RU96120211A - Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе - Google Patents
Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основеInfo
- Publication number
- RU96120211A RU96120211A RU96120211/04A RU96120211A RU96120211A RU 96120211 A RU96120211 A RU 96120211A RU 96120211/04 A RU96120211/04 A RU 96120211/04A RU 96120211 A RU96120211 A RU 96120211A RU 96120211 A RU96120211 A RU 96120211A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- radicals
- radical
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 atoms halogen Chemical class 0.000 claims 40
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 7
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-5-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl radical Chemical class [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- ONATXFJRFRQDLT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CSC=1N=CNC=1C(O)=O ONATXFJRFRQDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims 2
- 229950006323 Angiotensin ii Drugs 0.000 claims 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II dizwitterion Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims 2
- 241000229754 Iva xanthiifolia Species 0.000 claims 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N meso-butane-2,3-diol Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](C)O OWBTYPJTUOEWEK-ZXZARUISSA-N 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical group O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 claims 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BOKSPUJESIVPSS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoylsulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 BOKSPUJESIVPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAGSBGCDHLQDDN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-[(4-methoxyphenyl)methylcarbamoylsulfamoyl]phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfanylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC=2C=CC(OC)=CC=2)C=C1 PAGSBGCDHLQDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RDTNMFSCJCEORO-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(benzylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(difluoromethylsulfanyl)-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(SC(F)F)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C1 RDTNMFSCJCEORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFZNLNWLXDQTOV-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(benzylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-methylsulfanyl-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(SC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)C=C1 BFZNLNWLXDQTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXUUXWKFVDVHIK-UHFFFAOYSA-N Ambenonium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C[N+](CC)(CC)CCNC(=O)C(=O)NCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1Cl DXUUXWKFVDVHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N Azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- BESGCPALZUDFBS-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)O)C1=C(N=C(N1)CCC)SC Chemical compound OC(C(=O)O)C1=C(N=C(N1)CCC)SC BESGCPALZUDFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 claims 1
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)N=S(=O)=O Chemical compound [O-]C(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N ethanone Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N oxygen atom Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 claims 1
- PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N thionylimide Chemical compound N=S=O PIZNQHDTOZMVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N CC1CCCCC1 Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Claims (1)
1. Применение для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для активных в отношении рецепторов AT1 и AT2 ангиотензина II, соединений формулы (I):
где R1 - алкил, алкилтио и алкокси, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, арил, арилтио, арилокси или арилалкил, в котором алкил, линейный или разветвленный, содержит не более 6 атомов углерода;
R2 означает:
а) радикалы -S-R, -O-R и
в которых R - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или арил, причем алкил, алкенил, циклоалкил и арил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкокси и алкилтио, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода, и фенила, при необходимости, замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода,
б) атом галогена,
в) радикал
где Z - гидроксил, алкокси или карбокси свободный, превращенный в соль или этерифицированный,
R3 выбирают из карбокси радикала, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, ацильного радикала, при необходимости, замещенного фенилом, тиенилом или тетразолилом, атома галогена, алкила, алкенила или алкилтио, линейного или разветвленного, содержащего не более 8 атомов углерода и, при необходимости, замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, или радикалов: гидроксила, алкокси, ацила, арила, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, радикалов
в которых либо R6 и R7 или R8 и R9, одинаковые или различные выбираются из атома водорода, радикалов ацил, алкил и алкенил, содержащих не более 6 атомов углерода, и алкилсульфонил и арилсульфонил, причем радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкокси-радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, или карбокси свободного радикала, превращенного в соль или этерифицированного, радикалов арил, арилалкил и арилалкенил, в которых алкил и алкенил, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, при этом радикалы арил, арилалкил и арилалкенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогенов, гидроксила, нитро, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода, амино-радикала, возможно замещенного одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или различными, содержащими не более 6 атомов углерода, и карбокси радикалов, свободных, превращенных в соль или этерифицированных, либо, с одной стороны, R6 и R7 и, с другой стороны, R8 и R9 образуют соответственно с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, выбираемый из радикалов имидазолила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперидинила, пиримидинила, пиридазинила, пиперазинила, фенилпиперазинила, оксазолила, морфолинила и тиоморфолинила, азепина, индолила, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, радикалов алкила и алкилокси, содержащих не более 6 атомов углерода, либо R8 и R9, одинаковые или различные, означают аминокислоту, или один из R8 или R9 означает радикал карбамоил, алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или R8 и R9 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо.
где R1 - алкил, алкилтио и алкокси, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, арил, арилтио, арилокси или арилалкил, в котором алкил, линейный или разветвленный, содержит не более 6 атомов углерода;
R2 означает:
а) радикалы -S-R, -O-R и
в которых R - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий не более 6 атомов углерода, или арил, причем алкил, алкенил, циклоалкил и арил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкокси и алкилтио, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода, и фенила, при необходимости, замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси, линейного или разветвленного, содержащего не более 6 атомов углерода,
б) атом галогена,
в) радикал
где Z - гидроксил, алкокси или карбокси свободный, превращенный в соль или этерифицированный,
R3 выбирают из карбокси радикала, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, ацильного радикала, при необходимости, замещенного фенилом, тиенилом или тетразолилом, атома галогена, алкила, алкенила или алкилтио, линейного или разветвленного, содержащего не более 8 атомов углерода и, при необходимости, замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, или радикалов: гидроксила, алкокси, ацила, арила, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, радикалов
в которых либо R6 и R7 или R8 и R9, одинаковые или различные выбираются из атома водорода, радикалов ацил, алкил и алкенил, содержащих не более 6 атомов углерода, и алкилсульфонил и арилсульфонил, причем радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкокси-радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, или карбокси свободного радикала, превращенного в соль или этерифицированного, радикалов арил, арилалкил и арилалкенил, в которых алкил и алкенил, линейные или разветвленные, содержат не более 6 атомов углерода, при этом радикалы арил, арилалкил и арилалкенил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогенов, гидроксила, нитро, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, содержащих не более 6 атомов углерода, амино-радикала, возможно замещенного одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или различными, содержащими не более 6 атомов углерода, и карбокси радикалов, свободных, превращенных в соль или этерифицированных, либо, с одной стороны, R6 и R7 и, с другой стороны, R8 и R9 образуют соответственно с атомом азота, с которым они связаны, гетероциклический радикал, выбираемый из радикалов имидазолила, пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперидинила, пиримидинила, пиридазинила, пиперазинила, фенилпиперазинила, оксазолила, морфолинила и тиоморфолинила, азепина, индолила, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или различными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, радикалов алкила и алкилокси, содержащих не более 6 атомов углерода, либо R8 и R9, одинаковые или различные, означают аминокислоту, или один из R8 или R9 означает радикал карбамоил, алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил, или R8 и R9 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо.
R4 представляет собой:
а) радикалы -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CONHR14, -(CH2)m1-CN, где m1 означает целое число от 0 до 4, -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SO2-R14, -PO3R14, -NH-SO2-CF3 и
-(CO2)m1-SO3R14, -CO-NH-OR14, -CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R14, -CH2SO2NHCO-R14, -CH2-SO2-NHR14, -CH2CONH-SO2R14, -NHSO2NHCO-R14, -NHCONHSO2-R14, NH-CH2-SO2-NHR14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(R14)OR15, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -SO2NHCN, -SO2NHCOR14, SO2-NHCO2R14, -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D, -NHSO2NHSO2R14, -NHSO2NHPO(R14)2,
-NR14COCO2H, -SO2NHCO2R14, -SO2-NH-CS-R14, -SO2-NH-CS-NH-R14,
где D - атом кислорода или серы,
б) радикал -SO2W-R14, где W - радикал -NR15, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N= CH-N-R15- или -NH-CO-NR15-, радикал, в котором либо R14 и R15, одинаковые или различные, выбираются из атома водорода, радикала алкила или алкенила, линейного или разветвленного, содержащего не более 8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего не более 6 атомов углерода, и арила, причем радикалы алкила, алкенила, циклоалкила и арила могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно и диалкиламино, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, карбамоила, ацила, ацилокси, циклоалкила, циклоалкенила, арила, фенилтио, пиридила, тетразолила, тиенила, нитропиридила, пиримидила, диазолила, пиперидинила, алкилпиперидинила, тиазолила, алкилтиазолила, тетрагидрофуранила и метилтетрагидрофуранила, возможно замещенных одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и радикала гидроксила или алкоксила, содержащего не более 4 атомов углерода; либо R14 и R15 образуют с атомом азота, с которым они связаны, радикал, выбранный среди радикалов пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперазинила, алкилпиперазинила, фенилпиперазинила, морфолинила и индолинила, причем алкильные радикалы в продуктах формулы (I) могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота, а атомы серы в продуктах формулы (I) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, при этом вышеназванные продукты формулы (I) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеоров и диастереоизомеров, а также их солей присоединения с органическими и неорганическими кислотами или с органическими и неорганическими основаниями.
а) радикалы -(CH2)m1-COOR14, -(CH2)m1-CONHR14, -(CH2)m1-CN, где m1 означает целое число от 0 до 4, -SO2-NH-SO2-R14, -NH-SO2-R14, -PO3R14, -NH-SO2-CF3 и
-(CO2)m1-SO3R14, -CO-NH-OR14, -CO-NH-NH-SO2-CF3, -CO-NH-SO2-R14, -CH2SO2NHCO-R14, -CH2-SO2-NHR14, -CH2CONH-SO2R14, -NHSO2NHCO-R14, -NHCONHSO2-R14, NH-CH2-SO2-NHR14, -CONHSO2NR14R15, -SO2NHCONR14R15, -SO2N(R14)OR15, -SO2NHPO(R14)2, -CONHPO(R14)2, -SO2NHCN, -SO2NHCOR14, SO2-NHCO2R14, -SO2NHSO2NR14R15, -SO2NHSO2N(-CH2-CH2-)2D, -NHSO2NHSO2R14, -NHSO2NHPO(R14)2,
-NR14COCO2H, -SO2NHCO2R14, -SO2-NH-CS-R14, -SO2-NH-CS-NH-R14,
где D - атом кислорода или серы,
б) радикал -SO2W-R14, где W - радикал -NR15, -NH-CO-, -NH-CO-O-, -N= CH-N-R15- или -NH-CO-NR15-, радикал, в котором либо R14 и R15, одинаковые или различные, выбираются из атома водорода, радикала алкила или алкенила, линейного или разветвленного, содержащего не более 8 атомов углерода, циклоалкила, содержащего не более 6 атомов углерода, и арила, причем радикалы алкила, алкенила, циклоалкила и арила могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными среди атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно и диалкиламино, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, карбамоила, ацила, ацилокси, циклоалкила, циклоалкенила, арила, фенилтио, пиридила, тетразолила, тиенила, нитропиридила, пиримидила, диазолила, пиперидинила, алкилпиперидинила, тиазолила, алкилтиазолила, тетрагидрофуранила и метилтетрагидрофуранила, возможно замещенных одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена и радикала гидроксила или алкоксила, содержащего не более 4 атомов углерода; либо R14 и R15 образуют с атомом азота, с которым они связаны, радикал, выбранный среди радикалов пирролила, пирролинила, пирролидинила, пиперазинила, алкилпиперазинила, фенилпиперазинила, морфолинила и индолинила, причем алкильные радикалы в продуктах формулы (I) могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, серы и азота, а атомы серы в продуктах формулы (I) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, при этом вышеназванные продукты формулы (I) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеоров и диастереоизомеров, а также их солей присоединения с органическими и неорганическими кислотами или с органическими и неорганическими основаниями.
2. Применение по п. 1, в котором соединение формулы (I) соответствует формуле (Ia)
где
R1A - алкил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода,
R2A представляет:
а) радикалы -S-RA и
в которых RA - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил или фенил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, в частности, фтором,
б) атом галогена,
в) радикал
где Z - карбокси радикал, свободный, превращенный в соль или этерифицированный,
R3A означает карбокси радикал, свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, формил и ацетил радикал, возможно, замещенный радикалом фенил, бензил, фенэтил или тетразолил, атом галогена, алкил, алкенил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, возможно, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов: гидроксил, алкокси, ацил, фенил, карбокси свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, карбамоил и амино, возможно замещенные на атоме азота одним или двумя радикалами, выбранными из алкил-радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, радикалов ацил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил, фенилалкил, причем эти радикалы, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, гидрокси-радикала и алкокси-радикалов, линейных или разветвленных, содержащих не более 4 атомов углерода,
R4A означает SO2WAR16A, где WA - представляет радикал -NH-, NH-CO-, NH-CO-O-,
или -NH-CO-NH-, R16A и R17A представляют атом водорода, радикал алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал арил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно- и диалкиламино, карбокси свободного, превращенного в соль или этерифицированного, циклогексил, циклогексенил, пиридил, тиенил и фенил, причем, эти радикалы могут быть замещены атомом галогена или радикалом гидроксил или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, при этом атомы серы в соединениях формулы (IA) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, при этом продукты формулы (IA) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
где
R1A - алкил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода,
R2A представляет:
а) радикалы -S-RA и
в которых RA - алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, циклоалкил или фенил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, в частности, фтором,
б) атом галогена,
в) радикал
где Z - карбокси радикал, свободный, превращенный в соль или этерифицированный,
R3A означает карбокси радикал, свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, формил и ацетил радикал, возможно, замещенный радикалом фенил, бензил, фенэтил или тетразолил, атом галогена, алкил, алкенил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 8 атомов углерода, возможно, замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов: гидроксил, алкокси, ацил, фенил, карбокси свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, карбамоил и амино, возможно замещенные на атоме азота одним или двумя радикалами, выбранными из алкил-радикалов, содержащих не более 6 атомов углерода, радикалов ацил, алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил, фенилалкил, причем эти радикалы, при необходимости, замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, гидрокси-радикала и алкокси-радикалов, линейных или разветвленных, содержащих не более 4 атомов углерода,
R4A означает SO2WAR16A, где WA - представляет радикал -NH-, NH-CO-, NH-CO-O-,
или -NH-CO-NH-, R16A и R17A представляют атом водорода, радикал алкил или алкенил, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, или радикал арил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, содержащего не более 4 атомов углерода, нитро, циано, амино, моно- и диалкиламино, карбокси свободного, превращенного в соль или этерифицированного, циклогексил, циклогексенил, пиридил, тиенил и фенил, причем, эти радикалы могут быть замещены атомом галогена или радикалом гидроксил или алкокси, содержащим не более 4 атомов углерода, при этом атомы серы в соединениях формулы (IA) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, при этом продукты формулы (IA) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
3. Применение по п. 1, в котором соединения формулы (I) представляют собой следующие продукты:
2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-(метилтио)1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((1- β- фенил пропил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((1-(4-фенилбутил)) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-((((((4-метокси)фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-((((((4-фтор)фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-(((((1-(1-карбокси-2-фенил)этил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-((((2-тиенил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-((((3-тиенил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-(2'-((((циклогексен-4-ил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 4-метилтио-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-(2'-((((циклогексил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
2-бутилтио-4-(метилтио)-1-[(2'-(((фенилметоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
((4'-((2-бутил-5-формил-4-метокси-1H-имидазол-1-ил)метил) (1,1'-бифенил)2-ил)сульфонил)карбамат(фенилметилена).
2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-(метилтио)1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((1- β- фенил пропил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-(((((1-(4-фенилбутил)) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-((((((4-метокси)фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-((((((4-фтор)фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-[(2'-(((((1-(1-карбокси-2-фенил)этил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H- имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-((((2-тиенил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-4(метилтио)-1-[(2'-((((3-тиенил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-(2'-((((циклогексен-4-ил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 4-метилтио-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
2-бутил-1-(2'-((((циклогексил)метоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-метилтио-1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
2-бутилтио-4-(метилтио)-1-[(2'-(((фенилметоксикарбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H-имидазол-5- карбоновая кислота,
((4'-((2-бутил-5-формил-4-метокси-1H-имидазол-1-ил)метил) (1,1'-бифенил)2-ил)сульфонил)карбамат(фенилметилена).
4. Соединения формулы (IB):
где R1B - алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода;
R2B - радикал алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
R3B представляет карбокси радикал свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, ацил, карбамоил, алкил и алкенил, содержащие не более 6 атомов углерода, замещенные одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, фенила и карбамоила, возможно замещенного фенилом или бензилом;
R4B представляет радикал -SO2NH2, -SO2N=CH-N(CH3)2,
-SO2NH-CO2Et, -SO2NH-CO2Pr, -SO2NH-CO2Bu, -SO2-NH-CO2H,
где L означает -O- или -NH-,
при этом атомы серы в соединениях формулы (IB) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, прием названные соединения формулы (IB) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
где R1B - алкильный радикал, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода;
R2B - радикал алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 4 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
R3B представляет карбокси радикал свободный, превращенный в соль, этерифицированный или амидированный, ацил, карбамоил, алкил и алкенил, содержащие не более 6 атомов углерода, замещенные одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкокси, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, фенила и карбамоила, возможно замещенного фенилом или бензилом;
R4B представляет радикал -SO2NH2, -SO2N=CH-N(CH3)2,
-SO2NH-CO2Et, -SO2NH-CO2Pr, -SO2NH-CO2Bu, -SO2-NH-CO2H,
где L означает -O- или -NH-,
при этом атомы серы в соединениях формулы (IB) могут быть окислены до сульфона или сульфоксида, прием названные соединения формулы (IB) находятся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, а также их соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.
5. Соединения формулы (IB) по п. 1, отвечающие следующим формулам:
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- ((((фенилметокси)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- ((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил] - α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1H- имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((фенилметил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] α- гидрокси 4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-(метилтио)2-пропил-1H-имидазол-5-карбоксилат натрия,
4-(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
α- бутил- α- гидрокси-4-(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 2-пропил- 1H-имидазол-5-ацетат натрия,
α- гидрокси-4-(метилтио)- α- фенил-1-[(2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 2-пропил- 1H-имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] -4-((дифторметил)тио)-2- пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
4-((дифторметил)тио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
4-((дифторметил)тио)2-пропил)-1-[(2'-(((((тиенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазорл-5-карбоновая кислота,
6. Способ получения соединений формулы (I), описанной в п. 1, отличающийся тем, что:
либо соединение формулы (II)
где
имеет значение, указанное выше для R1, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;
P представляет защитную группу атома азота,
подвергают галогенированию с образованием соединения формулы (III)
где
и P имеют значения, указанные выше;
Hal представляет атом галогена, который подвергают реакции обмена галоген - металл с одним из атомов галогена,
затем реакции взаимодействия с соединением формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe):
(-S-R')2 (IVa)
или
MeSO2SR' (IVb)
или
или
где R' имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;
alk означает алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода,
с образованием соединения формулы (V)
где
P и Hal имеют значения, указанные выше;
представляет S-R' или K-O-alk, определенные выше, где K представляет радикал
полученное соединение формулы (V) подвергают реакции обмена галоген - металл с атомом галогена, затем реакции взаимодействия с соединением формулы (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или (IV'e):
(-S-R'')2 (IV'a)
или
MeSO2SR'' (IV'b)
или
или
где R'', одинаковый или отличный от R', имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;
alk', одинаковый или отличный от alk, означает алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода,
с получением соединения формулы (VII)
где
и P имеют указанные выше значения;
одинаковые иди различные, представляют -S-R', -S-R'', -K-O-alk или -K-O-alk', описанные выше, в которых R', R'', alk, alk' и K имеют значения, указанные выше,
затем соединение формулы (VII), после освобождения блокированной аминофункции с помощью группы P, определенной выше, вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII)
где
имеет значение, указанное выше для R4, и в которой возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами;
Hal обозначает атом галогена,
с получением соединения формулы (I1)
где
имеют значения, указанные выше,
либо соединение формулы (IX)
где
имеет указанное выше значение;
M представляет атом водорода или радикал
который имеет значение, указанное выше для R2, в котором возможные реакционные функции могут быть защищены защитными группами,
подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенным выше, с получением соединения формулы (X)
где
M и 
имеют значения, указанные выше,
полученное соединение формулы (X), в случае, когда M представляет
определенный выше, подвергают галогенированию с получением соединения формулы (XI)
где
R',
и Hal имеют указанные выше значения,
которое подвергают реакции обмена галоген - металл, затем реакции взаимодействия с соединением формулы (XII)
где
имеет значение, указанное выше для 
в котором возможные реакционные функции возможно защищены защитными группами,
с получением соединения формулы (I2):
где
имеют значения, указанные выше,
либо соединение формулы (I2) омыляют с получением соединения формулы (I4)
где
имеют значения, указанные выше,
полученное соединение формулы (X), в случае, когда M представляет атом водорода, подвергают галогенированию, с получением соединения формулы (XIV)
где
Hal, имеют указанные выше значения,
которое вводят в реакцию обмена галоген - металл, затем подвергают взаимодействию с соединением формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенных выше, с получением соединения формулы (I7)
где
Hal и 
имеют указанные выше значения,
которое подвергают реакции обмена галоген - металл, затем взаимодействию с соединением формул (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или (IV'e), определенных выше, с получением соединения формулы (I8)
где
имеют значения, указанные выше,
либо соединение формулы (XX)
где
имеют значения, указанные выше,
имеет значение, указанное выше для R3, в котором возможные реакционные функции возможно защищены защитными группами,
подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (VIII), определенным выше, с получением соединения формулы (I')
где
имеют значения, указанные выше,
причем соединения формул (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) и (I') могут быть соединениями формулы (I), и могут быть, для получения других соединений формулы (I), подвергнуты одной или несколькими реакциями преобразования, в любом порядке, а именно:
a) этерификация кислотной функции,
b) омыление эфирной функции в кислотную функцию,
с) преобразование эфирной функции в ацильную функцию,
d) преобразование циано функции в кислотную функцию,
e) преобразование кислотной функции в амидную функцию, затем, при необходимости, в тиоамидную функцию,
f) восстановление карбокси функции до спиртовой,
g) преобразование алкокси функции в гидроксил функцию или гидрокси функции в алкокси функцию,
h) окисление спиртовой функции до альдегида, кислоты или кетона,
i) преобразование формильного радикала в карбамильный радикал,
j) преобразование карбамильного радикала в нитрильный радикал,
k) преобразование нитрильного радикала в тетразолил,
l) окисление группы алкилтио или арилтио до сульфоксида или сульфона, соответственно,
m) преобразование сульфида, сульфоксида или сульфона в соответствующий сульфоксимин,
n) преобразование оксо функции в тиоксо,
o) дегидратация гидроксилалкильного радикала в алкенильный радикал,
p) преобразование кислотной функции в функцию
q) преобразованием β-кето-сульфоксида в α-кето тио эфир,
r) преобразованием карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,
s) удаление защитных групп, которые могут нести реакционноспособные функции,
t) солеобразование минеральной или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,
u) разделение путем фракционной кристаллизации рацемических форм на раздвоенные соединения, причем полученные таким образом соединения формулы (I) имеют все возможные формы рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- ((((фенилметокси)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- ((((пропиламино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил- α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1-[(2'- (((((фенилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H- имидазол-5-уксусная кислота,
2-бутил-1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил] - α- гидрокси- α- метил-4-(метилтио)1H- имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((фенилметил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] α- гидрокси 4-(метилтио)-2-пропил-1H-имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино)сульфонил) (1,1'-бифенил)4-ил)метил]4-(метилтио)2-пропил-1H-имидазол-5-карбоксилат натрия,
4-(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
α- бутил- α- гидрокси-4-(метилтио)-1-[(2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 2-пропил- 1H-имидазол-5-ацетат натрия,
α- гидрокси-4-(метилтио)- α- фенил-1-[(2'-(((((фенилметил) амино)карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 2-пропил- 1H-имидазол-5-уксусная кислота,
1-[(2'-(((((циклогексилметил)амино)карбонил)амино) сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] -4-((дифторметил)тио)-2- пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
4-((дифторметил)тио)-1-[(2'-(((((фенилметил)амино)карбонил) амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил]2-пропил-1H-имидазол-5-карбоновая кислота,
4-((дифторметил)тио)2-пропил)-1-[(2'-(((((тиенилметил)амино) карбонил)амино)сульфонил)(1,1'-бифенил)4-ил)метил] 1H-имидазорл-5-карбоновая кислота,
6. Способ получения соединений формулы (I), описанной в п. 1, отличающийся тем, что:
либо соединение формулы (II)
где
P представляет защитную группу атома азота,
подвергают галогенированию с образованием соединения формулы (III)
где
Hal представляет атом галогена, который подвергают реакции обмена галоген - металл с одним из атомов галогена,
затем реакции взаимодействия с соединением формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe):
(-S-R')2 (IVa)
или
MeSO2SR' (IVb)
или
или
где R' имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;
alk означает алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода,
с образованием соединения формулы (V)
где
полученное соединение формулы (V) подвергают реакции обмена галоген - металл с атомом галогена, затем реакции взаимодействия с соединением формулы (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или (IV'e):
(-S-R'')2 (IV'a)
или
MeSO2SR'' (IV'b)
или
или
где R'', одинаковый или отличный от R', имеет значение, указанное выше для R, в котором возможные реакционноспособные функции могут быть защищены защитными группами;
alk', одинаковый или отличный от alk, означает алкильный радикал, содержащий не более 4 атомов углерода,
с получением соединения формулы (VII)
где
затем соединение формулы (VII), после освобождения блокированной аминофункции с помощью группы P, определенной выше, вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII)
где
Hal обозначает атом галогена,
с получением соединения формулы (I1)
где
либо соединение формулы (IX)
где
M представляет атом водорода или радикал
подвергают реакции с соединением формулы (VIII), определенным выше, с получением соединения формулы (X)
где
полученное соединение формулы (X), в случае, когда M представляет
где
R',
которое подвергают реакции обмена галоген - металл, затем реакции взаимодействия с соединением формулы (XII)
где
с получением соединения формулы (I2):
где
либо соединение формулы (I2) омыляют с получением соединения формулы (I4)
где
полученное соединение формулы (X), в случае, когда M представляет атом водорода, подвергают галогенированию, с получением соединения формулы (XIV)
где
которое вводят в реакцию обмена галоген - металл, затем подвергают взаимодействию с соединением формул (IVa), (IVb), (IVc), (IVd) или (IVe), определенных выше, с получением соединения формулы (I7)
где
которое подвергают реакции обмена галоген - металл, затем взаимодействию с соединением формул (IV'a), (IV'b), (IV'c), (IV'd) или (IV'e), определенных выше, с получением соединения формулы (I8)
где
либо соединение формулы (XX)
где
подвергают реакции взаимодействия с соединением формулы (VIII), определенным выше, с получением соединения формулы (I')
где
причем соединения формул (I1), (I2), (I3), (I4), (I5), (I6), (I7), (I8) и (I') могут быть соединениями формулы (I), и могут быть, для получения других соединений формулы (I), подвергнуты одной или несколькими реакциями преобразования, в любом порядке, а именно:
a) этерификация кислотной функции,
b) омыление эфирной функции в кислотную функцию,
с) преобразование эфирной функции в ацильную функцию,
d) преобразование циано функции в кислотную функцию,
e) преобразование кислотной функции в амидную функцию, затем, при необходимости, в тиоамидную функцию,
f) восстановление карбокси функции до спиртовой,
g) преобразование алкокси функции в гидроксил функцию или гидрокси функции в алкокси функцию,
h) окисление спиртовой функции до альдегида, кислоты или кетона,
i) преобразование формильного радикала в карбамильный радикал,
j) преобразование карбамильного радикала в нитрильный радикал,
k) преобразование нитрильного радикала в тетразолил,
l) окисление группы алкилтио или арилтио до сульфоксида или сульфона, соответственно,
m) преобразование сульфида, сульфоксида или сульфона в соответствующий сульфоксимин,
n) преобразование оксо функции в тиоксо,
o) дегидратация гидроксилалкильного радикала в алкенильный радикал,
p) преобразование кислотной функции в функцию
q) преобразованием β-кето-сульфоксида в α-кето тио эфир,
r) преобразованием карбамата в мочевину и, в частности, сульфонилкарбамата в сульфонилмочевину,
s) удаление защитных групп, которые могут нести реакционноспособные функции,
t) солеобразование минеральной или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,
u) разделение путем фракционной кристаллизации рацемических форм на раздвоенные соединения, причем полученные таким образом соединения формулы (I) имеют все возможные формы рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров.
7. Соединения формулы (IB) по п. 4, находящиеся во всех возможных формах рацемических изомеров, энантиомеров и диастереоизомеров, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
8. Соединения формулы (IB), определенных в п. 5, также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями в качестве лекарственных средств.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала, по крайней мере одно соединение по пп. 1, 4 и 5.
10. Применение по п. 1, соединений формулы (IB), определенной в п. 4, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных аномальной стимуляцией рецепторов AT1 и/или AT2 ангиотензина II.
11. Применение по п. 1 соединений формул (I), (IA), (IB), определенных в пп. 1-5, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности и постангиопластических рестенозов.
12. Применение по п. 1 соединений формул (I), (IA), (IB), определенных в пп. 1-5, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения почечной недостаточности.
13. Применение по п. 1 соединений формул (I), (IA), (IB), определенных в пп. 1-5, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений, связанных с диабетом.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9402518A FR2716882B1 (fr) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| FR9402518 | 1994-03-04 | ||
| PCT/FR1995/000228 WO1995023792A1 (fr) | 1994-03-04 | 1995-02-27 | Utilisation de derives de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les recepteurs at1 et at2 de l'angiotensine, certains de ces produits, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96120211A true RU96120211A (ru) | 1999-03-10 |
| RU2141321C1 RU2141321C1 (ru) | 1999-11-20 |
Family
ID=9460689
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96120211A RU2141321C1 (ru) | 1994-03-04 | 1995-02-27 | Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5811445A (ru) |
| EP (2) | EP1233015A1 (ru) |
| JP (1) | JP3881374B2 (ru) |
| KR (1) | KR100369425B1 (ru) |
| CN (1) | CN1146765A (ru) |
| AT (1) | ATE257471T1 (ru) |
| AU (1) | AU704897B2 (ru) |
| CA (1) | CA2184111A1 (ru) |
| DE (1) | DE69532412T2 (ru) |
| DK (1) | DK0748315T3 (ru) |
| ES (1) | ES2210285T3 (ru) |
| FR (1) | FR2716882B1 (ru) |
| HU (1) | HUT75697A (ru) |
| PT (1) | PT748315E (ru) |
| RU (1) | RU2141321C1 (ru) |
| WO (1) | WO1995023792A1 (ru) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2716883B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés tétrasubstitués de l'imidazole, leur préparation, nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
| EP0855392A3 (de) | 1997-01-22 | 2000-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fünfgliedrige Heterocyclen mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832428A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19832429A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP1013273A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-28 | Novartis AG | Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors |
| TR200805741T2 (tr) * | 1998-12-23 | 2008-10-21 | Novartis Ag | At-1 veya at-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için at-1 reseptör antagonisti veya at-2 reseptör modülatörünün kullanımı@ |
| US6465502B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| CN101011390A (zh) | 1999-01-26 | 2007-08-08 | 诺瓦提斯公司 | 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用 |
| AU766453C (en) * | 1999-01-26 | 2004-11-25 | Novartis Ag | Use of angiotensin II receptor antagonists for treating acute myocardial infarction |
| US6548529B1 (en) * | 1999-04-05 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method |
| YU78601A (sh) * | 1999-05-05 | 2005-07-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
| DE10030087B4 (de) * | 2000-06-19 | 2007-01-18 | Boehringer Werkzeugmaschinen Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Vermessen und Bearbeiten von Werkstücken |
| AU2002257970B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-08-02 | Vicore Pharma Ab | Tricyclic compounds useful as angiotensin II agonists |
| KR20040022238A (ko) * | 2001-08-09 | 2004-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제 |
| PE20040167A1 (es) * | 2002-03-28 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Amidas del acido sulfamico |
| JP2009505962A (ja) * | 2005-07-29 | 2009-02-12 | バイエル・ヘルスケア・エルエルシー | 肥満を治療するためのビフェニルアミノ酸誘導体の製造および使用 |
| WO2009134741A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Theravance, Inc. | Dual-acting antihypertensive agents |
| EP2455388A1 (en) | 2010-11-23 | 2012-05-23 | LanthioPep B.V. | Novel angiotensin type 2 (AT2) receptor agonists and uses thereof. |
| RU2475243C1 (ru) * | 2012-02-16 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Средство, обладающее антигипертензивной активностью |
| JP2022542437A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | ランティオペプ ベスローテン ヴェンノーツハップ | 癌の処置に用いるアンジオテンシン２型（ａｔ２）受容体アゴニスト |
| GB2605148A (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-28 | Vicore Pharma Ab | New compounds |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR465368A (fr) * | 1912-11-28 | 1914-04-15 | Franz Roemer | Procédé et appareil pour le séchage de placages et autres objets ayant la forme de feuilles ou de lames |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| EP0409332A3 (en) * | 1989-07-19 | 1991-08-07 | Merck & Co. Inc. | Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists |
| ES1011809Y (es) * | 1989-10-23 | 1991-08-01 | Minano Iglesias Jesus | Muneco-envase. |
| DE3937182A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Bosch Gmbh Robert | Verfahren zur bearbeitung der oberflaeche von plankommutatoren |
| IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| JP3208139B2 (ja) * | 1990-10-02 | 2001-09-10 | ワーナー−ランバート・コンパニー | アンギオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
| TW215434B (ru) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| EP0577025A3 (de) * | 1992-07-01 | 1998-02-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen |
| EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
| JP3309438B2 (ja) * | 1992-09-04 | 2002-07-29 | 日本ゼオン株式会社 | ブロック共重合体 |
| FR2711367B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1995-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus. |
| US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
| FR2716882B1 (fr) * | 1994-03-04 | 1996-04-05 | Roussel Uclaf | Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques. |
-
1994
- 1994-03-04 FR FR9402518A patent/FR2716882B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-27 AT AT95910603T patent/ATE257471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-27 RU RU96120211A patent/RU2141321C1/ru active
- 1995-02-27 PT PT95910603T patent/PT748315E/pt unknown
- 1995-02-27 WO PCT/FR1995/000228 patent/WO1995023792A1/fr active IP Right Grant
- 1995-02-27 AU AU18524/95A patent/AU704897B2/en not_active Ceased
- 1995-02-27 DE DE69532412T patent/DE69532412T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-27 CA CA002184111A patent/CA2184111A1/fr not_active Abandoned
- 1995-02-27 JP JP52272795A patent/JP3881374B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-27 EP EP02006541A patent/EP1233015A1/fr not_active Withdrawn
- 1995-02-27 US US08/700,468 patent/US5811445A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-27 CN CN95192744A patent/CN1146765A/zh active Pending
- 1995-02-27 HU HU9602414A patent/HUT75697A/hu unknown
- 1995-02-27 DK DK95910603T patent/DK0748315T3/da active
- 1995-02-27 EP EP95910603A patent/EP0748315B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-27 KR KR1019960704848A patent/KR100369425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-02-27 ES ES95910603T patent/ES2210285T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-01 US US09/088,156 patent/US5977155A/en not_active Expired - Fee Related
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU96120211A (ru) | Применение производных имидазола для приготовления фармкомпозиций, активных к рецепторам ат1 и ат2 ангиотензина, некоторые из этих соединений, способ получения производных имидазола и фармацевтические композиции на их основе | |
| ES2217540T3 (es) | N-hidroxi-2-(alquilo, arilo o heteroarilo sulfanil, sulfinil o sulfonil)-3-alquilo sustituido, arilo o heteroarilamidas como inhibidores de metaloproteasas de la matriz. | |
| KR100352316B1 (ko) | 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체 | |
| EP0983054B1 (en) | Hair growth compositions and uses | |
| US6727364B2 (en) | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity | |
| EP1553075B1 (en) | Lpa receptor antagonists | |
| ES2268327T3 (es) | Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades. | |
| JP4495257B2 (ja) | Ｎｏｓ抑制剤としてのｎ−複素環誘導体 | |
| AU2019250163A1 (en) | Compositions and methods of modulating 15-PGDH activity | |
| RU98112597A (ru) | Нафтил-замещенные производные бензимидазола в качестве антикоагулянтов | |
| ES2305310T3 (es) | Compuestos de pirazolidinona como ligandos de los receptores de ep2 y/o ep4 de prostaglandinas. | |
| JP2010248209A (ja) | ニトロソ化およびニトロシル化された非ステロイド抗炎症性化合物、組成物および使用方法 | |
| JP2003528079A (ja) | 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| AU2002342859B2 (en) | Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPS) | |
| CA2400141A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation | |
| KR970701700A (ko) | 안지오텐신 수용체 AT₁및 AT₂를 포함하는 이미다졸 유도체의 장애 치료 용도, 특정 생성물, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도 및 이들을 포함하는 제약 조성물(Use of Imidazole Derivatives for Treating Disorders Involving Angiotensin Receptors AT₁and AT₂, Certain Such Products, Preparation Thereof, Use Thereof as Drugs, and Pharmaceutical Compositions Containing Same) | |
| RU2003126233A (ru) | Конденсированные циклические соединения и их использование в медицине | |
| EP1452530A1 (en) | Azole compound and medicinal use thereof | |
| RU96119789A (ru) | Четырехзамещенные производные имидазола, способ их получения, полученные новые промежуточные продукты, их применение в качестве медикаментов и содержащие их фармацевтические составы | |
| FR2833949A1 (fr) | NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE | |
| WO2005058790A1 (ja) | リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途 | |
| RU2006101553A (ru) | Новые соединения, которые модулируют рецепторы типа ppary, и их применение в косметических и фармацевтических композициях | |
| RU98117078A (ru) | Производные бензамидина, замещенные производными аминокислот и гидроксикислот, и их применение в качестве антикоагулятов | |
| JP2002538146A (ja) | ジヘテロ−置換メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| KR970701699A (ko) | 사치환 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 그에 대한 중간 화합물, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물(New Tetrasubstituted Derivatives of Imidazole, Their Preparation process. The New Intermediates Obtained, Their Use as Medicaments and the Pharmaceutical Compositions Containing Them) |