RU2661407C2 - Вакцинная композиция для неиммунизированных индивидуумов - Google Patents
Вакцинная композиция для неиммунизированных индивидуумов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661407C2 RU2661407C2 RU2015129028A RU2015129028A RU2661407C2 RU 2661407 C2 RU2661407 C2 RU 2661407C2 RU 2015129028 A RU2015129028 A RU 2015129028A RU 2015129028 A RU2015129028 A RU 2015129028A RU 2661407 C2 RU2661407 C2 RU 2661407C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- virus
- vaccine
- influenza
- use according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 136
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 196
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 130
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 130
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 129
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 121
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 81
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 47
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 30
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 30
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 17
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 11
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 8
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 8
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 4
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 4
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 4
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 abstract 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 90
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 90
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 90
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 90
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 89
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 68
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 61
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 54
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 46
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 37
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 32
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 29
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 28
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 26
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 25
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 21
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 21
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 17
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229960000172 trivalent influenza vaccine Drugs 0.000 description 16
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 12
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 11
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 9
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 9
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 9
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 8
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 8
- -1 and thus Proteins 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 7
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 5
- 241000371980 Influenza B virus (B/Shanghai/361/2002) Species 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 5
- 238000010211 hemagglutination inhibition (HI) assay Methods 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 5
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- CGMWMYHEKGCISN-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-6-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=C(F)C=CC=C1Cl CGMWMYHEKGCISN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 4
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- 206010056342 Pulmonary mass Diseases 0.000 description 4
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 3
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713174 Influenza B virus (B/Ann Arbor/1/1966 [wild- type]) Species 0.000 description 2
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 2
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000001630 Pyrus pyrifolia var culta Nutrition 0.000 description 2
- 240000002609 Pyrus pyrifolia var. culta Species 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 208000037799 influenza C Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 2
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000260897 Acidota Species 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100272788 Arabidopsis thaliana BSL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940032046 DTaP vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 101710195101 Flagellar filament outer layer protein Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960001506 brilliant green Drugs 0.000 description 1
- HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N brilliant green cation Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 HXCILVUBKWANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000011832 ferret model Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108010019701 influenza virus M-protein Proteins 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124731 meningococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается вводимых назально вакцинных композиций против вируса гриппа, эффективных у неиммунизированных индивидуумов, таких как дети. Для этого композицию, содержащую один или более антигенов неживого вируса гриппа, выбранных из группы, состоящей из целого инактивированного вируса, расщепленного вируса, субъединичного антигена гриппа и рекомбинантных антигенов, и адъювант, содержащий одну или более карбоновых кислот, водную среду и один или более моноглицеридов, вводят интраназально индивидуумам детского возраста в возрасте от новорожденного до 18 лет. Изобретение обеспечивает уменьшения выделения вируса в окружающую среду. 16 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 3 пр.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к вводимым назально вакцинным композициям, эффективным у неиммунизированных индивидуумов, таких как дети. Кроме того, вакцинная композиция является подходящей для вакцинации общей популяции при пандемии.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Широко используемые в настоящее время вакцины против гриппа основаны на живом вирусе или инактивированном вирусе, и вакцины с инактивированным вирусом могут быть основаны на целом вирусе, "расщепленном" вирусе, субъединичных белках или на очищенных поверхностных антигенах (включая гемагглютинин и нейраминидазу).
В последнее время были признаны растущие социально-экономический эффект гриппа и его медицинские расходы у здоровых детей младшего возраста. Кроме того, у детей наблюдается наиболее высокая частота поражения гриппом во время периодов эпидемии, и передачи вирусов гриппа в обычной социальной среде другим группам риска.
Здоровые дети младшего возраста подвергаются повышенному риску инфекции гриппа, т.к. они не обладают полностью развитой иммунной системой. Груднички в первые три месяца своей жизни являются восприимчивыми к инфекциям, которые не являются широко распространенными у индивидуумов более старшего возраста, (таким как Streptococcus agalactiae), и груднички зависят от материнского антитела в течение первых нескольких месяцев жизни. Груднички не реагируют на определенные вакцины таким же образом как взрослые и неспособны вырабатывать эффективные антитела против полисахаридных антигенов приблизительно до возраста 5 лет. Иммунная система растет и развивается с ребенком и абсолютно не похожа на иммунную систему взрослого до пубертатного периода, когда половые гормоны могут обеспечивать полное созревание иммунной системы ребенка.
Американский консультативный комитет по проблемам вакцинации (ACIP) рекомендовал ежегодную вакцинацию против гриппа для всех детей в возрасте 6-59 месяцев, т.к. дети в возрасте 6-23 месяцев подвергаются по существу повышенному риску связанных с гриппом случаев госпитализации, и дети в возрасте 24-59 месяцев подвергаются повышенному риску связанных с гриппом случаев обращений в клиники и отделения неотложной помощи. Рекомендация была расширена на вакцинацию против сезонного гриппа для всех индивидуумов в возрасте ≥6 месяцев, у которых нет противопоказаний. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США классифицирует субпопуляции детей на основании следующих ниже возрастных диапазонов. Популяция новорожденных находится в диапазоне возраста от рождения до 1 месяца. Популяция грудничков находится в диапазоне возраста от 1 месяца до 2 лет. Популяция детей находится в диапазоне возраста от 2 лет до 12 лет. Популяция подростков находится в диапазоне возраста от 12 до 21 года. В Европе некоторые страны выпустили аналогичные рекомендации, как и ACIP, хотя с более ограниченным положением по отношению к всеобщей иммунизации детей младшего возраста. Европейское агентство по лекарственным средствам классифицирует лекарственные средства для детей в соответствии со следующими ниже популяциями. Популяция новорожденных включает от недоношенных до рожденных в срок и до 28 суток. Популяций грудничков составляет от 1 месяца до 23 месяцев. Популяция детей составляет от 2 лет до 11 лет. Подростки входят в группу от 12 лет до 18 лет.
Исследования показали, что обычные парентеральные вакцины обладают ограниченной способностью индуцировать удовлетворительный защитный иммунитет не контактировавших с антигеном (не получавших вакцинацию) детей, в частности у очень маленьких детей. ACIP рекомендовал двухдозовую схему вакцинации у неиммунизированных очень маленьких детей, но в последнее время такую рекомендацию расширили на детей в возрасте до 8 лет, вследствие накопления доказательств, указывающих на то, что для индукции иммунитета в этой популяции необходимыми являются 2 дозы.
Во время периодов между пандемиями циркулирующие вирусы гриппа являются родственными вирусам от предшествующих эпидемий. Вирусы распространяются среди людей с различными уровнями иммунитета против инфекций, перенесенных ранее. Такая циркуляция в явлении, известном как антигенный дрейф, в течение периода, как правило, 2-3 года способствует отбору новых штаммов, которые достаточно изменились, чтобы снова вызывать эпидемию в общей популяции. Варианты дрейфа могут оказывать различные воздействия в различных сообществах, областях, странах или континентах в течение одного года, хотя в течение нескольких лет их общее воздействие, как правило, является аналогичным. Характерные эпидемии гриппа вызывают увеличение частоты возникновения пневмонии и заболевания нижних дыхательных путей, о чем свидетельствует повышенная частота случаев госпитализации и смертности.
С непредсказуемыми интервалами возникают новые вирусы гриппа путем, известным как "антигенный сдвиг", и способны вызывать пандемии. Антигенный сдвиг представляет собой процесс, в результате которого два или более различных штаммов вируса объединяется с образованием нового подтипа, содержащего смесь поверхностных антигенов двух или более исходных штаммов. Антигенный сдвиг является частным случаем реассортации или изменчивости вирусов, которая обеспечивает фенотипическое изменение. Таким образом, пандемия гриппа возникает, когда появляется новый вирус гриппа, против которого популяция человека не обладает уже существующим иммунитетом. Когда произойдет антигенный сдвиг общая популяция будет являться неиммунизированной против нового штамма вируса.
Антигенный сдвиг отличается от антигенного дрейфа, который представляет собой естественную мутацию известных штаммов гриппа в течение длительного периода времени, которая может приводить к утрате иммунитета или несоответствию вакцины. Антигенный дрейф возникает во всех типах гриппа, включая вирус гриппа A, гриппа B и гриппа C. Однако антигенный сдвиг возникает только у вируса гриппа A вследствие того, что он инфицирует не только людей.
Во время пандемии противовирусные лекарственные средства не являются достаточными или достаточно эффективными, чтобы удовлетворить потребности и охватить число индивидуумов, подвергающихся риску потенциально опасного для жизни заболевания гриппа. Для получения защитных уровней антител у неиммунизированных индивидуумов важной является разработка подходящих вакцин.
Эти проблемы можно решать путем добавления адъювантов и/или оптимальной доставкой вакцины, целью которых является увеличение иммуногенности вакцины для того, чтобы иметь возможность уменьшать содержание антигена и, таким образом, увеличивать число доступных доз вакцины. Использование адъюванта также может облегчать праймирование иммунной системы против антигена в популяции, в которой не существует иммунитета к конкретному штамму гриппа. Адъювант также может увеличивать доставку вакцины и, таким образом, снижать количество антигена, необходимого для индукции иммунного ответа. Доставка вакцины и/или путь вакцинации может иметь большое значение. Многие вакцины против гриппа доставляют парентерально и, таким образом, в основном индуцируют иммунитет против гриппа в крови. Однако вирусы гриппа попадают в организм через нос или рот, т.е. через слизистые мембраны. Доставкой вакцины против гриппа в нос можно индуцировать специфический к гриппу иммунитет в слизистой оболочке и в крови. Это может являться полезным для индукции защитного иммунитета против гриппа, в частности, у индивидуумов без существующего ранее иммунитета против штамма вируса в вакцине или против любого гриппа.
Необходимыми являются новые неживые вакцины, такие как вакцина, основанная на целом инактивированном вирусе или на части инактивированного вируса, способны индуцировать защитный иммунитет против заболевания гриппом у индивидуумов с не существовавшим ранее иммунитетом против вакцинного антигена. Индивидуумы без достаточного существовавшего ранее иммунитета против гриппа и/или с ослабленным иммунным статусом включают иммунологически "скомпрометированных" индивидуумов, детей младшего возраста, пожилое население и большую часть населения во всем мире (или все население) в случае пандемии. Настоящее изобретение относится конкретно к детям с ограниченным или не существовавшем ранее иммунитетом против вирусных антигенов. Эта группа особенно нуждается в безопасной неживой вакцине, которая может праймировать иммунный ответ, например, против гриппа. Также необходимыми являются новые вакцины, которые можно использовать в качестве перипандемических вакцин для праймирования неиммунизированной популяции против пандемического штамма до или после объявления пандемии. Настоящее изобретение относится конкретно к неиммунизированным популяциям, и в частности его можно легко вводить вследствие того, что его формулируют для назального введения, и оно содержит только инактивированный вирус или части вирусов, таким образом, не требует обученного медицинского персонала. Составы вакцинных антигенов с эффективными адъювантами обеспечивают усиление иммунных ответов.
Сущность изобретения
Целью изобретения является получение вакцины, которая способна праймировать иммунный ответ и обеспечивать защитный иммунитет против сезонных и пандемических штаммов вируса и других патогенных организмов у индивидуумов с не существовавшим ранее иммунитетом к вакцинному штамму. В одном из аспектов изобретение относится к использованию в педиатрии вакцины по изобретению, включая эффективную у детей вакцину против штаммов сезонного вируса гриппа. В дополнительном аспекте изобретение относится к индивидуумам всех возрастных групп, где композиция предназначена для использования при пандемии.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:
i) один или более неживые антигены и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов, для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов.
Композицию можно составлять для применения в качестве вакцины против всех подходящих патогенов. Таким образом, композицию можно составлять в виде вакцины для любого подходящего штамма вируса или бактерий. Композицию можно составлять для применения в качестве вакцины против гриппа для интраназального введения. Изобретение было осуществлено для применения в качестве вакцины для интраназальной иммунизации против патогенных инфекций, например, гриппа у индивидуумов с ограниченным или не существовавшем ранее иммунитетом против вакцинного штамма.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к композиции для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для иммунологически скомпрометированных индивидуумов детского возраста, где композиция содержит:
один или более антигенов неживого вируса гриппа и
адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов.
В третьем аспекте изобретение относится к композиции, содержащей:
i) один или более неживых антигенов и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов, для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных пациентов с иммунной недостаточностью.
В дополнительном аспекте изобретение относится к композиции, где указанная композиция содержит:
i) один или более антигенов Streptococcus pneumoniae и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду и
необязательно один или более моноглицеридов,
для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов и/или у иммунологически скомпрометированных пациентов для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или для уменьшения тяжести симптомов, ассоциированных с инфекцией Streptococcus pneumoniae.
Краткое описание чертежей
Фигура 1: Индукция титров HI-антител против H1N1 A/Ned/602/09 (A). Хорьков группы 1, 3-6 интраназально инокулировали назальными каплями на сутки 0, 21 и 42, а хорьков группы 2 подкожно инъецировали на сутки 21 и 42. Титры HI-антител определяли в сыворотке, собираемой до иммунизации на сутки 0, 21 и 42 и после последней иммунизации на сутки 64 и 70. Группа 1 (контроль, и/н физиологический раствор), группа 2 (п/к TIV), группа 3 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5 мкг HA), группа 4 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA), группа 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 30 мкг HA) и группа 6 (и/н антиген инактивированного целого вируса с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA). Столбы представляют собой геометрическое среднее 6 животных в группе с 95% CI (GMT+/-CI95).
Фигура 2: Титры HI против отдаленных вирусов.
Хорьков группы 1, 3-6 интраназально инокулировали назальными каплями на сутки 0, 21 и 42, и хорьков группы 2 подкожно инъецировали на сутки 21 и 42. Титры HI-антител определяли в сыворотке, собираемой до иммунизации на сутки 0, 21 и 42 и после последней иммунизации на сутки 64 и 70. Группа 1 (контроль, и/н физиологический раствор), группа 2 (п/к TIV), группа 3 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5 мкг HA), группа 4 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA), группа 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 30 мкг HA) и группа 6 (и/н антиген инактивированного целого вируса с добавлением в качестве адъюванта Endocine™ 15 мкг HA). Столбы представляют собой геометрическое среднее в группе с 95% CI (GMT+/-CI95). Для вычислений GMT величину ≤5 заменяли абсолютной величиной 5. A: Титры антител против H1N1 A/Swine/Ned/25/80. B: Титры антител против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76. C: Титры антител против H1N1 A/New Jersey/08/76.
Фигура 3: Индукция титров нейтрализующих вирус (VN) антител против H1N1 A/Ned/602/09.
Хорьков группы 1, 3-6 интраназально инокулировали назальными каплями на сутки 0, 21 и 42 и хорьков группы 2 подкожно инъецировали на сутки 21 и 42. Титры VN антител определяли в сыворотке, собираемой до иммунизации на сутки 0, 21 и 42 и после последней иммунизации на сутки 64 и 70. Группа 1 (контроль, и/н физиологический раствор), группа 2 (п/к TIV), группа 3 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5 мкг HA), группа 4 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA), группа 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 30 мкг HA) и группа 6 (и/н антиген инактивированного целого вируса с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA). Столбы представляют собой геометрическое среднее 6 животных в группе с 95% CI (GMT+/-CI95).
Фигура 4: Сравнение вакцины ImmunoseTM FLU, содержащей в данном случае 15 мкг HA расщепленного антигена гриппа с 20 мг/мл (2%) EndocineTM по настоящему изобретению с вакцинными продуктами с добавлением других адъювантов, FluMist (живой аттенуированной вакциной) и инъецируемыми вакцинами на страдающих гриппом неиммунизированных хорьках.
Таблица 3: Эффективность формулируемых с Endocine™ вакцин 2009 H1N1 на хорьках, демонстрируемая клиническими, вирусологическими и макропатологическими параметрами.
Группа 1 (контроль, и/н физиологический раствор), группа 2 (п/к TIV), группа 3 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5 мкг HA), группа 4 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA), группа 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 30 мкг HA) и группа 6 (и/н антиген инактивированного целого вируса с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA).
Клинические показатели. Выживание, число животных, которые выживали до 4 суток после инокуляции; лихорадка (°C), максимальное увеличение температуры, представленное в виде среднего значения со стандартным отклонением, в скобках число животных, у которых наблюдали лихорадку, (*), температура тела 1 животного в группе 4 являлась недоступной вследствие неисправности регистрирующего устройства; % потери массы тела от 0 до 4 суток после инокуляции, представленные в виде среднего значения со стандартным отклонением, в скобках число животных с потерей массы тела.
Вирусология. Вирус, закапываемый в нос, и мазки из горла, площадь под кривой (AUC) результатов титрования 1-4 после инокуляции, в скобах число животных, у которых выявляли 1 или более положительных по вирусу мазков; вирусная нагрузка в легкое и носовых раковинах (log10TCID50/г) на 4 сутки после инокуляции, представленная в виде среднего значения со стандартным отклонением, или нижний предел детекции в случае, когда все животные в группе являлись отрицательные по вирусу, в скобках число животных с вирусом в легком/носовой раковине.
Макропатология. % оцениваемой пораженной паренхимы легких при визуальном обследовании во время вскрытия на 4 сутки после инокуляции, представленный в виде среднего значения со стандартным отклонением, в скобах число животных с пораженными легкими; отношение массы легкого/массе тела (×102) на 4 сутки после инокуляции, представленное в виде среднего значения со стандартным отклонением.
Таблица 4: Полуколичественная оценка гистопатологических параметров на 4 сутки после инокуляции. a: Группа 1 (контроль, и/н физиологический раствор), группа 2 (п/к TIV), группа 3 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5 мкг HA), группа 4 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA), группа 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 30 мкг HA) и группа 6 (и/н антиген инактивированного целого вируса с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA).
Гистопатология. Полуколичественная оценка гистопатологических параметров на 4 сутки после инокуляции. Степень альвеолита/альвеолярного поражения, балл: 0, 0%; 1, 25%; 2, 25-50%; 3, >50%; тяжесть альвеолита, балл: воспалительные клетки отсутствуют (0); несколько воспалительных клеток (1); умеренное число воспалительных клеток (2); много воспалительных клеток (3); альвеолярный отек, альвеолярное кровоизлияние и гиперплазию пневмоцитов II типа оценивали в виде положительных препаратов (нет = 0, да = 1). Все результаты гистопатологического исследования представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением.
Подробное описание изобретения
В описываемых вариантах осуществления изобретения для ясности прибегают к конкретной терминологии. Однако не предполагают, что изобретение ограничено таким образом выбранными конкретными терминами, и следует понимать, что каждый конкретный термин включает все технические эквиваленты, которые используют аналогичным образом для достижения аналогичной цели.
Термин "неиммунизированные индивидуумы" означает индивидуумов, неиммунизированных против патогена, т.е. индивидуумов, которые не получали вакцинацию или не подвергались воздействию данного патогена, и, таким образом, не обладают существовавшим ранее иммунитетом против такого патогена.
Термин "неиммунизированные против гриппа индивидуумы" означает индивидуумов, неиммунизированных против конкретного вируса гриппа, т.е. индивидуумов, которые получали вакцинацию или подвергались воздействию конкретного гриппа, и, таким образом, не обладают существовавшим ранее иммунитетом против этого штамма гриппа. В отношении гриппа он означает грудничков и детей при вакцинации против сезонного гриппа и означает целые популяции в периоды перипандемий и пандемий, включая грудничков, детей, взрослых и людей пожилого возраста.
Термин "индивидуумы детского возраста" относится к детям в возрасте менее 21 года и включает следующие ниже субпопуляции: популяцию новорожденных в возрасте от первых суток рождения до 1 месяца, грудничков в возрасте от 1 месяца до 2 лет, ребенка в возрасте от 2 лет до 12 лет и подростка в возрасте от 12 лет до 21 года.
Термин "период перипандемии" относится к периоду времени, близкому к пандемии. Данные пандемии представляют собой периоды времени, официально установленные ВОЗ, термин относится к периоду времени непосредственно перед официальным признанием пандемии и непосредственно после пандемии, во время которых рекомендуют вакцинацию.
Термин "неживые антигены" относится к антигенам, получаемым из инактивированных неживых патогенов, включая вирусы, например, инактивированные целые вирусы, расщепленные антигены, субъединичные антигены, рекомбинантные антигены или пептиды, или бактерии, или паразиты.
Термин "Immunose™ FLU" относится к композиции, содержащей неживой антиген гриппа и Endocine™.
Термин "Endocine™" относится к адъюванту, содержащему эквимолярные количества моноолеата глицерина и олеиновой кислоты.
Один или более неживых антигенов вируса гриппа в композиции по изобретению можно получать из одного или более штаммов гриппа A, B и/или штамма C. Вакцинная композиция, которая способна праймировать иммунный ответ и обеспечивать защитный иммунитет против пандемических штаммов гриппа, обычно содержит только антигены из одного штамма гриппа A (моновалентная), тогда как вакцинная композиция, которая способна праймировать иммунный ответ и обеспечивать защитный иммунитет против штаммов сезонного гриппа, обычно содержит антигены из трех или более различных штаммов (трехвалентная или четырехвалентная). Наиболее распространены два различных штамма гриппа A и один или более штаммов гриппа B.
Изобретение относится к вакцинной композиции, для которой неожиданно выявили, что она является высокоэффективной для индивидуумов, не иммунизированных против штаммов вируса гриппа, таких как дети (младше 8 лет) и индивидуумов во время периода перипандемии или пандемии. Дети, как правило, являются не иммунизированными против сезонно циркулирующего штамма гриппа, при этом считают, что все индивидуумы являются неиммунизированными во время пандемии.
Изобретение дополнительно относится к способу иммунизации до или во время периода эпидемии или пандемии, включающему интраназальное введение вакцинной композиции, содержащей композицию по изобретению, а также к способу иммунизации индивидуума детского возраста, включающему интраназальное введение вакцинной композиции, содержащей композицию по изобретению, и еще дополнительно относится к способу иммунизации неиммунизированных индивидуумов, включающему интраназальное введение вакцинной композиции, содержащей композицию по изобретению.
Изобретение относится к популяциям грудничков, детей и подростков, т.к. эти популяции, когда являются неиммунизированными, в меньшей степени реагируют, когда в отношении них применяют общие схемы вакцинации. Иммунная система у грудничков и детей не является полностью развитой, и у них, таким образом, развивается менее эффективный иммунный ответ на общепринятые схемы парентеральной вакцинации. Однако настоящее изобретение обеспечивает конкретную возможность для грудничков и детей, вследствие того, что уникальная лимфоидная ткань в верхних дыхательных путях представлена с момента рождения и является хорошо развитой с раннего детства. Фарингеальная лимфоидная ткань, известная как аденоид (или носоглоточная миндалина) располагается в глотке у детей и является частью кольца Вальдейера, которое включает носоглоточную миндалину (аденоид(ы)), пару небных миндалин, пару трубных миндалин и язычные миндалины. Аденоид является активным при развитии иммунной системы и начинает исчезать в подростковом возрасте. Таким образом, назальная доставка вакцины может обеспечивать контурные преимущества для грудничков и детей. Субпопуляции детей младшего возраста можно определять в соответствии с Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США или в соответствии с Европейское агентство по лекарственным средствам, или в соответствии с сочетанием требований обеих организаций.
В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для использования у детей. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у новорожденного ((рожденного в срок и недоношенного) в возрасте до 28 суток). В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у грудничков (в возрасте от 1 месяца до 23 месяцев). В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у детей (в возрасте от 2 лет до 11 лет). В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у подростка (в возрасте от 12 лет до 18 лет).
Существует необходимость в безопасной вакцине, подходящей для маленьких детей с ограниченным или не существовавшим ранее иммунитетом, например, против гриппа, и для неиммунизированных индивидуумов, которая в основном индуцирует защитный иммунитет, например, против заболевания гриппом.
Вакцины на основе живого аттенуированного вируса связаны с проблемами безопасности. Вследствие таких проблем безопасности Flumist® не была одобрена для применения у маленьких детей младше 2 лет. Парадоксально, они представляют собой наиболее часто неиммунизированных индивидуумов, которые являются особенно подверженными гриппу, и принадлежат к группе высокого риска заражения гриппом. Flumist® одобрена для детей более старшего возраста, но она представляет собой вакцину на основе живого аттенуированного вируса.
Неожиданно было выявлено, что интраназальное введение неживых вакцин против гриппа с добавлением адъювантов индуцировало очень сильные иммунные ответы и последующий полный иммунитет против заболевания гриппом у хорьков с не существовавшим ранее иммунитетом к вакцинному антигену. Обе вакцины на основе полного и расщепленного неживого антигена давали превосходные результаты по сравнению с инъецируемой коммерчески доступной вакциной против гриппа Fluarix®.
В композициях по изобретению не используют живой аттенуированный вирус, а используют неживые антигены вируса гриппа. Кроме того, их можно вводить интраназально. Интраназальное введение является особенно подходящим для введения детям у грудничков и детей вследствие наличия фарингеальной лимфоидной ткани, известной как аденоид. Интраназальное введение композиции по изобретению обеспечивает возможность ее широкого использования и введения без специальной подготовки, такого как для всей популяции во время периодов перипандемии и пандемии посредством самостоятельного введения. Использование антигенов неживого вируса гриппа обеспечивает возможность его использования у маленьких детей, не вызывая проблем безопасности, связанных с вакцинами на основе живого аттенуированного вируса. Авторы изобретения разработали вакцину, эффективную у неиммунизированных индивидуумов, которую можно вводить интраназально, таким образом, обладающую указанными выше преимуществами и отвечающую важным потребностям уязвимых популяций и классов пациентов.
В первом аспекте изобретение относится к композиции, где указанная композиция содержит:
i) один или более неживых антигенов и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду и
необязательно один или более моноглицеридов,
для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов.
В другом аспекте изобретение относится к композиции, содержащей:
i) один или более неживых антигенов и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду и
необязательно один или более моноглицеридов,
для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов.
Композиция по изобретению является пригодной для использования в качестве вакцины против инфекционных патогенов, например, вируса и бактерий. Композиция по изобретению является подходящей для вакцины против гриппа для интраназального введения. Композиция по изобретению предназначена для применения в качестве вакцины для интраназальной иммунизации против гриппа у неиммунизированных индивидуумов.
Вирусы гриппа состоят из трех типов A, B и C. Вирусы гриппа A инфицируют широкий спектр птиц и млекопитающих, включая людей, лошадей, свиней, хорьков и куриц. Грипп B представлен у людей, хорьков и тюленей, и грипп C представлен у людей, собак и свиней. Инфицированные гриппом А животные часто выступают в роли резервуара вируса гриппа, путем генерации совокупности генетически и антигенно различных вирусов, которые передаются популяции людей. Передача может происходить при близком контакте между людьми и инфицированными животными, например, при уходе за домашним скотом. Передача от человека человеку может происходить при близком контакте или при вдыхании капелек, образуемых в результате кашля или чиханья.
Внешняя поверхность частицы вируса гриппа A состоит из липидной оболочки, которая содержит гликопротеины гемагглютинин (HA) и нейраминидазу (NA). Гликопротеин HA состоит из двух субъединиц, называемых HA1 и HA2. HA содержит участок связывания сиаловой кислоты, который связывается с сиаловой кислотой, встречается на наружной мембране эпителиальных клеток верхних и нижних дыхательных путей, и поглощается клеткой путем опосредованного рецептором эндоцитоза. Оказавшись внутри клетки, частица вируса гриппа выделяет свой геном, который входит в ядро и инициирует продукцию новых частиц вируса гриппа. Также продуцируется NA, которая отщепляет сиаловую кислоту от поверхности клетки для предотвращения захвата выделяющихся частиц вируса гриппа. В характерном случае инкубация вируса происходит в течение короткого периода, приблизительно пять суток, хотя инкубационный период может изменяться в широких пределах. Вирус выделяется приблизительно за сутки до начала заболевания, и, как правило, продолжает выделяться до трех-пяти суток. Характерные симптомы включают лихорадку, усталость, недомогание, головную боль, ноющую боль и боли, кашель и боль в горле. Некоторые симптомы могут сохраняться в течение нескольких недель после инфекции.
Различные штаммы вируса гриппа характеризуются преимущественно мутациями в гликопротеинах HA и NA, и, таким образом, HA и NA используют для идентификации подтипов вируса (т.е. H5N1 означает подтип 5 HA и подтип 1 NA). В этой связи вакцины против гриппа, как правило, направлены на молекулы HA и NA. В общепринятых вакцинах против вируса гриппа, как правило, используют целые инактивированные вирусы, которые содержат подходящую молекулу HA и/или NA. Альтернативно, в качестве вакцины можно использовать рекомбинантные формы белков HA и NA или их субъединиц. Антиген в вакцинной композиции может представлять собой инактивированные антигены, такие как, например, целые инактивированные вирусы, расщепленные антигены, субъединичные антигены, рекомбинантные антигены или пептиды. Термин "антиген" или "иммуноген" определяют, как что-нибудь, что может служить в качестве мишени для иммунного ответа. Термин также включает белковые антигены, рекомбинантные белковые компоненты, вирусоподобные частицы (VLP), а также генетически конструированные РНК или ДНК, в случае которых - при инъекции в клетки организма - "внутренний механизм" клеток-хозяева "считывает" ДНК и использует ее для синтеза белков патогена. Вследствие того, что эти белки распознаются как чужеродные, когда они подвергаются обработке клетками-хозяевами и располагаются на их поверхности, развивается реакция иммунной системы, которая затем инициирует определенный диапазон иммунных ответов. Термин также включает вещество, которое имитирует инактивированные бактерии или вирусы, или их части. Иммунный ответ может являться клеточным и/или гуморальным, и его можно детектировать в общих компартментах и/или компартментах слизистой оболочки.
Однако грипп представляет собой РНК-вирус и, таким образом, является объектом частых мутаций, приводящих к постоянным и устойчивым изменениям антигенного состава вируса. Антигенный состав относится к участкам полипептида, которые распознаются иммунной системой, таким как связывающие антитело эпитопы. Небольшие, незначительные изменения антигенного состава часто обозначат как антигенный дрейф. Вирусы гриппа A также способны "обменивать" генетические материалы из других подтипов в процессе, называемом реассортацией, приводящем к значительному изменению антигенного состава, обозначаемому как антигенный сдвиг. Вследствие того, что иммунный ответ против вирусных частиц основан на образовании антител к гликопротеинам HA и NA, частые изменения гликопротеинов снижают эффективность иммунного ответа, приобретаемого против вирусов гриппа в течение длительного времени, что в конечном итоге приводит к отсутствию иммунитета. Способность гриппа A претерпевать быстрый антигенный дрейф и антигенный сдвиг часто может вызывать эпидемии гриппа вследствие отсутствия существующего ранее иммунитета к новому штамму.
Американский консультативный комитет по проблемам вакцинации (ACIP) рекомендовал ежегодную вакцинацию против гриппа для всех детей в возрасте 6-59 месяцев, т.к. дети в возрасте 6-23 месяцев подвергаются по существу повышенному риску связанных с гриппом случаев госпитализации, и дети в возрасте 24-59 месяцев подвергаются повышенному риску связанных с гриппом случаев обращений в клиники и отделения неотложной помощи. Рекомендация была расширена на вакцинацию против сезонного гриппа для всех индивидуумов в возрасте ≥6 месяцев. Таким образом, композиция по изобретению предназначена для применения в качестве вакцины для интраназального введения детям в возрасте 18 лет и младше, в частности в возрасте 12 лет и младше. Как правило, возраст детей составляет менее 8 лет, такой как 6 лет или меньше. Важным целевым классом пациентов для вакцины по изобретению являются дети, в частности дети в возрасте от 2 месяцев до менее 9 лет, как правило, дети в возрасте от 3 месяцев до менее 9 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 8 лет, более предпочтительно в возрасте от 6 месяцев до менее 7 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 72 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 60 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 24 месяцев. Композиция по изобретению по меньшей мере частично предназначена в качестве вакцины для использования в педиатрии.
Признаки штамма вируса гриппа, которые обеспечивает ему возможность вызывать вспышку пандемии, заключаются в следующем: он содержит новый гемагглютинин по сравнению с гемагглютинином в недавно циркулирующих штаммах, который может сопровождаться изменением подтипа нейраминидазы или не сопровождаться им; он способен горизонтально передаваться в популяции людей, и он является патогенным для людей. Новый гемагглютинин может представлять собой гемагглютинин, который не выявляли в популяции людей в течение длительного периода времени, возможно, несколько десятилетий, такой как H2. Или он может представлять собой гемагглютинин, который не циркулировал в популяции людей раньше, например, H5, H9, H7 или H6, который встречается у птиц. В любом случае основная часть или по меньшей мере большая часть, или даже вся популяция ранее не сталкивалась с антигеном и является не иммунизированной против него.
Изобретение относится к популяциям грудничков, детей и подростков, т.к. эти популяции, когда являются неиммунизированными, в меньшей степени реагируют, когда в отношении них применяют общие схемы вакцинации. Иммунная система у грудничков и детей не является полностью развитой, и, таким образом, у них развивается менее эффективный иммунный ответ на общепринятые схемы парентеральной вакцинации. Однако настоящее изобретение обеспечивает конкретную возможность для грудничков и детей, вследствие того, что уникальная лимфоидная ткань в верхних дыхательных путях представлена с момента рождения и является хорошо развитой с раннего детства. Фарингеальная лимфоидная ткань, известная как аденоид (или носоглоточная миндалина) располагается в глотке у детей и является частью кольца Вальдейера, которое включает носоглоточную миндалину (аденоид(ы)), пару небных миндалин, пару трубных миндалин и язычные миндалины. Аденоид является активным при развитии иммунной системы и начинает исчезать в подростковом возрасте. Таким образом, назальная доставка вакцины может обеспечивать контурные преимущества для грудничков и детей. Субпопуляции детей младшего возраста можно определять в соответствии с Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США или в соответствии с Европейским агентством по лекарственным средствам, или в соответствии с сочетанием требований обеих организаций.
Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США классифицирует субпопуляции детей на основании следующих ниже возрастных диапазонов. Популяция новорожденных находится в диапазоне возраста от рождения до 1 месяца. Популяция грудничков находится в диапазоне возраста от 1 месяца до 2 лет. Популяция детей находится в диапазоне возраста от 2 лет до 12 лет. Популяция подростков находится в диапазоне возраста от 12 до 21 года. Европейское агентство по лекарственным средствам классифицирует лекарственные средства для детей в соответствии со следующими ниже популяциями. Популяция новорожденных включает от недоношенных до рожденных в срок и до 28 суток. Популяций грудничков составляет от 1 месяца до 23 месяцев. Популяция детей составляет от 2 лет до 11 лет. Подростки входят в группу от 12 лет до 18 лет.
В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для использования у детей. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у новорожденного ((рожденного в срок и недоношенного) в возрасте до 28 суток) или альтернативно для применения у новорожденного в возрасте от первых суток рождения до 1 месяца. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у грудничков в возрасте от 1 месяца до 23 месяцев или, альтернативно, в возрасте от 1 месяца до 2 лет. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у детей в возрасте от 2 лет до 11 лет или, альтернативно, в возрасте от 2 лет до 12 лет. В одном из вариантов осуществления композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у подростка в возрасте от 12 лет до 18 лет, альтернативно, в возрасте от 12 лет до 21 года.
В частности вакцина по изобретению предназначена для неиммунизированных индивидуумов, например, детей в возрасте младше 8 лет, во время эпидемий сезонного гриппа. Композиция по изобретению также предназначена в качестве вакцины для применения в группах всех возрастов во время периодов пандемии или перипандемии. Важным целевым классом пациентов для вакцины по изобретению являются в частности дети в возрасте от 2 месяцев до менее 9 лет, как правило, дети в возрасте от 3 месяцев до менее 9 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 8 лет, более предпочтительно в возрасте от 6 месяцев до менее 7 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 72 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 60 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 24 месяцев. Композиция по изобретению по меньшей мере частично предназначена в качестве вакцины для использования в педиатрии.
Неиммунизированные индивидуумы могут относится ко всем возрастным группам, в частности, когда композиция предназначена в качестве вакцины для использования во время периодов пандемии или перипандемии.
Подразумевают, что интраназальное введение означает введение в нос любым способом введения, таким как распылением вакцины в носовой полости или введением вакцины через пипетку или аналогичное устройство путем закапывания вакцины в носовую полость или на стенку слизистой носа.
Композиция преимущественно содержит один или более антигенов неживого вируса гриппа, а не живого аттенуированного вируса. Как указано, это позволяет избежать проблем безопасности при выборе класса пациентов, а также в отношении получения, распространения, назального введения, обработки и утилизации. Антиген неживого вируса гриппа можно выбирать из группы, состоящей из целого инактивированного вируса, расщепленного вируса, субъединичного антигена гриппа и рекомбинантных антигенов. Применение рекомбинантных белков можно использовать для увеличения титра нейтрализующих антител, образуемых против заражения вирусом. Гликозилирование HA играет важную роль в способности иммунного ответа вызывать образование антител и способности вируса ускользать от иммунной системы. Таким образом, можно получать рекомбинантные белки HA, содержащие гликаны типа гетерогенного комплекса, а также рекомбинантные белки, которые являются моногликозилированными или негликозилированными с повышенной иммуногенностью.
Предпочтительно антиген неживого вируса гриппа представляет собой расщепленный антиген или субъединичный антиген гриппа, более предпочтительно расщепленный антиген.
Геном гриппа A содержит 11 генов на восьми участках РНК, кодирующих 11 белков: гемагглютинин (HA), нейраминидазу (NA), нуклеопротеин (NP), M1, M2, NS1, NS2 (NEP: белок ядерного экспорта), PA, PB1 (основную полимеразу 1), PB1-F2 и PB. Антигены неживого вируса гриппа можно выбирать из любого белка или комбинации белков из вируса.
Композиция по изобретению может содержать любой инактивированный вирус гриппа. Как понятно специалисту в данной области, вирус гриппа изменяется от сезона к сезону, а также по географической области и популяциям, которые он инфицирует. Настоящее изобретение относится к вакцинам, содержащим адъювант по изобретению и неживые антигены вируса гриппа из одного или более вирусом гриппа. Неживой антиген гриппа, используемый в вакцинной композиции по изобретению, представляет собой любое антигенный материал, получаемый из инактивированного вируса гриппа. Например, он может содержать инактивированные целые частицы вируса. Альтернативно, он может содержать разрушенный вирус (расщепленный вирус), где, например, сохраняются иммуногенный белок, например, белок ионного канала M2 или гликопротеины. Очищенные препараты гликопротеинов мембраны вируса гриппа гемагглютинин (HA) и/или нейраминидазу (NA) можно использовать в качестве антигенного материала в вакцинной композиции. Вакцинная композиция по изобретению может содержать один или более типов антигенного материала. Тип вируса гриппа, используемого для получения вакцинной композиции, как известно, зависит от гриппа, против которого необходимо защищать реципиента вакцины.
Например, антиген неживого вируса гриппа содержит один или более антигенов, например, генетическая основа одного или более следующих ниже вирусов гриппа: A/Ann Arbor/6/60 (A/AA/6/60), вируса B/Ann Arbor/1/66, FluMist MDV-A (ca A/Ann Arbor/6/60), FluMist MDV-B (ca B/Ann Arbor/1/66), основа донорного штамма A/Leningrad/17 и PR8.
В другом конкретном примере вакцинные композиции по изобретению содержат антиген неживого вируса гриппа, например, HA полипептидную последовательность или NA (или по меньшей мере на 90% идентичную или по меньшей мере на 95% идентичную таким последовательностям) из одного или более указанных ниже: B/Yamanashi; A/New Caledonia; A/Sydney; A/Panama; B/Johannesburg; B/Victoria; B/Hong Kong; A/Shandong/9/93; A/Johannesburg/33/94; A/Wuhan/395/95; A/Sydney/05/97; A/Panama/2007/99; A/Wyoming/03/2003; A/Texas/36/91; A/Shenzhen/227/95; A/Beijing/262/95; A/New Caledonia/20/99; B/Ann Arbor/1/94; B/Yamanashi/166/98; B_Johannesburg.sub.--5.sub.--99; BVictoria/504/2000; B/Hong Kong/330/01; B_Brisbane.sub.--32.sub.--2002; B/Jilin/20/03; вируса гриппа A H1N1, вируса гриппа A H3N2, вируса гриппа A H9N2, вируса гриппа A H5N1, вируса гриппа A H7N9; вируса гриппа B и пандемического штамма гриппа (обозначаемого ВОЗ или не циркулирующего в популяции людей).
В одном из вариантов осуществления штамм вируса гриппа может представлять собой один или более штаммов, содержащихся в вакцине 2013/2014: такой как подобный A/California/7/2009 (H1N1) вирус, (H3N2) вирус, антигенно подобный выращиваемому в клетках прототипу вируса A/Victoria/361/2011, или A/Texas/50/2012 и подобный B/Massachusetts/2/2012 (линия Yamagata) вирус.
В одном из вариантов осуществления штамм вируса гриппа может представлять собой один или более штаммов, ранее рекомендованных ВОЗ для применения в вакцине против гриппа.
В одном из вариантов осуществления штамм или штаммы вируса гриппа могут представлять собой штамм из четырехвалентной вакцины против гриппа и содержать антигены из любых четырех из следующих ниже пяти штаммов вируса гриппа: подобного A/California/7/2009 (H1N1) вируса, (H3N2) вируса, антигенно подобного выращиваемому в клетках прототипу вируса A/Victoria/361/2011, или A/Texas/50/2012 и подобного B/Massachusetts/2/2012 (линия Yamagata) вируса, подобного B/Brisbane/60/2008 (линия Victoria) вируса.
Адъювант композиции по изобретению является важным для ее пригодности для интраназального введения и для ее эффективности. Подходящий адъювант для интраназального введения может представлять собой адъювант, который необязательно содержит моноэфир глицерина в комбинации с жирной кислотой, или он может представлять собой комбинацию жирных кислот. Используемые в таких адъювантах карбоновые кислоты содержат длинноцепочечные (C4-C30) алкил-, алкенил- или алкинилкарбоновые кислоты, которые могут необязательно являться разветвленными или неразветвленными, циклическими или aциклическими, необязательно содержащие одну, две или много ненасыщенных связей (двойную или тройную связь), которые могут дополнительно необязательно являться другого типа.
Используемые в таких адъювантах моноглицериды могут представлять собой сложные эфиры карбоновых кислот и глицерина, где карбоновые кислоты могут представлять собой длинноцепочечные (C4-C30) алкил-, алкенил- или алкинилкарбоновые кислоты, которые могут необязательно являться разветвленными или неразветвленными, циклическими или aциклическими, необязательно содержащие одну, две или много ненасыщенных связей (двойную или тройную связь), которые могут дополнительно необязательно являться другого типа.
Концентрация моноглицерида в вакцинной композиции могут находиться в диапазоне, например, приблизительно от 1 приблизительно до 50 мг/мл, таком как, например, приблизительно от 1 приблизительно до 25 мг/мл, приблизительно от 5 приблизительно до 15 мг/мл или приблизительно 10 мг/мл.
Концентрация жирной кислоты в вакцинной композиции может находиться в диапазоне, например, приблизительно от 0,5 приблизительно до 50 мг/мл, таком как, например, приблизительно от 1 приблизительно до 25 мг/мл, приблизительно от 1 приблизительно до 15 мг/мл, приблизительно от 1 приблизительно до 10 мг/мл, приблизительно от 2 приблизительно до 8 мг/мл или приблизительно 6-7 мг/мл. В одном из вариантов осуществления концентрация жирной кислоты в вакцинной композиции в пересчете на моль соответствует концентрации (в пересчете на моль) моноглицерида.
Любая комбинация диапазонов концентраций, указанных выше для моноглицерида и жирной кислоты, находится в рамках настоящего изобретения. Кроме того, указанный наиболее широкий диапазон означает предпочтительный диапазон, а затем диапазон сужают до наиболее предпочтительного диапазона.
Авторы изобретения по настоящему изобретению обнаружили, что адъюванты, как описано выше и описано в WO 2012/042003 (которая, таким образом, полностью включена посредством ссылки) являются особенно пригодными, когда вакцинацию проводят назальным путем, например, нанесением на слизистую оболочку носовой полости. Авторы изобретения обнаружили, что использование таких адъювантов при вакцинации через назальный путь улучшает иммунный ответ после вакцинации. Авторы изобретения обнаружили, что использование таких адъювантов является безопасным и хорошо переносимым у нескольких видов, включая людей.
Таким образом, композиция может содержать моноглицериды, которые представляют собой глицериды, моноэтерифицированные карбоновыми кислотами, выбранными из группы, состоящей из лауриновой кислоты (C12), миристиновой кислоты (C14), пальмитиновой кислоты (C16), пальмитолеиновой кислоты (C16:1), олеиновой кислоты (C18:1), линолевой кислоты (C18:2), стеариновой кислоты, гексановой кислоты, каприловой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты.
В дополнительном варианте осуществления моноглицериды представляют собой глицериды, моноэтерифицированные карбоновыми кислотами, выбранными из группы, состоящей из пальмитолеиновой кислоты (C16:1), олеиновой кислоты (C18:1) и линолевой кислоты (C18:2).
Предпочтительно моноглицерид представляет собой глицерид, моноэтерифицированный олеиновой кислотой (глицерилолеат).
Адъювант предпочтительно содержит одну или более карбоновых кислот, выбранных из группы, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, гексановой кислоты, каприловой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эруковой кислоты и нервоновой кислоты. Предпочтительно, одну или более карбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты и лауриновой кислоты.
В комбинации подходящих вариантов осуществления адъювант содержит глицерилолеат, олеиновую кислоту и водную среду. Вакцинная композиция по настоящему изобретению также может содержать дополнительные фармацевтические эксципиенты. Такие фармацевтические эксципиенты могут представлять собой:
1. Средства регуляции тоничности/осмоляльности вакцины. Такие средства представляют собой, например, физиологические соли, такие хлорид натрия. Другие физиологические соли представляют собой хлорид калия, дигидрофосфат калия, дифосфат натрия, хлорид магния и т.д. Такое средство также может представлять собой другие ионные вещества, которые влияют на ионную силу и стабильность. Осмоляльность вакцины можно регулировать до значения в диапазоне приблизительно от 200 приблизительно до 400 мОсм/кг, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 240 приблизительно до 360 мОсм/кг, или осмоляльность должна быть близкой к физиологическому уровню, например, в физиологическом диапазоне приблизительно от 290 приблизительно до 310 мОсм/кг.
2. Средства регуляции pH или для забуферирования вакцинной композиции. Как правило, pH вакцинной композиции находится в диапазоне приблизительно от 5 приблизительно до 8,5. Подходящие средства регуляции pH или буферные вещества включают соляную кислоту, гидроксид натрия (для регуляции pH), а также фосфатный буфер, буфер Tris, цитратный буфер, ацетатный буфер, гистидиновый буфер и т.д. (для забуферирования вакцины).
3. Другие добавки, такие как, например, поверхностно-активные средства, антиоксиданты, хелатирующие средства, антибактериальные средства, инактивирующие вирус средства, консерванты, красители, противовспениватели, стабилизаторы или поверхностно-активные средства или их сочетания.
Поверхностно-активное средство может являться гидрофильным, инертным и биосовместимым, таким как, например, полоксамеры, такие как, например, плюроник F68 или плюроник 127.
Антибактериальные средства могут представлять собой, например, амфотерицин или любое его производное, хлортетрациклин, формальдегид или формалин, гентамицин, неомицин, полимиксин B или любое его производное, стрептомицин или любое их сочетание.
Антиоксиданты могут представлять собой, например, аскорбиновую кислоту или токоферол или любое их сочетание.
Инактивирующие вирус средства могут представлять собой, например, формалин, бета-пропиолактон, УФ-излучение, нагревание или любое их сочетание.
Консерванты могут представлять собой, например, хлорид бензетония, EDTA, фенол, 2-феноксиэтанол или тимеросал или любое их сочетание. Также продемонстрировано, что EDTA является хелатирующим средством, антиоксидантом и стабилизатором.
Красители могут представлять собой, например, любые индикаторы (такие как, например, феноловый красный) или бриллиантовый зеленый, или любое их сочетание.
Противовспениватели могут представлять собой, например, полидиметилсилозон.
Поверхностно-активные вещества могут являться, например, анионными, катионными или неионными или цвиттер-ионными, такими как, например, полиоксиэтилен и его производные, полисорбаты (такие как, например, полисорбат 20 или полисорбат 80), Tween 80, полоксамеры (такие как, например, плюроник F68) или любое их сочетание.
Как правило, концентрация моноглицерида в вакцинной композиции представляет собой количество в диапазоне приблизительно от 0,1 г приблизительно до 5,0 г на 100 мл или в диапазоне приблизительно 0,1 г приблизительно 2,0 г на 100 мл, или приблизительно от 0,5 г приблизительно до 2,0 г, такое как 0,5 г приблизительно до 1,5 г на 100 мл вакцинной композиции.
Кроме того, концентрация одной или более карбоновых кислот представляет собой количество в диапазоне приблизительно от 0,1 г приблизительно до 5,0 г на 100 мл или в диапазоне приблизительно от 0,1 г приблизительно до 2,0 г на 100 мл, или приблизительно от 0,5 г приблизительно до 2,0 г, таком как 0,5 г приблизительно до 1,5 г на 100 мл вакцинной композиции.
Один или более моноглицеридов совместно с одной или более карбоновых кислот в вакцинной композиции могут находиться в количестве не более 10% масс./об. или не более 5% масс./об., или не более 4% масс./об., или не более 3% масс./об., или не более 2% масс./об. или не более 1% масс./об. или не более 0,5% масс./об. или не более 0,1% масс./об. или не более 0,05% масс./об.
Адъювант может содержать комбинацию липидов, выбранных из группы, состоящей из моноолеина, олеиновой кислоты, лауриновой кислоты и соевого масла. В одном подходящем варианте осуществления адъювант содержит олеиновую кислоту, лауриновую кислоту в буфере Tris. Соответственно этот вариант осуществления содержит от 0,25 г до 0,75 г олеиновой кислоты, от 0,25 г до 0,75 г лауриновой кислоты в 7-15 мл буфера Tris (pH 7-9). Конкретный пример содержит от 0,4 г до 0,5 г олеиновой кислоты, от 0,3 г до 0,4 г лауриновой кислоты в 8-10 мл 0,1 M буфера Tris (pH 7-9). В дополнительном подходящем варианте осуществления адъювант содержит олеиновую кислоту и моноолеин в буфере Tris. Соответственно этот вариант осуществления содержит от 0,25 г до 0,75 г олеиновой кислоты, от 0,25 г до 0,75 г моноолеина в 7-15 мл буфера Tris. Конкретный пример содержит от 0,3 г до 0,4 г олеиновой кислоты, от 0,4 г до 0,5 г моноолеина в 8-10 мл 0,1 M буфера Tris (pH 7-9). Дополнительный вариант осуществления содержит от 0,5 г до 0,25 г моноолеина, от 0,5 г до 0,25 г олеиновой кислоты и от 0,25 г до 0,75 г соевого масла в 7-15 мл буфера Tris. Конкретный пример этого варианта осуществления содержит от 0,1 г до 0,2 г моноолеина, от 0,8 г до 1,5 г олеиновой кислоты и от 0,5 г до 0,6 г соевого масла в 8-12 мл буфера Tris (pH 7-9).
Три типа адъювантов успешно использовали в указанных ниже примерах: адъювант примера A, содержащий от 0,4 г до 0,5 г олеиновой кислоты, от 0,3 г до 0,4 г лауриновой кислоты в 8-10 мл 0,1 M буфера Tris (pH 7-9); адъювант примера B, содержащий от 0,3 г до 0,4 г олеиновой кислоты, от 0,4 г до 0,5 г моноолеина в 8-10 мл 0,1 M буфера Tris (pH 7-9), и адъювант примера C, содержащий от 0,1 г до 0,2 г моноолеина, от 0,8 г до 1,5 г олеиновой кислоты и от 0,5 г до 0,6 г соевого масла в 8-12 мл буфера Tris (pH 7-9). Эти адъюванты, как правило, получают в концентрации масс./об. 2-12% содержания липида (6 г - 12 г на 100 мл), более предпочтительно 3-10%, такой как 4%, 5%, 6%, 7, 8% или 9%. Эти концентрации представляют собой концентрации самой смеси адъювантов. Затем такой адъювант смешивают с содержащей антиген композицией в отношениях от 2:1 до 1:8, таких как, например, в отношении 1:1, таким образом, чтобы обеспечивать вакцинную композицию с 4% содержанием липидов, в случае, когда начинают с адъюванта с концентрацией липидов 8%. Как правило, содержание липидов в вакцинной композиции по изобретению составляет от 0,5% до 6% масс./об., как правило, такое как от 1% до 6% масс./об., более предпочтительно от 1% до 4%.
Композиция примера B представляет собой состав Endocine™, содержащий эквимолярные количества моноолеата глицерина и олеиновой кислоты, и было выявлено, что она является крайне эффективной у неиммунизированных индивидуумов. В очень предпочтительном варианте осуществления такой 8% липидный состав разбавляют содержащими антиген композициями, таким образом, чтобы получать вакцинную композицию с концентрацией липидов 1-4% масс./об.
Как указано, композиция является пригодной для использования в способе иммунизации во время периода перипандемии или пандемии, включающему интраназальное введение вакцинной композиции по изобретению. Способ иммунизации во время периода перипандемии или пандемии можно использовать для индивидуумов любого возраста. Кроме того изобретение относится к способу иммунизации во время сезонных эпидемий индивидуумов детского возраста, включающему интраназальное введение вакцинной композиции, как описано.
Как указано, изобретение относится к способу иммунизации неиммунизированных индивидуумов, включающему интраназальное введение вакцинной композиции.
В указанных ниже примерах продемонстрирована эффективность такой вакцинной композиции у неиммунизированных индивидуумов.
Неожиданная эффективность в отношении индукции иммунного ответа у неиммунизированных индивидуумов свидетельствует о том, что вакцина по изобретению способна вызывать иммунный ответ у индивидуумов, которые имеют ослабленную иммунную систему, в том отношении, что она способна реагировать на инвазивные патогены, такие как вирусы, в том случае, когда они еще не имели сильного существовавшего ранее иммунитета. Таким образом, композиция по изобретению является подходящей для иммунологически скомпрометированных индивидуумов. Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к вакцинной композиции, содержащей неживые антигены гриппа с добавлением адъювантов, интраназально вводимой иммунологически скомпрометированным пациентам детского возраста, включая пациентов с ВИЧ; индивидуумов, принимающих иммуносупрессорные лекарственные средства, пациентов, недавно перенесших пересадку органа; недоношенных детей и послеоперационных пациентов.
Этот аспект относится к композиции, где указанная композиция содержит:
i) один или более неживых антигенов и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов,
для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для иммунологически скомпрометированных пациентов детского возраста.
Иммунологически скомпрометированные индивидуумы характеризуются повышенной восприимчивостью к условно-патогенным микроорганизмам например, вирусу гриппа, и подвергаются повышенному риску госпитализации и смерти от гриппа. Иммунологически скомпрометированные индивидуумы и в частности иммунологически скомпрометированные индивидуумы детского возраста могут являться подходящим классом пациентом для иммунизации композицией по настоящему изобретению. Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения может представлять собой композицию, содержащую:
i) один или более антигенов неживого вируса гриппа и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов,
для применения в качестве интраназально вводимой вакцины у иммунологически скомпрометированных пациентов детского возраста.
Неожиданный эффект настоящего изобретения, как проиллюстрировано примером 2, заключается в том, что композиция по настоящему изобретению способна снижать выделение вируса в окружающую среду. Дети выделяют в окружающую среду больше вируса, чем иммунокомпетентные здоровые взрослые, что приводит к повышенному распространению вируса на других людей в непосредственной близости с ними. Таким образом, настоящее изобретение может являться подходящим для лечения популяций детей, таких как груднички, дети младшего возраста и подростки. Настоящее изобретение может являться подходящим для предотвращения распространения вируса популяцией детей. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у индивидуумов, являющихся детьми, таких как груднички, дети и подростки. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у неиммунизированных индивидуумов для уменьшения выделения вируса в окружающую среду. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у страдающих гриппом неиммунизированных индивидуумов для уменьшения выделения вируса в окружающую среду. Кроме того, композиция по настоящему изобретению может являться особенно подходящей для сдерживания пандемии посредством уменьшения распространения вируса. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у неиммунизированных индивидуумов для уменьшения выделения вируса в окружающую среду в зоне пандемии. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у неиммунизированных индивидуумов для уменьшения выделения вируса в окружающую среду во время периода перипандемии. В одном из вариантов осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для применения у индивидуумов детского возраста для уменьшения выделения вируса в окружающую среду во время периода перипандемии.
Способ иммунизации против гриппа у иммунологически скомпрометированных пациентов детского возраста путем интраназального введения композиции, как описано выше, представляет собой интересный аспект неожиданного результата.
Как правило, композиция предназначена для применения в качестве интраназально вводимой вакцины против гриппа иммунологически скомпрометированным индивидуумам детского возраста. Иммунологически скомпрометированные индивидуумы детского возраста предпочтительно выбраны из группы, состоящей из людей, которые являются инфицированными ВИЧ; индивидуумов, принимающих иммуносупрессорные лекарственные средства, таких как пациентов, недавно перенесших пересадку органа; недоношенных детей и послеоперационных пациентов.
Дополнительный аспект изобретения относится к вакцине для применения у неиммунизированных индивидуумов и иммунологически скомпрометированных индивидуумов детского возраста. Для адъюванта по изобретению была продемонстрирована его эффективность у инфицированных гриппом неиммунизированных индивидуумов. Это делает его подходящим для классов неиммунизированных пациентов и иммунологически скомпрометированных пациентов детского возраста.
Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к композиции для применения в качестве интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов и пациентов детского возраста с иммунной недостаточностью, где указанная композиция содержит:
i) один или более неживых антигенов и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду, и
необязательно один или более моноглицеридов.
Подходящие типы вакцин для иммунизации неиммунизированных индивидуумов и пациентов детского возраста с иммунной недостаточностью в соответствии с настоящим изобретением содержат антиген соответственно релевантного патогена, предназначенный для иммунизации или обработанный в виде вакцины. Он включает без ограничения иммуногены, получаемые из вирусов, выбранных из группы, состоящей из вируса гепатита B, гепатита A, гепатита C, гепатита D и E, вируса гепатита не-A/не-B, поксвирусов и вирусов натуральной оспы, вируса полиомиелита, вируса кори, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), энтеровирусов, ретровирусов, респираторно-синцитиального вируса, ротавируса, вируса папилломы человека, вирусов ветряной оспы, вируса желтой лихорадки, вируса SARS, вирусов животных, вирусов герпеса, цитомегаловируса, ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, вирусов парагриппа, аденовирусов, вирусов коксаки, пикорнавирусов, риновирусов, вируса краснухи, паповируса и вируса эпидемического паротита. Некоторые неограничивающие примеры известных вирусных антигенов, отличных от антигенов вируса гриппа, указанных выше, могут включать следующие ниже: антигены, получаемые из ВИЧ-I, такие как tat, nef, gpl20 или gpl[бета]0, gp40, p24, gag, env, vif, vpr, vpu, rev или их часть и/или сочетания; антигены, получаемые из вирусов герпеса человека, такие как gH, gL gM gB gC gK gE или gD, или их часть и/или сочетания, или предранний белок, такой как ICP27, ICP47, ICP4, ICP36 из HSVI или HSV2; антигены, получаемые из цитомегаловируса, в частности цитомегаловируса человека, такие как gB или его производные; антигены, получаемые из вируса Эпштейна-Барра, такие как gp350 или его производные; антигены, получаемые из вируса ветряной оспы, такие как gpl, 11, 111 и IE63; антигены, получаемые из вируса гепатита, такие как антиген вируса гепатита B, гепатита C или гепатита E (например, белок оболочки E1 или E2, сердцевинный белок, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 или их часть и/или сочетания HCV); антигены, получаемые из вирусов папилломы человека (например, HPV6, 11, 16, 18, например, L1, L2, E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7 или их часть и/или сочетания); антигены, получаемые из других вирусных патогенов, таких как респираторно-синцитиальный вирус (например, белки F и G или их производные), вирус парагриппа, вирус кори, вирус эпидемического паротита, флавивирусы (например, вирус желтой лихорадки, вирус денге, вирус клещевого энцефалита, вирус японского энцефалита) или их часть и/или сочетания.
Композиция по изобретению может содержать неживые антигены следующих вирусов, но не ограничены ими: неживые антигены из вируса опоясывающего лишая, HIB, коклюша, полиомиелита, столбняка, дифтерии, гепатита A, сезонного гриппа, гриппа A, гриппа B, респираторно-синцитиального вируса (RSV), метапневмовируса человека (hMPV), вируса папилломы человека (HPV), ротавируса, норовируса, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), простого герпеса и/или вируса парагриппа (OIV), риновируса, синдрома атипичной пневмонии (SARS), коронавирусов, опоясывающего лишая/ветряной оспы, гепатита A-E, хантавируса и/или цитомегаловируса, или их смесей.
Композиция по изобретению может содержать неживые антигены следующих ниже бактерий, но не ограничены ими: неживые антигены из пневмококков, менингококков, Haemophilus influenzae b, (Hib) Bacillus anthracis, Chlamydia trachomatis, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, дифтерии, Escherichia coli., группы стрептококков, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis или их смесей.
Антигены могут представлять собой, например, целые неживые антигены, такие как, например, целые инактивированные вирусы. Антиген также может являться частью патогена, такой как, например, часть инактивированного вируса. Антигенные компоненты, которые можно использовать представляют собой, но не ограничиваются ими, например, вирусные, бактериальные, микробактериальные или паразитарные антигены. Бактериальные патогены могут представлять собой, например, микобактерию, вызывающую туберкулез и лепру, пневмококки, аэробные грамотрицательные или грамположительные бациллы, микоплазму, стафилококковые инфекции, стрептококковые инфекции, Helicobacter pylori, сальмонеллу, Bordetella pertussis и хламидии. Заболевания также могут представлять собой бактериальные инфекции, такие как инфекции, вызываемые микробактериями, вызывающими туберкулез и лепру, пневмококки, аэробные грамотрицательные бациллы, микроплазма, стафилококковые инфекции, стрептококковые инфекции, Helicobacter pylori, сальмонелла, дифтерия, Bordetella pertussis, вызывающая судорожный кашель и хламидии.
Предпочтительные типы вакцин для иммунизации неиммунизированных индивидуумов и иммунологически скомпрометированных пациентов можно выбирать из группы, состоящей из пневмококковой вакцины, вакцины против гепатита A-E, менингококковой вакцины, вакцины на основе Haemophilus influenzae b (Hib), дифтерийной вакцины и вакцины DTaP (защищает от дифтерии, столбняка и коклюша (судорожный кашель)).
Заболевания также могут являться паразитарными, такими как, например, малярия, лейшманиоз, трипаносомоз, токсоплазмоз, шистозоматоз, филяриоз, или различными типами злокачественной опухоли, такой как, например, рак молочной железы, рак желудка, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, рак головы и шеи, злокачественная опухоль почки, злокачественная меланома, рак гортани, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы.
Заболевания также могут представлять собой аллергии, обусловленные клещом домашней пыли, пыльцой и другими аллергенами окружающей среды, и аутоиммунные заболевания, такие как, например, системная красная волчанка.
Антиген в вакцинной композиции может представлять собой целые неживые антигены, такие как, например, целые инактивированные вирусы, расщепленные неживые антигены или субъединичные неживые антигены. Способы инактивации хорошо известны в данной области, такие как тепловая инактивация, инактивация облучением посредством УФ-излучения или инактивация посредством инактивации формалином или обработки бета-пропиолактоном.
Композиция по изобретению предназначена для применения в качестве вакцин для иммунизации неиммунизированных индивидуумов и иммунологически скомпрометированных индивидуумов детского возраста. Иммунологически скомпрометированные пациенты детского возраста предпочтительно выбирают из группы, состоящей из людей, которые представляют собой инфицированных ВИЧ индивидуумов; индивидуумов, принимающих иммуносупрессорные лекарственные средства, такие как пациенты, недавно перенесшие пересадку органа; недоношенные дети и послеоперационные пациенты. Неиммунизированные индивидуумы также могут представлять собой детей младше 18 лет, таких как дети от 0 до 18 лет, в частности дети 12 лет и младше. Как правило, возраст детей составляет менее 8 лет, такой как 6 лет или менее. Важным целевым классом пациентов для вакцины по изобретению являются дети, в частности в возрасте от 2 месяцев до менее 9 лет, как правило, дети в возрасте от 3 месяцев до менее 9 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 8 лет, более предпочтительно в возрасте от 6 месяцев до менее 7 лет, такие как в возрасте от 6 месяцев до менее 72 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 60 месяцев, или в возрасте от 6 месяцев до 24 месяцев. Композиция по изобретению по меньшей мере частично предназначена в качестве вакцины для использования в педиатрии.
Неиммунизированные индивидуумы могут принадлежать группам любого возраста, когда композиция относится конкретно к вакцине для использования во время периода пандемии или перипандемии.
Streptococcus pneumoniae является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире, где по оценкам 1,6 миллионов людей умирает от инвазивного пневмококкового заболевания (IPD) каждый год (WHO, 2002). IPD наиболее распространено среди очень маленьких детей (<24 месяцы) и пожилых людей (>65 лет); уровни смертности пожилых людей от IPD являются наиболее высокими. В настоящее время доступными являются четыре вакцины для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae. Для Streptococcus pneumoniae доступны не являющиеся интраназальными вакцины.
Один из представляющих интерес вариантов осуществления изобретения относится к интраназальному альтернативному варианту для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae, в частности предназначенному для грудничков, детей, подростков и других неиммунизированных Streptococcus pneumoniae индивидуумов. В композиции по изобретению не используют живые аттенуированные бактерии, а используют неживые антигены Streptococcus pneumoniae. Неожиданная эффективность вакцины по изобретению обусловлена используемым адъювантом, и неожиданный результат являлся специфическим для неиммунизированных индивидуумов. Аналогичные результаты также предполагают для иммунологически скомпрометированных индивидуумов.
Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к композиции для применения в качестве неживой интраназально вводимой вакцины для применения у неиммунизированных индивидуумов и иммунологически скомпрометированных пациентов детского возраста для профилактики инфекции Streptococcus pneumoniae или для уменьшения тяжести симптомов, ассоциированных с инфекцией Streptococcus pneumoniae, где указанная композиция содержит:
i) один или более антигенов Streptococcus pneumoniae и
ii) адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду и
необязательно один или более моноглицеридов.
Иммунологически скомпрометированных пациентов предпочтительно выбирают из группы, состоящей из грудничков, детей и подростков, которые представляют собой инфицированных ВИЧ индивидуумов; индивидуумов, принимающих иммуносупрессорные лекарственные средства, таких как пациентов, недавно перенесших пересадку органа; недоношенных детей и послеоперационных пациентов.
Один из важных вариантов осуществления изобретения относится к вакцине против пневмококковой инфекции для профилактики и/или уменьшения симптомов состояний болезни, выбранных из группы, состоящей из бронхита, пневмонии, сепсиса, перикардита, менингита и перитонита.
Один из вариантов осуществления относится к использованию пневмококковой вакцины, такой как вакцина на основе полисахаридов пневмококка (PPV), индивидуумов детского возраста, в частности для применения у индивидуумов в возрасте от 4 недель до 6 лет (например, для индивидуумов, которые являются неиммунизированными против пневмококковых антигенов, и с неполностью развитой иммунной системой.
Вакцинная композиция по изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как, например, среда, которая может представлять собой водную среду, дополнительно содержащую поверхностно-активное средство, которое может являться гидрофильным и инертным, и биосовместимым, таким как, например, полоксамеры, такие как, например, плюроник F68 или плюроник 127.
Пневмококковая вакцина по настоящему изобретению может дополнительно содержать антибактериальные средства, антиоксиданты, инактивирующие вирус средства, консерванты, красители, стабилизаторы, противовспениватели, поверхностно-активные вещества (неионные, анионные или катионные), как описано в настоящем документе, или любое их сочетание. Антибактериальные средства могут представлять собой, например, амфотерицин или любое его производное, хлортетрациклин, формальдегид или формалин, гентамицин, неомицин, полимиксин B или любое его производное, стрептомицин или любое их сочетание. Антиоксиданты могут представлять собой, например, аскорбиновую кислоту или токоферол, или любое их сочетание. Инактивирующие патоген, например, вирусы и/или бактерии, средства могут представлять собой, например, формалин, бета-пропиолактон, УФ-излучение, нагревание или любое их сочетание.
При описании вариантов осуществления настоящего изобретения комбинации и перестановки всех возможных вариантов осуществления не были явно описано. Однако тот факт, что определенные признаки перечислены во взаимно различных зависимых пунктах формулы изобретения или описаны в различных вариантах осуществления, не указывает на то, что комбинацию этих признаков нельзя использовать для получения преимущества. Настоящее изобретение предусматривает все возможные комбинации и перестановки описываемых вариантов осуществления.
Примеры
Пример 1
Задача
Задачей настоящего исследования являлось исследование иммуногенности и защитной эффективности интраназально вводимого формулируемого с адъювантом расщепленного антигена гриппа и формулируемого с адъювантом антигена убитого целого вируса гриппа антиген на модели на хорьках по настоящему изобретению.
Вакцину на основе расщепленного антигена H1N1/California/2009 (вакцина A) исследовали с дозами антигена 5, 15 или 30 мкг HA и вакцину на основе антигена убитого целого вируса H1N1/California/2009 (вакцина B) исследовали с дозой антигена 15 мкг HA. Эффективность вакцины исследовали с использованием вируса дикого типа H1N1 A/The Netherlands/602/2009 в качестве контрольного заражения.
Адъювант Endocine™ содержал эквимолярные количества моноолеата глицерина и олеиновой кислоты с конечной концентрацией 20 мг/мл (2%) в вакцинной композиции. В этом эксперименте Immunose™ FLU означает неживые антигены гриппа, смешанные с Endocine™.
Экспериментальные группы. Фаза иммунизации
Таблица 1 | ||||
Номер группы | Число животных | Тестируемое вещество | Доза антигена (мкг HA) | Путь иммунизации |
1 | 6 | Физиологический раствор | 0 | Назальный |
2 | 6 | Fluarix® | 15 на штамм | Подкожный |
3 | 6 | Вакцина A | 5 | Назальный |
4 | 6 | Вакцина A | 15 | Назальный |
5 | 6 | Вакцина A | 30 | Назальный |
6 | 6 | Вакцина B | 15 | Назальный |
Получение и введение вакцины
Физиологический раствор: 0,9% физиологический раствор pH 5-5,5.
Fluarix®: парентеральная вакцина (состоящая из подобного A/California/7/2009(H1N1), подобного A/Perth/16/2009(H3N2) и подобного B/Brisbane/60/2008 вакцинных штаммом, по 15 мкг HA каждого вакцинного штамма в 0,5 мл). Животных группы 2 вакцинировали подкожно на сутки 21 и 42 0,5 мл Fluarix (GlaxoSmithKline Biologicals).
Вакцина A: вакцина против гриппа в форме назальных капель, 5, 15 и 30 мкг HA/0,2 мл, где состав адъюванта содержал состав Endocine эквимолярных количеств моноолеата глицерина и олеиновой кислоты (pH 8, в Tris 0,1 M) с конечной концентрацией 20 мг/мл в вакцинной композиции; расщепленный антиген H1N1/California/2009.
Вакцина B: вакцина против гриппа в форме назальных капель, 15 мкг HA/0,2 мл, где состав адъюванта содержит состав Endocine эквимолярных количеств моноолеата глицерина и олеиновой кислоты (pH 8, в Tris 0,1 M) с конечной концентрацией 20 мг/мл в вакцинной композиции, антиген целого убитого вируса H1N1/California/2009.
Хорьки
Использовали здоровых самок хорьков (Mustela putorius furo: беспородных) в возрасте приблизительно 12 месяцев с массой тела 760-1210 г и серонегативных к антителам против циркулирующих вирусов гриппа B, A/H1N1, A/H3N2 и A/pH1N1, как продемонстрировано анализом ингибирования гемагглютинации (HI). Животных содержали в обычных клетках в группах с максимальным количеством 8 животных во время фазы предварительной иммунизации и в исследуемых группах по 6 животных во время фазы иммунизации. Исследуемые группы переносили в перчаточные камеры-изоляторы с отрицательным давлением на сутки заражения. Во время всего исследования животных содержали на коммерческом гранулированном корме и воде в свободном доступе.
Иммунизация
Пять групп по шесть хорьков получали три интраназальные иммунизации (капли: 100 мкл в каждую ноздрю с использованием пипетки с фильтром) под анестезией кетамином и домитор на сутки 0, 21 и 42. Животные группы 1 получали 200 мкл стерильного физиологического раствора (0,9% физиологический раствор pH5-5,5). Группу 3, 4 и 5 интраназально иммунизировали 200 мкл формулируемого с Endocine™ расщепленного антигена H1N1/California/2009, содержащего 5, 15 и 30 мкг HA, соответственно. Группу 6 was интраназально иммунизировали 200 мкл формулируемого с Endocine™ антигена целого вируса H1 N1/California/2009, содержащего 15 мкг HA. Контрольная группа 1 получала 200 мкл физиологического раствора интраназально. Одну группу из шести хорьков (группа 2) вакцинировали подкожно на сутки 21 и 42 0,5 мл Fluarix® (GlaxoSmithKline Biologicals) сезон 2010/2011 трехвалентной вакциной против гриппа (TIV) без добавления адъюванта, которая содержала 15 мкг HA каждого вакцинного штамма.
Образцы крови для получения сыворотки собирали до иммунизации на сутки 0, 21 и 42 и перед заражением на сутки исследования 64 и 70.
Получение и введение вируса экспериментального заражения
На сутки исследования 70 всех животных подвергали экспериментальному заражению полевым изолятом вируса гриппа (H1N1 штамм A/The Netherlands/602/2009) внутритрахеальным путем. Для получения вируса для экспериментального заражения исходный раствор для экспериментального заражения H1N1 A/The Netherlands/602/2009 (7,8 log10 TCID50/мл) разводили ледяным PBS до концентрации 3,3×105 TCID50/мл. Всех животных подвергали экспериментальному заражению с использованием 3 мл препарата вируса для контрольного заражения, содержащего 106 TCID50, вводимого с использованием небольшого катетера в трахею с использованием трахеоскопа и выделяемого чуть выше ветвления. Получение и введение вируса для экспериментального заражения проводили в условиях BSL3. Через сутки после контрольного заражения образец оставшегося разведения вируса контрольного заражения титровали на клетках Мадин-Дарби почек собак (MDCK) для подтверждения инфицирующей способности вируса. Обратное титрование разведения контрольного заражения через сутки после инокуляции демонстрировало, что материал все еще содержал 4,8 log10 TCID50.
Способы и сбор образцов
В ходе эксперимента на хорьках проводили несколько процедур. Для имплантации датчиков температуры, иммунизации, экспериментального вирусного заражения и компьютерно-томографической (CT) визуализации животных анестезировали смесью кетамина (4-8 мг/кг: в/м, Alfasan, Woerden, The Netherlands) и домитора (0,1 мг/кг: в/м, Orion Pharma, Espoo, Finland). Для получения образцов (кровь, мазки и назальные мазки) и эвтаназии путем кровопускания животных анестезировали кетамином. За две недели до начала эксперимента в брюшную полость хорьков помещали регистрирующее температуру устройство (ультра-маленькое регистрирующее температуру устройство DST micro-T, Star-Oddi, Reykjavik, Iceland). Это устройство регистрировало температуру тела животных каждые 10 минут. Хорьков взвешивали перед каждой иммунизацией (на сутки 0, 21 и 42) и на сутки экспериментального заражения и эвтаназии (на сутки 70 и 74). За животными групп 1, 2 и 4 наблюдали посредством CT визуализации на сутки 64, 71, 72, 73 и 74. Образцы крови собирали до иммунизации на сутки 0, 21 и 42, на сутки 64 и перед экспериментальным заражением на сутки 70. Мазки из носовой полости и горла собирали перед экспериментальным заражением на сутки 70 и каждые сутки после экспериментального заражения.
Сбор образцов крови и сыворотки
Образцы крови собирали и разделяли на 2 равных объема. Один объем, используемый для выделения PBMC, немедленно переносили в пробирку, содержащую антикоагулянт EDTA. Другой объем, используемый для сбора сыворотки, переносили в пробирку для сыворотки, содержащую активатор свертывания. Все пробирки для сыворотки центрифугировали приблизительно при 2000×g в течение 10 минут при комнатной температуре. Сыворотку разделяли на аликвоты по 0,1 мл образцов и хранили приблизительно при -80°C.
Выделение PBMC и плазмы
Образцы крови, используемые для выделения PBMC, немедленно переносили в пробирку, содержащую антикоагулянт EDTA, центрифугировали при 880×g течение 5 минут, плазму хранили приблизительно при -80°C. Осадок клеток ресуспендировали в 3,5 мл буфера для промывания (D-PBS: № партии: RNBB7791, V-CMS: 10700395 и EDTA: № партии: 079K8712, V-CMS: 10700037), наносили слоями на 3 мл Lymphoprep и центрифугировали при 800×g в течение 30 минут. После центрифугирования собирали содержащую клетки границу раздела фаз, переносили в новую пробирку и 4 раза промывали буфером для промывания. В последующие этапа промывания включали центрифугирование при 600×g, 465×g и 350×g в течение 10 минут и при 250×g в течение 15 минут. После последнего этапа промывания, осадок клеток ресуспендировали, помещали на лед в течение по меньшей мере 10 минут, ресуспендировали в 1 мл ледяной замороженной среды (RPMI, № партии 1MB078, 20% ЭТС VC № 201110194, 10% DMSO VC № 10700203), переносили в ампулу и хранили при -80°C.
Серология
Титры антител против H1N1 A/The Netherlands/602/2009 и 2 отдаленных вирусов H1N1 A/Swine/Ned/25/80 и H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 определяли анализом ингибирования гемагглютинации (HI) и анализом нейтрализации вируса (VN). Титры антител против отдаленного вируса H1N1 A/New Jersey/08/76 определяли анализом ингибирования гемагглютинации.
Анализ HI
Анализ HI представляет собой стандартный анализ связывания, основанный на способности специфических к гемагглютинину вируса гриппа антител блокировать индуцируемую гриппом агглютинацию эритроцитов. Образцы предварительно обрабатывали холерным фильтратом (получаемым из культур холерного вибриона) для удаления неспецифической антигемагглютининовой активности. После инкубации в течение 16 часов при 37°C холерный фильтрат инактивировали инкубацией образцов в течение 1 часа при 56°C. Проводили серийные двукратные разведения образцов в фосфатно-солевом буфере (PBS) (в двух повторениях 96-луночные планшеты, начиная с разведения 1:20), а затем для образцов демонстрировали a-специфическую гемагглютинацию, их предварительно обрабатывали эритроцитами индейки. После удаления этих эритроцитов образцы инкубировали с установленными концентрациями 4 единицы гемагглютинации (HAU) описываемого вируса гриппа в течение 1 часа при 4°C. В заключении планшеты независимо оценивали на ингибирование гемагглютинации, как продемонстрировано седиментацией эритроцитов. Для отслеживания изменений во все измерения включали сыворотку контрольных хорьков.
Анализ VN
Анализ VN представляет собой стандартный анализ, основанный на способности субпопуляции специфических к вируса гриппа антител нейтрализовать вирус, таким образом, что в культуре клеток больше не происходит репликации вируса. Образцы инактивировали нагреванием в течение 30 минут при 56°C, а затем проводили серийные двукратные разведения образцов в инфекционной среде (минимальной питательной среде Игла с добавлением 20 мМ Hepes, 0,075% бикарбоната натрия, 2 мМ L-глутамина, 100 МЕд./мл пенициллина и стрептомицина, 17,5 мкг/мл трипсина и 2,3 мкг/мл амфотерицина B) в трех повторениях в 96-лунучных планшетах, начиная с разведения 1:8. Затем разведенные образцы инкубировали с 25-400 TCID50 рассматриваемого вируса в течение 1 часа при 37°C, 5% CO2. После окончания периода инкубации 1 час смеси вирус-антитело переносили в планшеты с монослоями культуры клеток Мадин-Дарби почек собак (MDCK), которые являлись на 95-100% конфлюэнтными. Затем эти планшеты инкубировали в течение 1 часа при 37°C, 5% CO2, а затем удаляли смеси вирус-антитело и заменяли инфекционной средой. После периода инкубации 6 суток при 37°C, 5% CO2 планшеты считывали с использованием эритроцитов индейки для детекции присутствия гемагглютинина вируса гриппа. Титры VN рассчитывали в соответствии со способом, описанным Reed and Muench (Reed L.J., Muench, H. (1938). "A simple method of estimating fifty percent endpoints". The American Journal of Hygiene 27: 493-497).
Репликация вируса в верхних и нижних дыхательных путях
На сутки 0, 1, 2, 3 и 4 после экспериментального заражения у животных получали мазки носовой полости и горла под анестезией. Через четверо суток после экспериментального заражения хорьков подвергали эвтаназии путем кровопускания под анестезией, после чего проводили общие макропатологические исследования и собирали ткани. Собирали образцы правой носовой раковины и всех долей правого легкого и добавочной доли и хранили при -80°C до дальнейшей обработки. Образцы раковины и легкого взвешивали, а затем гомогенизировали с использованием FastPrep-24 (MP Biomedicals, Eindhoven, The Netherlands) в сбалансированном солевом растворе Хэнка, содержащем 0,5% лактальбумина, 10% глицерина, 200 Ед/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина, 100 Ед/мл сульфата полимиксина B, 250 мкг/мл гентамицина и 50 Ед/мл нистатина (ICN Pharmaceuticals, Zoetermeer, The Netherlands) и перед разведением быстро центрифугировали.
После сбора мазки из новой полости и горла хранили при -80°C в той же самой среде, которую использовали для обработки образцов ткани. 10-кратные серийные разведения супернатантов легких и мазков в четырех повторениях использовали для определения титров вируса в конфлюэнтных слоях клеток MDCK, как описано ранее (Rimmelzwaan GF et al., J. Virol. Methods, 1998 Sep; 74(1)57-66).
Результаты титрования антител
Уровни антител в сыворотке определяли на сутки 0, 21, 42, 64 и 70 перед каждой иммунизацией. Титры против H1N1 A/The Netherlands/602/2009 и 2 отдаленных вирусов (H1N1 A/Swine/Ned/25/80 и H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 определяли анализом ингибирования гемагглютинации (HI) и анализом нейтрализации вируса (VNT). Титры антител против отдаленного вируса H1N1 A/New Jersey/08/76) определяли анализом ингибирования гемагглютинации (HI).
Титры HI-антител - Гомологичные: H1N1 A/The Netherlands/602/2009
Геометрическое среднее титров HI проиллюстрировано на фигуре 1. Для расчета геометрического среднего значение ≤5 заменяли соответствующей абсолютной величиной 5. Все серологические уровни до обработки (сутки 0) являлись отрицательными по отношению к HI-антителам (титр: ≤5).
Анализ титров HI по группам выявлял следующие ниже результаты:
Группа 1 (физиологический раствор, инфекционный контроль)
Все образцы сыворотки являлись отрицательными по отношению к HI-антителам.
Группа 2 (Fluarix®; парентеральный контроль)
Один образец сыворотки, собранный после первой иммунизации (сутки 42), являлся слабоположительными по отношению к HI-антителам (титр: 13). После второй иммунизации детектировали низкие тиры HI (в диапазоне 13-70) в сыворотке пяти из шести животных.
Группа 3 (вакцина A, 5 мкг HA; интраназально)
Все образцы, собранные после первой иммунизации, являлись положительными по отношению к HI (сутки 21; GMT: 477, диапазон 160-1120). Титры HI-антител значительно повышались после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 1669, диапазон 1120-2560) и у четырех из шести животных также после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 2158, диапазон 1280-3840). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали титры HI, сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 2103, диапазон 1120-3840).
Группа 4 (вакцина A, 15 мкг HA; интраназально)
Пять из шести образцов, собранных после первой иммунизации, являлись положительным по отношению к HI (сутки 21; GMT: 1130 диапазон, 5-5760). Все образцы, собранные после второй иммунизации, являлись положительными по отношению к HI-антителам. Титры HI-антител значительно увеличивались у пяти животных (сутки 42; GMT: 3673, диапазон, 1120-5760). Третья иммунизация не приводила к повышенным титрам HI-антител (сутки 64; GMT: 2386, диапазон 1920-4480). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения) демонстрировали титры HI, сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 2281, диапазон 1280-2560).
Группа 5 (вакцина A, 30 мкг HA; интраназально)
Все образцы, собранные после первой иммунизации, являлись положительными по отношению к HI-антителам (сутки 21; GMT: 1249, диапазон 400-3200). Титры HI-антител повышались у пяти из шести животных после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 1874, диапазон 640-3840), а также у двух животных после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 1837 диапазон 1280-3200). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали титры HI, сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 1699, диапазон 640-3200).
Группа 6 (вакцина B, 15 мкг HA; интраназально)
Пять из шести образцов, собранных после первой иммунизации, являлись положительными по отношению к HI-антителам (сутки 21; GMT: 87, диапазон 5-1280). Титры HI-антител значительно повышались у всех животных после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 577, диапазон 100-2880), а также у двух животных после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 626, диапазон 160-2560). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали титры HI, сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 583, диапазон 160-2240).
Гетерологичные: H1N1 A/Swine/Ned/25/80, H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 и H1N1 A/New Jersey/08/76
Детектировали титры HI-антител против отдаленных вирусов H1N1 A/Swine/Ned/25/80, H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 и H1N1 A/New Jersey/08/76. Геометрическое среднее титров HI против отдаленных вирусов проиллюстрировано на фигуре 2. Для расчета геометрического среднего значение ≤5 заменяли соответствующей абсолютной величиной 5. Все серологические уровни до обработки (сутки 0) являлись отрицательными по отношению к антителу HI (титр: ≤5). Титры поперечно-реагирующих HI-антител являлись значительно ниже, чем титры HI-антител к гомологичному H1N1 A/The Netherlands/602/2009.
Анализ титров HI по группам выявлял следующие ниже результаты:
Группа 1 (физиологический раствор; инфекционный контроль)
Все образцы сыворотки являлись отрицательными по отношению к HI-антителу, за исключением одного. Для одного образца, собранного на сутки 64, демонстрировали очень низкий титр 7,5 HI-антител против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76.
Группа 2 (Fluarix®; парентеральный контроль)
Все образцы являлись отрицательными по отношению к антителам против H1N1 A/Swine/Ned/25/80 и H1N1 A/Swine/Italy/14432/76. Низкие титры HI против H1N1 A/New Jersey/08/76 детектировали у троих из шести животных после первой иммунизации в сыворотке, собираемой на сутки 42.
Группа 3 (вакцина A, 5 мкг HA; интраназально)
У всех животных образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против трех отдаленных вирусов. Наиболее высокие титры измеряли после второй и/или третьей иммунизации. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Ned/25/80 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 6 (диапазон 5-7,5), 24 (диапазон 5-60), 32 (диапазон 20-80) и 19 (диапазон 5-70), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 16 (диапазон 5-50), 38 (диапазон 10-80), 63 (диапазон 40-160) и 42 (диапазон 20-120), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/New Jersey/08/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 5, 26 (диапазон 7,5-70), 39 (диапазон 5-80) и 29 (диапазон 20-50), соответственно.
Группа 4 (вакцина A, 15 мкг HA; интраназально)
У всех животных образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против трех отдаленных вирусов после второй иммунизации. Третья иммунизация не приводила к повышению титров HI. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Ned/25/80 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 42 (диапазон 5-90), 239 (диапазон 20-1120), 88 (диапазон 50-160) и 75 (диапазон 40160), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 78 (диапазон 5-280), 327 (диапазон 35-1280), 153 (диапазон 80-320) и 105 (диапазон 70-160), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/New Jersey/08/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 25 (диапазон 5-80), 176 (диапазон 60-400), 64 (диапазон 40-140) и 63 (диапазон 40-160), соответственно.
Группа 5 (вакцина A, 30 мкг HA; интраназально)
У всех животных, за исключением одного, образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против H1N1 A/Swine/Ned/25/80. У всех животных образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 и H1N1 A/New Jersey/08/76. Наиболее высокие титры измеряли после второй и/или третьей иммунизации. Титры HI-антител против (GMT) H1N1 A/Swine/Ned/25/80 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 23 (диапазон 5-80), 41 (диапазон 5-320), 42 (диапазон 5-320) и 34 (диапазон 5-320), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 39 (диапазон 5-160), 54 (диапазон 5-640), 78 (диапазон 20-720) 50 (диапазон 5-480), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/New Jersey/08/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 9 (диапазон 5-30), 40 (диапазон 5-400), 35 (диапазон 5-160) и 27 (диапазон 5-160), соответственно.
Группа 6 (вакцина B, 15 мкг HA; интраназально)
У всех животных образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76. У всех животных, за исключением одного, образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против H1N1 A/Swine/Ned/25/80, и у всех животных, за исключением одного, образовывались перекрестно-реагирующие HI-антитела против H1N1 A/New Jersey/08/76. Наиболее высокие титры измеряли после второй и/или третьей иммунизации. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Ned/25/80 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 7 (диапазон 5-40), 19 (диапазон 5-80), 15 (диапазон 5-80) и 9 (диапазон 5-40), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 9 (диапазон 5-160), 32 (диапазон 5-160), 27 (диапазон 5-160), 15 (диапазон 5-80), соответственно. Титры HI-антител (GMT) против H1N1 A/New Jersey/08/76 на сутки 21, 42, 64 и 70 составляли 8 (диапазон 5-80), 47 (диапазон 10-240), 19 (диапазон 5-140) и 13 (диапазон 580), соответственно.
Титры VN антител:
Гомологичные: H1N1 A/The Netherlands/602/2009
Титры VN антител измеряли в образцах сыворотки от всех экспериментальных животных. Все серологические уровни до обработки (сутки 0) являлись отрицательными по отношению к VN антителам (титр: ≤8).
Анализ титров VN по группам выявлял следующие результаты:
Группа 1 (физиологический раствор; инфекционный контроль)
Все образцы сыворотки являлись отрицательными по отношению к VN антителам, за исключением одного, собранного на сутки 42, который измеряли как ≤64.
Группа 2 (Fluarix®; парентеральный контроль)
Все образцы сыворотки являлись отрицательными по отношению к VN антителам.
Группа 3 (вакцина A, 5 мкг HA; интраназально)
Четыре из шести образцов, собранных после первой иммунизации, являлись слабоположительными по отношению к VN антителам (сутки 21; GMT: 19 диапазон, 8-64). Все образцы, собранные после второй иммунизации, являлись положительными по отношению к VN антителам. Титры VN антител значительно повышались у пяти животных после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 242, диапазон, 64-859) и после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 995, диапазон 362-2436). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали сравнимые или более низкие титры VN по сравнению с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 535, диапазон 304-859).
Группа 4 (вакцина A, 15 мкг HA; интраназально)
Пять из шести образцов, собранных после первой иммунизации, являлись положительными по отношению к VN антителам (сутки 21; GMT: 147 диапазон, 8-724). Все образцы, собранные после второй иммунизации, являлись положительными по отношению к VN антителам. Титры VN антител значительно повышались у пяти животных после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 2376, диапазон, 64-8192) и у двух животных после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 1688, диапазон 662-4871). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали титры VN сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 1581, диапазон 351-3444).
Группа 5 (вакцина A, 30 мкг HA; интраназально)
Все образцы, собранные после первой иммунизации, являлись положительными по отношению к VN антителам (сутки 21; GMT: 74, диапазон 11-627). Титры VN антител значительно повышались у пяти из шести животных после второй иммунизации (сутки 42; GMT: 504, диапазон 41-3435) и у троих из шести животных после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 1673 диапазон 724-4884). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали титры VN сравнимые с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 1699, диапазон 304-5793).
Группа 6 (вакцина B, 15 мкг HA; интраназально)
Два из шести образцов, собранные после первой иммунизации, являлись слабоположительными по отношению к VN антителам (сутки 21; GMT: 12, диапазон 8-64). Все образцы, собранные после второй иммунизации, являлись положительными по отношению к VN антителам (сутки 42; GMT: 78, диапазон 32-304). Титры VN антител повышались после третьей иммунизации (сутки 64; GMT: 242, диапазон 113-747). Для образцов, собранных на сутки 70 (сутки экспериментального заражения), демонстрировали сравнимые или более низкие тиры VN по сравнению с титрами, измеряемыми на сутки 64 (сутки 70; GMT: 177, диапазон 91-362).
Гетерологичные: H1N1 A/Swine/Ned/25/80, H1N1 A/Swine/Italy/14432/76. Тестировали титры VN антител против отдаленных вирусов H1N1 A/Swine/Ned/25/80 и H1N1 A/Swine/Italy/14432/76 (данные не показаны). Все группы 3, 4, 5 и 6 превосходили по группы 1 и 2 на сутки 42, 64 и 70.
Пример 2
Для всех экспериментальных животных определяли определенные клинические и патологические параметры, т.е. смертность, температуру тела, массу тела, вентилируемые объемы легких, вирусную нагрузку в носовых раковинах и легких, выделение вируса в верхних дыхательных путях, посмертное макроскопическое анатомо-патологическое исследование массы легких, среднего процента повреждения пораженной ткани легкого. Макроскопическое исследование параметров воспаления носовых раковин и легких. Группы животных 3, 4 и 5 превосходили группы 1 и 2 по всем макроскопическим и большей части микроскопических тестируемых параметров (данные не показаны).
Репликация вируса в верхних и нижних дыхательных путях
На сутки 0, 1, 2, 3 и 4 после экспериментального заражения у животных получали мазки из носовой полости и горла под анестезией. Через четверо суток после экспериментального заражения хорьков подвергали эвтаназии путем кровопускания под анестезией, после чего проводили общие макропатологические исследования и собирали ткани. Собирали образцы правой носовой раковины и всех долей правого легкого и добавочной доли и хранили при -80°C до дальнейшей обработки. Образцы раковины и легкого взвешивали, а затем гомогенизировали с использованием FastPrep-24 (MP Biomedicals, Eindhoven, The Netherlands) в сбалансированном солевом растворе Хэнка, содержащем 0,5% лактальбумина, 10% глицерина, 200 Ед/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина, 100 Ед/мл сульфата полимиксина B, 250 мкг/мл гентамицина и 50 Ед/мл нистатина (ICN Pharmaceuticals, Zoetermeer, The Netherlands) и перед разведением быстро центрифугировали.
После сбора мазки из новой полости и горла хранили при -80°C в той же самой среде, которую использовали для обработки образцов ткани. 10-кратные серийные разведения супернатантов легких и мазков в четырех повторениях использовали для определения титров вируса в конфлюэнтных слоях клеток MDCK, как описано ранее (Rimmelzwaan GF et al., J. Virol. Methods, 1998 Sep; 74(1)57-66).
Макропатология и гистопатология
Проводили вскрытие животных в соответствии со стандартным протоколом, как описано ранее (van den Brand JM et al., PLoS One 2012; 7(8)e42343). В кратком изложении, трахею пережимали, таким образом, чтобы легкие не опускались при открытии плевральной полости, что обеспечивало точное визуальное количественное определение областей пораженной паренхимы легких. Получали образцы для гистологического анализа левого легкого и хранили в 10% нейтральном забуференном формалине (после медленной инфузии формалина), погружали в парафин, делали срезы толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином (HE) для анализа посредством световой микроскопии. Образцы получали стандартизированным образом, не руководствуясь изменениями, наблюдаемыми при макропатологическом исследовании. Полуколичественную оценку связанного с вирусом гриппа воспаления в легком проводили, как описано ранее (таблица 4) (Munster V.J. et al., Science, 2009 Jul 24; 325(5939):481-3). Все микроскопические препараты анализировали, не зная принадлежности или вида обработки животных.
Результаты вирусной нагрузки в легких и верхних дыхательных путях
Для всех хорьков контрольных групп 1 (и/н физиологический раствор) и 2 (парентерально TIV) демонстрировали высокие титры компетентного по репликации вируса в легком (средние титры: 5,7 и 5,5 log10TCID50/грамм ткани, соответственно) и в носовых раковинах (средние титры: 7,2 и 6,9 log10TCID50/грамм ткани, соответственно) (таблица 3). У хорьков групп 3, 4 и 5 (и/н вакцины на основе расщепленного антигена pH1N1/09 с добавлением в качестве адъюванта Endocine™) не детектировали инфекционного вируса в их легких и носовых раковинах. У хорьков группы 6 (и/н целый вирус с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 15 мкг HA) не детектировали инфекционного вируса в их легких и детектировали средний титр 4,1 log10TCID50/грамм ткани значительно более низкий титр вируса в носовых раковинах по сравнению с контрольной группой 1 (p=0,02).
Интраназальная иммунизация вакцинами pH1N1/09 с добавлением в качестве адъюванта Endocine™ снижала титры вируса в мазках, получаемых из носовой полости и горла по сравнению с введением физиологического раствора или TIV. Вирусные нагрузки, выраженные в виде площади под кривой (AUC) в определенные интервалы времени 1-4 суток после инокуляции, в мазках из носовой полости и горла представлены в таблице 3. Вирусные нагрузки в мазках из носовой полости групп 3, 4 и 5 (и/н расщепленный антиген с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, 5, 15 и 30 мкг HA, соответственно), но не групп 2 и 6 являлись значительно ниже, чем в контрольной группе 1 (группа 1 в сравнении с группами 3-5; p≤0,03). Вирусные нагрузки в мазках из горла группы 1 и 2 являлись сравнимыми и значительно выше, чем в группах 3, 4, 5 и 6 (p≤0,03).
Результаты макропатологии и гистопатологии
Пониженная репликация вируса в группах, которые интраназально иммунизировали вакцинами pH1N1/09 с добавлением в качестве адъюванта Endocine™, соответствовала снижению макропатологических изменений в легких (таблица 3).
Макроскопические посмертные повреждения легких состояли из очагового или множественного уплотнения легкого, характеризующихся хорошо выраженным покраснением паренхимы. Для всех хорьков в контрольной группе 1 (и/н физиологический раствор) и группе 2 (парентерально TIV) демонстрировали пораженную легкую ткань со средним процентом 50% и 37%, соответственно, и он соответствовал со средней относительной массы легких (RLW) 1,5 и 1,3, соответственно (таблица 3). В противоположность этому легкие в группах 3, 4, 5 и 6 (и/н вакцины pH1N1/09 с добавлением в качестве адъюванта Endocine™) поражались гораздо в меньшей степени, где средние проценты пораженной ткани легкого составляли 7-8%. RLW в этих четырех вакцинированных Endocine™ группах находились в соответствии с этими наблюдениями (в близком диапазоне от 0,8 до 0,9).
Уплотнение легкого соответствовало острой бронхо-интерстициальной пневмонии при микроскопическом анализе. Оно характеризовалось наличием воспалительных клеток (главным образом макрофагов и нейтрофилов) в просвете и стенках альвеол, и отеком или потерей выстилающих пневмоцитов. Кроме того, как правило, в более тяжелых случаях альвеолита наблюдали отечную жидкость с высоким содержанием белка, нити фибрина и экстравазатные эритроциты в альвеолярных пространствах и гиперплазия пневмоцитов II типа. Гистологические параметры, которые оценивали, обобщены в таблице 4. Наиболее тяжелые альвеолярные повреждения выявляли в контрольных группах 1 (и/н физиологический раствор) и 2 (парентерально TIV). Все параметры альвеолярных повреждений оценивали как наиболее низкие в группе 5, но фактически различия между группами 3, 4, 5 и 6 являлись незначительным.
Достоверно в легких - внутритрахиальное экспериментальное заражение вирусом гриппа H1N1 A/Netherlands/602/2009 на такой модели на хорьках приводило к пневмонии от легкой до тяжелой формы. Однако несколько животных, все из вакцинированных групп, совсем не поражалось в отношении макроскопически заметных повреждений легких. На основании макроскопической посмертной оценки повреждений легких (оцениваемый % пораженного легкого) вакцинированная (вакцина A 15 мкг HA) группа 4 и вакцинированная (вакцина A 30 мкг HA) группа 5 в равной степени страдали минимальными повреждениями легких с очень низким баллом 7%, за которыми сразу следуют вакцинированная (вакцина A 5 мкг HA) группа 3 и вакцинированная (вакцина B 15 мкг HA) группа 6 с 8% в обеих группах. Обрабатываемые плацебо-PBS животные группы 1 страдали наиболее сильными повреждениями легких с заметным средним баллом 50%. Парентерально вакцинированная контрольная группа 2 страдала немного меньше, но все еще заметными поражениями легких со средним значением 37%. Средние относительные массы легких (RLW), очевидно, находились в соответствии с этими оцениваемыми процентами пораженной ткани легких, подтверждая достоверность этих оцениваемых процентов пораженной ткани легких.
Результаты макроскопического анализа легких для большего числа оцениваемых параметров поражений легких подтверждали лучшие оценки для вакцинированной высокими наиболее высокими дозами (вакцина A 30 мкг HA) группы 5, и постепенное прогрессирование расстройства дыхания коррелировало с уменьшением дозы HA вакцины A (группы 3 и 2, соответственно). Вакцинация вакциной B 15 мкг HA приводила к практически равным результатам наиболее низкой дозы вакцина A 5 мкг HA (группа 3). Обработку плацебо-PBS (группа 1) оценивали как самую худшую для всех оцениваемых гистопатологических параметров, за которой близко следовала парентерально вакцинированная контрольная группа 2. Следует отметить, что все интраназально вакцинированные животные (группы 3, 4, 5 и 6) являлись защищенными от альвеолярной геморрагии.
Общие заключения - таким образом, в заключении на основании усредненных патологических оценок на этой модели экспериментального заражения вирусом на хорьках вакцинация вакциной A 30 мкг HA (группа 5) давала лучшие результаты и приводила к минимальным расстройствам дыхания, тогда как обработка плацебо-PBS давала худшие результаты и приводила к наиболее сильным расстройствам дыхания. Вакцинация вакциной A 15 мкг HA (группа 4) давала немного худшие результаты по сравнению с группой 5, с последующей вакцинацией вакциной A 5 мкг HA (группа 3), которая давала практически аналогичные результаты по сравнению с вакцинацией вакциной B 15 мкг HA (группа 6). Все интраназально вакцинированные животные независимо от дозы и типа вакцины являлись защищенными от альвеолярной геморрагии. Парентеральная контрольная вакцинация (группа 2) давала слабые результаты с заметными расстройствами дыхания и только несколько лучшие по сравнению с обработкой плацебо-PBS (группа 1).
Пример 3
В таблице 2 ниже и на фигуре 4 сравнивают вакцину по настоящему изобретению с другими продуктами, FluMist и инъецируемыми вакцинами на неиммунизированных хорьках.
Таблица 2 | ||||||
Форма вакцины | Хорьки (неиммунизированные) | Доза | Путь | Вакцинный штамм (H1N1) | Оценочный штамм (H1N1) | Оценка титра NT |
GSK* (GSK H1N1) | N=6 | 15 мкг HA, с добавлением адъюванта | в/м | A/California/7/09 | A/The Netherlands/602/ 09 | Перед экспериментальным заражением (после 2 вакцинации) |
GSK* | N=6 | 15 мкг HA, AS03 A | в/м | |||
Novartis# (Novartis TIV) | N=3 | 15 мкг HA, с добавлением адъюванта | в/м | A/Brisbane/59/07 | A/California/7/09 | Перед экспериментальным заражением (после 2 вакцинации |
Medimmune# (пандемическая LAIV) | N=3 | 1×107 TCID50 | и/н | A/California/7/09 (ca) | ||
GSK (GSK TIV) | N=6 | 15 мкг HA, с добавлением адъюванта | п/к | A/California/7/09 | A/The Netherlands/602/09 | На сутки 42 (после 2 вакцинации |
Вакцины Eurocine (Immunose™ FLU) | N=6 | 15 мкг HA, Endocine 20 мг/мл | и/н | |||
* Baras et al., Vaccine 29, (2011) 2120-2126 # Chen et al., JID 2011:203 Вакцины Eurocine: настоящее исследование |
Группы моновалентной пандемической вакцины GSK (GSK H1N1), трехвалентной инактивированной вакцины Novartis (Novartis TIV), трехвалентной инактивированной вакцины GSK (GSK TIV) имели титр нейтрализующих антител (NT) менее 15.
Результаты демонстрируют, что для вакцинной композиции по настоящему изобретению ImmunoseTM FLU содержащей в данном случае 15 мкг HA расщепленного антигена гриппа с 20 мг/мл (2%) EndocineTM, демонстрируют аналогичные титры нейтрализующих антител по сравнению с пандемической LAIV вакциной FluMist от Medimmune (см. фигуру 5) и более высокие титры по сравнению с инъецируемыми вакцинами, тогда как TIV без добавления адъюванта вызывала слабую реакцию.
Используемые в примерах сокращенные обозначения:
HA белок гемагглютинина вируса гриппа
TCID50 тканевая культура, инфицированная дозой 50%
PBMC мононуклеарные клетки периферической крови
HI анализ ингибирования гемагглютинации гриппа
SOP стандартная рабочая процедура
PBS фосфатно-солевой буфер
EDTA этилендиаминтетрауксусная кислота
GMT средние геометрические титры (используемые для выражения серологических данных)
FCS эмбриональная телячья сыворотка (добавка в среду для культивирования)
VN анализ нейтрализации вируса
DMSO диметилсульфоксид
Claims (23)
1. Применение композиции, содержащей:
один или более антигенов неживого вируса гриппа, выбранных из группы, состоящей из целого инактивированного вируса, расщепленного вируса, субъединичного антигена гриппа и рекомбинантных антигенов, и
адъювант, содержащий:
одну или более карбоновых кислот,
водную среду и
один или более моноглицеридов,
в качестве интраназально вводимой вакцины, где указанная вакцина предназначена для иммунизации индивидуумов детского возраста в возрасте от новорожденного до 18 лет против гриппа для уменьшения выделения вируса в окружающую среду.
2. Применение по п.1, где указанные индивидуумы детского возраста являются неиммунизированными против гриппа индивидуумами.
3. Применение по п.1, где указанные индивидуумы детского возраста являются детьми.
4. Применение по п.1, где указанные индивидуумы детского возраста имеют возраст менее 8 лет, такой как 6 лет или менее.
5. Применение по п.1, где указанные индивидуумы детского возраста имеют возраст от 2 месяцев до менее 9 лет, такой как от 6 месяцев до менее 8 лет, предпочтительно от 6 месяцев до менее 7 лет.
6. Применение по п.1, где указанные индивидуумы детского возраста являются грудничками.
7. Применение по п.1, где антиген неживого вируса гриппа представляет собой расщепленный антиген.
8. Применение по п.1, где один или более моноглицеридов представляют собой глицериды, моноэтерифицированные карбоновыми кислотами, выбранными из группы, состоящей из лауриновой кислоты (C12), миристиновой кислоты (C14), пальмитиновой кислоты (C16), пальмитолеиновой кислоты (C16:1), олеиновой кислоты (C18:1), линолевой кислоты (C18:2), стеариновой кислоты, гексановой кислоты, каприловой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эруковой кислоты, нервоновой кислоты.
9. Применение по п.1, где один или более моноглицеридов представляют собой глицериды, моноэтерифицированные карбоновыми кислотами, выбранными из группы, состоящей из пальмитолеиновой кислоты (C16:1), олеиновой кислоты (C18:1) и линолевой кислоты (C18:2).
10. Применение по п.1, где один или более моноглицеридов представляют собой глицерид, моноэтерифицированный олеиновой кислотой (глицерилолеат).
11. Применение по п.1, где одну или более карбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, гексановой кислоты, каприловой кислоты, декановой кислоты (каприновой кислоты), арахидиновой кислоты, бегеновой кислоты, лигноцериновой кислоты, альфа-линоленовой кислоты, стеаридоновой кислоты, эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, дигомо-гамма-линоленовой кислоты, арахидоновой кислоты, эруковой кислоты и нервоновой кислоты.
12. Применение по п.1, где одну или более карбоновых кислот выбирают из группы, состоящей из олеиновой кислоты и лауриновой кислоты.
13. Применение по п.1, где карбоновая кислота представляет собой олеиновую кислоту.
14. Применение по п.1, где адъювант содержит глицерилолеат, олеиновую кислоту и водную среду.
15. Применение по п.1, где вакцинная композиция содержит моноглицериды в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 г до приблизительно 5,0 г на 100 мл, или в диапазоне от приблизительно 0,1 г до приблизительно 2,0 г на 100 мл, или от приблизительно 0,5 г до приблизительно 2,0 г, таком как от 0,5 г до приблизительно 1,5 г на 100 мл вакцинной композиции.
16. Применение по п.1, где вакцинная композиция содержит карбоновые кислоты в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1 г до приблизительно 5,0 г на 100 мл, или в диапазоне от приблизительно 0,1 г до приблизительно 2,0 г на 100 мл, или от приблизительно 0,5 г до приблизительно 2,0 г, таком как от 0,5 г до приблизительно 1,5 г на 100 мл вакцинной композиции.
17. Применение по п.1, где один или более моноглицерид совместно с одной или более карбоновой кислотой в смеси адъювантов составляют не более 10% мас./об., или не более 5% мас./об., или не более 4% мас./об., или не более 3% мас./об., или не более 2% мас./об., или не более 1% мас./об. вакцины.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12197522.1A EP2742952A1 (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Influenza vaccine composition |
EP12197522.1 | 2012-12-17 | ||
PCT/EP2013/077006 WO2014095943A1 (en) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Vaccine composition for naive subjects |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015129028A RU2015129028A (ru) | 2017-01-23 |
RU2661407C2 true RU2661407C2 (ru) | 2018-07-16 |
Family
ID=47358019
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015129077A RU2661408C2 (ru) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Вакцинная композиция для применения в популяциях субъектов с ослабленным иммунитетом |
RU2015129028A RU2661407C2 (ru) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Вакцинная композиция для неиммунизированных индивидуумов |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015129077A RU2661408C2 (ru) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | Вакцинная композиция для применения в популяциях субъектов с ослабленным иммунитетом |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150306204A1 (ru) |
EP (4) | EP2742952A1 (ru) |
JP (3) | JP2016502996A (ru) |
KR (3) | KR20150132092A (ru) |
CN (3) | CN104884085A (ru) |
AU (2) | AU2013360890B2 (ru) |
BR (2) | BR112015014243A8 (ru) |
CA (2) | CA2895023A1 (ru) |
HK (2) | HK1212611A1 (ru) |
MX (2) | MX2015007753A (ru) |
RU (2) | RU2661408C2 (ru) |
WO (2) | WO2014095944A1 (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2013003454A (es) * | 2010-09-30 | 2013-08-29 | Eurocine Vaccines Ab | Composiciones de vacuna mejoradas. |
CA2962214A1 (en) | 2014-09-26 | 2016-03-31 | Seqirus UK Limited | Vaccination of immunocompromised subjects |
ES2927797T3 (es) * | 2014-09-26 | 2022-11-11 | Seqirus Uk Ltd | Vacunación de sujetos inmunocomprometidos |
RU2634247C2 (ru) * | 2015-09-28 | 2017-10-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ЗОНАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ВЕТЕРИНАРНЫЙ ИНСТИТУТ" (ФГБНУ СКЗНИВИ) | Способ стимуляции иммунного ответа и препарат для его осуществления |
US20200306364A1 (en) * | 2017-11-30 | 2020-10-01 | Ohio State Innovation Foundation | Mucoadhesive nanoparticle entrapped influenza virus vaccine delivery system |
EP4135519B1 (en) * | 2020-04-16 | 2024-09-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Active compound combinations and fungicide compositions comprising those |
UY39169A (es) * | 2020-04-16 | 2021-11-30 | Bayer Ag | Combinaciones de compuestos activos, composiciones fungicidas que los comprenden, uso de las mismas y métodos para controlar microorganismos |
CN115551355A (zh) * | 2020-04-16 | 2022-12-30 | 拜耳公司 | 活性化合物结合物和包含它们的杀真菌剂组合物 |
CN112063699B (zh) * | 2020-09-16 | 2021-06-18 | 成都市疾病预防控制中心 | 一种用于研究hiv感染者免疫衰老机制的系统 |
WO2023133342A2 (en) * | 2022-01-10 | 2023-07-13 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to immunization of immune distinct patients |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2390351C2 (ru) * | 2003-08-11 | 2010-05-27 | Дзе Ресерч Фаундейшн Фо Макробайал Дизизес Оф Осака Юниверсити | Вакцина против вируса гриппа для введения через слизистую и способ предотвращения гриппа |
US20100260797A1 (en) * | 2007-12-06 | 2010-10-14 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza composition |
WO2012042003A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Eurocine Vaccines Ab | Improved vaccine compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9602280D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Pharmatrix Ab | Immunstimulerande lipidformulering |
SE9900496D0 (sv) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Pharmatrix Ab | Vaccine formulation |
US8410248B2 (en) | 1999-03-12 | 2013-04-02 | Human Genome Sciences Inc. | HWBAO62 polypeptides |
ES2399386T3 (es) | 2001-04-05 | 2013-04-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Aumento de la inmunidad de las mucosas tras sensibilización parenteral |
US20050208602A1 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-22 | Rosen Craig A | 89 human secreted proteins |
AU2003301843A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-06-07 | Human Genome Sciences, Inc. | 157 human secreted proteins |
AU2003293733B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-02-11 | Eurocine Ab | Novel amine-based adjuvant |
US7964200B2 (en) | 2005-05-18 | 2011-06-21 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Methods and compositions for immunizing against Chlamydia infection |
EP2292628A3 (en) | 2005-06-30 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compounds for preparing immunological adjuvant |
US8211442B2 (en) | 2005-08-05 | 2012-07-03 | The University Of Tokushima | Mucosal vaccine enabling switching from production of IgA antibody to production of both of IgA and IgG antibodies |
RU2323742C1 (ru) * | 2007-02-15 | 2008-05-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова) | Способ повышения иммуногенности инактивированной гриппозной вакцины |
US20090291095A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion adjuvants |
EP2293813A4 (en) | 2008-05-23 | 2012-07-11 | Univ Michigan | NANOEMULSION VACCINES |
US20130178383A1 (en) | 2008-11-12 | 2013-07-11 | David Spetzler | Vesicle isolation methods |
EP2435571B1 (en) | 2009-05-28 | 2016-12-14 | CuRNA, Inc. | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
-
2012
- 2012-12-17 EP EP12197522.1A patent/EP2742952A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-12-17 JP JP2015547077A patent/JP2016502996A/ja active Pending
- 2013-12-17 CA CA2895023A patent/CA2895023A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 KR KR1020157019558A patent/KR20150132092A/ko active Application Filing
- 2013-12-17 US US14/650,807 patent/US20150306204A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 MX MX2015007753A patent/MX2015007753A/es unknown
- 2013-12-17 CN CN201380065856.0A patent/CN104884085A/zh active Pending
- 2013-12-17 CN CN202110039199.9A patent/CN112826929A/zh active Pending
- 2013-12-17 JP JP2015547078A patent/JP2016502997A/ja active Pending
- 2013-12-17 AU AU2013360890A patent/AU2013360890B2/en not_active Ceased
- 2013-12-17 EP EP13811462.4A patent/EP2931308B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-17 WO PCT/EP2013/077007 patent/WO2014095944A1/en active Application Filing
- 2013-12-17 CA CA2895028A patent/CA2895028A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 RU RU2015129077A patent/RU2661408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-17 BR BR112015014243A patent/BR112015014243A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 KR KR1020157019562A patent/KR20150132093A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 EP EP18193418.3A patent/EP3431101A1/en not_active Withdrawn
- 2013-12-17 MX MX2015007688A patent/MX2015007688A/es unknown
- 2013-12-17 WO PCT/EP2013/077006 patent/WO2014095943A1/en active Application Filing
- 2013-12-17 EP EP13805935.7A patent/EP2931307B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-17 CN CN201380065877.2A patent/CN104870010A/zh active Pending
- 2013-12-17 RU RU2015129028A patent/RU2661407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-17 KR KR1020217000812A patent/KR20210007042A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 BR BR112015014174A patent/BR112015014174A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 US US14/650,809 patent/US11065325B2/en active Active
- 2013-12-17 AU AU2013360889A patent/AU2013360889C1/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-01-20 HK HK16100580.8A patent/HK1212611A1/zh unknown
- 2016-02-14 HK HK16101591.3A patent/HK1213492A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-18 JP JP2019049330A patent/JP2019112448A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2390351C2 (ru) * | 2003-08-11 | 2010-05-27 | Дзе Ресерч Фаундейшн Фо Макробайал Дизизес Оф Осака Юниверсити | Вакцина против вируса гриппа для введения через слизистую и способ предотвращения гриппа |
US20100260797A1 (en) * | 2007-12-06 | 2010-10-14 | Emmanuel Jules Hanon | Influenza composition |
WO2012042003A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Eurocine Vaccines Ab | Improved vaccine compositions |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2661407C2 (ru) | Вакцинная композиция для неиммунизированных индивидуумов | |
JP6839088B2 (ja) | 手足口病ワクチン、ならびにその製造方法及び使用方法 | |
JP5809560B2 (ja) | インフルエンザに対して使用するためのワクチン組成物 | |
KR20140069379A (ko) | 인플루엔자 백신 | |
KR20140033171A (ko) | 비활성화된 뎅기 바이러스 백신 | |
JP2016516755A (ja) | ワクチン組成物及びその使用方法 | |
Fonseca et al. | Immunological profile of mice immunized with a polyvalent virosome-based influenza vaccine | |
TW201208698A (en) | Inactivated varicella zoster virus vaccines, methods of production, and uses thereof | |
Maltais et al. | Intranasally administered Endocine™ formulated 2009 pandemic influenza H1N1 vaccine induces broad specific antibody responses and confers protection in ferrets | |
JP2009209086A (ja) | 粘膜投与型ワクチン | |
Nurpeisova et al. | Analysis of the efficacy of an adjuvant-based inactivated pandemic H5N1 influenza virus vaccine | |
US8535683B2 (en) | Intranasal or inhalational administration of virosomes | |
IL193840A (en) | Intranasal influenza vaccine based on virosomes | |
US20080038294A1 (en) | Intranasal or inhalational administration of virosomes | |
Willis | The Effect of Maternal Antibodies on Anti-viral Immunity in Infant Mice |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191218 |