237i mutation in p53
CN117897411A (zh) * 2021-06-30 2024-04-16 华夏英泰（北京）生物技术有限公司 一种多靶点合成t细胞受体抗原/抗体受体及其应用
CN116157528A (zh) * 2021-09-07 2023-05-23 北京可瑞生物科技有限公司 抗原结合蛋白及其用途
WO2023069933A2 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptides and engineered t cell receptors targeting ndc80 antigen and methods of use
WO2023081900A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Juno Therapeutics, Inc. Engineered t cells expressing a recombinant t cell receptor (tcr) and related systems and methods
US20230272049A1 (en) * 2021-11-10 2023-08-31 Tscan Therapeutics, Inc. Binding proteins recognizing hpv16 e7 antigen and uses thereof
WO2023137471A1 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene activation
WO2023137472A2 (en) 2022-01-14 2023-07-20 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for programming t cell phenotypes through targeted gene repression
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
WO2023196884A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Juno Therapeutics, Inc. Detection assay for human papillomavirus (hpv) type 16 (hpv-16)
WO2024064642A2 (en) 2022-09-19 2024-03-28 Tune Therapeutics, Inc. Compositions, systems, and methods for modulating t cell function
CN116731155B (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 新景智源生物科技(苏州)有限公司 人乳头瘤病毒特异性t细胞受体、表达其的细胞和其用途

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
IN165717B (ar) 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0546073T3 (da) 1990-08-29 1998-02-02 Genpharm Int Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
JP3266311B2 (ja) 1991-05-02 2002-03-18 生化学工業株式会社 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
US6265150B1 (en) 1995-06-07 2001-07-24 Becton Dickinson & Company Phage antibodies
US5714352A (en) 1996-03-20 1998-02-03 Xenotech Incorporated Directed switch-mediated DNA recombination
CA2398136A1 (en) 2000-02-08 2001-08-16 The Penn State Research Foundation Immunotherapy using interleukin 13 receptor subunit alpha 2
DK1545204T3 (en) 2002-09-06 2016-11-14 The Government Of The Us Secretary Dept Of Health And Human Services Immunotherapy with in vitro selected antigen-specific lymphocytes following non-myeloablative lymphodepletive chemotherapy
US8378074B2 (en) * 2005-04-01 2013-02-19 Immunocore Limited High affinity HIV T cell receptors
CA2651174A1 (en) * 2006-05-03 2007-11-15 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services Chimeric t cell receptors and related materials and methods of use
CA3167595A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Hpv epitopes targeted by t cells infiltrating cervical malignancies for use in vaccines
US8383099B2 (en) 2009-08-28 2013-02-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Adoptive cell therapy with young T cells
GB0917090D0 (en) * 2009-09-29 2009-11-11 Ucl Biomedica Plc T-cell receptor
WO2012129201A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of growing tumor infiltrating lymphocytes in gas-permeable containers
ES2745472T3 (es) * 2013-07-15 2020-03-02 The U S A As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Office Of Tech Tra Receptores de células T anti-virus del papiloma humano 16 E6
PL3149031T3 (pl) * 2014-05-29 2020-08-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Receptory limfocytów t przeciwko e7 wirusa brodawczaka ludzkiego 16

Also Published As

Publication number Publication date
IL248797B (en) 2021-05-31
US10174098B2 (en) 2019-01-08
AU2019283892A1 (en) 2020-01-23
AU2021202227A1 (en) 2021-05-06
US20220372103A1 (en) 2022-11-24
PT3149031T (pt) 2020-03-25
PL3149031T3 (pl) 2020-08-24
MX2016015383A (es) 2017-02-28
KR20220130267A (ko) 2022-09-26
CA2950192A1 (en) 2015-12-03
CN113150112A (zh) 2021-07-23
SI3149031T1 (sl) 2020-07-31
JP6742991B2 (ja) 2020-08-19
JP2022058360A (ja) 2022-04-12
US11434272B2 (en) 2022-09-06
EP3149031B1 (en) 2019-12-18
JP2017524372A (ja) 2017-08-31
DK3149031T3 (da) 2020-03-16
CN113150112B (zh) 2024-02-06
JP2021000089A (ja) 2021-01-07
CY1122790T1 (el) 2021-05-05
MX2020010035A (es) 2020-10-14
LT3149031T (lt) 2020-05-25
KR102618267B1 (ko) 2023-12-27
IL282518B (en) 2022-04-01
US20210130432A1 (en) 2021-05-06
AU2019283892B2 (en) 2021-01-28
ES2784237T3 (es) 2020-09-23
KR102445667B1 (ko) 2022-09-21
JP2023110036A (ja) 2023-08-08
US20190085047A1 (en) 2019-03-21
US20170145070A1 (en) 2017-05-25
CN106661098B (zh) 2021-05-04
AU2015266818B2 (en) 2019-10-03
HRP20200376T1 (hr) 2020-08-07
IL290655A (en) 2022-04-01
AU2023200608A1 (en) 2023-03-09
IL290655B2 (en) 2024-05-01
IL248797A0 (en) 2017-01-31
AU2015266818A1 (en) 2016-11-24
JP7291196B2 (ja) 2023-06-14
EP3149031A1 (en) 2017-04-05
BR112016027805A2 (pt) 2017-10-24
IL282518A (en) 2021-06-30
EP3689900A1 (en) 2020-08-05
JP6997267B2 (ja) 2022-02-04
CN106661098A (zh) 2017-05-10
IL290655B1 (en) 2024-01-01
AU2021202227B2 (en) 2022-11-10
KR20170003939A (ko) 2017-01-10
US10870687B2 (en) 2020-12-22
WO2015184228A1 (en) 2015-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516380394B1 (ar) مستقبلات خلايا t لفيروس ورم حليمي 16 e7 مضادة للبشر
US11697676B2 (en) Anti-human papillomavirus 16 E6 T cell receptors
US8431690B2 (en) T cell receptors and related materials and methods of use
KR20200115484A (ko) 돌연변이 ras에 대한 hla 클래스 i-제한 t 세포 수용체
EP4294831A1 (en) Hla class i-restricted t cell receptors against cd22
WO2023102418A1 (en) Hla-a3-restricted t cell receptors against ras with g12v mutation