RU96120366A

RU96120366A - Способ получения энантиомерно чистых соединений имидазолила, энантиомерно чистая кислая аддитивная соль имидазолила и в-пироглутаминовой кислоты

Info

Publication number: RU96120366A
Application number: RU96120366/04A
Authority: RU
Inventors: Франсискус Корнелис Ван дер Мей Паулюс; Вербек Ян-Мартен
Original assignee: Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В.
Priority date: 1995-10-13
Filing date: 1996-10-09
Publication date: 1998-12-27

Claims

1. Способ получения энантиомерно чистого соединения имидазолила общей формулы I

где n = 0 или 1;
m = 1 или 2;
R₁ - водород, метил или этил;
C* - хиральный центр,
а также его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, a) путем добавления карбоновой кислоты в оптически активной форме к раствору рацемической смеси вышеуказанного соединения I с последующим отделением кристаллизованной кислой аддитивной соли указанной смеси энантиомеров соединения I, обогащенной в отношении одного энантиомера, от маточной жидкости, обогащенной в отношении другого энантиомера, b) после обогащения кристаллизованной кислой аддитивной соли нежелательным энантиомером путем отделения смеси энантиомеров в маточной жидкости от указанной оптически активной карбоновой кислоты с последующим добавлением рацемической смеси указанной карбоновой кислоты к раствору полученной смеси изомеров I и отделением кристаллизованной кислой аддитивной соли указанной смеси, обогащенной целевым энантиомером, от маточной жидкости, и c) необязательной перекристаллизацией продукта до достижения нужной степени энантиомерной чистоты, и затем d) преобразованием этой кислой аддитивной соли целевого энантиомера в целевое энантиомерно чистое соединение имидазолила общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль, отличающийся тем, что в качестве указанной карбоновой кислоты используют пирроглутаминовую кислоту.

2. Способ получения энантиомерно чистого соединения имидазолила общей формулы I по п.1, в котором n, m, R₁ и C* имеют те же значения, что в п.1, а также его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, a) путем добавления оптически активной карбоновой кислоты к раствору рацемической смеси вышеуказанного соединения I с последующим отделением кристаллизованной кислой аддитивной соли из указанной смеси, обогащенной целевым энантиомером, от маточной жидкости, b) необязательной перекристаллизацией продукта до достижения нужной степени энантиомерной чистоты, c) превращением полученной кислой аддитивной соли в целевое энантиомерно чистое соединение имидазолила общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль, отличающийся тем, что в качестве оптически активной карбоновой кислоты используют D-пирроглутаминовую кислоту.

3. Способ получения энантиомерно чистого соединения имидазолила общей формулы I по п.1, в котором n, m, R₁ и C* имеют те же значения, что в п.1, а также его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, a) путем добавления оптически активной карбоновой кислоты к раствору рацемической смеси вышеуказанного соединения I с последуюдим отделением кристаллизованной кислой аддитивной соли из указанной смеси, обогащенной целевым энантиомером, от маточной жидкости, b) с последующим отеделением смеси энантиомеров в маточной жидкости от указанной оптически активной карбоновой кислоты, добавлением рацемической смеси указанной карбоновой кислоты, отделением кристаллизованной кислой аддитивной соли указанной смеси энантиомеров соединения I, обогащенной целевым энантиомером, от маточной жидкости, c)необязательной перекристаллизацией продукта до достижения нужной степени энантиомерной чистоты, d) преобразованием полученной кислой аддитивной соли желаемого энантиомера в целевое энантиомерно чистое соединение имидазолила общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль, отличающийся тем, что в качестве карбоновой кислоты используют пирроглутаминовую кислоту, а в качестве ее оптически активной формулы - L-форму указанной карбоновой кислоты.

4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что получают соединение формулы I, где n = 1, m = 1, R₁ - метил, и атом C* имеет R-конфигурацию.

5. Способ по пп.1 - 4, отличающийся тем, что пирроглутаминовую кислоту в оптически активной форме вводят в количестве от 0,2 до 1,5 эквивалента в расчете на исходную рацемическую смесь.

6. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в спиртовом растворителе.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в метаноле или этаноле.

8. Способ по пп.1 - 7, отличающийся тем, что маточную жидкость или смесь маточных жидкостей после отделения кристаллизующейся кислой аддитивной соли подвергают последующей обработке путем (I) расщепления растворенной кислой аддитивной соли с получением раствора смеси энантиомеров соединения имидазолила формулы I по п.1 с пониженным содержанием целевого энантиомера и (II) последующего преобразования указанного раствора в рацемическую смесь под действием основания.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что для рацемизации применяют неорганическое основание, предпочтительно гидроксид щелочного металла.

10. Кислая аддитивная соль энантиомерно чистого соединения имидазолила общей формулы I по п.1, где n, m, R₁ и C* имеют те же значения, что в п.1, и D-пирроглутаминовой кислоты.

11. Кислая аддитивная соль энантиомерно чистого соединения имидазолила общей формулы I, где n, m, R₁ и C* имеют те же значения, что в п.4, и D-пирроглутаминовой кислоты.