ES2615233T3

ES2615233T3 - Adsorbente médico y método para producirlo

Info

Publication number: ES2615233T3
Application number: ES11832460.7T
Authority: ES
Inventors: Hiroyuki Kurokawa; Keita Hibi; Tsutomu Kousaka; Keisuke Suzuki
Original assignee: Futamura Chemical Co Ltd
Current assignee: Futamura Chemical Co Ltd
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2017-06-06
Anticipated expiration: 2031-10-05
Also published as: WO2012050025A1; KR101856048B1; CA2811279C; TWI507200B; RU2013119939A; KR20130136463A; RU2627464C2; BR112013008398A8; TW201228668A; IL225283A; EP2628483A4; MY177923A; CN103260630A; IL225283A0; US20130202664A1; EP2628483A1; JP5984352B2; JP2012102072A; CN103260630B; CA2811279A1

Abstract

Un adsorbente médico que comprende carbón activado granular que es carbón activado obtenido por carbonización y activación de celulosa refinada o celulosa regenerada y que tiene un diámetro medio de poro de 1.5 a 2.2 nm, un área superficial específica BET de 700 a 3000 m2/g, un tamaño medio de partícula de 100 a 1100 μm, un contenido de óxido superficial de 0.05 meq/g o mayor y una densidad de empaque de 0.4 a 0.8 g/mL

Description

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DESCRIPCION

Adsorbente medico y metodo para producirlo CAMPO TECNICO

La presente invencion se refiere a un adsorbente medico para administracion oral, que comprende carbon activado obtenido usando celulosa refinada o celulosa regenerada como material de partida, as^ como un metodo para producirlo, y en particular se refiere a un adsorbente medico para administracion oral, que comprende carbon activado derivado de celulosa con excelente rendimiento de adsorcion selectiva para sustancias toxicas y excelente rendimiento de adsorcion, asf como a un metodo para producirlo.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA

Los pacientes con enfermedad renal o hepatica acumulan sustancias toxicas en la sangre, que pueden causar encefalopatfas como uremia y alteracion de la conciencia. El numero de estos pacientes esta aumentando ano tras ano. Los rinones artificiales hemodializantes y similares se usan para el tratamiento de tales pacientes, para eliminar las sustancias toxicas del cuerpo. Sin embargo, estos rinones artificiales son problematicos en el sentido de que deben ser manejados por un profesional para la gestion de la seguridad, y crean una carga ffsica, psicologica y economica sobre los pacientes durante la extraccion de sangre fuera del cuerpo, y por lo tanto son menos que satisfactorios.

Se han desarrollado metodos alternativos a los organos artificiales, tales como adsorbentes administrados oralmente que son ingeridos oralmente y adsorben sustancias toxicas en el cuerpo, y son excretados fuera del cuerpo (ver PTL 1 y PTL 2). Sin embargo, estos adsorbentes utilizan el rendimiento de adsorcion del carbon activado, y su capacidad de adsorcion para eliminar toxinas, y su adsorcion selectiva para toxinas sobre sustancias esenciales, no ha sido suficiente. El carbon activado tiene generalmente una elevada hidrofobicidad y, por tanto, presenta un problema en cuanto a que no es adecuado para la adsorcion de sustancias causales de uremia, y sus precursores, que son compuestos organicos ionicos tales como arginina y creatinina.

Para eludir los problemas de los adsorbentes de carbon activado, el uso de xilogeno (xilema), a base de petroleo o a base de breas de hulla como sustancias de partida para formar compuestos de resina esferica, y la preparacion de agentes para el smdrome anti nefrotico que comprenden carbon activado, usando estos como materiales de partida, ha sido reportado (vease PTL 3, por ejemplo). El carbon activado antes mencionado se prepara usando hidrocarburo a base de petroleo (brea) o similar como sustancia de partida, hasta un tamano de partfcula relativamente uniforme, y se carboniza y se activa. Ademas, se ha descrito tambien un adsorbente para administracion oral que tiene el tamano de las partfculas del propio carbon activo hecho relativamente uniforme y que tiene la distribucion del volumen de poro del carbon activado modificado (vease PTL 4). Por lo tanto, ha sido un objetivo lograr un tamano de partfcula relativamente uniforme para el carbon activado para uso medicinal y mejorar la deficiente propiedad de flujo intestinal, al mismo tiempo que mejorar el rendimiento de adsorcion del carbon activado por ajuste de los poros. Por lo tanto, es ingerido por muchos pacientes con insuficiencia renal cronica leve.

El carbon activado para uso medicinal debe ser capaz de adsorber rapida y eficientemente las sustancias causales de la uremia y sus precursores. Con el carbon activado existente para uso medicinal, sin embargo, ha sido diffcil reducir el tamano de partfcula manteniendo formas esfericas. Ademas, el ajuste de los poros en el carbon activado convencional para uso medicinal no ha sido satisfactorio y el rendimiento de adsorcion no siempre es suficiente, por lo que la dosis diaria debe incrementarse. Especialmente dado el hecho de que los pacientes con insuficiencia renal cronica estan restringidos en su consumo de agua, la reduccion de los niveles de agua hace que la deglucion sea una fuente importante de angustia para los pacientes.

Ademas, el tracto gastrointestinal incluyendo el estomago y el intestino delgado es un ambiente que contiene numerosas sustancias que incluyen compuestos que son indispensables para la funcion fisiologica, tales como sacaridos y protemas, y enzimas secretadas por la pared intestinal. En consecuencia, ha habido una demanda de carbon activado para uso medicinal que tiene un rendimiento de adsorcion selectiva que impide la adsorcion de compuestos tales como tripsina que son enzimas esenciales para la funcion fisiologica, mientras que permite la adsorcion de arginina, creatinina y similares, que se consideran sustancias causantes de la uremia.

Los adsorbentes mencionados anteriormente para administracion oral emplean resinas de brea de petroleo y termoendurecibles tales como resinas de fenol como los materiales de partida. Debido a que dependen de materiales de partida derivados del petroleo, no son en absoluto preferibles desde un punto de vista de carbono neutro. El coste de la energfa de produccion de los materiales de partida es tambien muy alto y, por tanto, existe una demanda de productos de carbon activado para uso medicinal que sean adsorbentes para administracion oral derivados de la biomasa.

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El documento EP 1 440 692 B1 describe un adsorbente medico que comprende carbon activado obtenido por carbonizacion de una resina fenolica esferica en una atmosfera de nitrogeno a una temperatura de 400-1000°C, activacion de la resina fenolica carbonizada esferica a una temperatura de 800-1000°C, se lava con acido clorddrico diluido, se trata termicamente a una temperatura de 150-1000°C en un gas mixto que comprende oxfgeno y nitrogeno y luego se clasifica; el carbon activado tiene una relacion de area a peso de 500-2000 m2/g, un volumen de poro de 0.2-1.0 mL/g y una densidad de empaque de 0.5-0.75 g/mL.

LISTA DE CITAS

LITERATURA DE PATENTES

PTL 1: Publicacion de Patente Japonesa No. 3835698 (JP 3835698 B)

PTL 2: Publicacion de Patente Japonesa No Examinada No. 2008-303193 (JP 2008-303193 A)

PTL 3: Publicacion de Patente Japonesa No Examinada HEI No. 6-135841 (JP 6-135841 A)

PTL 4: Publicacion de Patente Japonesa No Examinada No. 2002 - 308785 (JP 2002-308785 A)

RESUMEN DE LA INVENCION PROBLEMA TECNICO

La presente invencion se ha llevado a cabo a la luz de esta situacion y proporciona un adsorbente medico para administracion oral que tiene baja dosificacion y excelente capacidad de adsorcion y adsorcion selectiva para toxinas que deben eliminarse, y tambien es economico y respetuoso con el medio ambiente.

SOLUCION AL PROBLEMA

Espedficamente, la invencion segun la reivindicacion 1 se refiere a un adsorbente medico que comprende carbon activado granular que es carbon activado obtenido por carbonizacion y activacion de celulosa refinada o celulosa regenerada y que tiene un diametro medio de poro de 1.5 a 2.2 nm, un area superficial espedfica BET de 700 a 3000 m2/g, un tamano medio de partfcula de 100 a 1100 pm, un contenido de oxido superficial de 0.05 meq/g o mayor y una densidad de empaque de 0.4 a 0.8 g/mL.

La invencion de la reivindicacion 2 se refiere a un adsorbente medico segun la reivindicacion 1, en donde el carbon activado granular es un agente terapeutico o profilactico para enfermedad renal o hepatica, para administracion oral.

La invencion de la reivindicacion 3 se refiere a un metodo para producir un adsorbente medico para su uso en la produccion de carbon activado granular de acuerdo con la reivindicacion 1, la celulosa refinada o la celulosa regenerada se carboniza entre 300°C a 700°C bajo una atmosfera de nitrogeno, y despues se somete a una activacion por vapor entre 750°C a 1000°C, a limpieza con acido y tratamiento termico entre 500°C a 800°C.

La invencion de la reivindicacion 4 se refiere a un metodo para producir un adsorbente medico para su uso en la produccion de carbon activado granular de acuerdo con la reivindicacion 1, la celulosa refinada o la celulosa regenerada se impregna en fosfato de amonio o en un fosfato metalico, se carboniza entre 300°C a 700°C bajo una atmosfera de nitrogeno y despues se somete a activacion por vapor entre 750°C a 1000°C, a limpieza con acido y tratamiento termico entre 500°C a 800°C.

EFECTOS VENTAJOSOS DE LA INVENCION

Dado que el adsorbente medico de acuerdo con la invencion de la reivindicacion 1 comprende carbon activado granular que es carbon activado obtenido por carbonizacion y activacion de celulosa refinada o celulosa regenerada, y que tiene un diametro medio de poro de 1.5 a 2.2 nm, un area superficial espedfica BET entre 700 a 3000 m2/g, un tamano medio de partfcula entre 100 a 1100 pm, un contenido de oxido superficial de 0.05 meq/g o mayor, y una densidad de empaque entre 0.4 a 0.8 g/mL, puede servir como un adsorbente medico para administracion oral que tiene baja dosificacion y excelente capacidad de adsorcion y adsorcion selectiva para toxinas que se deben eliminar, y es tambien economico y respetuoso con el medio ambiente.

Dado que el adsorbente medico de acuerdo con la invencion de la reivindicacion 2 emplea el carbon activado granular de acuerdo con la invencion de acuerdo con la reivindicacion 1 como un agente terapeutico o profilactico para enfermedad renal o hepatica, para administracion oral, tiene un alto efecto para la adsorcion selectiva de las

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sustancias causantes de enfermedad del rinon o enfermedad del tugado, y promete como un agente terapeutico o profilactico.

El metodo para producir un adsorbente medico segun la invencion de la reivindicacion 3 es un metodo por el cual, en la produccion de carbon granular activado segun la reivindicacion 1, la celulosa refinada o la celulosa regenerada son carbonizadas entre 300°C a 700°C bajo una atmosfera de nitrogeno, y luego sometidas a la activacion de vapor entre 750°C a 1000°C, limpieza con acido y el tratamiento termico entre 500°C a 800°C, y por consiguiente esto establece satisfactoriamente un metodo para producir un adsorbente medico que usa materiales sacados por biomasa como material de partida.

El metodo para producir un adsorbente medico segun la invencion de la reivindicacion 4 es un metodo por el cual, en la produccion de carbon granular activado segun la reivindicacion 1, la celulosa refinada o la celulosa regenerada son impregnadas en el fosfato de amonio o un fosfato metalico, carbonizadas entre 300°C a 700°C bajo una atmosfera de nitrogeno, y luego sujetas a la activacion de vapor entre 750°C a 1000°C, la limpieza con acido y el tratamiento termico entre 500°C a 800°C, y por consiguiente esto establece satisfactoriamente un metodo para producir un adsorbente medico que usa materiales derivadas de la biomasa como material de partida al mismo tiempo que facilita el control de las propiedades ffsicas del producto de carbon activado granular.

DESCRIPCION DE LAS REALIZACIONES

El adsorbente medico de la invencion es carbon activado granular obtenido utilizando celulosa refinada o celulosa regenerada como material de partida, siendo el material de partida de celulosa carbonizado y activado para desarrollar poros. Un material de partida de celulosa refinado es celulosa obtenida con mayor pureza disolviendo la pulpa natural con un acido o un alcali y lavandolo. La celulosa regenerada es celulosa de alta pureza preparada a partir de pulpa mediante un metodo convencionalmente conocido, tal como el metodo de viscosa o el metodo de cobre-amomaco.

Alternativamente, se prepara celulosa despues de disolver la pulpa usando un lfquido ionico tal como NMMO (oxido de N-metilmorfolina) o BMIMCL (cloruro de 1 -butil-3-metilimidazolio). Para el ajuste de la viscosidad de la solucion de celulosa y la distribucion de poros de los agregados de celulosa, se puede anadir almidon que es soluble en el material de partida de celulosa o insoluble en agua hasta un 20% en masa (% en peso). Con el fin de aumentar aun mas la resistencia del carbon activado, se puede anadir fibra de celulosa o fibra inorganica tal como sflice como relleno, hasta un 20% en masa (% en peso).

La forma de la celulosa refinada y la celulosa regenerada es preferiblemente granular, considerando que debe ser ingerida como un adsorbente medico. Especialmente en consideracion a la propiedad de flujo en el tracto intestinal, la forma preferida de carbon activado para uso medico es esferica. La celulosa refinada o celulosa regenerada se puede obtener por solidificacion en agua o un acido fuerte. Se forman partfculas esfericas sencillas de celulosa por cafda de una concentracion prescrita de la solucion de viscosa en una solucion solidificante de agua o un acido fuerte, o por agitacion y dispersion en una solucion de solidificacion por un metodo conocido. El tamano medio de partfculas esfericas de celulosa se ajusta segun se desee mediante la concentracion y viscosidad de la solucion de viscosa, el diametro del orificio de la boquilla de descarga de liquido durante la solidificacion y la velocidad de rotacion de la solucion solidificante. El aparato de descarga de la solucion de celulosa se ajusta de manera que se obtiene carbon activado con un tamano de partfcula medio final de 100 a 1100 |im. El tamano de partfcula es de 150 a 2000 |im en la etapa de celulosa granular seca, antes de la carbonizacion.

Un uso comunmente considerado de partfculas de celulosa es en polvos cosmeticos o excipientes farmaceuticos. Debido a que las partfculas de celulosa deben tener propiedades de suavidad y auto desintegracion, no se espera que presenten un grado particular de dureza. Ademas, las partfculas finas de celulosa microcristalina se usan como aceleradores de moldeo para la darle forma esferizacion de productos farmaceuticos, y se formulan junto con farmacos para servir como nucleos en los farmacos. Con la celulosa microcristalina, sin embargo, incluso si es posible preparar partfculas de celulosa esfericas duras con un tamano de partfcula constante, la dureza no se mantiene en el cuerpo.

Por otra parte, la celulosa es un componente derivado naturalmente, y tiene la ventaja de la obtencion mas facil del material de partida y preparacion de material de partida. Ademas, se requiere un tiempo mas corto para la activacion en comparacion con el carbon activado de resinas a base de fenol. Los presentes inventores han demostrado que controlando la concentracion cuando se disuelve la celulosa, se ajusta el grado de polimerizacion molecular de la solucion de viscosa o se mezcla e impregna un componente incombustible para aumentar la dureza, es posible modificar el tamano de las partfculas y la dureza dentro de amplios intervalos. Al someter adicionalmente a la carbonizacion y activacion los granulos de celulosa obtenidos, se obtuvo con exito un adsorbente medico de carbon activado granular con la dureza deseada incluso cuando se usaron materiales de partida de celulosa que presentaban dificultades en la tecnica anterior.

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A continuacion se describira el carbon activado granular como el componente principal del adsorbente medico, partiendo del metodo de produccion. En primer lugar, como se especifica en la reivindicacion 3, la celulosa granular que comprende la celulosa refinada antes mencionada o la celulosa regenerada se pone en un horno de coccion tal como un horno electrico de retorta cilmdrica y se carboniza en el horno a una temperatura entre 300 y 700°C, bajo una atmosfera de nitrogeno, para formar celulosa granulada carbonizada.

Alternativamente, como se especifica por la invencion de la reivindicacion 4, la celulosa granular que comprende celulosa refinada o celulosa regenerada se impregna en una solucion de fosfato de amonio o un fosfato metalico tal como fosfato de sodio o fosfato de potasio. La celulosa granular que contiene el fosfato se pone en un horno de coccion tal como un horno electrico de retorta cilmdrica y se carboniza en el horno a una temperatura entre 300 y 700°C, bajo una atmosfera de nitrogeno, para formar celulosa carbonizada granulada. La impregnacion en la solucion de fosfato se lleva a cabo para retardar la llama de la celulosa granular.

La celulosa carbonizada granular obtenida mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente se somete a activacion por vapor entre 750 y 1000°C, preferiblemente entre 800 y 1000°C, e incluso mas preferiblemente entre 850 y 950°C. El tiempo de activacion dependera de la escala de produccion y el equipo, pero puede estar entre 0.5 y 50 horas. Despues de enfriar bajo una atmosfera de nitrogeno, la celulosa carbonizada granular activada se somete a un lavado acido con acido clorfndrico diluido o similar. Despues de la limpieza con acido, se enjuaga con agua para eliminar las impurezas tales como cenizas. Despues de la limpieza con acido, la celulosa carbonizada granulada activada se somete a tratamiento termico durante 15 minutos y 2 horas en una mezcla gaseosa que contiene oxfgeno y nitrogeno, para eliminar el contenido residual de acido clortndrico. El contenido de oxido superficial del carbon activado se ajusta a traves de cada uno de los tratamientos. Durante el tratamiento termico, la concentracion de oxfgeno se controla para no ser mayor que entre 0.1 y 5% en volumen. Despues de la limpieza con acido, la celulosa carbonizada granulada activada se calienta entre 500 y 800°C.

En cualquier metodo de produccion, el carbon activado granular que ha completado el calentamiento final se tamiza con un tamiz o similar para ajustar el tamano de partfcula y la separacion del carbon activado granular. Se obtiene asf carbon activado granular como adsorbente medico segun la invencion. El tamizado elimina el carbon activado con grandes tamanos de partfcula, que tiene una tasa de adsorcion lenta y no puede exhibir suficiente potencia de adsorcion.

El carbon activado granular obtenido por el metodo de produccion descrito anteriormente debe adsorber sustancias causantes de deterioro de la funcion hepatica o de la funcion renal deteriorada mencionadas en los ejemplos que se describen a continuacion, mientras que tiene una adsorcion absolutamente minima de las enzimas necesarias para el cuerpo, es decir, mientras que exhibe un rendimiento mejorado de adsorcion selectiva, y tambien debe presentar un rendimiento de adsorcion suficiente a dosis relativamente bajas. Para que las propiedades esten dentro de un intervalo equilibrado, el adsorbente medico de la invencion se define por los parametros de [1] diametro medio de poro, [2] area superficial especifica BET, [3] tamano medio de partfcula, [4] contenido de oxido superficial y [5] densidad de empaque, segun la invencion de la reivindicacion 1. Los intervalos preferidos para los valores de cada parametro tambien se haran evidentes mediante los ejemplos descritos a continuacion. Los metodos y condiciones para medir las propiedades ffsicas del carbon activado se describen en detalle en los ejemplos.

En primer lugar, el [1] diametro medio de poro se especifica para estar entre 1.5 y 2.2 nm. El diametro medio de poro es preferiblemente no inferior a 1.5 nm debido a que el rendimiento de adsorcion para sustancias toxicas se reducira. Por el contrario, el diametro medio de los poros es preferiblemente no mayor de 2.2 nm porque estaran presentes mas poros que adsorberan compuestos de alto peso molecular tales como enzimas y polisacaridos que son necesarios para el cuerpo. Por lo tanto, el diametro medio de poro esta preferiblemente dentro del intervalo mencionado anteriormente, y mas preferiblemente entre 1.6 y 2.0 nm.

Se especifica que el [2] area superficial espedfica BET esta entre 700 y 3000 m2/g. El area superficial espedfica BET preferiblemente no es inferior a 700 irr/g porque se reducira el rendimiento de adsorcion de sustancias toxicas. El area superficial espedfica BET tampoco es preferiblemente mayor que 3000 m2/g debido a que la densidad de empaque se reducira y el volumen de poro aumentara, tendiendo a deteriorar la resistencia del propio carbon activado granular. Por lo tanto, el area superficial espedfica BET esta preferiblemente dentro del intervalo mencionado anteriormente, mas preferiblemente entre 900 y 2400 m2/g, e incluso mas preferiblemente entre 1000 y 2000 m2/g.

El [3] tamano medio de partfcula se especifica entre 100 y 1100 pm. El tamano de partmula medio no es preferiblemente inferior a 100 pm porque las sustancias utiles tales como las enzimas digestivas tienden a ser adsorbidas, lo que es indeseable desde el punto de vista de la adsorcion selectiva. Ademas, un tamano medio de partfcula de menos de 100 pm, tal como 20 pm, es teoricamente posible pero diffcil de producir en la practica. Si el tamano medio de partmula es mayor que 1100 pm, las partmulas se haran demasiado grandes, reduciendo el area superficial relativa, y la tasa de adsorcion sera menor como resultado. El tamano medio de partmula esta

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preferiblemente dentro del intervalo especificado anteriormente, mas preferiblemente entre 100 y 1000 |im, e incluso mas preferiblemente entre 300 y 1000 |im. El termino "tamano medio de parffcula" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al tamano de parffcula con un valor integral de 50% en la distribucion de tamanos de parffcula determinada por difraccion/dispersion laser utilizando un analizador de distribucion de tamano de parffcula de dispersion de luz laser mencionado en los ejemplos siguientes.

El [4] contenido de oxido superficial se especifica como mmimo de 0.05 meq/g. Un aumento del contenido de oxido superficial en la superficie de carbon activado granular provoca un aumento de los grupos funcionales ionicos sobre la superficie de carbono activado. Por lo tanto, para mejorar el rendimiento de adsorcion del compuesto organico ionico, el contenido de oxido superficial debe ser de al menos 0.05 meq/g, e incluso mas preferiblemente de al menos 0.10 meq/g. Un contenido de oxido superficial de menos de 0.05 meq/g no puede considerarse adecuado ya que la propiedad de adsorcion sera inferior.

La [5] densidad de empaque se especifica entre 0.4 y 0.8 g/mL. Si la densidad de empaque es inferior a 0.4 g/mL, la dosis aumentara y la deglucion durante la administracion oral se volvera diffcil. Una densidad de empaque superior a 0.8 g/mL es inadecuada porque resultara en un pobre equilibrio con la adsorcion selectiva deseada. Por lo tanto, la densidad de empaque esta preferiblemente dentro del intervalo especificado anteriormente, y preferiblemente entre 0.5 y 0.7 g/mL.

El carbon activado granular que tiene las propiedades ffsicas descritas anteriormente es un agente destinado a la administracion oral, segun se especifica en la invencion de la reivindicacion 2, y puede servir como agente terapeutico o profilactico de enfermedad renal o hepatica. Como se menciono anteriormente, si las sustancias causantes de enfermedades y smtomas cronicos son adsorbidas y retenidas en los poros desarrollados en la superficie del carbon activado granular y son excretados fuera del cuerpo, entonces es posible prevenir el empeoramiento de los smtomas y mejorar la patologfa. Ademas, el uso interno previo de carbon activado granular de acuerdo con la invencion para trastornos metabolicos congenitos o adquiridos reales o posibles puede reducir la concentracion de sustancias causantes de enfermedades y smtomas cronicos en el cuerpo. La ingestion tambien se puede considerar para la prevencion evitando el empeoramiento de los smtomas.

Ejemplos de enfermedades renales incluyen insuficiencia renal cronica, insuficiencia renal aguda, pielonefritis cronica, pielonefritis aguda, nefritis cronica, smdrome de nefritis aguda, smdrome de nefritis avanzada aguda, smdrome de nefritis cronica, smdrome nefrotico, esclerosis renal, nefritis intersticial, smdrome tubular neffftico, nefrosis lipoide, nefropaffa diabetica, hipertension renal, smdrome de hipertension y complicaciones secundarias de la enfermedad renal de las condiciones mencionadas, asf como insuficiencia renal leve antes de la dialisis. Ejemplos de enfermedades hepaticas incluyen hepatitis fulminante, hepatitis cronica, hepatitis viral, hepatitis alcoholica, fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, cancer hepatico, hepatitis autoinmune, hepatopaffa alergica a farmacos, cirrosis hepatica biliar primaria, fremito, encefalopaffa, trastornos metabolicos y disfuncion.

La dosificacion para el uso de carbon activado granular de acuerdo con la invencion como adsorbente medico oral no puede especificarse para todos los casos, ya que se vera afectada por la edad, el sexo, la constitucion ffsica y los smtomas. Sin embargo, para la mayoffa de los pacientes humanos, se puede suponer la administracion de carbon activado granular de 2 a 4 veces entre 1 y 20 g por dfa, basado en el peso corporal. El adsorbente medico oral de carbon activado granular se administra en un tipo y forma de dosificacion tal como polvo, granulos, tabletas, tabletas recubiertas de azucar, capsulas, o un agente en suspension, agente adherido, paquete o emulsion dividida.

EJEMPLOS

METODOS PARA LA MEDICION DE PARAMETROS

Los presentes inventores midieron las propiedades ffsicas del tamano medio de parffcula (|im), el area superficial especifica de BET (m2/g), el volumen de poro (mL/g), diametro medio de poro (nm), densidad de empaque (g/mL) y contenido de oxido superficial (meq/g), para los carbones activados granulares de los ejemplos y ejemplos comparativos descritos a continuacion. Tambien se evaluaron simultaneamente el rendimiento de adsorcion de las sustancias toxicas creatinina y arginina (sustancias toxicas causantes) y el rendimiento de adsorcion de la sustancia esencial tripsina. Ademas, se midio la potencia de adsorcion de yodo (mg/g) para evaluar el rendimiento general de adsorcion del carbon activado.

El tamano medio de parffcula (|im) se midio usando un analizador de distribucion de tamano de parffcula de dispersion de luz laser (SALD3000S) por Shimadzu Corp., y el tamano de parffcula se registro como 50% del valor integrado en la distribucion del tamano de parffcula determinada por difraccion/dispersion laser.

El area superficial especifica BET (m2/g) se determino mediante el metodo BET, midiendo la isoterma de adsorcion de nitrogeno a 77K usando un BELSORP mini de Bel Japan, Inc.

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Se usaron los dos metodos siguientes para el volumen de poros (mL/g).

El volumen de poros N2 Vmi se determino aplicando la ley de Gurvitsch, utilizando un BELSORPmini de Bel Japan, Inc., basado en la adsorcion de nitrogeno en terminos de nitrogeno l^quido a una presion relativa de 0.990. Se uso el mismo metodo para un intervalo de diametro de poro de 0.6 a 100 nm.

El volumen de poro de mercurio Vme se determino usando una AUTOPORE 9500 de Shimadzu Corp., con el angulo de contacto ajustado a 130° y la tension superficial ajustada a 484 dyne/cm (484 mN/m), midiendo el volumen de poros por la porosimetna de mercurio para diametros de poro de 7.5 a 15.000 nm.

El diametro medio de poro Dp (nm) se determino mediante la siguiente formula (i), suponiendo formas de poro cilmdricas circulares. En la formula, Vmi es el volumen de poro N2, y Sa es el area superficial espedfica BET.

Formula 1

imagen1

La densidad de empaque (g/mL) se midio segun JIS K 1474 (2007).

El contenido de oxido superficial (meq/g) fue la cantidad de hidroxido sodico determinada mediante la aplicacion del metodo de Boehm, agitando el carbon activado granular en una solucion hidrosoluble de hidroxido sodico 0.05N y filtrando y haciendo la titulacion de neutralizacion con el filtrado usando acido clorhndrico 0.05N.

La potencia de adsorcion de yodo (mg/g) se midio de acuerdo con JIS K 1474 (2007).

Para ejemplos de sustancias adsorbidas se utilizaron creatinina y arginina como sustancias toxicas y se utilizo tripsina como sustancia esencial y se evaluo el rendimiento de adsorcion por el carbono activado granular de cada ejemplo de ensayo. En primer lugar, se disolvio cada sustancia a adsorber en tampon fosfato a pH 7.4, para preparar una solucion patron con una concentracion de 0.1 g/L para cada sustancia a adsorber.

El carbon activado granular de los ejemplos y ejemplos comparativos se anadieron cada uno a 2.5 g a 50 mL de solucion patron de creatinina y se agito durante 3 horas a una temperatura de 37°C.

El carbon activado granular de los ejemplos y ejemplos comparativos se anadieron cada uno a 0.5 g a 50 mL de solucion patron de arginina y se agito durante 3 horas a una temperatura de 37°C.

Los carbonos activados granulares de los ejemplos y ejemplos comparativos se anadieron cada uno a 0.125 g a 50 mL de solucion patron de tripsina, y se agito durante 3 horas a una temperatura de 21°C.

El filtrado obtenido por filtracion subsiguiente se uso para medir la concentracion de TOC (mg/L) en cada filtrado usando un medidor de carbono organico total (TOC5000A de Shimadzu Corp.), y se calculo la masa de la sustancia a adsorber en cada filtrado. La tasa de adsorcion (%) para cada sustancia a adsorber se determino mediante la siguiente formula (ii).

Formula 2

imagen2

PRODUCCION DE CARBON ACTIVADO GRANULAR PARA EJEMPLOS Y EJEMPLOS COMPARATIVOS Ejemplo 1

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Una parte de 2 kg de pulpa disuelta LNDP (producto de Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.) que contema 90% en peso de a-celulosa por unidad de peso se sumergio con una solucion de hidroxido sodico (concentracion del 18.5%) a 55°C durante 15 minutos y se presiono para eliminar el contenido en exceso de hidroxido sodico para preparar celulosa alcalina AC) con una concentracion de celulosa de 33.5% en masa (% en peso). La celulosa alcalina se dejo en reposo a 40°C durante 7 horas, y 5 kg de la celulosa alcalina se hicieron reaccionar con 436 mL de disulfuro de carbono de >97% de pureza durante 70 minutos, para obtener xantato de celulosa que tiene una viscosidad

de 0.055 Pa.s (55 cP) a 40°C.

Una vez completada la reaccion, se anadieron aproximadamente 13 L de una solucion diluida de hidroxido de sodio al xantato de celulosa y la mezcla se agito durante 100 minutos para obtener viscosa. Tambien se sometio a etapas de despumado, maduracion y filtracion para preparar viscosa con una concentracion de celulosa de 9.0%. La viscosa preparada se diluyo a una concentracion de viscosa del 80% con agua destilada y se dejo caer en un gran exceso de mezcla de un bano de acido sulfurico diluido (bano coagulante) suavemente agitado a 40°C desde una boquilla con un diametro interno de aproximadamente 0.9 mm (calibre 18), regenerando la celulosa, para obtener celulosa esferica (celulosa regenerada). La inmersion de la celulosa esferica en el bano de acido sulfurico diluido fue durante 30 minutos. Despues de enjuagar la celulosa esferica con un exceso de agua para eliminar el acido sulfurico diluido, se sumergio durante 1 hora en una solucion diluida de hidroxido de sodio soluble en agua a 40°C. Despues de enjuagar de nuevo en un exceso de agua para eliminar el contenido de hidroxido sodico en los granulos esfericos, se realizo el secado a 105°C para obtener celulosa esferica.

A 250 g de la celulosa esferica obtenida mediante esta preparacion se anadieron 500 mL de una solucion soluble en agua de fosfato de amonio (concentracion del 5%) y la mezcla se dejo reposar durante 12 horas. Despues se dreno el agua y la mezcla se seco a 120°C durante 3 horas con un secador. La cantidad total de celulosa esferica tratada con fosfato de amonio se coloco en un horno electrico de retorta cilmdrica, se cargo nitrogeno y luego se elevo la temperatura a 600°C a 100°C/hora y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora para carbonizacion. El producto carbonizado se calento entonces a 900°C, se anadio vapor de agua y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora para activacion (temperatura de activacion: 900°C, tiempo de activacion: 1 hora). El carbon activado se lavo con acido clortridrico diluido, se cargo nitrogeno y se llevo a cabo el tratamiento termico en un horno electrico de retorta cilmdrica a 600°C durante 1 hora para obtener carbon activado granular para el Ejemplo 1 (rendimiento: 19,6%).

Ejemplo 2

Se obtuvo carbon activado temperatura de activacion (rendimiento: 30.1%).

Ejemplo 3

Se obtuvo carbon activado temperatura de activacion (rendimiento: 22,6%).

Ejemplo 4

Durante la preparacion de celulosa esferica para el Ejemplo 4, se diluyo viscosa con una concentracion de celulosa al 9.0% a una concentracion de viscosa del 50% con agua destilada, y se dejo caer en un gran exceso de un bano de acido sulfurico diluido (bano coagulante) suavemente agitado a 40°C desde una boquilla con un diametro interno de aproximadamente 0.9 mm (calibre 18), regenerando la celulosa, para obtener celulosa esferica (celulosa regenerada).

A 250 g de la celulosa esferica obtenida mediante esta preparacion se anadieron 500 mL de una solucion soluble en agua de fosfato de amonio (concentracion del 5%) y la mezcla se dejo reposar durante 12 horas. Despues se dreno el agua y la mezcla se seco a 120°C durante 3 horas con un secador. La cantidad total de celulosa esferica tratada con fosfato de amonio se coloco en un horno electrico de retorta cilmdrica, se cargo nitrogeno y luego se elevo la temperatura a 600°C a 100°C/hora y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora para la carbonizacion. El producto carbonizado se calento despues a 900°C, se anadio vapor de agua y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 45 minutos para la activacion (temperatura de activacion: 900°C, tiempo de activacion: 0.75 horas). El carbon activado se lavo con acido clortridrico diluido, se cargo nitrogeno y se llevo a cabo el tratamiento termico en un horno electrico de retorta cilmdrica a 600°C durante 1 hora para obtener carbon activado granular para el Ejemplo 4 (rendimiento: 14,4%).

Ejemplo 5

granular para el Ejemplo 2 de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que la para el Ejemplo 1 se cambio a 750°C y el tiempo de activacion fue de 2 horas

granular para el Ejemplo 3 de la misma manera que en El ejemplo 1, excepto que la para el Ejemplo 1 se cambio a 750°C y el tiempo de activacion fue de 8 horas

Durante la preparacion de la celulosa esferica para el Ejemplo 5, la viscosa con una concentracion de celulosa del 9.0% se diluyo a una concentracion de viscosa del 50% con agua destilada y se dejo caer en un gran exceso de un bano de acido sulfurico diluido (bano de coagulacion) suavemente agitado a 40°C desde una boquilla con un diametro interno de aproximadamente 0.7 mm (calibre 19), regenerando la celulosa, para obtener celulosa esferica 5 (celulosa regenerada).

Los tratamientos de tratamiento con fosfato de amonio, calentamiento, activacion por vapor, lavado con acido clorhndrico diluido y calentamiento se llevaron a cabo segun el Ejemplo 4, para obtener carbon activado granular para el Ejemplo 5 (rendimiento: 15.1%).

Ejemplo 6

10 El Ejemplo 6 utilizo perlas de celulosa D-200 (producto de Daito Kasei Kogyo Co., Ltd.) como la celulosa esferica. A 250 g de la celulosa esferica se anadieron 500 mL de una solucion soluble en agua de fosfato de amonio (concentracion al 5%) y la mezcla se dejo reposar durante 12 horas. Despues se dreno el agua y la mezcla se seco a 120°C durante 3 horas con un secador. La cantidad total de celulosa esferica tratada con fosfato de amonio se coloco en un horno electrico de retorta cilmdrica, se cargo nitrogeno y despues se elevo la temperatura a 600°C a 15 100°C/hr y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora para la carbonizacion. El producto carbonizado se calento

luego a 900°C, se anadio vapor de agua y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos para la activacion (temperatura de activacion: 900°C, tiempo de activacion: 0.5 horas). El carbon activado se lavo con acido clorhndrico diluido, se cargo nitrogeno y se llevo a cabo el tratamiento termico en un horno electrico de retorta cilmdrica a 750°C durante 15 minutos para obtener carbon activado granular para el Ejemplo 6 (rendimiento: 27.1%).

20 Ejemplo comparativo 1

Se coloco una parte de 250 g de la celulosa esferica preparada en el Ejemplo 1 en un horno electrico de retorta cilmdrica, se cargo nitrogeno y despues se elevo la temperatura a 600°C a una velocidad de 100°C/hora y se mantuvo a 600°C durante 1 hora para la carbonizacion. El producto carbonizado se calento entonces a 900°C, se anadio vapor de agua y la mezcla se mantuvo a 900°C durante 1 hora para activacion (temperatura de activacion: 25 900°C, tiempo de activacion: 1 hora). El carbon activado se lavo con acido clorhndrico diluido, se cargo nitrogeno y se

llevo a cabo el tratamiento termico en un horno electrico de retorta cilmdrica a 600°C durante 1 hora para obtener carbon activado granular para el Ejemplo Comparativo 1 (rendimiento: 11.6%).

Ejemplo Comparativo 2

Despues de cargar 250 g de una resina de fenol esferica (AH-1131, producto de Lignyte, Inc.) en un horno electrico 30 de retorta cilmdrica de reaccion, se cargo nitrogeno para ajustar la concentracion de oxfgeno a no mas de 3%, y despues se elevo la temperatura a 600°C a 100°C/h y se mantuvo la temperatura durante 1 hora para la carbonizacion. El producto carbonizado se calento despues a 900°C, se anadio vapor de agua y la mezcla se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora para la activacion. El carbon activado se lavo con acido clorhndrico diluido y despues se cargo nitrogeno y se llevo a cabo el tratamiento termico en un horno electrico de retorta cilmdrica a 35 600°C durante 1 hora para obtener carbon activado granular para el Ejemplo Comparativo 2 (rendimiento: 45,6%).

Ejemplo Comparativo 3

Se obtuvo carbon activado granular para el Ejemplo Comparativo 3 por el mismo metodo que en el Ejemplo Comparativo 2, excepto que el tiempo de activacion del Ejemplo Comparativo 2 se cambio a 3 horas (rendimiento: 29,3%).

40 Los carbones activados granulares de cada uno de los Ejemplos y Ejemplos Comparativos se enumeran en las Tablas 1 a 3, junto con las condiciones de reaccion para el carbon activado granular. En orden desde la parte superior de las tablas estan las condiciones de carbonizacion (°C x hr), condiciones de activacion (°C x hr), condiciones de elevacion de la temperatura (°C/hr), rendimiento (%), diametro medio de poro (nm), el area superficial espedfica BET (M2/g), el tamano medio de partmula (|im), densidad de empaque (g/mL), volumen de poro 45 de mercurio y volumen de poro N2 (ambos mL/g), el contenido de oxido superficial (meq/g), potencia de adsorcion de yodo (mg/g) y tasas de adsorcion de creatinina, arginina y tripsina (%).La indicacion "<0.1" en las tablas indica un valor por debajo del valor umbral de medicion.

Tabla 1

: Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3

Condiciones de carbonizacion (°C x hr): 600°C x 1 hr 600°C x 1 hr 600°C x 1 hr

Condiciones de activacion (°C x hr): 900°C x 1 hr 750°C x 2 hr 750°C x 8 hr

Condiciones de aumento de la temperatura (°C/hr): 100°C/hr 100°C/hr 100°C/hr

Rendimiento (%): 19.6 30.1 22.6

Diametro medio de los poros Dp (nm): 1.94 1.83 1.92

Sa area superficial espedfica BET (m2/g): 1411 845 1139

Tamano medio de partfcula (|im): 969 1002 920

Densidad de empaque (g/mL): 0.57 0.75 0.64

Volumen de poro de mercurio Vme (mL/g): 0.11 0.07 0.09

N2 Volumen de poro Vni (mL/g): 0.684 0.386 0.546

El contenido de oxido superficial (meq/g): 0.38 0.45 0.35

Potencia de adsorcion de yodo (mg/g): 1210 810 1040

Adsorcion de creatinina (%): 93.8 91.4 92.6

Adsorcion de arginina (%): 74.0 33.5 77.1

Adsorcion de tripsina (%): <0.1 <0.1 <0.1

Tabla 2

: Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6

Condiciones de activacion (°C x hr): 900°C x 0.75 hr 900°C x 0.75 hr 900°C x 0.5 hr

Condiciones de aumento de temperatura (°C/hr ): 100°C/hr 100°C/hr 100°C/hr

Rendimiento (%): 14.4 15.1 27.1

Diametro medio de poro Dp (nm): 2.11 2.04 1.82

Sa area superficial espedfica BET (m2/g): 1471 1386 895

Tamano medio de partfcula (|im): 580 388 115

Densidad de empaque (g/mL): 0.45 0.50 0.77

Volumen de poro de mercurio Vme (mL/g): 0.28 0.16 0.03

N2 Volumen de poro Vni (mL/g): 0.776 0.706 0.408

El contenido de oxido superficial (meq/g): 0.19 0.48 0.14

Potencia de adsorcion de yodo (mg/g): 1190 1070 1050

Adsorcion de creatinina (%): 91.3 90.7 92.9

Adsorcion de arginina (%): 91.5 87.7 48.4

Adsorcion de tripsina (%): 5.1 3.1 1.7

Tabla 3

: Ejemplo Comparativo 1 Ejemplo Comparativo 2 Ejemplo Comparativo 3

Condiciones de activacion (°C x hr): 900°C x 1 hr 900°C x 1 hr 900°C x 3 hr

Condiciones de aumento de temperatura (°C/hr): 100°C/hr 100°C/hr 100°C/hr

Rendimiento (%): 11.6 45.6 29.3

Diametro medio de poro Dp (nm): 3.64 1.76 1.83

Sa area superficial espedfica BET (m2/g): 1132 862 1210

Tamano medio de partfcula (|im): 770 360 300

Densidad de empaque (g/mL): 0.42 0.72 0.62

Volumen de poro de mercurio Vme (ml/g): 0.38 0.03 0.10

N2 Volumen de poro Vni (ml/g): 1.030 0.380 0.554

El contenido de oxido superficial (meq/g): 0.61 0.03 0.10

Potencia de adsorcion de yodo (mg/g): 1010 910 1250

Adsorcion de creatinina (%): 93.8 90.4 93.4

Adsorcion de arginina (%): 83.5 42.2 78.5

Adsorcion de tripsina (%): 47.8 <0.1 5.4

RESULTADOS Y DISCUSION

5 El carbon activado granular de cada uno de los ejemplos mostro propiedades ffsicas generalmente equivalentes a las del carbon activado granular derivado de resina fenolica existente (Ejemplo Comparativo 2). Por lo tanto, se demostro que la celulosa granular es util como material de partida sustitutivo para la resina esferica de fenol. Ademas, el carbono activado granular de cada uno de los ejemplos exhibio adsorcion selectiva, con tasas de adsorcion aumentadas para sustancias toxicas tales como creatinina y arginina, al tiempo que se minimizo la 10 adsorcion de sustancias esenciales tales como tripsina. En particular, los ejemplos 1 a 3 no adsorbfan esencialmente tripsina, mientras que los ejemplos 4 a 6 teman adsorcion extremadamente baja de tripsina. Los resultados de la medicion de adsorcion indicaron que el carbono activado granular de cada uno de los ejemplos tiene un rendimiento de adsorcion selectivo altamente superior.

Las densidades de empaquetamiento de los carbonos activados granulares de los ejemplos tambien sugirieron la 15 posibilidad de un adsorbente medico en una forma de dosificacion altamente compacta, independientemente del tipo. Por lo tanto, puede considerarse adecuado como adsorbente medico para la absorcion eficaz de sustancias toxicas.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

El carbon activado granular que presenta propiedades ffsicas de acuerdo con la digestivos por v^a oral y es altamente promisorio como un adsorbente medico que sustancias toxicas mientras que limita la absorcion de sustancias que son esenciales

invencion alcanza los organos absorbe y elimina eficazmente para el cuerpo humano.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un adsorbente medico que comprende carbon activado granular que es carbon activado obtenido por carbonizacion y activacion de celulosa refinada o celulosa regenerada y que tiene un diametro medio de poro de 1.5 a 2.2 nm, un area superficial espedfica BET de 700 a 3000 m2/g, un tamano medio de partfcula de 100 a 1100 |im,

5 un contenido de oxido superficial de 0.05 meq/g o mayor y una densidad de empaque de 0.4 a 0.8 g/mL.
2. El adsorbente medico segun la reivindicacion 1 para uso como agente terapeutico o profilactico para enfermedad renal o hepatica por administracion oral.
3. Un metodo para producir un adsorbente medico, por lo que en la produccion de carbon activado granular de acuerdo con la reivindicacion 1, la celulosa refinada o la celulosa regenerada se carboniza de 300°C a 700°C bajo

10 una atmosfera de nitrogeno, y despues se somete a una activacion por vapor de 750°C a 1000°C, limpieza con acido y tratamiento termico de 500°C a 800°C.
4. El metodo para producir un adsorbente medico de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde la celulosa refinada o la celulosa regenerada se impregna en fosfato de amonio o un fosfato metalico, antes de ser carbonizada.