CN112826929A - 用于首次免疫对象的疫苗组合物 - Google Patents
用于首次免疫对象的疫苗组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112826929A CN112826929A CN202110039199.9A CN202110039199A CN112826929A CN 112826929 A CN112826929 A CN 112826929A CN 202110039199 A CN202110039199 A CN 202110039199A CN 112826929 A CN112826929 A CN 112826929A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- composition
- vaccine
- influenza
- age
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 218
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 214
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 52
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 134
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 134
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 134
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 98
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 89
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 88
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 50
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 43
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 37
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 34
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 31
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 19
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 19
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 claims description 18
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 14
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 12
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 12
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 12
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 9
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007485 viral shedding Effects 0.000 claims description 9
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 8
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 7
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 6
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 claims description 6
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 6
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 6
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 6
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 6
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 abstract description 11
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 85
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 85
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 85
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 85
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 84
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 80
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 55
- 108010084884 GDP-mannose transporter Proteins 0.000 description 49
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 34
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 25
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 23
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 22
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 22
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 18
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 17
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 16
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 16
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 14
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 14
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 13
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 229960000172 trivalent influenza vaccine Drugs 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 10
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 9
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 9
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 8
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 7
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 6
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 6
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 6
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000010211 hemagglutination inhibition (HI) assay Methods 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 6
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 5
- 229940124895 FluMist Drugs 0.000 description 5
- -1 alkynyl carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 5
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 5
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 4
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 3
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 3
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000008382 alveolar damage Effects 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 3
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 3
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 241000713174 Influenza B virus (B/Ann Arbor/1/1966 [wild- type]) Species 0.000 description 2
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 2
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101710085035 RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 208000035010 Term birth Diseases 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 2
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002588 alveolar type II cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 description 2
- 238000011832 ferret model Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 229940031462 non-live vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229940031960 pneumococcal polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 2
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000014599 transmission of virus Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100272788 Arabidopsis thaliana BSL3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000537222 Betabaculovirus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940032046 DTaP vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical group CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 229940124896 Fluarix Drugs 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 101000739160 Homo sapiens Secretoglobin family 3A member 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 235000001630 Pyrus pyrifolia var culta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002609 Pyrus pyrifolia var. culta Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010049190 Red blood cell agglutination Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001068263 Replication competent viruses Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 101000999689 Saimiriine herpesvirus 2 (strain 11) Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100037268 Secretoglobin family 3A member 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000001203 Smallpox Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043417 Therapeutic response unexpected Diseases 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000701384 Tipula iridescent virus Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000870995 Variola Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000021240 acute bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 244000000025 aggressive pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101710130522 mRNA export factor Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 229960005037 meningococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009401 outcrossing Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及用于首次免疫对象的疫苗组合物。本发明涉及在首次免疫对象(例如儿童)中有效的经鼻施用疫苗组合物。此外，所述疫苗组合物适合于在大流行期间对一般群体进行疫苗接种。本发明的一个方面涉及本发明疫苗(包括在儿童中针对季节性流感病毒毒株有效的疫苗)的儿科用途。本发明的另一个方面涉及当组合物用于大流行应用时的所有年龄组的对象。
Description
本申请是申请号为201380065877.2的中国专利申请的分案申请，原申请是2013年12月17日提交的PCT国际申请PCT/EP2013/077006于2015年6月16日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及在首次免疫(naive)对象(例如儿童)中有效的经鼻施用的疫苗组合物。此外，所述疫苗组合物适合于在大流行期间对一般群体进行疫苗接种。
背景技术
目前，普遍使用的流感疫苗基于活病毒或灭活病毒，并且灭活病毒疫苗可基于完整病毒、“裂解(split)”病毒、亚单位蛋白或者基于纯化的表面抗原(包括血凝素和神经氨酸酶)。
已逐渐认识到了流感的社会经济影响及其在健康年幼儿童中的医疗负担。此外，儿童在大流行期间的流感发病率最高，并将社区中的流感病毒传播至其他风险群体。
因为健康年幼儿童没有充分发育的免疫系统，所以他们具有提高的流感感染风险。婴儿在其出生后前三个月易受在较年长个体中不常见的感染(如无乳链球菌(Streptococcus agalactiae))影响，并且婴儿在其出生后前几个月中依赖于母体抗体。婴儿不以与成人相同的方式对某些疫苗作出应答并且在约5岁之前都不能产生多糖抗原的有效抗体。免疫系统随儿童一起生长并发育，并且在青春期(性激素可负责儿童免疫系统完全成熟的时候)之前与成年人的免疫系统不完全相似。
美国免疫实践咨询委员会(American Advisory Committee on ImmunizationPractices，ACIP)推荐每年对所有6至59月龄的儿童进行流感疫苗接种，原因是6至23月龄的儿童的流感相关住院治疗的风险是显著提高的，并且24至59月龄的儿童的流感相关门诊和急诊就诊的风险是提高的。对于季节性流感疫苗接种，该推荐延长至没有禁忌的≥6月龄的所有人。美国食品和药物管理局根据以下年龄范围对儿科亚群进行了分类。新生儿群体为从出生至1月龄。婴儿群体为1月龄至2岁。儿童群体为2岁至12岁。青少年群体为12岁至21岁。在欧洲，一些国家发布了与ACIP类似的推荐，但是关于年幼儿童的通用免疫的限制更多。欧洲药品管理局根据以下群体对儿科药品进行了分类。新生儿群体包括早产至足月产直至28天。婴儿群体为1月龄至23月龄。儿童群体为2岁至11岁。青少年为12岁至18岁。
研究显示，常规的肠胃外疫苗在未接触过抗原的(首次免疫)儿童(尤其是非常小的儿童)中诱导满意的保护性免疫的能力有限。ACIP推荐在首次免疫的非常年幼儿童中进行两剂量的疫苗接种方案，但是最近，这样的推荐延长至年龄大至8岁的儿童，原因是越来越多的证据表明在该群体中实现保护需要2剂量。
在大流行时期中，传播的流感病毒与来自之前流行的那些病毒相关。病毒在具有来自生命早期感染的不同水平免疫力的人群中蔓延。在通常2至3年的时期中，在称为抗原漂移(antigenic drift)的现象中的这种传播促进了对改变足以在一般群体中再次引起流行的新毒株的选择。漂移变体在任意一年中对不同的社区、地区、国家或大洲可具有不同影响，但是经过几年，其总体影响常常是相似的。典型的流感大流行使得肺炎和下呼吸道疾病的发生率提高，正如住院率和死亡率提高所证明的。
每隔不可预测的间隔，新型流感病毒通过被称为“抗原转变(antigenic shift)”的过程出现并且能够引起大流行。抗原转变是两种或更多种不同的病毒毒株组合以形成具有这两种或更多种原始毒株之表面抗原的混合物的新亚型。抗原转变是赋予表型改变的重配或病毒转变的具体情况。因此，当人群对其没有已有免疫力的新流感病毒出现时，则发生流感大流行。当抗原转变发生时，一般群体对于新病毒毒株将是首次免疫的。
抗原转变与抗原漂移形成对照，抗原漂移是已知流感毒株随时间发生的可导致免疫力丧失或疫苗错配的天然突变。所有类型的流感病毒中都会发生抗原漂移，包括甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒。但是，仅甲型流感病毒中发生抗原转变，原因是其不只是感染人。
在大流行期间，抗病毒药将不足以或不足够有效以覆盖处于潜在威胁生命的流感疾病风险下的个体的需求和数目。必需开发合适的疫苗以便在首次免疫对象中实现保护性抗体水平。
这些问题可通过佐剂化(adjuvantation)和/或最佳疫苗递送来对抗，所述佐剂化和/或最佳疫苗递送的目的在于提高疫苗的免疫原性，以便能够降低抗原含量并因此提高可用的疫苗数量。使用佐剂还可帮助在对特定流感毒株没有已有免疫力的群体中针对抗原刺激免疫系统。佐剂还可增强疫苗的递送并从而降低诱导免疫应答所需的抗原量。疫苗递送和/或疫苗接种途径可能具有很高的重要性。大多数流感疫苗肠胃外递送并因此主要在血液中诱导针对流感的免疫。然而，流感病毒通过我们的鼻或口(即，通过黏膜)进入我们的身体。通过将流感疫苗递送至鼻，在黏膜和血液中均可诱导流感特异性免疫。当目的是诱导针对流感的保护性免疫(尤其是在先前对流感疫苗株或对任意流感没有免疫力的个体中诱导)时，这可能是有益的。
需要新的非活疫苗(例如基于完整灭活病毒或灭活病毒一部分的疫苗)，其能够在对疫苗抗原没有已有免疫力的个体中诱导针对流感疾病的保护性免疫。对流感没有足够的已有免疫力和/或免疫状态变弱的个体包括免疫低下(immuno-compromised)个体、年幼儿童、老年人和大流行情况下全球群体中的大部分人(或所有人)。本发明特别地涉及对病毒抗原具有有限的或没有已有免疫力的儿童。该群组尤其需要可刺激针对例如流感的免疫应答的安全非活疫苗。还需要这样的新疫苗，其可在宣布大流行之前或宣布大流行时用作近大流行性(peri-pandemic)疫苗以针对大流行性毒株刺激首次免疫群体。本发明特别地涉及首次免疫群体，并且尤其是，因被配制成用于鼻施用并且仅包含灭活病毒或病毒一部分而可容易地进行施用，因此不需要经医疗培训的人员。疫苗抗原与有效佐剂的制剂允许增强免疫应答。
发明内容
本发明的一个目的是提供这样的疫苗：其能够刺激免疫应答并在对疫苗株没有已有免疫力的对象中提供针对季节性和流行性病毒毒株二者及其他病原生物体的保护性免疫。本发明的一个方面涉及本发明疫苗的儿科用途，本发明疫苗包括在儿童中对季节性流感病毒毒株有效的疫苗。本发明的另一个方面涉及当组合物用于大流行时使用时的所用年龄组的对象。
本发明的第一方面涉及这样的组合物，其包含：
i)一种或更多种非活抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象的鼻内施用疫苗。
所述组合物可被配制成用作针对所有合适病原体的疫苗。因此，所述组合物可被配制为用于任何合适的病毒毒株或细菌的疫苗。所述组合物可被配制成用作用于鼻内施用的流感疫苗。开发本发明用作用于针对病原体感染(例如，在对疫苗株具有有限的或没有已有免疫力的对象中)进行鼻内免疫的疫苗。
本发明的第二方面涉及用作儿科免疫低下对象的鼻内施用疫苗的组合物，所述组合物包含：
一种或更多种非活流感病毒抗原，以及
包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油。
本发明的第三方面涉及这样的组合物，其包含：
i)一种或更多种非活抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫的免疫低下患者的鼻内施用疫苗。
本发明的又一个方面涉及组合物，所述组合物包含：
i)一种或更多种肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)抗原，
以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象和/或免疫低下患者的鼻内施用疫苗，用以预防肺炎链球菌感染或用以降低与肺炎链球菌感染相关症状的严重程度。
附图说明
图1：针对H1 N1 A/Ned/602/09(A)的HI抗体滴度的演变。在第0、21和42天通过滴鼻剂对第1、3至6组的雪貂(ferret)进行鼻内接种，并且在第21和42天对第2组雪貂进行皮下注射。在第0、21和42天进行免疫之前并在第64和70天进行最后一次免疫之后所收集的血清中测定HI抗体滴度。第1组(对照，鼻内(i.n.)，盐水)，第2组(皮下(s.c.)，TIV)，第3组(鼻内，5μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第4组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第5组(鼻内，30μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)和第6组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化灭活完整病毒抗原)。条代表每组6只动物的几何平均数，95％CI(GMT+/-CI95)。
图2：针对不同病毒的HI滴度。
在第0、21和42天通过滴鼻剂对第1、3至6组的雪貂进行鼻内接种，并且在第21和42天对第2组雪貂进行皮下注射。在第0、21和42天进行免疫之前并在第64和70天进行最后一次免疫之后所收集的血清中测定HI抗体滴度。第1组(对照，鼻内，盐水)，第2组(皮下，TIV)，第3组(鼻内，5μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第4组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第5组(鼻内，30μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)和第6组(鼻内，15μgHA的EndocineTM佐剂化灭活完整病毒抗原)。条代表每组6只动物的几何平均数，95％CI(GMT+/-CI95)。对于GMT计算，将≤5的值替换为绝对值5。A：针对H1N1 A/猪/Ned/25/80的抗体滴度。B：针对H1N1 A/猪/Italy/14432/76。
C：针对H1N1 A/New Jersey/08/76的抗体滴度。
图3：针对H1 N1 A/Ned/602/09的VN抗体滴度的演变。
在第0、21和42天通过滴鼻剂对第1、3至6组的雪貂进行鼻内接种，并且在第21和42天对第2组雪貂进行皮下注射。在第0、21和42天进行免疫之前并在第64和70天进行最后一次免疫之后所收集的血清中测定VN抗体滴度。第1组(对照，鼻内，盐水)，第2组(皮下，TIV)，第3组(鼻内，5μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第4组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第5组(鼻内，30μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)和第6组(鼻内，15μgHA的EndocineTM佐剂化灭活完整病毒抗原)。条代表每组6只动物的几何平均数，95％CI(GMT+/-CI95)。
图4：本发明的疫苗ImmunoseTM FLU与另一些佐剂化疫苗产品FluMist(减毒活疫苗)和可注射疫苗在流感首次免疫雪貂中的比较，所述疫苗ImmunoseTM FLU包含15μg HA裂解流感抗原和20mg/ml(2％)EndocineTM。
图5：其中的表3：通过临床参数、病毒学参数和大体病理学(gross-pathology)参数证明的由EndocineTM配制的2009H1N1疫苗的效力。
：第1组(对照，鼻内，盐水)，第2组(皮下，TIV)，第3组(鼻内，5μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第4组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第5组(鼻内，30μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)和第6组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化灭活完整病毒抗原)。
临床评分。存活，存活直至4dpi的动物数；发热(℃)，最大温度提高，表示为带有标准偏差的平均值，括号中为观察到发热的动物数，(＊)，第4组中1只动物的体温因记录器故障而没有获得；0至4dpi之间的％体重减轻，表示为带有标准偏差的平均值，括号中为体重减轻的动物数。
病毒学。鼻咽拭子样品中的病毒脱落，滴定结果1至4dpi中的曲线下面积(AUC)，括号中为示出1个或更多个病毒阳性拭子的动物数；在4dpi肺和鼻甲中的病毒载量(log10TCID50/g)表示为带有标准偏差的平均值，或者在组中所有动物是病毒阴性时的检测下限，括号中为具有肺/鼻甲病毒的动物数。
大体病理学。在4dpi尸体剖检期间通过目视检查所估计的受感染的肺实质的％，表示为带有标准偏差的平均值，括号中为具有受感染的肺的动物数；在4dpi的肺/体重比(×102)表示为带有标准偏差的平均值。
图6：其中的表4：在4dpi的组织病理学参数的半定量评分。
a：第1组(对照，鼻内，盐水)，第2组(皮下，TIV)，第3组(鼻内，5μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第4组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，第5组(鼻内，30μgHA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)和第6组(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化灭活完整病毒抗原)。
组织病理学。在第4dpi的组织病理学参数的半定量评分。肺泡炎/肺泡损伤的程度，评分：0，0％；1，25％；2，25％至30％；3，＞50％；肺泡炎的严重程度，评分：没有炎性细胞(0)，很少的炎性细胞(1)，中等数量的炎性细胞(2)，许多炎性细胞(3)；肺泡水肿、肺泡出血和II型肺细胞增生以阳性玻片评分(无＝0，有＝1)；所有的组织病理学结果表示为带有标准偏差的平均值。
具体实施方式
在描述本发明的实施方案时，为了清楚起见，将采用特定术语。但是，本发明不旨在受限于所选择的特定术语，并且应理解，每个特定术语包括以类似方式操作以实现类似目的的所有技术等同物。
术语“首次免疫对象”意指对病原体为首次免疫的对象，即，未进行接种或未暴露于给定病原体并因此对所述病原体没有已有免疫力的对象。
术语“流感首次免疫对象”意指对特定流感病毒为首次免疫的对象，即，未进行接种或未暴露于特定流感并因此对所述流感毒株没有已有免疫力的对象。对于流感，其在针对季节性流感接种时意指婴儿和儿童，并且在近大流行期和大流行期时意指整个群体，包括婴儿、儿童、成年人和老年人。
术语“儿科对象”是指21岁以下的儿童并且包括以下亚群：出生至1月龄的新生儿群体、1月龄至2岁的婴儿、2岁至12岁的儿童和12岁至21岁的青少年。
术语“近大流行期”是指大流行附近的时期。给定大流行是由WHO官方认定的时期，该术语是指紧邻官方承认大流行前并紧邻大流行后的时期，期间推荐进行接种。
术语“非活抗原”是指来源于灭活的非活病原体的抗原，所述病原体包括病毒如完整灭活病毒、裂解抗原、亚单位抗原、重组抗原或肽或细菌或寄生物。
术语“ImmunoseTM FLU”是指包含非活流感抗原和EndocineTM的组合物。
术语“EndocineTM”是指包含等摩尔量的单油酸甘油酯和油酸的佐剂。
本发明组合物中的一种或更多种非活流感病毒抗原可来自于一种或更多种流感毒株——甲型、乙型和/或丙型毒株。能够刺激免疫应答并提供针对大流行性流感毒株的保护性免疫的疫苗组合物通常仅包含来自一种甲型流感毒株的抗原(单价)，而能够引发免疫应答并提供针对季节性流感毒株的保护性免疫的疫苗组合物通常包含来自三种或更多种不同毒株的抗原(三价或四价)。最常见的为两种不同的甲型流感毒株和一种或更多种乙型流感毒株。
本发明涉及这样的疫苗组合物，出乎意料地发现，其对对流感病毒毒株为首次免疫的对象例如儿童(小于8岁)和近大流行或大流行期期间的人是高度有效的。儿童对季节性传播的流感毒株通常是首次免疫的，而所有人在大流行期间都被认为是首次免疫的。
本发明还涉及在流行期或大流行期之前或期间进行免疫的方法，其包括鼻内施用包含本发明组合物的疫苗组合物；以及对儿科对象进行免疫的方法，其包括鼻内施用包含本发明组合物的疫苗组合物；并且其还涉及对首次免疫对象进行免疫的方法，其包括鼻内施用包含本发明组合物的疫苗组合物。
本发明涉及婴儿、儿童和青少年群体，因为这些群体在首次免疫时，在应用常见疫苗策略时的应答较小。婴儿和儿童的免疫系统还没有充分发育，因此，他们对常规的肠胃外疫苗策略产生免疫应答的效率较低。但是，本发明为婴儿和儿童提供了特别的机会，原因是上呼吸道中独特的淋巴组织在出生时就存在并且早在儿童时期就发育良好。被称为腺样体(或鼻咽扁桃体)的咽部淋巴组织位于儿童的咽部并且是沃尔德艾尔环(Waldeyer’s ring)的一部分，所述沃尔德艾尔环包含鼻咽扁桃体(腺样体)、腭扁桃体对、咽鼓管扁桃体对和舌扁桃体。腺样体积极参与构建免疫系统并且在青春期开始消失。因此，经鼻疫苗递送对婴儿和儿童可具有特殊的优势。儿科亚群可由美国食品和药物管理局或者由欧洲药品管理局或者由二者的组合来限定。
在一个实施方案中，所述组合物用作用于儿科应用的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，组合物用作新生儿((足月产和早产)至28日龄)的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作婴儿(1月龄至23月龄)的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作儿童(2岁至11岁)的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作青少年(12岁至18岁)的鼻内施用疫苗。
需要诱导针对例如流感疾病的保护性免疫的安全疫苗，其适用于对例如流感具有有限的或没有已有免疫力的幼小儿童并且一般来说适用于首次免疫对象。
减毒活病毒疫苗与安全问题相关。
因为这些安全问题而没有被批准用于2岁以下的幼小儿童。自相矛盾的是，这些最常为特别易受流感影响并且属于流感高风险组的首次免疫对象。虽然
被批准用于较大儿童，但是其是减毒活病毒疫苗。
出乎意料地发现，鼻内施用佐剂化非活流感疫苗在对疫苗抗原没有已有免疫力的雪貂中诱导了非常高的免疫应答，并随后诱导了针对流感疾病的完全保护。完整非活抗原疫苗和裂解非活抗原疫苗均给出了优于注射型可商购流感疫苗
的结果。
本发明组合物不利用减毒活病毒，而是利用非活流感病毒抗原。而且，其可鼻内施用。鼻内施用特别适合于婴儿和儿童的儿科施用，原因是存在被称为腺样体的咽部淋巴组织。鼻内施用本发明组合物允许其普遍使用并且在没有专业培训的情况下施用，例如在近大流行期和大流行期期间在整个群体中自我施用。使用非活流感病毒抗原允许将其用于幼小儿童，而没有与减毒活病毒疫苗相关的安全问题。本发明人开发了在首次免疫对象中有效的疫苗，其可鼻内施用，从而具有上述优势并满足易感群体和患者类型的重要需求。
在第一方面中，本发明涉及组合物，所述组合物包含：
i)一种或更多种非活抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象的鼻内施用疫苗。
在另一个方面中，本发明涉及组合物，其包含：
i)一种或更多种非活病毒抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象的鼻内施用疫苗。
本发明组合物适合于用作针对感染性病原体(例如病毒和细菌)的疫苗。本发明组合物适合于用于鼻内施用的流感疫苗。本发明组合物涉及用作用于在首次免疫对象中针对流感进行鼻内免疫的疫苗。
流感病毒由三种类型(甲型、乙型和丙型)组成。甲型流感病毒感染多种鸟类和哺乳动物，包括人、马、猪、雪貂和鸡。乙型流感存在于人、雪貂和海豹中，并且丙型流感存在于人、狗和猪中。感染甲型流感的动物通常通过产生传播至人群的遗传多样性和抗原多样性病毒的合并物充当流感病毒的储库。传播可通过人与被感染动物之间的紧密接触发生，例如，通过处理家畜发生。人至人的传播可通过紧密接触，或者通过由咳嗽或喷嚏产生的微滴吸入发生。
甲型流感病毒颗粒的外表面由包含糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的脂质包膜组成。HA糖蛋白包含两个亚单位，称为HA1和HA2。HA包含与上呼吸道和下呼吸道的上皮细胞外膜上发现的唾液酸结合的唾液酸结合位点，并且通过受体介导的内吞被吸收到细胞中。一旦在细胞中，流感病毒颗粒就释放其基因组，其进入细胞核中并引发新流感病毒颗粒的产生。还产生了NA，其切割来自细胞表面的唾液酸以防止被释放的流感病毒颗粒被重新捕获。病毒孵育较短时间，在典型情况下为大致5天，但是孵育期可有很大不同。病毒在发病前大约一天时分泌并且通常持续多至三至五天。典型的症状包括发热、疲劳、不适、头痛、疼痛、咳嗽和咽喉痛。一些症状可在感染后持续数周。
流感病毒的不同毒株的特征主要在于HA和NA糖蛋白的突变，因此HA和NA用于鉴定病毒亚型(即，H5N1指示HA亚型5和NA亚型1)。因此，流感疫苗通常靶向HA和NA分子。常规流感病毒疫苗通常采用具有适当HA和/或NA分子的完整灭活病毒。或者，HA和NA蛋白或其亚单位的重组形式也可用作疫苗。疫苗组合物中的抗原可以是灭活抗原，例如完整灭活病毒、裂解抗原、亚单位抗原、重组抗原或肽。术语“抗原”或“免疫原”定义为可充当免疫应答靶标的任何物质。该术语还包括蛋白质抗原、重组蛋白组分、病毒样颗粒(VLP)以及基因工程RNA或DNA，其在注射到身体的细胞中时，宿主细胞的“内部机制”“读取”DNA并使用所述DNA合成病原体的蛋白质。因为这些蛋白质被识别为外来的，所以当其被宿主细胞加工并展示在其表面上时，使免疫系统警觉，然后引发一系列免疫应答。该术语还包括模拟灭活细菌或病毒或其一部分的物质。免疫应答可以是细胞的和/或体液的，并且可在全身和/或黏膜区室中检测到。
然而，流感是RNA病毒并因此已发生频繁的突变，导致了病毒抗原性组成的恒定和永久变化。抗原性组成是指多肽中被免疫系统识别的部分，如抗体结合表位。抗原组成的小的微小变化也称为抗原漂移。甲型流感病毒还能够在被称为重配的过程中从其他亚型中“交换”遗传物质，导致抗原性组成的较大变化，称为“抗原转变”。因为针对病毒颗粒的免疫应答依赖于抗体与HA和NA糖蛋白的结合，所以糖蛋白的频繁变化随时间降低了针对流感病毒所获得的免疫应答的有效性，最终导致缺乏免疫力。甲型流感发生迅速抗原漂移和抗原转变的能力因缺乏对新毒株的已有免疫力而可常常引发流感大流行。
美国免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐每年对所有6至59月龄的儿童进行流感疫苗接种，原因是6至23月龄儿童的流感相关住院治疗的风险是显著提高的，并且24至59月龄儿童的流感相关门诊和急诊就诊的风险提高。对于季节性流感疫苗接种，该推荐延长至≥6月龄的所有人。因此，本发明组合物用作用于鼻内施用至18岁及以下(特别是12岁及以下)儿童的疫苗。通常来说，儿童小于8岁，例如为6岁或更小。对于本发明疫苗，一类重要的目的患者为儿童，特别是2月龄至小于9岁的儿童，典型为3月龄至小于9岁的儿童，例如6月龄至小于8岁的儿童，最典型地为6月龄至小于7岁的儿童，例如6月龄至小于72月龄、6月龄至60月龄或6月龄至24月龄的儿童。本发明组合物至少部分地旨在用作用于儿科应用的疫苗。
流感病毒毒株给予其造成大流行爆发的可能性的特征为：相比于最近传播的毒株中的血凝素，其包含新血凝素，可能伴随有或可能不伴随有神经氨酸酶亚型的改变；其能够在人群中水平地传播；并且其对于人是病原性的。新血凝素可以是在较长时间(可能为数十年)中在人群中不明显存在的血凝素，例如H2。或者，其可以是在鸟中发现的例如H5、H9、H7或H6之前未在人群中传播的血凝素。在任一情况下，大多数的、或至少大比例的或甚至整个群体之前没有遭遇过该抗原并且对于其来说是首次免疫的。
本发明涉及婴儿、儿童和青少年群体，因为这些群体在首次免疫时，在应用常见疫苗策略时的应答较小。婴儿和儿童的免疫系统还没有充分发育，因此，他们对常规的肠胃外疫苗策略产生免疫应答的效率较低。但是，本发明为婴儿和儿童提供了特别的机会，原因是上呼吸道中独特的淋巴组织在出生时就存在并且早在儿童时期就发育良好。被称为腺样体(或鼻咽扁桃体)的咽部淋巴组织位于儿童的咽部并且是沃尔德艾尔环的一部分，所述沃尔德艾尔环包含鼻咽扁桃体(腺样体)、腭扁桃体对、咽鼓管扁桃体对和舌扁桃体。腺样体积极参与构建免疫系统并且在青春期开始消失。因此，鼻疫苗递送对婴儿和儿童可具有特殊的优势。儿科亚群可由美国食品和药物管理局或者由欧洲药品管理局或者由二者的组合来限定。
美国食品和药物管理局根据以下年龄范围对儿科亚群进行了分类。新生儿群体为从出生至1月龄。婴儿群体为1月龄至2岁。儿童群体为2岁至12岁。青少年群体为12岁至21岁。欧洲药品管理局根据以下群体对儿科药品进行了分类。新生儿群体包括早产至足月产直至28天。婴儿群体为1月龄至23月龄。儿童群体为2岁至11岁。青少年为12岁至18岁。
在一个实施方案中，所述组合物用作用于儿科应用的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作新生儿((足月产和早产)至28日龄)或者作为替代地，用于从出生至1月龄的新生儿的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作用于1月龄至23月龄或者作为替代地1月龄至2岁婴儿的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，所述组合物用作2岁至11岁或者作为替代地2岁至12岁儿童的鼻内施用疫苗。在一个实施方案中，组合物用作12岁至18岁或者作为替代地12岁至21岁的青少年的鼻内施用疫苗。
本发明疫苗特别地针对首次免疫对象，例如季节性流感大流行期间小于8岁的儿童。本发明组合物还旨在作为在大流行期或近大流行期期间用于所有年龄组的疫苗。
因此，组合物特别地针对首次免疫对象。首次免疫对象可以是18岁以下的儿童，例如0至18岁的儿童，特别是12岁及以下的儿童。通常来说，儿童小于8岁，例如为6岁或更小。对于本发明疫苗，一类重要的目的患者特别地为2月龄至小于9岁的儿童，通常为3月龄至小于9岁的儿童，例如6月龄至小于8岁的儿童，最通常为6月龄至小于7岁的儿童，例如6月龄至小于72月龄、6月龄至60月龄或6月龄至24月龄的儿童。本发明组合物至少部分地旨在用作用于儿科应用的疫苗。
当组合物特别地涉及在大流行期或近大流行期期间应用的疫苗时，首次免疫对象可以是任何年龄组。
鼻内施用旨在意指通过任意的施用模式施用至鼻，例如通过将疫苗喷洒入鼻腔中或者通过将疫苗经由移液管或类似装置通过将疫苗滴入鼻腔中或鼻黏膜壁上来施用。
组合物有利地包含一种或更多种非活流感病毒抗原，而不是减毒活病毒。如上所述，这不仅避免了患者类别选择的安全问题，而且避免了生产、分销、鼻施用、操作和处置方面的安全问题。非活流感病毒抗原可选自完整灭活病毒、裂解病毒、亚单位流感抗原和重组抗原。重组蛋白的使用可用于提高针对病毒攻击所产生的中和抗体的滴度。HA糖基化在免疫系统引发抗体应答的免疫应答的能力和病毒逃避免疫系统的能力方面发挥着重要作用。因此，可产生其包含非均相复合物型多糖的重组HA蛋白，以及免疫原性提高的单糖基化或非糖基化重组蛋白。
优选地，非活流感病毒抗原是裂解抗原或亚单位流感抗原，更优选裂解抗原。
甲型流感基因组在8段RNA上包含11个基因，其编码11种蛋白质：血凝素(HA)、神经氨酸酶(NA)、核蛋白(NP)、M1、M2、NS1、NS2(NEP：核输出蛋白(nuclear export protein))、PA、PB1(聚合酶碱性蛋白1)、PB1-F2和PB。非活流感病毒抗原可选自来自病毒任何一种蛋白质或蛋白质组合。
本发明的组合物可包含任意的灭活流感病毒。如本领域技术人员所理解的，流感病毒一年四季不同并且随其感染的地理区域和群体也不同。本发明涉及包含本发明佐剂和来自一种或更多种流感病毒的非活流感病毒抗原的疫苗。本发明疫苗组合物中使用的非活流感抗原是来自灭活流感病毒的任意抗原性物质。例如，其可以包含灭活的完整病毒颗粒。或者，其可包含经破坏的病毒(裂解病毒)，其中例如保留了免疫原性蛋白质如M2离子通道蛋白或糖蛋白。流感膜糖蛋白、血凝素(HA)和/或神经氨酸酶(NA)的纯化制备物可用作疫苗组合物的抗原性物质。根据本发明的疫苗组合物可包含一种或更多种类型的抗原性物质。当然，用于制备疫苗组合物的流感型病毒将取决于待保护疫苗接受者所针对的流感。
例如，非活流感病毒抗原包含例如以下流感病毒中一种或更多种的遗传骨架的一种或更多种抗原：A/Ann Arbor/6/60(A/AA/6/60)、B/Ann Arbor/1/66病毒、FluMist MDV-A(ca A/Ann Arbor/6/60)、FluMist MDV-B(ca B/Ann Arbor/1/66)、A/Leningrad/17供体毒株骨架和PR8。
在另一个具体实例中，本发明的疫苗组合物包含例如来自以下中一种或更多种的HA或NA多肽序列(或者与该序列具有至少90％同一性或至少95％同一性的序列)的非活流感病毒抗原：B/Yamanashi、A/New Caledonia、A/Sydney、A/Panama、B/Johannesburg、B/Victoria、B/Hong Kong、A/Shandong/9/93、A/Johannesburg/33/94、A/Wuhan/395/95、A/Sydney/05/97、A/Panama/2007/99、A/Wyoming/03/2003、A/Texas/36/91、A/Shenzhen/227/95、A/Beijing/262/95、A/New Caledonia/20/99、B/Ann Arbor/1/94、B/Yamanashi/166/98、B_Johannesburg.sub.--5.sub.--99、BVictoria/504/2000、B/Hong Kong/330/01、B_Brisbaue.sub.--32.sub.--2002、B/Jilin/20/03、H1N1甲型流感病毒、H3N2甲型流感病毒、H9N2甲型流感病毒、H5N1甲型流感病毒、H7N9甲型流感病毒、乙型流感病毒和大流行性流感毒株(由WHO指定或者在人群中不传播)。
在一个实施方案中，流感病毒毒株可以是包含在以下的2013/2014疫苗中的毒株中一种或更多种毒株：例如A/California/7/2009(H1N1)样病毒、抗原性如同经细胞繁殖的原型病毒A/Victoria/361/2011或A/]exas/50/2012的(H3N2)病毒、以及B/Massachusetts/2/2012样(Yamagata世系)病毒。
在一个实施方案中，流感病毒毒株可以是先前WHO推荐用于流感疫苗的毒株中的一种或更多种。
在一个实施方案中，流感病毒毒株可以是来自四价流感疫苗的毒株并且包含来自以下五种流感病毒毒株中任意四种的抗原：A/California/7/2009(H1N1)样病毒、抗原性如同经细胞繁殖的原型病毒A/Victoria/361/2011或A/Texas/50/2012的(H3N2)、和B/Massachusetts/2/2012样(Yamagata世系)病毒、以及B/Brisbane/60/2008-1ike(Victoria世系)病毒。
本发明组合物的佐剂对于其对于鼻内施用的适合性和其效力是至关重要的。用于鼻内施用的合适佐剂可以是包含与脂肪酸组合的任选的单酰甘油的佐剂，或者其可以是脂肪酸的组合。所述佐剂中使用的羧酸包含(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸，其可任选地为有支链或无支链，环或无环的，任选地具有单、双或多不饱和(双键或三键)，其还可任选地为不同类型。
所述佐剂中使用的单酰甘油可以是甘油的羧酸酯，其中所述羧酸可以是(C4-C30)烷基、烯基或炔基羧酸，其可任选地为有支链或无支链，任选地具有单、双或多不饱和(双键或三键)，其还可任选地为不同类型。
疫苗组合物中单酰甘油的浓度可以在例如约1mg/ml至约50mg/ml(例如约1mg/ml至约25mg/ml、约5mg/ml至约15mg/ml或约10mg/ml)的范围中。
疫苗组合物中脂肪酸的浓度可以在例如约0.5mg/ml至约50mg/ml，(例如约1mg/ml至约25mg/ml、约1mg/ml至约15mg/ml、约1mg/ml至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml或约6mg/ml至约7mg/ml)的范围中。在一个实施方案中，疫苗组合物中脂肪酸浓度的摩尔基础对应于单酰甘油的浓度(以摩尔为基础)。
对于单酰甘油和脂肪酸，以上提及的浓度范围的任意组合在本申请的情况中。而且，所提及的最宽范围给出了优选范围，进而将范围变窄为最优选范围。
本发明的发明人发现，当通过经鼻途径(如施用至鼻腔黏膜)来进行疫苗接种时，如上所述且如WO 2012/042003(其通过引用整体并入本文)中所公开的佐剂是特别有用的。本发明人发现，在疫苗接种中经由经鼻途径使用这类佐剂在疫苗接种后改善了免疫应答。本发明人发现，使用这类佐剂在多种物种(包括人)中是安全且可耐受的。
因此，组合物可包含经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸(dihomo-gamma-linolenic acid)、花生四烯酸、芥酸、神经酸。
在另一个实施方案中，单酰甘油是经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)和亚油酸(C18:2)。
优选地，单酰甘油是经油酸单酯化的甘油酯(油酸甘油酯)。
佐剂优选地包含选自以下的一种或更多种羧酸：月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。优选地，一种或更多种羧酸选自油酸和月桂酸。
在一些合适实施方案的组合中，佐剂包含油酸甘油酯、油酸和水性介质。本发明的疫苗组合物还可包含另外的药物赋形剂。这样的药物赋形剂可以是：
1.控制疫苗的渗透压(tonicity)/渗量(osmolarity)的物质。这类物质为例如生理盐如氯化钠。另一些生理盐为氯化钾、磷酸二氢钾、磷酸二钠、氯化镁等。这类物质还可以是影响离子强度和稳定性的其他离子物质。疫苗的渗量可调节至约200至约400mOsm/kg，优选约240至约360mOsm/kg的值，或者渗量必须接近生理水平，例如在约290至约310mOsm/kg的生理范围中。
2.调节pH或缓冲疫苗组合物的物质。通常来说，疫苗组合物的pH在约5至约8.5的范围中。合适的pH调节剂或缓冲物质包括盐酸、氢氧化钠(以调节pH)以及磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、组氨酸缓冲液等(以缓冲疫苗)。
3.另一些附加剂，例如表面活性剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂、病毒灭活剂、防腐剂、染料、消泡剂、稳定剂或表面活性剂、或其组合。
表面活性剂可以是亲水性的、惰性和生物相容性的，例如泊洛沙姆，例如普朗尼克F68或普朗尼克127。
抗菌剂可以是例如两性霉素或其任意衍生物、氯四环素、甲醛或福尔马林、庆大霉素、新霉素、多黏菌素B或其任意衍生物、链霉素或其任意组合。
抗氧化剂可以是例如抗坏血酸或生育酚或其任意组合。
病毒灭活剂可以是例如福尔马林、β-丙内脂、UV-辐射、加热或其任意组合。
防腐剂可以是例如苯索氯铵、EDTA、酚、2-苯氧乙醇或硫柳汞或其任意组合。EDTA也已被证明是螯合剂、抗氧化剂和稳定剂。
染料可以是例如任何指示剂(例如酚红)或亮绿或其任意组合。
消泡剂可以是例如聚二甲硅氧烷(polydimethylsilozone)。
表面活性剂可以是例如阴离子、阳离子或非离子或两性离子，例如聚氧化乙烯及其衍生物、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、吐温80、泊洛沙姆(例如普朗尼克F68)或其任意组合。
通常来说，疫苗组合物中单酰甘油的浓度的量为每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约5.0g，或每100mL约0.1g至约2.0g，或每100mL约0.5g至约2.0g，例如每100mL 0.5g至约1.5g。
此外，一种或更多种羧酸的浓度的量为每100mL所述疫苗组合物的约0.1g至约5.0g或每100mL约0.1g至约2.0g或者约0.5g至约2.0g，例如每100mL 0.5g至约1.5g。
疫苗组合物中一种或更多种单酰甘油与一种或更多种羧酸一起的量可以是至多10％w/v、或至多5％w/v、或至多4％w/v、或至多3％w/v、或至多2％w/v或至多1％w/v或至多0.5％w/v或至多0.1％w/v或至多0.05％w/v。
佐剂可包含选自单油精(mono-olein)、油酸、月桂酸和大豆油的脂质的组合。在一个合适的实施方案中，佐剂包含Tris缓冲剂中的油酸、月桂酸。适当地，该实施方案包含溶于7至15mL的Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.25g至0.75g的油酸、0.25g至0.75g的月桂酸。特定实例包含溶于8至10mL的0.1M Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.4g至0.5g的油酸、0.3g至0.4g的月桂酸。在另一个合适的实施方案中，佐剂包含溶于Tris缓冲剂中的油酸和单油精。适当地，该实施方案包含溶于7至15mL的Tris缓冲剂中的0.25g至0.75g的油酸、0.25g至0.75g的单油精。特定实例包含溶于8至10mL的0.1M Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.3g至0.4g的油酸、0.4g至0.5g的单油精。另一个实施方案包含溶于7mL至15mL的Tris缓冲剂中的0.5g至0.25g的单油精、0.5g至0.25g的油酸和0.25g至0.75g的大豆油。该实施方案的特定实例包含溶于8至12mL的Tris缓冲剂(pH 7至9)的0.1g至0.2g的单油精、0.8g至1.5g的油酸和0.5g至0.6g的大豆油。
三种类型的佐剂被成功地用于以下实例中：实例佐剂A包含8至10mL的0.1M Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.4g至0.5g的油酸、0.3g至0.4g的月桂酸；实例佐剂B包含8至10mL的0.1M Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.3g至0.4g的油酸、0.4g至0.5g的单油精；以及实例佐剂C包含8至12mL的Tris缓冲剂(pH 7至9)中的0.1g至0.2g的单油精、0.8g至1.5g的油酸和0.5g至0.6g的大豆油。这些佐剂通常以2％至12％脂质含量(每100mL 6g至12g)，最通常3％至10％，例如4％、5％、6％、7％、8％或9％的w/v的浓度来制备。这些浓度是佐剂混合物自身的那些。然后该佐剂以2∶1至1∶8比例(例如1∶1比例)与包含抗原的组合物混合以从具有8％脂质浓度的佐剂开始时提供4％脂质含量的疫苗组合物。通常来说，本发明的疫苗组合物中脂质含量为0.5％w/v至6％w/v，通常为1％w/v至6％w/v，更通常为1％至4％。
实例B组合物是包含等摩尔量的单油酸甘油酯和油酸的EndocineTM制剂并且已经发现在首次免疫对象中非常有效。在一个高度优选的实施方案中，该8％脂质制剂用包含抗原的组合物来稀释以提供脂质浓度为1％w/v至4％w/v的疫苗组合物。
如上所述，所述组合物适用于在包括鼻内施用本发明的疫苗组合物的近大流行或大流行期期间进行免疫的方法。近大流行或大流行期期间用于免疫的方法可用于所有年龄的对象。本发明还涉及在包括鼻内施用上述疫苗组合物的儿科对象的季节性流行期间进行免疫的方法。
如上所述，本发明涉及包括鼻内施用疫苗组合物的首次免疫对象的免疫方法。
以下实例示出了该疫苗组合物在首次免疫对象中的效力。
在首次免疫个体中引起免疫应答的出人意料的疗效意味着本发明的疫苗能够在具有衰弱的免疫系统的个体中引起免疫应答，在能够响应于侵袭性病原体(例如病毒)的方面，其已经没有强烈的已有免疫。因此，本发明的组合物适用于免疫低下的个体。因此，本发明的另一方面涉及包含鼻内施用给儿科免疫低下患者的佐剂化非活流感抗原的疫苗组合物，所述儿科免疫低下患者包括具有HIV的那些、正服用免疫抑制药物的对象、近期器官接受者、早产婴儿和手术后的患者。
该方面涉及组合物，所述组合物包含
i)一种或更多种非活抗原，和
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质，以及
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作儿科免疫低下患者的鼻内施用疫苗。
免疫低下的个体对机会病原体例如流感病毒具有增强的敏感性并且提高了流感住院治疗和死亡的风险。免疫低下的个体并且特别是儿科免疫低下的个体可以是用本发明的组合物进行免疫的适当患者类型。因此，本发明的一个实施方案可以是包含以下的组合物
i)一种或更多种非活流感病毒抗原，和
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质，以及
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作儿科免疫低下患者的鼻内施用疫苗。
由实例2举例说明的本发明出人意料的效果在于本发明的组合物能够降低病毒脱落(virus shedding)。儿童比具有免疫能力的健康成年人脱落更多的病毒，这导致提高病毒传播至与其邻近的其他人。因此，本发明可适用于治疗儿科群体，如婴儿、儿童和青少年。本发明可适用于预防由儿科群体传播的病毒。在一个实施方案中，本发明的组合物用于儿科对象，例如婴儿、儿童和青少年。在一个实施方案中，本发明的组合物用于首次免疫对象以降低病毒脱落。在一个实施方案中，本发明的组合物用于流感首次免疫对象以降低病毒脱落。此外，本发明的组合物可特别地适用于通过降低病毒传播而限制大流行。在一个实施方案中，本发明的组合物用于首次免疫对象以降低大流行地区的病毒脱落。在一个实施方案中，本发明的组合物用于首次免疫对象以降低近大流行期期间病毒脱落。在一个实施方案中，本发明的组合物用于儿科对象以在近大流行期期间降低病毒脱落。
通过鼻内施用上述组合物针对儿科免疫受损患者中流感的免疫方法是出人意料的结果的有趣方面。
所述组合物通常用作针对流感向儿科免疫低下的对象鼻内施用的疫苗。儿科免疫低下的对象适当地选自以下人：感染HIV的人；正服用免疫抑制药物的对象，如近期器官接受者；早产婴儿和手术后的患者。
本发明的另一方面涉及用于首次免疫对象和儿科免疫低下患者的疫苗。本发明的佐剂已经证明了其在流感首次免疫对象中的效力。这使得其适用于首次免疫患者类型和儿科免疫低下的患者二者。
因此，本发明的另一方面涉及用作鼻内施用的疫苗的组合物，所述组合物用于首次免疫对象和儿科免疫低下患者，所述组合物包含
i)一种或更多种非活抗原，和
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质，以及
任选的一种或更多种单酰甘油。
根据本发明，用于首次免疫对象和儿科免疫低下患者免疫的合适类型的疫苗包括分别打算通过疫苗来免疫或治疗的相关病原体的抗原。这包括但不限于来自选自以下的病毒的免疫原：乙型肝炎、甲型肝炎、丙型肝炎、丁型和戊型肝炎病毒、非甲型/非乙型肝炎病毒、痘病毒和天花病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、肠道病毒、逆转录病毒、呼吸道合胞病毒、轮状病毒、人乳头瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒、黄热病病毒、SARS病毒、动物病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、水痘带状疱疹、EB病毒(Epstein Barrvirus)、副流感病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、细小核糖核酸病毒、鼻病毒、风疹病毒、乳多空病毒(papovirus)和腮腺炎病毒。除了上述流感病毒抗原以外，已知病毒抗原的一些非限制性实例可包含以下：来自HIV-I的抗原，例如tat、nef、gpl20或gpl[β]O、gp40、p24、gag、env、vif、vpr、vpu、rev或其一部分和/或组合；来自人疱疹病毒的抗原，例如gH、gL gM gB gC gKgE或gD或其一部分和/或组合，或者立即早期蛋白，例如来自HSV1或HSV2的ICP27、ICP47、ICP4、ICP36；来自巨细胞病毒的抗原，尤其是人类巨细胞病毒，如gB或其衍生物；来自EB病毒的抗原，如gp350或其衍生物；来自水痘带状疱疹病毒的抗原，例如gp I、11、111和IE63；来自肝炎病毒的抗原，例如乙型肝炎、丙型肝炎或戊型肝炎病毒抗原(例如，HCV的env蛋白E1或E2、核心蛋白、NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b、p7或其一部分和/或组合)；来自人乳头瘤病毒的抗原(例如，HPV6、11、16、18，例如L1、L2、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7或其一部分和/或组合)；来自其他病毒病原体的抗原，例如呼吸道合胞病毒(例如F和G蛋白或其衍生物)、副流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、黄病毒(例如，黄热病病毒、登革病毒、蜱传脑炎病毒、日本脑炎病毒)或其一部分和/或组合。
本发明的组合物可包含但是不限于以下病毒的非活抗原：来自带状疱疹、HIB、百日咳、脊髓灰质炎、破伤风、白喉、甲型肝炎、季节性流感、甲型流感、乙型流感、呼吸道合胞病毒(RSV)、人偏肺病毒(hMPV)、人乳头瘤病毒(HPV)、轮状病毒、诺如病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹和/或副流感病毒(OIV)、鼻病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)、冠状病毒、带状疱疹/水痘、甲型至戊型肝炎、汉坦病毒和/或巨细胞病毒的非活抗原或其混合物。
本发明的组合物可包含但是不限于以下细菌的非活抗原：来自肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌b(Hib)炭疽杆菌、砂眼衣原菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、白喉、大肠杆菌、链球菌组、淋病奈瑟菌、百日咳博德特菌的非活抗原或其混合物。
所述抗原可以是例如完整非活抗原，例如完整灭活病毒。所述抗原还可以是病原体的一部分，例如灭活病毒的一部分。可用的抗原组分为(但不限于)例如病毒、细菌、分枝杆菌或寄生物抗原。细菌病原体可以是例如，引起结核病和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌、需氧革兰氏阴性菌或革兰氏阳性菌、支原菌、葡萄球菌传染、链球菌传染、幽门螺杆菌、沙门菌、百日咳博德特菌和衣原体。疾病还可以是细菌传染，如由以下引起的传染：引起结核病和麻风病的分枝杆菌、肺炎球菌、需氧革兰氏阴性杆菌、支原菌、葡萄球菌感染、链球菌传染、幽门螺杆菌、沙门菌、白喉、引起百日咳的百日咳博德特菌以及衣原体。
用于首次免疫对象和免疫低下患者免疫的疫苗的优选类型可选自肺炎球菌疫苗、甲型至戊型肝炎疫苗、脑膜炎球菌疫苗、流感嗜血杆菌b(Hib)疫苗、白喉疫苗和DTaP疫苗(保护免受白喉、破伤风和百日咳)。
疾病还可以是寄生物性的，例如疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形虫病、血吸虫病、丝虫病或多种类型的癌症，例如乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、头颈部癌、肾癌、恶性黑色素瘤、喉癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌。
疾病还可以是由于室内尘螨、花粉和其他环境变应原的变态反应和自身免疫疾病，例如系统性红斑狼疮。
疫苗组合物中的抗原可以是完整非活抗原，例如完整灭活病毒、裂解非活抗原或者亚单位非活抗原。本领域中公知的灭活方法例如热灭活、由UV光的辐照灭活或通过福尔马林灭活的灭活或用β-丙内脂处理。
本发明的组合物用作首次免疫对象和儿科免疫低下患者免疫的疫苗。儿科免疫低下患者适当地选自以下人：感染HIV的对象；正服用免疫抑制药物的对象，例如近期器官接受者；早产婴儿和手术后的患者。首次免疫对象可以是18岁以下的儿童，例如0至18岁的儿童，特别是12岁及以下的儿童。通常来说，所述儿童小于8岁，例如6岁或更小。用于本发明疫苗患者的重要预期类型特别地为2月龄至小于9岁的儿童，通常来说，3月龄至小于9岁的儿童，例如6月龄至8岁的儿童，最通常来说，6月龄至小于7岁的儿童，例如6月龄至小于72月龄的儿童或者6月龄至60月龄的儿童或者6月龄至24月龄的儿童。本发明的组合物旨在至少部分地用作儿科应用的疫苗。
首次免疫对象可以是所有年龄组，当组合物特别地涉及大流行或近大流行期期间应用的疫苗。
肺炎链球菌是侵入性肺炎球菌疾病(invasive pneumococcal disease，IPD)发病率和死亡率的主要原因，全世界每年有160万人死于侵入性肺炎球菌疾病(IPD)(WHO，2002)。IPD最通常地发生在非常年轻(＜24月龄)和老年人(＞65岁)中；老年人具有最高的IPD死亡率。目前，四种疫苗可用于肺炎链球菌感染的预防。没有鼻内疫苗可用于链球性菌肺炎。
本发明的一个有趣实施方案涉及鼻内作为替代地用于肺炎链球菌感染的预防，特别针对婴儿、儿童、青少年和其他肺炎链球菌首次免疫对象。本发明的组合物不使用活性减毒细菌，但是使用非活链球菌肺炎抗原。本发明疫苗的出人意料的效力是所使用的佐剂的结果并且出人意料的结果对首次免疫对象具有特异性。相似的结果也可期望用于免疫低下的对象。
因此，本发明的另一方面涉及组合物，其用作用于在首次免疫对象和儿科免疫低下患者中使用的非活鼻内施用的疫苗，以预防肺炎链球菌的感染或者降低与链球菌肺炎感染相关症状的严重程度，所述组合物包含
i)一种或更多种肺炎链球菌抗原，和
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质，以及
任选的一种或更多种单酰甘油。
免疫低下的患者适当地选自婴儿、儿童和青少年；感染HIV的对象；正服用免疫抑制药物的对象，例如近期器官接受者；早产婴儿和手术后的患者。
本发明的一个重要实施方案涉及针对肺炎球菌感染的疫苗，用于预防和/或减轻选自支气管炎、肺炎、败血病、心包炎、脑膜炎和腹膜炎的疾病状态的症状。
一个实施方案涉及使用肺炎球菌疫苗，例如儿科对象中肺炎球菌多糖疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV)，特别是用于4周龄至6岁的对象(例如，对肺炎球菌抗原首次免疫并且其中免疫系统没有完全发育的对象)。
根据本发明的疫苗组合物还可包含可药用赋形剂，例如可以是进一步包含表面活性剂的水性介质的介质，其可以是亲水性和惰性和生物相容的介质，例如泊洛沙姆，例如普朗尼克F68或普朗尼克127。
根据本发明的肺炎球菌疫苗还可包含本文中所述的抗菌剂、抗氧化剂、病毒灭活剂、防腐剂、染料、稳定剂、消泡剂、(非离子、阴离子或阳离子)表面活性剂或其任意组合。抗菌剂可以是例如两性霉素或其任意衍生物、氯四环素、甲醛或福尔马林、庆大霉素、新霉素、多黏菌素B或其任意衍生物、链霉素或其任意组合。抗氧化剂可以是例如抗坏血酸或生育酚或其任意组合。病原体例如病毒和/或细菌灭活剂可以是例如福尔马林、β-丙内脂、UV-辐照、加热或其任意组合。
当描述本发明的一些实施方案时，所有可能实施方案的组合和排列还没有明确地描述。然而，在互不相同的从属权利要求中记载或在不同实施方案中描述的某些测量的这个事实并不表示这些措施的组合不可被有利地使用。本发明考虑所述实施方案的所有可能的组合和排列。
实施例
实施例1
目标
根据本发明，本研究的目标是探究雪貂模型中鼻内施用的佐剂配制的流感裂解抗原和佐剂配制的完整死流感病毒抗原的免疫原性和保护效力。
用5μg HA、15μg HA或30μg HA的抗原剂量研究基于H1N1/California/2009裂解抗原的疫苗(疫苗A)并且用15μg HA的抗原剂量研究基于H1N1/California/2009完整死病毒抗原(疫苗B)的疫苗。使用野生型H1N1 A/Netherlands/602/2009病毒作为攻击物研究疫苗效力。
包含等摩尔量的单油酸甘油酯和油酸的EndocineTM佐剂在疫苗组合物中的最终浓度为20mg/ml(2％)。在该实施例中，ImmunoseTM FLU是指与EndocineTM混合的非活流感抗原。
实验组免疫阶段
表1
疫苗制备和施用
盐水：0.9％盐水pH 5-5.5。
疫苗A：流感疫苗滴鼻剂，5、15和30μg HA/0.2ml，佐剂制剂，其包含等摩尔量的单油酸甘油酯和油酸的Endocine制剂(pH 8，在Tris 0.1M中)，在疫苗组合物中的最终浓度为20mg/ml；H1N1/California/2009裂解抗原。
疫苗B：流感疫苗滴鼻剂，15μg HA/0.2ml，佐剂制剂，其包含等摩尔量的单油酸甘油酯和油酸的Endocine制剂(pH 8，Tris 0.1M中)，在疫苗组合物中的最终浓度为20mg/ml，H1N1/California/2009完整死病毒抗原。
雪貂
使用健康雌性雪貂(Mustela putorius furo：远交群)，约12月龄，体重为760g至1210g并且通过血凝抑制(hemagglutination inhibition，HI)测定证明对针对循环乙型流感病毒、A/H1N1、A/H3N2和A/pH1N1的抗体呈血清反应阴性。动物饲养在标准笼子中，在免疫前阶段期间最多8只动物为组并且在免疫阶段期间以6只动物为研究组。将研究组在攻击当天转移至负压的手套箱隔离器笼。在整个研究期间，为动物自由地提供商业化颗粒饲料(food pellet)和水。
免疫
每组六只的五组雪貂在第0、21和42天用氯胺酮和美托咪定的麻醉下接受三次鼻内免疫(液滴：每个鼻孔中100μl，使用具有过滤嘴的移液管)。第1组的动物接受200μl的无菌生理盐水(0.9％盐水，pH 5至5.5)。第3、4和5组分别用包含5、15和30μg HA的200μlEndocineTM配制的H1N1/California/2009裂解抗原来进行鼻内免疫。第6组用包含15μg HA的200μl EndocineTM配制的H1N1/California/2009完整病毒抗原来进行鼻内免疫。对照组1鼻内接受200μl的盐水。一组的六只雪貂(第2组)在第21和42天用0.5ml
(GlaxoSmithKline Biologicals)在季节2010/2011进行皮下疫苗接种，非佐剂化三价流感疫苗(trivalent influenza vaccine，TIV)每个疫苗株包含15μgHA。在第0、21和42天免疫之前并且在研究第64天和第70天攻击之前收集用于血清制备的血样品。
攻击病毒的制备和施用
在研究第70天，所有动物通过气管内途径用流感病毒的野外隔离物(H1N1株A/Netherlands/602/2009)进行攻击。为了制备攻击病毒，将H1N1 A/Netherlands/602/2009攻击储备液(7.8log10 TCID50/ml)用冰冷PBS稀释成3.3×105 TCID50/ml的浓度。所有动物用3ml包含106TCID50的攻击病毒制剂进行气管内攻击，使用气管镜用小导管施用至气管中并且正好在分叉处上方释放。在BSL3条件下，进行攻击病毒的制备和施用。在攻击之后一天，剩余攻击病毒稀释物的样品在Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞上滴定以证实病毒的感染性。一天在接种之后攻击稀释剂的反滴定显示出所述材料仍然包含4.8log10 TCID50。
程序和样品收集
实验过程中，雪貂上进行若干个程序。对于温度传感器的植入、免疫、病毒攻击和计算机断层扫描(CT)成像，将动物用氯胺酮(4-8mg/kg：i.m.；Alfasan，Woerden，Netherlands)和美托咪定(0.1mg/kg：i.m.；Orion Pharma，Espoo，Finland)的混合物(cocktail)来麻醉。通过放血来取样(血液、拭子和鼻洗液)和安乐死，用氯胺酮麻醉动物。在实验开始之前的两周，将温度记录器(DST微-T超小温度记录器；Star-Oddi，Reykjavik，Iceland)放在雪貂的腹膜腔中。该装置每隔10分钟记录动物的身体温度。在每次免疫之前(第0、21和42天)和攻击和安乐死当天(第70天和第74天)，对雪貂进行称重。第1、2和4组的动物在第64、71、72、73和74天通过CT成像来监测。在第0、21和42天免疫之前，在第64天并且在第70天攻击之前收集血样品。在第70天攻击之前和攻击之后的每天收集鼻和咽喉拭子。
血样品和血清的收集
收集血样品并将其分成2个相同体积。将用于分离PBMC的一个体积直接转移至包含EDTA抗凝剂的管中。将用于收集血清的另一体积转移至包含凝结活化剂的血清管。在室温下所有血清管在约2000×g下离心10分钟。血清被等分成0.1ml的样品并在约-80℃下储存。
PBMC和血浆的分离
将用于分离PBMC的血样品直接转移至包含EDTA抗凝剂的管中，在880×G下离心5分钟，在约-80℃下储存血浆。将细胞沉淀重悬于3.5ml清洗缓冲液(D-PBS：lot#：RNBB7791，V-CMS：10700395和EDTA：lot#：079K8712，V-CMS：10700037)中，在3ml淋巴细胞分离剂(lymphoprep)中分层并在800×G下离心30分钟。在离心之后，收集含有界面的细胞，将其转移至新管并且用清洗缓冲液清洗4次。在随后的清洗步骤中包括在600×g、465×g和350×g下离心10分钟并且在250×g下离心15分钟。在最后清洗步骤之后，将细胞沉淀重悬，放在冰上至少10分钟，重悬于1ml冰冷的冻结介质(RPMI lot#1MB078，20％FCS VC#201110194，10％DMSO VC#10700203)中，转移至安瓿，并且在-80℃下储存。
血清学
针对H1N1 A/Netherlands/602/2009与2个不同病毒H1N1 A/猪/Ned/25/80和H1N1A/猪/Italy/14432/76的抗体滴度通过血细胞凝集抑制测定(HI)和病毒中和测定(VN)进行确定。针对不同病毒H1N1A/New Jersey/08/76的抗体滴度通过血细胞凝集抑制测定进行确定。
HI测定
HI测定是标准结合测定，基于用于阻碍红血细胞凝集所引起的流感的流感病毒血凝素特异性抗体的能力。将所述样品用霍乱滤液(获自霍乱弧菌(Vibrio cholerae)培养物)进行预处理以除去非特异性抗血凝素活性。随后，在37℃下孵育16小时，霍乱滤液通过将样品在56℃下孵育1小时来灭活。样品的连续两倍稀释在磷酸缓冲的硫酸盐(phosphatebuffered sulphate，PBS)中进行(一式两份96孔板，从1：20稀释开始)并且当样品显示出特异性血细胞凝集时，其用火鸡的红血球进行预处理。在除去这些红血球之后，样品用固定浓度为4的关于流感病毒的血细胞凝集单元(hemagglutination unit，HAU)在4℃下孵育1小时。最后，单独地对板上血细胞凝集的抑制记分，其用红血球的沉降来示出。趋于雪貂对照血清包括在所有实验中。
VN测定
VN测定是标准测定，基于中和病毒的流感病毒特异性抗体子集的能力，使得在细胞培养中将不会存在病毒复制。样品在56℃下热灭活30分钟并且随后连续两倍稀释的样品一式三份在96孔板中于1∶8的稀释开始于感染介质(补充有20mM Hepes、0.075％碳酸氢钠、2mM L-谷氨酰胺、100IU/ml的青霉素和链霉素、17.5μg/ml胰蛋白酶和2.3ng/ml两性霉素B的Eagles极限必须培养基)中制成。然后，样品稀释物在37℃下5％CO2中用关于病毒的25-400TCID50孵育1小时。1小时孵育期完成之后，将病毒-抗体混合物转移至具有为95％至100％汇合的Madine Darby犬肾(MDCK)细胞培养物单层的盘。然后这些板在37℃、5％CO2下孵育1小时，并且随后除去病毒-抗体混合物并通过感染介质进行代替。在37℃、5％CO2下6天孵育期之后，使用火鸡的红血球读板以检测流感病毒血凝素的存在。根据Reed和Muench(Reed，L.J.；Muench，H.(1938)″A simple method of estimating fifty percentendpoints″.The American Journal of Hygiene 27：493-497)所述方法计算VN滴度。
上呼吸道和下呼吸道中病毒的复制
在第0、1、2、3和4天攻击之后，在麻醉下从动物中取出鼻和咽喉拭子。攻击之后四天，雪貂在其进行全身大体病理学之后在麻醉下通过放血进行安乐死并且收集组织。收集右鼻甲的样品和右肺所有叶和附加叶的样品并在-80℃下储存直到进一步处理。对鼻甲和肺样品进行称重并随后在包含0.5％乳白蛋白、10％甘油、200U/ml青霉素、200μg/ml链霉素、100U/ml多黏菌素B硫酸盐、250μg ml庆大霉素和50U/ml制霉菌素(ICNPharmaceuticals，Zoetermeer，Netherlands)的Hank平衡盐溶液中用FastPrep-24(MPBiomedicals，Eindhoven，Netherlands)匀浆并简单地离心，然后稀释。
在收集之后，将鼻和咽喉拭子在用作组织样品的处理的相同介质中于-80℃下储存。一式四份将10倍连续稀释的肺和拭子上清液用于确定前述MDCK细胞汇合层中的病毒滴度(Rimmelzwaan GF等，J Virol Methods 1998Sep；74(1)57-66)。
抗体滴度结果
在第0、21、42、64和70天每次免疫之前，确定抗体的血清水平。针对H1N1 A/TheNetherlands/602/2009和2个不同病毒(HIN1 A/猪/Ned/25/80和川N1 A/猪/Italy/14432/76的滴度通过血细胞凝集抑制测定(HI)和病毒中和测定(VNT)进行确定。针对不同病毒H1N1 A/New Jersey/08/76的抗体滴度通过血细胞凝集抑制测定(HI)进行确定。
HI抗体滴度-同源：H1 N1 A/The Netherlands/602/2009
几何平均数HI滴度在图1中描述。≤5值用相应绝对值5来代替用于计算几何平均数。所有前血清(第0天)是HI抗体阴性(滴度：≤5)。
通过组的HI滴度分析揭示以下结果：
第1组(盐水；感染对照)
所有血清样品为HI抗体阴性
第2组(
肠胃外对照)
在第一次免疫之后(第42天)收集的一个血清样品是低HI抗体阳性(滴度：13)。在第二次免疫之后，在六只动物中的五只的血清中检测为低HI滴度(范围13至70)。
第3组(疫苗A，5μg HA；鼻内)
在第一次免疫之后收集的所有样品是HI抗体阳性(第21天；GMT：477，范围160至1120)。第二次免疫之后(第42天；GMT：1669，范围1120至2560)显著提高HI抗体滴度并且在第三次免疫之后(第64天；GMT：2158，范围1280至3840)也提高了六只动物中的四只的HI抗体滴度。在第70天(攻击当天)收集的样品显示出HI滴度可比得上在第64天测量的那些(第70天；GMT：2103，范围1120至3840)。
第4组(疫苗A，15μg HA；鼻内)
第一次免疫之后所收集的六个样品中的五个为HI抗体阳性(第21天；GMT：1130，范围5-5760)。第二次免疫之后收集的所有样品为HI抗体阳性；在五只动物中HI抗体滴度显著提高(第42天；GMT：3673，范围1120至5760)。第三次免疫不导致HI抗体滴度的提高(第64天；GMT：2386，范围1920至4480)。在第70天(攻击当天)收集的样品显示HI滴度可比得上第64天测量的那些(第70天；GMT：2281，范围1280至2560)。
第5组(疫苗A，30μg HA；鼻内)
在第一次免疫之后收集的样品为HI抗体阳性(第21天；GMT：1249，范围400至3200)。在第二次免疫之后六只动物中的五只中提高了HI抗体滴度(第42天；GMT：1874，范围640至3840)并且在第三次免疫之后两只动物中也提高了HI抗体滴度(第64天；GMT：1837，范围1280至3200)。第70天(攻击当天)收集的样品显示HI滴度可比得上第64天测量的那些(第70天；GMT：1699，范围640至3200)。
第6组(疫苗B，15μg HA；鼻内)
在第一次免疫之后所收集的六个样品中的五个为HI抗体阳性(第21天；GMT：87，范围5-1280)。第二次免疫之后所有动物中HI抗体滴度显著提高(第42天；GMT：577；范围100至2880)并且在第三次免疫之后两只动物中的HI抗体滴度也显著提高(第64天；GMT：626，范围160至2560)。第70天(攻击当天)收集的样品显示HI滴度可比得上第64天测量的那些(第70天；GMT：583，范围160至2240)。
异源：H1N1 A/猪/Ned/25/80，H1N1 A/猪/Italy/14432/76和H1N1 A/New Jersey/08/76
检测针对不同病毒H1N1 A/猪/Ned/25/80、H1N1 A/猪/Italy/14432/76和H1N1 A/New Jersey/08/76的HI抗体滴度。针对不同病毒HI滴度的几何平均数在图2中描述。≤5的值用相应的绝对值5进行代替用于计算几何平均数。所有前血清(第0天)为HI抗体阴性(滴度：≤5)。交叉反应性HI抗体滴度显著地低于同源H1N1 A/Netherlands/602/2009 HI抗体滴度。
通过组的HI滴度的分析揭示了以下结果：
第1组(盐水；感染对照)
除了一个以外，所有血清样品为HI抗体阴性。在第64天收集的一个样品显示出非常低的针对H1N1A/猪/Italy/14432/76的HI抗体滴度(为7.5)。
第2组(
肠胃外对照)
所有样品是H1N1 A储/Ned/25/80和H1N1 A/猪/Italy/14432/76 HI抗体阴性。在第42天收集的血清中第一次免疫之后六只动物中的三只中检测到针对H1N1 A/NewJersey/08/76的低HI滴度。
第3组(疫苗A，5μg HA；鼻内)
所有动物发展出针对三种不同病毒的交叉反应性HI抗体。在第二次免疫和/或第三次免疫之后测量最高滴度。第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Ned/25/80 HI抗体滴度(GMT)分别为6(范围5至7.5)、24(范围5至60)、32(范围20至80)和19(范围5至70)。第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Italy/14432/76HI抗体滴度(GMT)分别为16(范围5至50)、38(范围10至80)、63(范围40至160)和42(范围20至120)。第21、42、64和70天H1N1 A/New Jersey/08/76HI抗体滴度(GMT)分别为5、26(范围7.5至70)、39(范围5至80)和29(范围20至50)。
第4组(疫苗A，15μg HA；鼻内)
在第二次免疫之后所有动物发展出针对三种不同病毒的交叉反应性HI抗体。第三次免疫不会导致HI滴度的提高。第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Ned/25/80 HI抗体滴度(GMT)分别为42(范围5至90)、239(范围20至1120)、88(范围50至160)和75(范围40至160)。第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Italy/14432/76 HI抗体滴度(GMT)分别为78(范围5至280)、327(范围35至1280)、153(范围80至320)和105(范围70至160)。第21、42、64和70天H1N1 A/New Jersey/08/76HI抗体滴度(GMT)分别为25(范围5至80)、176(范围60至400)、64(范围40至140)和63(范围40至160)。
第5组(疫苗A，30μg HA；鼻内)
除了一只以外，所有动物发展出针对H1N1 A/猪/Ned/25/80的交叉反应性HI抗体。所有动物发展出针对H1N1 A/猪/Italy/14432/76和H1N1 A/New Jersey/08/76的交叉反应性HI抗体。在第二次免疫和/或第三次免疫之后测量最高滴度。在第21、42、64和70天H1N1A/猪/Ned/25/80 HI抗体滴度(GMT)分别为23(范围5至80)、41(范围5至320)、42(范围5至320)和34(范围5至320)。在第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Italy/14432/76 HI抗体滴度(GMT)分别为39(范围5至160)、54(范围5至640)、78(范围20至720)、50(范围5至480)。第21、42、64和70天H1N1 A/New Jersey/08/76 HI抗体滴度(GMT)分别为9(范围5至30)、40(范围5至400)、35(范围5至160)和27(范围5至160)。
第6组(疫苗B，15μg HA；鼻内)
所有动物发展出针对H1N1 A/猪/Italy/14432/76的交叉反应性HI抗体。除了一只以外，所有动物发展出针对H1N1 A/猪/Ned/25/80的交叉反应性HI抗体并且除了一只以外，所有动物发展出针对H1N1 A/New Jersey/08/76的交叉反应性HI抗体。在第二次免疫和/或第三次免疫之后测量最高滴度。第21、42、64和70天H1N1 A/猪/Ned/25/80 HI抗体滴度(GMT)分别为7(范围5至40)、19(范围5至80)、15(范围5至80)和9(范围5至40)。第21、42、64和70天H1NI A/猪/Italy/14432/76 HI抗体滴度(GMT)分别为9(范围5至160)、32(范围5至160)、27(范围5至160)、15(范围5至80)。第21、42、64和70天H1N1 A/New Jersey/08/76 HI抗体滴度(GMT)分别为8(范围5至80)、47(范围10至240)、19(范围5至140)和13(范围5至80)。
VN抗体滴度：
同源：H1N1 A/Netherlands/602/2009
在所有实验动物的血清样品中测量VN抗体滴度。几何平均数VN滴度在图3中描述。所有前血清(第0天)为VN抗体阴性(滴度：≤8)。
通过组的VN滴度的分析揭示了以下结果：
第1组(盐水；感染对照)
除了一只以外，第42天收集的所有血清样品为VN抗体阴性，测量值≤64。
第2组(
肠胃外对照)
所有血清样品为VN抗体阴性。
第3组(疫苗A，5μg HA；鼻内)
第一次免疫之后收集的六个样品中的四个为低VN抗体阳性(第21天；GMT：19，范围8至64)。第二次免疫之后收集的所有样品为VN抗体阳性。在第二次免疫之后(第42天；GMT：242，范围64至859)和第三次免疫之后(第64天；GMT：995，范围362至2436)五只动物中VN抗体滴度显著提高。第70天(攻击当天)收集的样品显示出可比得上或比第64天(第70天；GMT：535，范围304至859)测量的那些低的VN滴度。
第4组(疫苗A，15μg HA；鼻内)
第一次免疫之后收集的六个样品中的五个为VN抗体阳性(第21天；GMT：147，范围8至724)。第二次免疫之后收集的所有样品为VN抗体阳性。在第二次免疫之后(第42天；GMT：2376，范围64至8192)五只动物中和第三次免疫之后(第64天；GMT：1688，范围662至4871)两只动物中VN抗体滴度显著提高。在第70天(攻击当天)收集的样品显示出VN滴度可比得上第64天(第70天；GMT：1581，范围351至3444)测量的那些。
第5组(疫苗A，30μg HA；鼻内)
在第一次免疫之后收集的样品为VN抗体阳性(第21天；GMT：74，范围11至627)。在第二次免疫之后(第42天；GMT：504，范围41至3435)六只动物中的五只中和第三次免疫之后(第64天；GMT：1673，范围724至4884)六只动物中的三只中VN抗体滴度显著提高。在第70天(攻击当天)收集的样品显示出VN滴度可比得上第64天(第70天；GMT：1699，范围304至5793)测量的那些。
第6组(疫苗B，15μg HA；鼻内)
第一次免疫之后收集的六个样品中的两个为低VN抗体阳性(第21天；GMT：12，范围8至64)。第二次免疫之后收集的所有样品为VN抗体阳性(第42天；GMT：78，范围32至304)。第三次免疫之后(第64天；GMT：242，范围113至747)VN抗体滴度提高。在第70天(攻击当天)收集的样品显示出比得上或比第64天(第70天；GMT：177，范围91至362)测量的那些低的VN滴度。
异源：H1N1 A/猪/Ned/25/80、H1N1 A/猪/Italy/14432/76。测定针对不同病毒H1N1 A/猪/Ned/25/80和H1N1 A/猪/Italy/14432/76的VN抗体滴度(数据未示出)。在第42、64和70天，第3、4、5和6组都优于第1组和第2组。
实施例2
确定所有实验动物某些临床和病理学参数，即，死亡率、体温、体重、充气的肺容积、鼻甲和肺中病毒载量、上呼吸道中病毒脱落、宏观的病理学检测死后的肺重量、影响肺组织的损伤的平均百分比。微观检测鼻甲和肺的炎症参数。在所测试的所有宏观和大多数微观参数(数据未示出)中，第3、4和5组的动物优于第1组和第2组。
上呼吸道和下呼吸道中病毒的复制
第0、1、2、3和4天在攻击之后，在麻醉下从动物中取出鼻和咽喉拭子。四天攻击之后，雪貂在其进行全身大体病理学之后在麻醉下通过放血来进行安乐死并且收集组织。收集右鼻甲的样品和右肺所有叶和附加叶的样品并在-80℃下储存直到进一步处理。对鼻甲和肺样品称重并随后在包含0.5％乳白蛋白、10％甘油、200U/ml青霉素、200μg/ml链霉素、100U/ml多黏菌素B硫酸盐、250μg ml庆大霉素和50U/ml制霉菌素(ICN Pharmaceuticals，Zoetermeer，Netherlands)的Hank平衡盐溶液中用FastPrep-24(MP Biomedicals，Eindhoven，Netherlands)匀浆并简单地离心，然后稀释。
在收集之后，将鼻和咽喉拭子于-80℃下在用于组织样品处理的相同培养基中储存。一式四份将10倍连续稀释的肺和拭子上清液用于确定前述MDCK细胞汇合层中的病毒滴度(Rimmelzwaan GF等，J Virol Methods 1998Sep；74(1)57-66)。
大体病理学和组织病理学
动物根据标准方案进行尸检，如先前所述(van den Brand JM等，PLoS One 2012；7(8)e42343)。简言之，夹紧气管使得肺在打开胸膜腔时不会放气，为了准确视觉定量受影响的肺实质的面积。取左肺组织学检查的样品并储存在10％中性缓冲的福尔马林中(缓慢注入福尔马林之后)，石蜡包埋，切成4μm的片，并且用苏木精和曙红(HE)染色用于通过光学显微镜检查。以标准化方式取样，不是由大体病理所观察的变化进行引导。肺中流感病毒相关炎症的半定量评估如先前所述(表4)(Munster VJ等，Science 2009Jul 24；325(5939)：481-3)进行。在没有识别信息或动物处理的情况下，检查所有切片。
肺和上呼吸道中病毒载量结果
对照组1(鼻内，盐水)和2(肠胃外，TIV)的所有雪貂在肺(平均滴度；分别为5.7和5.5Iog10TCID50/克组织)和鼻甲(平均滴度：分别为7.2和6.9Iog10TCID50/克组织)中显示出复制能力病毒的高滴度(表3)。第3、4和5组的雪貂(鼻内，EndocineTM佐剂化裂解抗原pH1N1/09疫苗)在其肺和鼻甲中具有不可检出的感染性病毒。第6组的雪貂(鼻内，15μg HA的EndocineTM佐剂化完整病毒)在其肺中具有不可检出的感染性病毒并且平均滴度为4.1log10TCID50/克组织，与对照组1相比鼻甲中具有显著较低的病毒滴度(p＝0.02)。
与盐水或TIV施用相比，EndocineTM佐剂化pH1N1/09疫苗的鼻内免疫降低了取自鼻和咽喉的拭子中的病毒滴度。在鼻和咽喉的拭子中，在1至4dpi的时间间隔中，表示为曲线下面积(AUC)的病毒载量示于表3中。第3、4和5组鼻拭子中病毒载量(鼻内，分别为5、15和30μg HA的EndocineTM佐剂化裂解抗原)，但不是第2组和第6组显著低于第1组(第1组与第3至5组对比；p≤0.03)。第1组和第2组的咽喉拭子病毒载量可比于并显著高于第3、4、5和6组(p≤0.03)。
大体病理学和组织病理学结果
在用EndocineTM佐剂化pH1N1/09疫苗鼻内免疫组中降低的病毒复制与肺大体病理学改变的降低相一致(表3)。
宏观死后肺损伤由局灶或多局灶肺实变组成，由很好描绘的实质的红化来表征。对照组1(鼻内，盐水)和组2(肠胃外，TIV)中所有的雪貂显示出影响的肺组织的平均百分率分别为50％和37％并且相应的平均相对肺重量(relative lung weight，RLW)分别为1.5和1.3(表3)。相反，第3、4、5和6组(鼻内，EndocineTM佐剂化pH1N1/09疫苗)的肺很少受影响，受影响的肺组织的平均百分率为7％至8％。这四个EndocineTM接种疫苗的组中的RLW与这些观察一致(接近范围为0.8至0.9)。
肺实变在显微镜检查下与急性支气管间质性肺炎一致。其由肺泡的腔和壁内炎症细胞(大多数为巨噬细胞和嗜中性粒细胞)的存在以及肺细胞衬里的膨胀和损失来表征。此外，肺泡间隙中的富含蛋白质的水肿液、纤维蛋白链和渗出的红细胞以及II型肺细胞增生通常在肺泡炎的更严重情况中观察到。经评分的组织学参数概括于表4中。在对照组1(鼻内，盐水)和2(肠胃外TIV)中发现最严重的肺泡损伤。肺泡损伤的所有参数在第5组中得分最低，但是实际上第3、4、5和6组之间的差异不是显著的。
最后，在肺中-在该雪貂模型中具有H1N1流感Netherlands/602/2009病毒的气管内攻击导致轻度至重度肺炎。然而，一些动物(均来自接种疫苗组)根本不受宏观可辨别的肺损伤的影响。基于肺损伤的宏观死后评价(估计的受影响肺的％)，接种疫苗的(疫苗-A15μg HA)第4组和接种疫苗的(疫苗-A 30μg HA)第5组同样经受了最少的肺损伤，两者均具有非常低的7％的得分，随后直接接种疫苗的(疫苗-A 5μg HA)第3组和接种疫苗的(疫苗-B15μg HA)第6组为8％。安慰剂-PBS-处理的第1组动物经受了最多的肺损伤，显著的平均得分为50％。肠胃外疫苗接种的对照组2经受稍微少但仍然突出的肺损伤，平均为37％。平均相对肺重量(RLW)显然是根据受影响的肺组织的这些估计的百分率，证实受影响的肺组织的这些估计的百分率的有效性。
所证实的肺的微观检查的结果对于大多数肺损伤的评估参数而言，最好评分为最高剂量免疫接种(疫苗-A 30μg HA)的第5组，并且呼吸道损伤中逐渐进展与疫苗-A的HA剂量的降低相关(分别为第3组和第2组)。具有疫苗-B 15μg HA疫苗接种几乎等于最低剂量疫苗-A 5μg HA(第3组)的结果。在所有评估的组织病理学参数中，安慰剂-PBS-处理(第1组)目前得分最差，接近之后肠胃外疫苗接种的对照组2。显著地，所有鼻内疫苗接种的动物(第3、4、5和6组)均免受肺泡出血。
总结论-因此，在结论中，基于该雪貂病毒攻击模型中平均的病理学得分，疫苗-A30μg HA的疫苗接种(第5组)进行的最好并且导致最少的呼吸道损伤，而安慰剂-PBS-处理进行的最差并且导致最多的呼吸道损伤。疫苗-A15μg HA的疫苗接种(第4组)与第5组相比仅稍微少一点，随后疫苗-A5μg HA的疫苗接种(第3组)与疫苗-B 15μg HA的疫苗接种(第6组)相比实际上相似。不管疫苗的剂量和类型，所有鼻内接种疫苗的动物均免受肺泡出血。肠胃外的对照疫苗接种(第2组)进行得差，具有显著的呼吸道损伤并且与安慰剂-PBS-处理(第1组)相比仅略微更好。
实施例3：
以下表2和图4在首次免疫雪貂中将本发明疫苗与其他产品FluMist和可注射疫苗进行了比较。
表2
＊Baras et al.Vaccine 29(201 1)2120-2126
#Chen et aI.JID 2011：203
GSK单价大流行疫苗(GSK H1N1)，Novartis三价灭活疫苗(Novartis TIV)、GSK三价灭活的疫苗(GSK TIV)组具有中和滴度(NT)，滴度低于15。
结果显示出本发明的疫苗组合物，这里包含具有20mg/ml(2％)EndocineTM的15μgHA裂解流感抗原的ImmunoseTM FLU，显示出与Medimmune的大流行LAIV疫苗FluMist相似的中和滴度(参见图4)并且相对于注射的疫苗具有较优的滴度，而非佐剂化TIV得到差的响应。
实施例中所使用的缩写：
HA流感病毒血凝素蛋白
TCID50组织培养感染剂量50％
PBMC外周血单核细胞
HI流感血细胞凝集抑制测定
SOP标准操作规程
PBS磷酸缓冲盐水
EDTA乙二胺四乙酸
GMT几何平均数滴度(用于表示血清学数据)
FCS胎牛血清(培养基补充物)
VN病毒中和测定
DMSO二甲基亚砜
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.组合物，其包含：
一种或更多种非活抗原，以及
包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象的鼻内施用疫苗。
2.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于儿科应用。
3.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于流感首次免疫对象。
4.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物用于首次免疫对象以减少病毒脱落。
5.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于儿童。
6.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述儿童小于8岁，例如为6岁或更小。
7.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述儿童为2月龄至小于9岁，例如6月龄至小于8岁，优选6月龄至小于7岁。
8.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其用作流感疫苗。
9.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于在流感首次免疫对象中针对流感进行免疫。
10.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述首次免疫对象选自小于12岁的儿童和大流行地区中任意年龄的人。
11.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于针对近大流行或大流行感染性病原体进行免疫。
12.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于在婴儿、儿童和成年人中针对大流行感染性病原体进行免疫。
13.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述疫苗用于在婴儿、儿童和成年人中针对感染性病原体进行免疫。
14.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述非活流感病毒抗原选自完整灭活病毒、裂解病毒和亚单位流感抗原。
15.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述非活流感病毒抗原是裂解抗原。
16.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)、亚油酸(C18:2)、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸、神经酸。
17.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：棕榈油酸(C16:1)、油酸(C18:1)和亚油酸(C18:2)。
18.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经油酸单酯化的甘油酯(油酸甘油酯)。
19.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种羧酸选自：月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
20.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种羧酸选自油酸和月桂酸。
21.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述羧酸是油酸。
22.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中所述佐剂包含油酸甘油酯、油酸和水性介质。
23.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中疫苗组合物包含以下量的单酰甘油：每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约5.0g，或者每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约2.0g或约0.5g至约2.0g，例如每100mL所述疫苗组合物0.5g至约1.5g。
24.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中疫苗组合物包含以下量的羧酸：每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约5.0g，或者每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约2.0g或约0.5g至约2.0g，例如每100mL所述疫苗组合物0.5g至约1.5g。
25.根据前述项中任一项所述应用的组合物，其中佐剂混合物中一种或更多种单酰甘油与一种或更多种羧酸一起为所述疫苗的至多10％w/v、或至多5％w/v、或至多4％w/v、或至多3％w/v、或至多2％w/v或至多1％w/v。
26.在近大流行期或大流行期期间进行免疫的方法，其包括鼻内施用治疗有效量的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含根据项1至25中任一项所述的组合物。
27.对儿科对象进行免疫的方法，其包括鼻内施用治疗有效量的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含根据项1至25中任一项所述的组合物。
28.对首次免疫对象进行免疫的方法，其包括鼻内施用治疗有效量的疫苗组合物，所述疫苗组合物包含根据项1至25中任一项所述的组合物。
29.用作儿科免疫低下对象的鼻内施用疫苗的组合物，所述组合物包含：
一种或更多种非活流感病毒抗原，以及
包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油。
30.根据项29所述应用的组合物，其用作儿科免疫低下对象的针对流感的鼻内施用疫苗。
31.根据项29至30中任一项所述的组合物，其中所述儿科免疫低下对象选自以下的人：感染HIV的对象、正服用免疫抑制药物的对象、近期器官接受者、早产婴儿和手术后的患者。
32.组合物，其包含：
i)一种或更多种非活抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫之免疫低下患者的鼻内施用疫苗。
33.根据项32所述应用的组合物，其用作首次免疫之免疫低下对象的针对流感的鼻内施用疫苗。
34.根据项32至33中任一项所述应用的组合物，其中儿科免疫低下对象选自以下的人：感染HIV的对象、正服用免疫抑制药物的对象、近期器官接受者、早产婴儿和手术后的患者。
35.组合物，所述组合物包含：
i)一种或更多种肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)抗原，以及
ii)包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
任选的一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作用于首次免疫对象和/或免疫低下患者的鼻内施用疫苗，用以预防肺炎链球菌感染或用以降低与肺炎链球菌感染相关症状的严重程度。
Claims (16)
1.组合物，其包含：
选自以下的一种或更多种非活流感病毒抗原：完整灭活病毒、裂解病毒、亚单位流感抗原和重组抗原，以及
包含以下的佐剂：
一种或更多种羧酸、
水性介质、和
一种或更多种单酰甘油，
所述组合物用作鼻内施用疫苗，其中所述疫苗用于对新生至18岁的儿科对象针对流感进行免疫以减少病毒脱落。
2.根据权利要求1所述应用的组合物，其中所述儿科对象是流感首次免疫对象。
3.根据权利要求1或2所述应用的组合物，其中所述儿科对象小于8岁，例如为6岁或更小。
4.根据权利要求1或2所述应用的组合物，其中所述儿科对象为2月龄至小于9岁，例如6月龄至小于8岁，优选6月龄至小于7岁。
5.根据权利要求1或2所述应用的组合物，其中所述疫苗用于对婴儿进行免疫。
6.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述非活流感病毒抗原是裂解抗原。
7.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：月桂酸(C12)、豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、棕榈油酸(C16：1)、油酸(C18：1)、亚油酸(C18：2)、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸、神经酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经选自以下的羧酸单酯化的甘油酯：棕榈油酸(C16：1)、油酸(C18：1)和亚油酸(C18：2)。
9.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种单酰甘油是经油酸单酯化的甘油酯(油酸甘油酯)。
10.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种羧酸选自：月桂酸、豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、硬脂酸、己酸、辛酸、癸酸(羊蜡酸)、花生酸、山萮酸、木蜡酸、α-亚麻酸、硬脂四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、芥酸和神经酸。
11.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述一种或更多种羧酸选自油酸和月桂酸。
12.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中所述羧酸是油酸。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述佐剂包含油酸甘油酯、油酸和水性介质。
14.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中疫苗组合物包含以下量的单酰甘油：每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约5.0g，或者每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约2.0g或约0.5g至约2.0g，例如每100mL所述疫苗组合物0.5g至约1.5g。
15.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中疫苗组合物包含以下量的羧酸：每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约5.0g，或者每100mL所述疫苗组合物约0.1g至约2.0g或约0.5g至约2.0g，例如每100mL所述疫苗组合物0.5g至约1.5g。
16.根据前述权利要求中任一项所述应用的组合物，其中佐剂混合物中所述一种或更多种单酰甘油与所述一种或更多种羧酸一起为所述疫苗的至多10％w/v、或至多5％w/v、或至多4％w/v、或至多3％w/v、或至多2％w/v或至多1％w/v。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12197522.1A EP2742952A1 (en) | 2012-12-17 | 2012-12-17 | Influenza vaccine composition |
| EP12197522.1 | 2012-12-17 | ||
| CN201380065877.2A CN104870010A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380065877.2A Division CN104870010A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112826929A true CN112826929A (zh) | 2021-05-25 |
Family
ID=47358019
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380065856.0A Pending CN104884085A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于免疫低下群体的疫苗组合物 |
| CN201380065877.2A Pending CN104870010A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 |
| CN202110039199.9A Pending CN112826929A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201380065856.0A Pending CN104884085A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于免疫低下群体的疫苗组合物 |
| CN201380065877.2A Pending CN104870010A (zh) | 2012-12-17 | 2013-12-17 | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150306204A1 (zh) |
| EP (4) | EP2742952A1 (zh) |
| JP (3) | JP2016502996A (zh) |
| KR (3) | KR20150132092A (zh) |
| CN (3) | CN104884085A (zh) |
| AU (2) | AU2013360890B2 (zh) |
| BR (2) | BR112015014174A2 (zh) |
| CA (2) | CA2895023A1 (zh) |
| HK (2) | HK1212611A1 (zh) |
| MX (2) | MX2015007753A (zh) |
| RU (2) | RU2661408C2 (zh) |
| WO (2) | WO2014095944A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112013007355A2 (pt) * | 2010-09-30 | 2016-07-12 | Eurocine Vaccines Ab | composições de vacina aprimoradas |
| DK3197487T3 (da) * | 2014-09-26 | 2022-09-05 | Seqirus Uk Ltd | Vaccination af immunsvækkede individer |
| US20170304429A1 (en) | 2014-09-26 | 2017-10-26 | Seqirus UK Limited | Vaccination of immunocompromised subjects |
| RU2634247C2 (ru) * | 2015-09-28 | 2017-10-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "СЕВЕРО-КАВКАЗСКИЙ ЗОНАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ВЕТЕРИНАРНЫЙ ИНСТИТУТ" (ФГБНУ СКЗНИВИ) | Способ стимуляции иммунного ответа и препарат для его осуществления |
| US20200306364A1 (en) * | 2017-11-30 | 2020-10-01 | Ohio State Innovation Foundation | Mucoadhesive nanoparticle entrapped influenza virus vaccine delivery system |
| AU2021257573A1 (en) * | 2020-04-16 | 2022-11-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Active compound combinations and fungicide compositions comprising those |
| AR121830A1 (es) * | 2020-04-16 | 2022-07-13 | Bayer Ag | Combinaciones de compuestos activos y composiciones fungicidas que los comprenden |
| WO2021209364A1 (en) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Active compound combinations and fungicide compositions comprising those |
| CN112063699B (zh) * | 2020-09-16 | 2021-06-18 | 成都市疾病预防控制中心 | 一种用于研究hiv感染者免疫衰老机制的系统 |
| WO2023133342A2 (en) * | 2022-01-10 | 2023-07-13 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to immunization of immune distinct patients |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012042003A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Eurocine Vaccines Ab | Improved vaccine compositions |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9602280D0 (sv) | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Pharmatrix Ab | Immunstimulerande lipidformulering |
| SE9900496D0 (sv) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Pharmatrix Ab | Vaccine formulation |
| US8410248B2 (en) | 1999-03-12 | 2013-04-02 | Human Genome Sciences Inc. | HWBAO62 polypeptides |
| US20030072764A1 (en) | 2001-04-05 | 2003-04-17 | O'hagan Derek | Mucosal boosting following parenteral priming |
| US20050208602A1 (en) | 2001-08-10 | 2005-09-22 | Rosen Craig A | 89 human secreted proteins |
| WO2004042000A2 (en) | 2002-05-17 | 2004-05-21 | Human Genome Sciences, Inc. | 157 human secreted proteins |
| ATE480258T1 (de) | 2002-11-26 | 2010-09-15 | Eurocine Vaccines Ab | Neue adjuvant auf der basis von aminen |
| US20070219149A1 (en) | 2003-08-11 | 2007-09-20 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | Novel Vaccine Containing Adjuvant Capable Of Inducing Mucosal Immunity |
| AU2006247188A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Methods and compositions for immunizing against chlamydia infection |
| CN103012169B (zh) | 2005-06-30 | 2016-04-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备免疫佐剂的化合物 |
| WO2007018152A1 (ja) | 2005-08-05 | 2007-02-15 | The University Of Tokushima | IgA抗体の選択的産生からIgA及びIgG両抗体産生への切換えを可能にする抗原薬物ビークルとこれを用いる経鼻・粘膜ワクチン |
| RU2323742C1 (ru) * | 2007-02-15 | 2008-05-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова) | Способ повышения иммуногенности инактивированной гриппозной вакцины |
| JP2011506290A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | インフルエンザ組成物 |
| US9415006B2 (en) | 2008-05-23 | 2016-08-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same |
| US20090291095A1 (en) | 2008-05-23 | 2009-11-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion adjuvants |
| US20130178383A1 (en) | 2008-11-12 | 2013-07-11 | David Spetzler | Vesicle isolation methods |
| WO2010138806A2 (en) | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Curna, Inc. | Treatment of antiviral gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an antiviral gene |
-
2012
- 2012-12-17 EP EP12197522.1A patent/EP2742952A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-12-17 MX MX2015007753A patent/MX2015007753A/es unknown
- 2013-12-17 WO PCT/EP2013/077007 patent/WO2014095944A1/en active Application Filing
- 2013-12-17 JP JP2015547077A patent/JP2016502996A/ja active Pending
- 2013-12-17 CN CN201380065856.0A patent/CN104884085A/zh active Pending
- 2013-12-17 RU RU2015129077A patent/RU2661408C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-17 BR BR112015014174A patent/BR112015014174A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 KR KR1020157019558A patent/KR20150132092A/ko active Application Filing
- 2013-12-17 US US14/650,807 patent/US20150306204A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 CA CA2895023A patent/CA2895023A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 EP EP13811462.4A patent/EP2931308B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-17 CN CN201380065877.2A patent/CN104870010A/zh active Pending
- 2013-12-17 CN CN202110039199.9A patent/CN112826929A/zh active Pending
- 2013-12-17 AU AU2013360890A patent/AU2013360890B2/en not_active Ceased
- 2013-12-17 KR KR1020157019562A patent/KR20150132093A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 JP JP2015547078A patent/JP2016502997A/ja active Pending
- 2013-12-17 WO PCT/EP2013/077006 patent/WO2014095943A1/en active Application Filing
- 2013-12-17 EP EP13805935.7A patent/EP2931307B1/en not_active Not-in-force
- 2013-12-17 EP EP18193418.3A patent/EP3431101A1/en not_active Withdrawn
- 2013-12-17 CA CA2895028A patent/CA2895028A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 RU RU2015129028A patent/RU2661407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-12-17 AU AU2013360889A patent/AU2013360889C1/en not_active Ceased
- 2013-12-17 BR BR112015014243A patent/BR112015014243A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 US US14/650,809 patent/US11065325B2/en active Active
- 2013-12-17 KR KR1020217000812A patent/KR20210007042A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 MX MX2015007688A patent/MX2015007688A/es unknown
-
2016
- 2016-01-20 HK HK16100580.8A patent/HK1212611A1/zh unknown
- 2016-02-14 HK HK16101591.3A patent/HK1213492A1/zh unknown
-
2019
- 2019-03-18 JP JP2019049330A patent/JP2019112448A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012042003A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Eurocine Vaccines Ab | Improved vaccine compositions |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112826929A (zh) | 用于首次免疫对象的疫苗组合物 | |
| US10548966B2 (en) | Single-cycle virus for the development of canine influenza vaccines | |
| JP2015508803A (ja) | インフルエンザに対する改善されたワクチン接種 | |
| JP2023091085A (ja) | 粘膜アジュバント | |
| JP2009209086A (ja) | 粘膜投与型ワクチン | |
| JP2019520090A (ja) | 弱毒変異型ジカウイルスを含むワクチン組成物 | |
| US20070224220A1 (en) | Intranasal or inhalational administration of virosomes | |
| AU2007228736B2 (en) | Intranasal influenza vaccine based on virosomes | |
| TW201103980A (en) | Viral vaccine and use thereof | |
| US20220133877A1 (en) | Multivalent Live-attenuated Influenza Vaccine for Prevention and Control of Equine Influenza Virus (EIV) in Horses | |
| WO2023047419A1 (en) | A vaccine for coronavirus and influenza virus, and method for preparation thereof | |
| US20080038294A1 (en) | Intranasal or inhalational administration of virosomes | |
| CA3221654A1 (en) | Influenza virus backbone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |