RU2627464C2

RU2627464C2 - Медицинский адсорбент и способ его получения

Info

Publication number: RU2627464C2
Application number: RU2013119939A
Authority: RU
Inventors: Хироюки Курокава; Кейта ХИБИ; Цутому КОУСАКА; Кейсукэ СУДЗУКИ
Original assignee: Футамура Кагаку Кабусики Кайся
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2017-08-08
Also published as: CN103260630B; MY177923A; EP2628483A4; TWI507200B; IL225283A0; US20130202664A1; BR112013008398B1; RU2013119939A; BR112013008398A2; CA2811279C; TW201228668A; ES2615233T3; EP2628483A1; EP2628483B1; WO2012050025A1; BR112013008398A8; JP5984352B2; KR101856048B1; CA2811279A1; KR20130136463A

Abstract

Изобретение относится к медицинскому адсорбенту для перорального введения и способам его получения. Медицинский адсорбент содержит активированный уголь в виде гранул сферической формы, полученный при карбонизации и активации регенерированной целлюлозы сферической формы, и который обладает средним диаметром пор от 1,5 до 2,2 нм, удельной площадью поверхности по методу BET от 700 до 3000 м²/г, средним размером частиц от 115 до 1002 мкм, содержанием оксида на поверхности 0,05 мг-экв./г или больше, и плотностью упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл. Способ получения адсорбента включает стадии, на которых: преобразуют вискозу сферической формы в регенерированную целлюлозу сферической формы в кислотной осадительной ванне, и полученную регенерированную целлюлозу сферической формы карбонизируют при температуре от 300°С до 700°С в атмосфере азота, и затем подвергают активации паром при температуре от 750°С до 1000°С, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°С до 800°С. Адсорбент обладает низкой дозировкой и превосходной адсорбционной способностью и селективной адсорбцией токсинов. Также способен сокращать время активации, является экономичным и экологичным. Можно использовать в качестве терапевтического или профилактического средства при заболевании почек или заболевании печени для перорального введения. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр., 3 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к медицинскому адсорбенту для перорального введения, содержащему активированный уголь, полученный с применением очищенной целлюлозы или регенерированной целлюлозы в качестве исходного сырья, а также к способу его получения, и конкретно оно относится к медицинскому адсорбенту для перорального введения, содержащему полученный из целлюлозы активированный уголь с превосходным селективным адсорбционным действием на токсичные вещества и с превосходным адсорбционным действием, а также к способу его получения.

Предшествующий уровень техники

У пациентов с заболеванием почек или заболеванием печени в крови накапливаются токсичные вещества, которые могут вызывать энцефалопатии такие, как уремия и спутанное сознание. Число таких пациентов увеличивается с каждым годом. Для лечения таких пациентов применяют гемодиализ с применением аппарата «искусственная почка» и т.п. способы для удаления токсичных веществ из организма. Однако применение таких аппаратов «искусственная почка» является проблематичным в том отношении, что их могут использовать только профессиональные специалисты из соображений техники безопасности, и в том, что они создают физическую, физиологическую и экономическую нагрузку на пациента во время удаления крови из организма, и поэтому их применение недостаточно удовлетворительно.

Были разработаны способы, альтернативные применению аппаратов искусственных органов, такие как перорально вводимые адсорбенты, которые всасываются перорально и адсорбируют токсичные вещества в организме и выводятся из организма (см. PTL 1 и PTL 2). Такие адсорбенты, однако, используют адсорбционное действие активированного угля, и их адсорбционная способность удаления токсинов, и их селективная адсорбция токсинов по сравнению с эссенциальными веществами не была достаточной. Как правило, активированный уголь обладает высокой гидрофобностью, и таким образом проблему представляет то, что он не подходит для адсорбции веществ, вызывающих уремию, и их предшественников, которые, как правило, являются ионными органическими соединениями, такими как аргинин и креатинин.

В целях избегания проблем, связанных с адсорбентами на основе активированного угля, сообщали о применении ксилогена (ксилемы), смол на основе нефти или угля в качестве исходных веществ для образования соединений сферической смолы и получения средств против нефротического синдрома, содержащих активированный уголь, с применением их в качестве исходного сырья (см., например, PTL 3). Вышеупомянутый активированный уголь получают с применением углеводорода на основе нефти (деготь) или т.п. в качестве исходного вещества, доводя до относительно однородного размера частиц, карбонизируют и активируют. Кроме того, также сообщали об адсорбенте для перорального введения, размер частиц которого сам по себе сделан относительно одинаковым и обладает модифицированным распределением пор активированного угля по объему (см. PTL 4). Таким образом, целью было достижение относительно одинакового размера частиц активированного угля для медицинского применения и усиление слабого желудочно-кишечного реологического свойства, с одновременным улучшением адсорбирующего действия активированного угля за счет корректирования пор. Вследствие этого он усваивается многими пациентами с легкой хронической почечной недостаточностью.

Активированный уголь для медицинского применения должен обладать способностью быстро и эффективно адсорбировать вещества, вызывающие уремию, и их предшественники. С существующим активированным углем для медицинского применения, однако, представлялось трудным уменьшить размер частиц, сохраняя в то же время сферическую форму. Кроме того, корректировка пор в традиционном активированном угле для медицинского применения не является удовлетворительным, и адсорбционное действие не всегда является достаточным, и таким образом суточное дозирование должно быть увеличено. Особенно, принимая во внимание факт, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью, ограниченных в потреблении воды, сниженные уровни воды делают глотание главным источником затруднений для пациентов.

Кроме того, желудочно-кишечный тракт, включая желудок и тонкий кишечник, является окружающей средой, содержащей многочисленные вещества, включающие соединения, незаменимые для исполнения физиологической функции, такие как сахариды и белки, и ферменты, секретируемые стенкой кишечника. Следовательно, имеется запрос на активированный уголь для медицинского применения, обладающий селективным адсорбционным действием, которое предотвращает адсорбцию таких соединений, как трипсин, которые являются ферментами, необходимыми для исполнения физиологической функции, в то же время способствуя адсорбции аргинина, креатинина и т.п. веществ, которые являются веществами, вызывающими уремию.

Указанные выше адсорбенты для перорального введения получают из остатков от перегонки нефти и термореактивных смол, таких как феноловые смолы, в качестве исходного сырья. Ввиду того, что они зависят от исходного сырья, полученного из нефти, они вовсе не являются предпочтительными с точки зрения нейтрального показателя высвобождения углерода. Стоимость энергии на переработку исходного сырья также является очень высокой, и вследствие этого существует запрос на продукты из активированного угля для медицинского применения, которые являются адсорбентами для перорального введения, полученными из биомассы.

Список ссылок

Патентная литература

PTL 1: Японская патентная публикация No. 3835698 (JP 3835698 B)

PTL 2: Японская непроверенная патентная публикация No. 2008-303193 (JP 2008-303193 A)

PTL 3: Японская непроверенная патентная публикация HEI No. 6-135841 (JP 6-135841 A)

PTL 4: Японская непроверенная патентная публикация No. 2002-308785 (JP 2002-308785 A)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Настоящее изобретение было осуществлено в свете данной ситуации, и оно относится к медицинскому адсорбенту для перорального введения, который имеет низкую дозировку и превосходную адсорбционную способность и селективную адсорбцию токсинов, которые необходимо вывести из организма, и кроме того оно экономично и экологично.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Конкретно, изобретение по п.1 относится к медицинскому адсорбенту, который содержит гранулированный активированный уголь, который является активированным углем, который получен посредством карбонизации и активации рафинированной целлюлозы или регенерированной целлюлозы, и который имеет средний диаметр пор от 1,5 до 2,2 нм, удельную площадь поверхности по методу БЭТ от 700 до 3000 м²/г, средний размер частиц от 100 до 1100 мкм, содержание поверхностного оксида от 0,05 мг-экв./г или более, и плотность упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл.

Изобретение по п.2 относится к медицинскому адсорбенту по п.1, где гранулированный активированный уголь является терапевтическим или профилактическим средством для лечения заболевания почек или заболевания печени, для перорального введения.

Изобретение по п.3 относится к способу получения медицинского адсорбента, где при производстве гранулированного активированного угля по п.1, рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу карбонизируют при температуре от 300°C до 700°C в атмосфере азота, а затем подвергают активации паром при температуре от 750°C до 1000°C, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°C до 800°C.

Изобретение по п.4 относится к способу получения медицинского адсорбента, где при производстве гранулированного активированного угля по п.1 рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу импрегнируют фосфатом аммония или фосфатом металла, карбонизируют при температуре от 300°C до 700°C в атмосфере азота, а затем подвергают активации паром при температуре от 750°C до 1000°C, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°C до 800°C.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ

Вследствие того, что медицинский адсорбент по изобретению по п.1 содержит гранулированный активированный уголь, который является активированным углем, полученным посредством карбонизации и активации рафинированной целлюлозы или регенерированной целлюлозы, и средний диаметр пор которого составляет от 1,5 до 2,2 нм, удельная площадь поверхности по методу БЭТ составляет от 700 до 3000 м²/г, средний размер частиц составляет от 100 до 1100 мкм, содержание оксида на поверхности составляет 0,05 мг-экв./г или более, и плотность упаковки составляет от 0,4 до 0,8 г/мл, он может служить в качестве медицинского адсорбента для перорального введения, который обладает низкой дозировкой и превосходной адсорбционной емкостью и селективной адсорбцией токсинов, которые необходимо вывести из организма, а также является экономичным и экологичным.

Вследствие того, что медицинский адсорбент по изобретению по п.2 представляет собой гранулированный активированный уголь по изобретению по п.1 в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения заболевания почек или заболевания печени, для перорального введения, он обладает сильным эффектом селективной адсорбции веществ, вызывающих заболевание почек или заболевание печени, и является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства.

Способ получения медицинского адсорбента по изобретению по п.3 является способом, где при производстве гранулированного активированного угля по п.1 рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу карбонизируют при температуре от 300°C до 700°C в атмосфере азота, а затем подвергают активации паром при температуре от 750°C до 1000°C, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°C до 800°C, и таким образом он представляет собой эффективный способ получения медицинского адсорбента, который использует исходное сырье, полученное из биомассы.

Способ получения медицинского адсорбента по изобретению по п.4 является способом, где при производстве гранулированного активированного угля по п.1 рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу импрегнируют фосфатом аммония или фосфатом металла, карбонизируют при температуре от 300°C до 700°C в атмосфере азота, а затем подвергают активации паром при температуре от 750°C до 1000°C, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°C до 800°C, и, таким образом, представляет собой эффективный способ получения медицинского адсорбента, который использует исходное сырье, полученное из биомассы, в то же время, облегчая контроль физических свойств продукта гранулированного активированного угля.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Медицинский адсорбент по изобретению является гранулированным активированным углем, полученным с применением рафинированной целлюлозы или регенерированной целлюлозы в качестве исходного сырья, причем целлюлозное исходное сырье карбонизируют и активируют для развития пор. Рафинированное целлюлозное исходное сырье является целлюлозой, полученной с повышенной степенью чистоты посредством растворения натуральной древесной массы в кислоте или щелочи и ее промывания. Регенерированная целлюлоза является высокоочищенной целлюлозой, полученной из древесной массы посредством такого общеизвестного способа, как вискозный способ или медно-аммиачный способ.

Альтернативно, она является целлюлозой, полученной после растворения древесной массы с применением такой ионной жидкости, как NMMO (N-метилморфолин оксид) или BMIMCL (1-бутил-3-метилимидазолия хлорид). Для корректировки вязкости раствора целлюлозы и распределения пор агрегатов целлюлозы, можно добавлять крахмал, который растворяется в целлюлозном исходном сырье или является нерастворимым в воде, до 20% по массе (% масс.). Для дополнительного повышения прочности активированного угля, можно добавлять целлюлозное волокно или неорганическое волокно, такое как диоксид кремния, в качестве наполнителя до 20% по массе (% масс.).

Форма рафинированной целлюлозы и регенерированной целлюлозы предпочтительно является гранулированной, учитывая то, что она должна быть переварена в качестве медицинского адсорбента. Особенно учитывая реологические свойства в кишечнике, предпочтительной формой активированного угля для медицинского применения является сферическая. Рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу можно получать посредством отвердения в воде или сильной кислоте. Простые сферические целлюлозные частицы образуются посредством прикапывания предписанной концентрации раствора вискозы в приводящий к отвердению раствор воды или сильной кислоты, или посредством перемешивания и диспергирования в приводящем к затвердению растворе известным способом. Средний размер сферических целлюлозных частиц корректируют по желанию посредством корректировки концентрации и вязкости раствора вискозы, диаметра наконечника для нагнетания жидкости во время затвердевания, и скорости вращения раствора, приводящего к затвердению. Устройство для слива раствора целлюлозы сконструировано таким образом, чтобы на выходе получать активированный уголь с конечным средним размером частиц от 100 до 1100 мкм. Размер частиц на стадии высушенной гранулированной целлюлозы, предшествующей карбонизации, составляет от 150 до 2000 мкм.

Общепринятым применением целлюлозных частиц является косметическая пудра или фармацевтические эксципиенты. Из-за того, что целлюлозные частицы должны обладать мягкостью и свойствами самоизмельчения, от них не ожидают проявления особой степени прочности. Кроме того, высокодисперсные частицы микрокристаллической целлюлозы используют в качестве формовочных ускорителей для сферикализации фармацевтических препаратов, и они входят в состав вместе с лекарственными средствами в качестве ядер лекарственных средств. В случае микрокристаллической целлюлозы, однако, даже при возможности получения твердых сферических целлюлозных частиц с постоянным размер частиц, в организме их прочность не сохраняется.

С другой стороны, целлюлоза является естественно получаемым компонентом, и обладает преимуществом более легкой заготовки исходного сырья и более легкой обработки исходного сырья. Кроме того, требуется меньше времени на активацию по сравнению с активированным углем из смол на основе фенола. Авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что возможно видоизменять размер частиц и их прочность в широком диапазоне посредством управления концентрацией при растворении целлюлозы, корректировки степени молекулярной полимеризации вискозы, или перемешиванием и импрегнацией негорючего компонента для повышения прочности. Посредством дальнейшего подвергания полученных целлюлозных гранул карбонизации и активации эффективным образом получали медицинский адсорбент гранулированного активированного угля с желаемой прочностью даже при применении целлюлозного исходного сырья, которое представляло трудности на известном уровне техники.

Далее приводится описание гранулированного активированного угля в качестве основного компонента медицинского адсорбента, начиная со способа производства. Во-первых, в соответствии с указаниями по изобретению по п.3 гранулированную целлюлозу, содержащую указанную выше рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу, помещают в печь для спекания, такую как цилиндрическая ретортная электропечь, и карбонизируют в печи при температуре от 300 до 700°C в атмосфере азота до образования гранулированной карбонизированной целлюлозы.

Альтернативно, в соответствии с указаниями по изобретению по п.4, гранулированную целлюлозу, содержащую рафинированную целлюлозу или регенерированную целлюлозу импрегнируют раствором фосфата аммония или фосфата металла, такого как фосфат натрия или фосфат калия. Гранулированную целлюлозу, содержащую фосфат, помещают в печь для спекания, такую как цилиндрическая ретортная электропечь, и карбонизируют в печи при температуре от 300 до 700°C в атмосфере азота, до образования гранулированной карбонизированной целлюлозы. Пропитку раствором фосфата проводят для огнезащиты гранулированной целлюлозы.

Гранулированную карбонизированную целлюлозу, полученную любым описанным выше способом, подвергают активации паром при температуре от 750 от 1000°C, предпочтительно от 800 до 1000°C, и даже более предпочтительно от 850 до 950°C. Время активации зависит от масштаба производства и оборудования, но может составлять от 0,5 до 50 часов. После охлаждения в атмосфере азота активированную гранулированную целлюлозу подвергают очистке кислотой с применением разбавленной соляной кислоты или т.п. После очистки кислотой ее прополаскивают водой для удаления таких примесей, как зола. После очистки кислотой активированную гранулированную карбонизированную целлюлозу подвергают термообработке в течение от 15 минут до 2 часов в газовой смеси, содержащей кислород и азот, для удаления остаточного содержания соляной кислоты. Содержание оксида на поверхности активированного угля корректируют во время каждой обработки. Во время термообработки концентрацию кислорода контролируют до уровня, не превышающего от 0,1 до 5 об.%. После очистки кислотой активированную гранулированную карбонизированную целлюлозу нагревают до температуры от 500 до 800°C.

При каждом способе производства гранулированный активированный уголь, термообработка которого завершена, фильтруют посредством сетчатого фильтра или т.п. для корректировки размера частиц и отделения гранулированного активированного угля. Таким образом получают гранулированный активированный уголь в качестве медицинского адсорбента по изобретению. Фильтрование удаляет активированный уголь с частицами большого размера, которые обладают малой скоростью адсорбции и не могут в достаточной мере проявлять адсорбционную способность.

Гранулированный активированный уголь, полученный описанным выше способом производства, должен адсорбировать вещества, вызывающие нарушения функции печени или нарушения функции почек, упомянутые в примерах, описанных ниже, в то же время проявляя абсолютно минимальную адсорбцию необходимых организму ферментов, т.е. проявляя повышенное селективное адсорбционное действие, и он, кроме того, должен проявлять достаточное адсорбционное действие при относительно малых дозировках. Для поддержания его свойств в рамках сбалансированного диапазона медицинский адсорбент по изобретению определяют посредством параметров [1] среднего диаметра пор, [2] удельной площади поверхности по методу BET, [3] среднего размера частиц, [4] содержания оксида на поверхности, и [5] плотности упаковки, по изобретению по п.1. Предпочтительные диапазоны значений каждого параметра также становятся очевидными из описанных ниже примеров. Способы и условия оценки физических свойств активированного угля подробно описаны в примерах.

Во-первых, [1] средний диаметр пор определяют от 1,5 до 2,2 нм. Средний диаметр пор предпочтительно составляет не менее чем 1,5 нм, вследствие того, что иначе адсорбционное действие токсических веществ понизится. В свою очередь, средний диаметр пор предпочтительно составляет не более чем 2,2 нм, потому что при большем размере пор будут адсорбироваться высокомолекулярные соединения, такие как ферменты и полисахариды, которые необходимы для организма. Таким образом, средний диаметр пор предпочтительно находится в вышеуказанном диапазоне, и более предпочтительно от 1,6 до 2,0 нм.

Удельную площадь поверхности по методу ВЕТ [2] определяют от 700 до 3000 м²/г. Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ предпочтительно составляет не менее, чем 700 м²/г, вследствие того, что иначе адсорбционное действие на токсические вещества понизится. Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ также предпочтительно составляет не более, чем 3000 м²/г, вследствие того, что плотность упаковки понизится и объем пор увеличится, имея тенденцию к понижению прочности самого гранулированного активированного угля. Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ находится, таким образом, предпочтительно в указанном выше диапазоне, более предпочтительно от 900 до 2400 м²/г, и еще более предпочтительно от 1000 до 2000 м²/г.

Средний размер частиц [3] определяют от 100 до 1100 мкм. Средний размер частиц предпочтительно составляет не менее чем 100 мкм, вследствие того, что полезные вещества, такие как пищеварительные ферменты, имеют тенденцию быть адсорбированными, что нежелательно с точки зрения селективной адсорбции. Кроме того, средний размер частиц менее чем 100 мкм, такой как 20 мкм, является теоретически возможным, но на практике трудно производимым. Если средний размер частиц больше, чем 1100 мкм, частицы становятся слишком большими, уменьшая относительную площадь поверхности, и в результате скорость адсорбции становится ниже. Средний размер частиц находится предпочтительно в диапазоне, определенном выше, более предпочтительно от 100 до 1000 мкм, и даже более предпочтительно от 300 до 1000 мкм. Как применяют в настоящем документе, термин "средний размер частиц" относится к размеру частиц с целочисленным значением 50% в распределении размера частиц, определенном посредством лазерной дифракции/рассеяния с применением анализатора распределения размера частиц на основе лазерного светорассеяния, упомянутого в примерах ниже.

Как определено, содержание оксида на поверхности [4] составляет, по меньшей мере, 0,05 мг-экв./г. Повышенное содержание оксида на поверхности гранулированного активированного угля вызывает увеличение числа ионных функциональных групп на поверхности активированного угля. Для усиления адсорбционного действия ионного органического соединения, таким образом, содержание оксида на поверхности должно составлять, по меньшей мере, 0,05 мг-экв./г, и даже более предпочтительно, по меньшей мере 0,10 мг-экв./г. Содержание оксида на поверхности менее, чем 0,05 мг-экв./г, не может считаться подходящим, вследствие того, что свойство адсорбции будет незначительным.

Как определено, [5] плотность упаковки составляет от 0,4 до 0,8 г/мл. Если плотность упаковки ниже, чем 0,4 г/мл, доза увеличивается, и при пероральном введении глотание затрудняется. Плотность упаковки, превышающая 0,8 г/мл, является неподходящей, вследствие того, что результатом этого будет недостаточный баланс с желательной селективной адсорбцией. Таким образом, плотность упаковки находится предпочтительно в диапазоне, определенном выше, и предпочтительно от 0,5 до 0,7 г/мл.

Гранулированный активированный уголь, обладающий описанными выше физическими свойствами, является препаратом для перорального введения, как определено по изобретению по п.2, и может служить в качестве терапевтического или профилактического средства от заболевания почек или заболевания печени. Как указано выше, если вещества, вызывающие заболевания и хронические симптомы, адсорбируются и задерживаются в порах, сформировавшихся на поверхности гранулированного активированного угля, и выделяются из организма, тогда возможно предотвращать ухудшение симптомов и исправлять патологию. Кроме того, при предварительном приеме внутрь гранулированного активированного угля по изобретению при фактических или возможных врожденных или приобретенных нарушениях обмена веществ возможно снизить концентрацию веществ, вызывающих заболевание и хронические симптомы в организме. Прием внутрь также может рассматриваться для профилактики, чтобы предотвратить ухудшение симптомов.

Примеры заболеваний почек включают хроническую почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, хронический пиелонефрит, острый пиелонефрит, хронический нефрит, острый нефритический синдром, острый прогрессирующий нефритический синдром, хронический нефритический синдром, нефротический синдром, почечный склероз, интерстициальный нефрит, тубулярный нефритический синдром, липоидный нефроз, диабетическая нефропатия, вазоренальная гипертензия, синдром гипертензии, и вторичные осложнения заболеваний почек указанных выше состояний, а также легкую почечную недостаточность перед диализом. Примеры заболеваний печени включают фульминантный гепатит, хронический гепатит, вирусный гепатит, алкогольный гепатит, фиброз печени, цирроз печени, рак печени, аутоиммунный гепатит, лекарственную аллергенную патологию печени, первичный билиарный цирроз печени, дрожание грудной стенки, энцефалопатию, метаболические нарушения и дисфункцию.

Дозировку для приема гранулированного активированного угля по изобретению в качестве перорального медицинского адсорбента нельзя определить для всех случаев, так как на нее будет влиять возраст, пол, физическая конституция и симптомы. Однако для большинства пациентов-людей, можно установить введение гранулированного активированного угля от 2 до 4 раз от 1 до 20 г в сутки на основе массы тела. Пероральный медицинский адсорбент гранулированный активированный уголь вводят в таком виде и лекарственной форме, как порошок, гранулы, таблетки, таблетки, покрытые сахарной оболочкой, капсулы, или суспендирующее средство, стик, порошок в дозировочной упаковке или эмульсия.

Примеры

Способы измерения параметров

Авторы настоящего изобретения измеряли физические свойства среднего размера частиц (мкм), удельной площади поверхности по методу ВЕТ (м²/г), объема пор (мл/г), среднего диаметра пор (нм), плотности упаковки (г/мл) и содержания оксида на поверхности (мг-экв./г) для гранулированного активированного угля из примеров и сравнительных примеров, описанных ниже.

Кроме того, одновременно оценивали адсорбционное действие на токсические вещества креатинин и аргинин (токсические вещества, вызывающие заболевания), и адсорбционное действие на эссенциальное вещество трипсин. Кроме того, измеряли силу адсорбции йода (мг/г) для оценки общего адсорбционного действия активированного угля.

Средний размер частиц (мкм) измеряли с применением анализатора распределения размера частиц на основе светорассеяния (SALD3000S) производства Shimadzu Corp., и размер частиц был установлен, как 50% суммарного значения в распределении размера частиц, определенного посредством лазерной дифракции/рассеяния.

Удельную площадь поверхности по методу ВЕТ (м²/г) определяли по методу BET, измеряя изотерму адсорбции азота при 77K с применением BELSORP mini производства Bel Japan, Inc.

Следующие два способа применяли для измерения объема пор (мл/г).

Объем пор по N₂ V_mi определяли с приложением закона Гурвица, с применением BELSORPmini производства Bel Japan, Inc., основываясь на адсорбции азота в аспекте жидкого азота при относительном давлении 0,990. Тот же способ применяли для определения диапазона диаметра пор от 0,6 до 100 нм.

Ртутный объем пор V_me определяли с применением AUTOPORE 9500 производства Shimadzu Corp., с контактным углом, установленным на 130° и поверхностным натяжением, установленным на 484 дина/см (484 мН/м), измеряя объем пор посредством ртутной порометрии для диаметров пор от 7,5 до 15,000 нм.

Средний диаметр пор Dp (нм) определяли по следующей формуле (I), допуская круглые цилиндрические формы пор. В этой формуле, V_mi является объемом пор по N₂, а Sa является удельной площадью поверхности по методу ВЕТ.

Формула I

DP(нм)={(4×V_mi)/Sa}×1000 (I)

Плотность упаковки (г/мл) измеряли в соответствии с JIS К 1474 (2007).

Содержание оксида на поверхности (мг-экв./г) представляло собой количество гидроксида натрия, определенное путем приложения метода Боэма, путем встряхивания гранулированного активированного угля в водорастворимом растворе 0,05н. гидроксида натрия и его фильтрования, и проведения нейтрализующего титрования посредством фильтрата с применением 0,05н. соляной кислоты.

Способность к адсорбции йода (мг/г) измеряли в соответствии с JIS К 1474(2007).

В качестве примеров веществ для адсорбции применяли креатинин и аргинин в качестве токсических веществ и применяли трипсин в качестве эссенциального вещества, и оценивали адсорбционное действие гранулированного активированного угля на каждый тестируемый пример. Во-первых, каждое вещество для адсорбции растворяли в фосфатном буфере при pH 7,4 для получения стандартного раствора с концентрацией 0,1 г/л для каждого адсорбируемого вещества.

Каждый из примеров и сравнительных примеров гранулированного активированного угля добавляли в количестве 2,5 г к 50 мл стандартного раствора креатинина, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 37°C.

Каждый из примеров и сравнительных примеров гранулированного активированного угля добавляли в количестве 0,5 г к 50 мл стандартного раствора аргинина, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 37°C.

Каждый из примеров и сравнительных примеров гранулированного активированного угля добавляли в количестве 0,125 г к 50 мл стандартного раствора трипсина, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 21°C.

Фильтрат, полученный посредством последующей фильтрации, применяли для измерения TOC концентрации (мг/л) в каждом фильтрате с применением измерителя суммарного содержания органического углерода (TOC5000A производства Shimadzu Corp.), и рассчитывали массу вещества для адсорбции в каждом фильтрате. Скорость адсорбции (%) для каждого адсорбируемого вещества определяли по следующей формуле (II).

Формула II

Скорость адсорбции (%)=[(концентрация стандартного раствора - концентрация фильтрата)/концентрация стандартного раствора]×100 (II)

Производство гранулированного активированного угля для примеров и сравнительных примеров

Пример 1

Порцию в 2 кг растворенной древесной массы LNDP (продукт производства Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.), содержащую 90 масс.% (% масс.) α-целлюлозы на единицу массы, опускали в раствор гидроксида натрия (18,5% концентрация) при 55°C в течение 15 минут, и отжимали для удаления избытка гидроксида натрия для приготовления щелочной целлюлозы (AC) с концентрацией целлюлозы 33,5 масс.% (% масс.). Щелочную целлюлозу выдерживали при 40°C в течение 7 часов, и 5 кг щелочной целлюлозы реагировали с 436 мл дисульфида углерода ≥97% степени чистоты в течение 70 минут для получения ксантогената целлюлозы, обладающего вязкостью 0,055 Па⋅с (55 сП) при 40°C.

По завершению реакции приблизительно 13 л разбавленного раствора гидроксида натрия добавляли к ксантогенату целлюлозы, и смесь перемешивали в течение 100 минут для получения вискозы. Она также подвергалась этапам пеноудаления, созревания и фильтрации для получения вискозы с концентрацией целлюлозы 9,0%. Полученную вискозу разбавляли дистиллированной водой до концентрации вискозы 80%, и опускали в аккуратно помешиваемую ванну с большим избытком разбавленной серной кислоты (осадительная ванна) при 40°C из наконечника с внутренним диаметром приблизительно 0,9 мм (18 калибр), регенерируя целлюлозу, для получения сферической целлюлозы (регенерированная целлюлоза). Погружение сферической целлюлозы в ванну с разбавленной серной кислотой продолжалось в течение 30 минут. После полоскания сферической целлюлозы в избытке воды для удаления разбавленной серной кислот ее макали в течение 1 часа в разбавленный водорастворимый раствор гидроксида натрия при 40°C. После повторного отмывания в избытке воды для удаления содержания гидроксида натрия в сферических гранулах проводили сушку при 105°C для получения сферической целлюлозы.

К 250 г сферической целлюлозы, полученной посредством такого приготовления, добавляли 500 мл водорастворимого раствора фосфата аммония (5% концентрация), и эту смесь оставляли на 12 часов. Воду затем откачивали и смесь сушили при 120°C в течение 3 часов с применением сушителя. Общее количество сферической целлюлозы, обработанной фосфатом аммония, помещали в цилиндрическую ретортную электрическую печь, закачивали азот, а затем температуру поднимали до 600°C при 100°C/час и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа для карбонизации. Карбонизированный продукт затем нагревали до 900°C, добавляли водяной пар, и эту смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 часа для активации (температура активации: 900°C, время активации: 1 час). Активированный уголь отмывали разбавленной соляной кислотой, закачивали азот и проводили термообработку в цилиндрической ретортной электропечи при температуре 600°C в течение 1 часа для получения гранулированного активированного угля для примера 1 (выход: 19,6%).

Пример 2

Гранулированный активированный уголь для примера 2 получали таким же образом, как и в примере 1, за исключением того, что температуру активации для примера 1 изменили на 750°C, и время активации - на 2 часа (выход: 30,1%).

Пример 3

Гранулированный активированный уголь для примера 3 получали таким же образом, что и в примере 1, за исключением того, что температуру активации для примера 1 изменили на 750°C, и время активации - на 8 часов (выход: 22,6%).

Пример 4

Во время получения сферической целлюлозы для примера 4 вискозу с концентрацией целлюлозы 9,0% разбавляли дистиллированной водой до концентрации вискозы 50%, и ее опускали в аккуратно помешиваемую ванну с большим избытком разбавленной серной кислоты (осадительная ванна) при 40°C из наконечника с внутренним диаметром приблизительно 0,9 мм (18 калибр), регенерируя целлюлозу, для получения сферической целлюлозы (регенерированной целлюлозы).

К 250 г сферической целлюлозы, полученной посредством такого изготовления, добавляли 500 мл водорастворимого раствора фосфата аммония (5% концентрация), и эту смесь оставляли стоять в течение 12 часов. Затем воду откачивали, и эту смесь сушили при 120°C в течение 3 часов с применением сушителя. Общее количество сферической целлюлозы, обработанной фосфатом аммония, помещали в цилиндрическую ретортную электропечь, закачивали азот, а затем температуру поднимали до 600°C при 100°C/час и выдерживали при этой температуре в течение 1 часа для карбонизации. Карбонизированный продукт затем нагревали до 900°C, добавляли водяной пар, и эту смесь выдерживали при этой температуре в течение 45 минут для активации (температура активации: 900°C, время активации: 0,75 часа). Активированный уголь промывали разбавленной соляной кислотой, закачивали азот и проводили термообработку в цилиндрической ретортной электропечи при 600°C в течение 1 часа для получения гранулированного активированного угля для примера 4 (выход: 14,4%).

Пример 5

Во время получения сферической целлюлозы для примера 5 вискозу с концентрацией целлюлозы 9,0% разбавляли дистиллированной водой до концентрации вискозы 50%, и затем опускали в аккуратно помешиваемую ванну с большим избытком разбавленной серной кислоты (осадительная ванна) при 40°C из наконечника с внутренним диаметром приблизительно 0,7 мм (19 калибр), регенерируя целлюлозу для получения сферической целлюлозы (регенерированная целлюлоза).

Обработка фосфатом аммония, нагревание, активация паром, отмывание разбавленной соляной кислотой и тепловые воздействия проводили по примеру 4, для получения гранулированного активированного угля для примера 5 (выход: 15,1%).

Пример 6

В примере 6 применяли ЦЕЛЛЮЛОЗНЫЕ КРУПИНКИ D-200 (продукт производства Daito Kasei Kogyo Co., Ltd.) в качестве сферической целлюлозы. К 250 г сферической целлюлозы добавляли 500 мл водорастворимого раствора фосфата аммония (5% концентрация), и эту смесь оставляли стоять в течение 12 часов. Затем воду откачивали, и эту смесь сушили при 120°C в течение 3 часов с применением сушителя. Общее количество сферической целлюлозы, обработанной фосфатом аммония, помещали в цилиндрическую ретортную электропечь, закачивали азот, а затем температуру поднимали до 600°C при 100°C/час и поддерживали при этой температуре в течение 1 часа для карбонизации. Карбонизированный продукт затем нагревали до 900°C, добавляли водяной пар, и эту смесь поддерживали при этой температуре в течение 30 минут для активации (температура активации: 900°C, время активации: 0,5 час). Активированный уголь отмывали разбавленной соляной кислотой, закачивали азот и проводили термообработку в цилиндрической ретортной электропечи при 750°C в течение 15 минут для получения гранулированного активированного угля для примера 6 (выход: 27,1%).

Сравнительный пример 1

Порцию в 250 г сферической целлюлозы, полученную в примере 1, помещали в цилиндрическую ретортную электропечь, закачивали азот, и затем температуру поднимали до 600°C при скорости 100°C/час и поддерживали при 600°C в течение 1 часа для карбонизации. Карбонизированный продукт затем нагревали до 900°C, добавляли водяной пар, и эту смесь держали при 900°C в течение 1 часа для активации (температура активации: 900°C, время активации: 1 час). Активированный уголь отмывали разбавленной соляной кислотой, закачивали азот и проводили термообработку в цилиндрической ретортной электропечи при 600°C в течение 1 часа для получения гранулированного активированного угля для сравнительного примера 1 (выход: 11,6%).

Сравнительный пример 2

После загрузки 250 г сферической фенольной смолы (AH-1131, продукт производства Lignyte, Inc.) в реакционную цилиндрическую ретортную электропечь для корректировки концентрации кислорода на уровне не более 3% закачивали азот, а затем температуру поднимали до 600°C при 100°C/час и эту температуру поддерживали в течение 1 часа для карбонизации. Карбонизированный продукт затем нагревали до 900°C, добавляли водяной пар, и эту смесь поддерживали при этой температуре в течение 1 часа для активации. Активированный уголь отмывали разбавленной соляной кислотой, а затем закачивали азот и проводили термообработку в цилиндрической ретортной электропечи при 600°C в течение 1 часа для получения гранулированного активированного угля для сравнительного примера 2 (выход: 45,6%).

Сравнительный пример 3

Гранулированный активированный уголь для сравнительного примера 3 получали тем же способом, что и сравнительный пример 2, за исключением того, что время активации сравнительного примера 2 изменили на 3 часа (выход: 29,3%).

Гранулированный активированный уголь по каждому из примеров и сравнительных примеров перечислены в таблицах от 1 до 3, вместе с условиями реакции для гранулированного активированного угля. В порядке от верхней части таблиц располагаются условия карбонизации (°C × час), условия активация (°C × час), условия подъема температуры (°C/час), выход (%), средний диаметр пор (нм), удельная площадь поверхности по методу ВЕТ (м²/г), средний размер частиц (мкм), плотность упаковки (г/мл), ртутный объем пор и объем пор по N₂ (оба мл/г), содержание оксида на поверхности (мг-экв./г), сила адсорбции йода (мг/г), и скорости адсорбции креатинина, аргинина и трипсина (%). Показатель "<0,1" в таблицах обозначает значение ниже оценки порогового значения.

Таблица 1
	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Условия карбонизации (°C × час)	600°C × 1 час	600°C × 1 час	600°C × 1 час
Условия активации (°C × час)	900°C × 1 час	750°C × 2 часа	750°C × 8 часов
Условия повышения температуры (°C/час)	100°C/час	100°C/час	100°C/час
Выход (%)	19,6	30,1	22,6
Средний диаметр пор Dp (нм)	1,94	1,83	1,92
Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ Sa (м²/г)	1411	845	1139
Средний размер частиц (мм)	969	1002	920
Плотность упаковки (г/мл)	0,57	0,75	0,64
Ртутный объем пор V_me (мл/г)	0,11	0,07	0,09
Объем пор по N₂ V_ni	0,684	0,386	0,546

(мл/г)
Содержание оксида на поверхности (мг-экв./г)	0,38	0,45	0,35
Способность к адсорбции йода (мг/г)	1210	810	1040
Адсорбция креатинина (%)	93,8	91,4	92,6
Адсорбция аргинина (%)	74,0	33,5	77,1
Адсорбция трипсина (%)	<0,1	<0,1	<0,1

Таблица 2
	Пример 4	Пример 5	Пример 6
Условия карбонизации (°C × час)	600°C × 1 час	600°C × 1 час	600°C × 1 час
Условия активации (°C × час)	900°C × 0,75 часа	900°C × 0,75 часа	900°C × 0,5 часа
Условия повышения температуры (°C/час)	100°C/час	100°C/час	100°C/час
Выход (%)	14,4	15,1	27,1
Средний диаметр пор Dp (нм)	2,11	2,04	1,82
Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ Sa (м²/г)	1471	1386	895
Средний размер частиц (мм)	580	388	115
Плотность упаковки (г/мл)	0,45	0,50	0,77
Ртутный объем пор V_me (мл/г)	0,28	0,16	0,03
Объем пор по N₂ V_ni(мл/г)	0,776	0,706	0,408
Содержание оксида на поверхности (мг-экв./г)	0,19	0,48	0,14

Способность к адсорбции йода (мг/г)	1190	1070	1050
Адсорбция креатинина (%)	91,3	90,7	92,9
Адсорбция аргинина (%)	91,5	87,7	48,4
Адсорбция трипсина (%)	5,1	3,1	1,7

Таблица 3
	Сравнительный пример 1	Сравнительный пример 2	Сравнительный пример 3
Условия карбонизации (°C × час)	600°C × 1 час	600°C × 1 час	600°C × 1 час
Условия активации (°C × час)	900°C × 1 час	900°C × 1 час	900°C × 3 часа
Условия повышения температуры (°C/час)	100°C/час	100°C/час	100°C/час
Выход (%)	11,6	45,6	29,3
Средний диаметр пор Dp (нм)	3,64	1,76	1,83
Удельная площадь поверхности по методу ВЕТ Sa (м²/г)	1132	862	1210
Средний размер частиц (мм)	770	360	300
Плотность упаковки (г/мл)	0,42	0,72	0,62
Ртутный объем пор V_me (мл/г)	0,38	0,03	0,10
Объем пор по N₂ V_ni(мл/г)	1,030	0,380	0,554
Содержание оксида на поверхности (мг-экв./г)	0,61	0,03	0,10
Способность к адсорбции йода (мг/г)	1010	910	1250
Адсорбция креатинина (%)	93,8	90,4	93,4
Адсорбция аргинина (%)	83,5	42,2	78,5
Адсорбция трипсина (%)	47,8	<0,1	5,4

Результаты и обсуждение

Гранулированный активированный уголь по каждому из примеров продемонстрировал физические свойства, как правило, эквивалентные существующему гранулированному активированному углю, получаемому из сферической фенольной смолы (сравнительный пример 2). Таким образом, было продемонстрировано, что гранулированная целлюлоза пригодна в качестве альтернативного исходного сырья для сферической фенольной смолы. Кроме того, гранулированный активированный уголь по каждому из примеров продемонстрировал селективную адсорбцию, обладая повышенными скоростями адсорбции токсических веществ, таких как креатинин и аргинин, в то же самое время минимизируя адсорбцию эссенциальных веществ, таких как трипсин. В частности, в примерах от 1 до 3 по существу не адсорбировалось никакого трипсина, в то время, как в примерах от 4 до 6 имела место чрезвычайно низкая адсорбция трипсина. Результаты измерения адсорбции указали на то, что гранулированный активированный уголь по каждому из примеров обладает крайне высоким повышенным селективным адсорбционным действием.

Плотности упаковки разных типов гранулированного активированного угля по данным примерам также выявили возможность производства медицинского адсорбента в высококомпактной лекарственной форме независимо от его типа. Вследствие этого его можно считать подходящим в качестве медицинского адсорбента для эффективной адсорбции токсических веществ.

Применимость в промышленности

Гранулированный активированный уголь, демонстрирующий физические свойства по изобретению, достигает органов пищеварения посредством перорального введения, и является крайне перспективным в качестве медицинского адсорбента, который эффективно адсорбирует и удаляет токсические вещества, в то же самое время, ограничивая адсорбцию веществ, существенных для организма человека.

Claims

1. Способ получения медицинского адсорбента для перорального введения, где данный медицинский адсорбент содержит активированный уголь в виде гранул сферической формы, который является активированным углем, полученным при карбонизации и активации регенерированной целлюлозы сферической формы, и который обладает средним диаметром пор от 1,5 до 2,2 нм, удельной площадью поверхности по методу BET от 700 до 3000 м²/г, средним размером частиц от 115 до 1002 мкм, содержанием оксида на поверхности 0,05 мг-экв./г или больше, и плотностью упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл,

причем указанный способ включает стадии, на которых:

- преобразуют вискозу сферической формы в регенерированную целлюлозу сферической формы в кислотной осадительной ванне, и

- полученную регенерированную целлюлозу сферической формы карбонизируют при температуре от 300°С до 700°С в атмосфере азота, и затем подвергают активации паром при температуре от 750°С до 1000°С, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°С до 800°С.

2. Способ получения медицинского адсорбента для перорального введения, где данный медицинский адсорбент содержит активированный уголь в виде гранул сферической формы, который является активированным углем, полученным при карбонизации и активации регенерированной целлюлозы сферической формы, и который обладает средним диаметром пор от 1,5 до 2,2 нм, удельной площадью поверхности по методу BET от 700 до 3000 м²/г, средним размером частиц от 115 до 1002 мкм, содержанием оксида на поверхности 0,05 мг-экв./г или больше, и плотностью упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл,

- преобразуют вискозу сферической формы в регенерированную целлюлозу сферической формы в кислотной осадительной ванне,

- полученную регенерированную целлюлозу сферической формы импрегнируют фосфатом аммония или фосфатом металла,

- регенерированную целлюлозу сферической формы, импрегнированную фосфатом аммония или фосфатом металла, карбонизируют при температуре от 300°С до 700°С в атмосфере азота, а затем подвергают активации паром при температуре от 750°С до 1000°С, очистке кислотой и термообработке при температуре от 500°С до 800°С.

3. Медицинский адсорбент для перорального введения, содержащий активированный уголь в виде гранул сферической формы, который является активированным углем, полученным при карбонизации и активации регенерированной целлюлозы сферической формы, и который обладает средним диаметром пор от 1,5 до 2,2 нм, удельной площадью поверхности по методу BET от 700 до 3000 м²/г, средним размером частиц от 115 до 1002 мкм, содержанием оксида на поверхности 0,05 мг-экв./г или больше, и плотностью упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл,

где данный медицинский адсорбент получен способом по п. 1.

4. Медицинский адсорбент для перорального введения по п. 3, где активированный уголь в виде гранул сферической формы является терапевтическим или профилактическим средством для перорального введения при заболевании почек или заболевании печени.

5. Медицинский адсорбент для перорального введения, содержащий активированный уголь в виде гранул сферической формы, который является активированным углем, полученным при карбонизации и активации регенерированной целлюлозы сферической формы, и который обладает средним диаметром пор от 1,5 до 2,2 нм, удельной площадью поверхности по методу BET от 700 до 3000 м²/г, средним размером частиц от 115 до 1002 мкм, содержанием оксида на поверхности 0,05 мг-экв./г или больше, и плотностью упаковки от 0,4 до 0,8 г/мл,

где данный медицинский адсорбент получен способом по п. 2.

6. Медицинский адсорбент для перорального введения по п. 5, где активированный уголь в виде гранул сферической формы является терапевтическим или профилактическим средством для перорального введения при заболевании почек или заболевании печени.