KR20130136463A - 의약용 흡착제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

[요약] 적은 복용량이지만 제거할 독소의 흡착 용량 및 선택 흡착성이 우수하고, 경제적이며 또한 환경 부하를 억제한 경구투여용의 의약용 흡착제를 제공한다.
[해결 수단] 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 탄화, 활성화함으로써 얻어진 활성탄으로서, 평균 세공 직경을 1.5∼2.2nm, BET 비표면적을 700∼3000m2/g, 평균 입경을 100∼1100㎛, 표면 산화물량을 0.05meq/g 이상, 및 충전밀도를 0.4∼0.8g/mL로 하는 입상 활성탄으로 이루어지고, 경구투여용 신질환 또는 경구투여용 간질환을 위한 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있는 것을 특징으로 한다.

Description

의약용 흡착제 및 그 제조방법{MEDICAL ADSORBENT AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 원료로 한 활성탄으로 이루어지는 경구투여형의 의약용 흡착제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 특히, 독성물질의 선택 흡착 성능 및 흡착 성능이 우수한 셀룰로오스 유래의 활성탄으로 이루어지는 경구투여형의 의약용 흡착제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
신질환 또는 간질환의 환자는 혈액 중에 독성 물질이 축적되고, 그 결과로서 요독증이나 의식 장애 등의 뇌증을 야기한다. 이것들의 환자수는 해마다 증가하는 경향이다. 환자의 치료에는 독성 물질을 체외로 제거하는 혈액투석형의 인공 신장 등이 사용된다. 그렇지만, 이러한 인공 신장은 안전 관리상에서 취급에 전문 기술자를 필요로 하고, 또 혈액의 체외로의 취출 시에, 환자의 육체적, 정신적, 및 경제적 부담을 요하는 것이 문제시되고 있어, 반드시 만족할 만한 것은 아니다.
인공 장기를 대신하는 방법으로서, 경구로 섭취하고 체내에서 독성 물질을 흡착하고, 체외로 배출하는 경구투여용 흡착제가 개발되어 있다(특허문헌 1, 특허문헌 2 등 참조). 그러나, 이들 흡착제는 활성탄의 흡착 성능을 이용한 흡착제이기 때문에, 제거할 독소의 흡착 용량이나 독소의 유용 물질에 대한 선택 흡착성이 충분하다고는 할 수 없다. 일반적으로, 활성탄의 소수성은 높아, 요독증의 원인 물질이나 그 전구물질로 대표되는 아르기닌, 크레아티닌 등의 이온성 유기 화합물의 흡착에 적합하지 않다고 하는 문제점을 내포하고 있다.
그래서, 활성탄 흡착제의 문제점을 개선하기 위해, 원료물질로서 목질, 석유계 혹은 석탄계의 각종 피치류 등을 사용하여 구상 등의 수지 화합물을 형성하고, 이것들을 원료로 한 활성탄으로 이루어지는 항네프로제 증후군제가 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌 3 참조). 상기의 활성탄은 석유계 탄화수소(피치) 등을 원료물질로 하고, 비교적 입경이 균일하게 되도록 조정하여, 탄화, 활성화시킨 것이다. 또한 활성탄 자체의 입경을 비교적 균일하게 함과 아울러, 당해 활성탄에 있어서의 세공 용적 등의 분포에 대하여 조정을 시도한 경구투여용 흡착제가 보고되어 있다(특허문헌 4 참조). 이와 같이, 약용 활성탄은, 비교적 입경을 균일하게 함에 따라, 장 내의 유동성의 불량을 개선하고, 또 이것과 동시에 세공을 조정함으로써 당해 활성탄의 흡착 성능의 향상을 도모했다. 그래서, 많은 경증의 만성 신부전 환자에게 복용되고 있다.
약용 활성탄에는, 요독증의 원인 물질이나 그 전구 물질에 대한 신속하고 또한 효율적인 흡착이 요구된다. 그렇지만, 기존의 약용 활성탄에서는, 형상을 구형인 채로 입경을 작게 하는 것은 어렵다. 또한 종래의 약용 활성탄에 있어서의 세공의 조정은 양호하다고는 할 수 없어, 흡착 성능은 반드시 충분하지는 않으므로, 1일당 복용량을 많게 하지 않으면 안 된다. 특히, 만성 신부전 환자는 수분의 섭취량을 제한받고 있기 때문에, 소량의 수분에 의해 삼키는 것은 환자에게 대단한 고통이 되고 있었다.
아울러, 위, 소장 등의 소화관에서는, 당, 단백질 등의 생리기능에 불가결한 화합물 및 장벽으로부터 분비되는 효소 등의 여러 물질이 혼재하는 환경이다. 그 때문에 생리적 기능에 불가결한, 예를 들면, 효소인 트립신 등의 화합물의 흡착을 억제하면서, 요독증의 원인 물질이라고 하는 아르기닌, 크레아티닌 등의 흡착을 행한다고 하는 선택 흡착 성능을 갖는 약용 활성탄이 요망되고 있었다.
또한, 전술의 경구투여용 흡착제는 그 출발 원료를 석유 피치나 페놀 수지와 같은 열경화성 수지를 사용하고 있다. 석유 화학 유래의 원료에 의존하므로, 카본 뉴트럴의 관점에서 결코 바람직한 것은 아니다. 또한 원료의 제조 에너지 비용도 대단히 커지기 때문에, 바이오매스 유래의 경구투여용 흡착제가 되는 약용 활성탄이 요구되게 되었다.
일본 특허 제3835698호 공보 일본 특개 2008-303193호 공보 일본 특개 평6-135841호 공보 일본 특개 2002-308785호 공보
본 발명은 상기의 점을 감안하여 이루어진 것으로, 적은 복용량이지만 제거할 독소의 흡착 용량 및 선택 흡착성이 우수하고, 경제적이고 또한 환경 부하를 억제한 경구투여용의 의약용 흡착제를 제공한다.
즉, 청구항 1에 따른 발명은 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 탄화, 활성화함으로써 얻어진 활성탄으로서, 평균 세공 직경을 1.5∼2.2nm, BET 비표면적을 700∼3000m2/g, 평균 입경을 100∼1100㎛, 표면 산화물량을 0.05meq/g 이상, 및 충전밀도를 0.4∼0.8g/mL로 하는 입상 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제에 관한 것이다.
청구항 2의 발명은 상기 입상 활성탄이 경구투여용 신질환 또는 경구투여용 간질환을 위한 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 청구항 1 에 기재된 의약용 흡착제에 관한 것이다.
청구항 3의 발명은, 청구항 1에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제의 제조방법에 관한 것이다.
청구항 4의 발명은, 청구항 1에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 인산암모늄 또는 인산금속염에 함침한 후, 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제의 제조방법에 관한 것이다.
청구항 1의 발명에 따른 의약용 흡착제에 의하면, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 탄화, 활성화함으로써 얻어진 활성탄으로서, 평균 세공 직경을 1.5∼2.2nm, BET 비표면적을 700∼3000m2/g, 평균 입경을 100∼1100㎛, 표면 산화물량을 0.05meq/g 이상, 및 충전밀도를 0.4∼0.8g/mL로 하는 입상 활성탄으로 이루어지기 때문에, 적은 복용량이지만 제거할 독소의 흡착 용량 및 선택 흡착성이 우수하며, 경제적이고 또한 환경 부하를 억제한 경구투여용의 의약용 흡착제가 된다.
청구항 2의 발명에 따른 의약용 흡착제에 의하면, 청구항 1에 기재된 발명에 있어서, 상기 입상 활성탄이 경구투여용 신질환 또는 경구투여용 간질환을 위한 치료제 또는 예방제이기 때문에, 신질환 또는 간질환의 원인 물질을 선택적으로 흡착하는 효과가 높아, 치료제 또는 예방제로서 유망하게 된다.
청구항 3의 발명에 따른 의약용 흡착제의 제조방법에 의하면, 청구항 1에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하기 때문에, 바이오매스 유래의 원료를 사용하는 의약용 흡착제의 제조방법을 확립할 수 있었다.
청구항 4의 발명에 따른 의약용 흡착제의 제조방법에 의하면, 청구항 1에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 인산암모늄 또는 인산금속염에 함침한 후, 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하기 때문에, 바이오매스 유래의 원료를 사용함과 아울러, 완성되는 입상 활성탄의 물성의 제어를 용이하게 하는 의약용 흡착제의 제조방법을 확립할 수 있었다.
본 발명의 의약용 흡착제는 출발원료를 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스로 하고, 당해 셀룰로오스 원료를 탄화하고, 활성화함으로써 세공을 발달시킨 입상의 활성탄이다. 원료의 정제 셀룰로오스는 천연 유래의 펄프를 산, 알칼리로 용해하고 세정하여 순도를 높인 셀룰로오스가 된다. 재생 셀룰로오스는 종래 공지의 비스코스법이나 구리암모니아법에 의해 펄프로부터 조제된 고순도 셀룰로오스이다.
혹은, NMMO(N-메틸모르폴린옥시드), BMIMCL(1-부틸-3-메틸이미다졸륨클로라이드) 등의 이온 액체를 사용하여 펄프를 용해 후에 조제한 셀룰로오스이다. 셀룰로오스 용액 점도 조정 및 셀룰로오스 응고물의 세공 분포 조정을 위해, 원료가 되는 셀룰로오스에 가용성 또는 수불용성 전분을 20중량% 이하, 첨가할 수도 있다. 또한, 활성화한 활성탄의 강도를 더욱 높이기 위하여, 셀룰로오스 파이버 또는 실리카 등의 무기 파이버를 20중량% 이하, 필러로서 첨가할 수도 있다.
정제 셀룰로오스, 재생 셀룰로오스의 형상에 대해서는, 의약용 흡착제로서의 복용을 염두에 두면, 입상인 것이 바람직하다. 특히 장관 내에서의 유동성을 감안하면 의약용 활성탄에 적합 형상은 구상이다. 정제 셀룰로오스나 재생 셀룰로오스 등은 물 또는 강산하에서 응고함으로써 얻을 수 있다. 소정 농도의 비스코스 용액이 물 또는 강산의 응고액 내에 적하, 또는 공지의 방법에 의해 응고액 내에서 교반, 분산됨으로써, 간단히 구 형상의 셀룰로오스 입자가 된다. 구 형상의 셀룰로오스 입자의 평균 입경은 비스코스 용액의 농도, 점도, 응고시의 액토출 노즐의 구경, 응고액의 회전속도 등에 따라 임의로 조정된다. 최종적으로 평균 입경으로서 100∼1100㎛의 활성탄이 얻어지도록 셀룰로오스 용액의 토출 장치는 조정된다. 탄화 전의 건조한 입상 셀룰로오스의 단계에서는 150∼2000㎛의 입경이다.
셀룰로오스 입자는 화장품용 분체나 의약품 부형물 등의 용도가 일반적으로 생각되고 있다. 셀룰로오스 입자에는 유연성이나 자기 붕괴성이 요구되고 있기 때문에, 특별히, 경도까지는 기대되고 있지 않다. 또한 미결정 셀룰로오스의 미립자는 의약품의 구상체화 등의 성형 촉진제로서 사용되고, 약제와 함께 제제화되어 약제의 핵이 된다. 그렇지만, 미결정 셀룰로오스의 경우, 일정한 입자 직경, 단단한 구상 셀룰로오스 입자를 조제할 수 있어도, 체내에서의 경도 유지는 기대할 수 없다.
그 한편, 셀룰로오스는 천연물 유래 성분이며 원료 조달, 원료 조제의 부하가 작은 이점이 있다. 또한 페놀계 수지의 활성탄과 비교하여 활성화에 필요로 하는 시간이 짧다. 그래서, 발명자들은 셀룰로오스를 용해할 때의 농도 제어, 비스코스의 분자 중합도의 조절, 혹은 경도를 향상시키기 위한 불연화 처리 성분의 배합·함침 등에 의해, 입자직경, 단단함의 조정을 넓은 범위에서 조정할 수 있는 것을 밝혔다. 게다가 얻어진 셀룰로오스의 입상물을 탄화·활성화함으로써, 종래의 기술에서는 곤란했던 셀룰로오스 원료를 사용하면서도 원하는 경도를 갖는 입상 활성탄의 의약용 흡착제를 얻게 되었다.
의약용 흡착제의 주성분이 되는 입상 활성탄에 대하여, 그 제조방법부터 설명한다. 우선, 청구항 3의 발명이 규정하는 바와 같이, 상기의 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스로 이루어지는 입상 셀룰로오스는 원통 형상 레토르트 전기로 등의 소성로 내에 수용되고, 노 내를 질소 분위기로 하여 300 내지 700℃에서 탄화되어, 입상 탄화 셀룰로오스가 된다.
또는, 청구항 4의 발명이 규정하는 바와 같이, 상기의 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스로 이루어지는 입상 셀룰로오스는 인산암모늄, 또는 인산나트륨이나 인산칼륨 등의 인산 금속염의 용액 중에 함침된다. 인산염을 포함한 상태의 입상 셀룰로오스는 원통 형상 레토르트 전기로 등의 소성로 내에 수용되고, 노 내를 질소 분위기로 하여 300 내지 700℃에서 탄화되어, 입상 탄화 셀룰로오스가 된다. 상기의 인산염 용액으로의 함침은 입상 셀룰로오스를 난연성으로 할 목적으로 행해진다.
상기의 어느 과정에 의해 얻어진 입상 탄화 셀룰로오스는 750 내지 1000℃, 바람직하게는 800 내지 1000℃, 게다가 850 내지 950℃에서 수증기 활성화시킨다. 활성화 시간은 생산 규모, 설비 등에 따라 다르지만, 0.5 내지 50시간이다. 질소 분위기하에서 냉각 후, 활성화한 입상 탄화 셀룰로오스는 묽은 염산 등에 의해 산 세정된다. 산 세정후, 수세되어, 회분 등의 불순물이 제거된다. 산 세정 후, 활성화된 입상 탄화 셀룰로오스는 산소 및 질소를 포함하는 혼합 기체 중에서 15분 내지 2시간 가열처리됨으로써, 잔류하는 염산분 등은 제거된다. 그리고, 각 처리를 거침으로써 활성탄의 표면 산화물량은 조정된다. 가열 처리 시에, 산소농도는 0.1 내지 5vol% 이하로 제어된다. 산 세정 후, 활성화된 입상 탄화 셀룰로오스는 500 내지 800℃로 가열된다.
어느 제조방법에서도, 최종적인 가열을 거친 입상 활성탄은 체 등에 의해 분급되고, 입상 활성탄으로서 입자 직경의 조정, 분별된다. 이렇게 하여 본 발명의 의약용 흡착제인 입상 활성탄이 얻어진다. 분급에 의해, 흡착속도가 느려, 흡착력을 충분히 발휘할 수 없는 입자 직경이 큰 활성탄은 제거된다.
상기의 제조방법으로부터 얻어진 입상 활성탄으로는 후술하는 실시예에 게재하는 간기능 장해나 신기능 장해의 원인 물질을 흡착하고, 또한 생체에 필요한 효소의 흡착을 최대한 억제하는 것, 즉 선택적 흡착 성능을 향상시키는 것, 또한 비교적 적은 복용량으로 충분한 흡착 성능을 발휘하는 것이 요구된다. 구비할 성질의 조화 범위를 찾아내기 위하여, 청구항 1의 발명과 같이, 본 발명의 의약용 흡착제는 [1] 평균 세공 직경, [2] BET 비표면적, [3] 평균 입경, [4] 표면 산화물량, [5] 충전밀도의 지표로 규정된다. 그리고, 후기하는 실시예의 경향 등으로부터 명확한 바와 같이, 각 지표의 적합한 범위값이 도출된다. 또한, 이하에 기재하는 상기 활성탄의 물성 등의 측정방법 및 여러 조건 등은 실시예에서 상세히 기술한다.
우선, [1] 평균 세공 직경은 1.5 내지 2.2nm로 규정된다. 평균 세공 직경이 1.5nm 미만인 경우, 독성 물질의 흡착성능이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 반대로 평균 세공 직경이 2.2nm를 초과하는 경우, 생체에 필요한 효소, 다당류 등의 고분자를 흡착하는 세공이 많이 존재해 버리기 때문에 바람직하지 않다. 이 때문에, 평균 세공 직경은 상기의 범위가 적합하며, 보다 바람직하게는 1.6 내지 2.0nm이다.
[2] BET 비표면적은 700 내지 3000m2/g으로 규정된다. BET 비표면적이 700m2/g 미만인 경우, 독성 물질의 흡착 성능이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. BET 비표면적이 3000m2/g을 초과하는 경우, 충전밀도가 악화됨과 아울러 세공 용적이 커지므로 입상 활성탄 자체의 강도가 악화되기 쉬워진다. 그래서, BET 비표면적은 상기의 범위가 적합하게 되고, 바람직하게는 900 내지 2400m2/g, 보다 바람직하게는 1000 내지 2000m2/g이다.
[3] 평균 입경은 100 내지 1100㎛로 규정된다. 평균 입경이 100㎛ 미만인 경우, 소화 효소 등의 유용물질의 흡착이 발생하기 쉬워 선택 흡착성의 면에서 바람직하지 않다. 또한 평균 입경 100㎛ 미만, 예를 들면, 20㎛에 대해서는, 이론상 상정할 수는 있지만, 현실에는 제조가 곤란하다. 평균 입경이 1100㎛를 초과하는 경우, 입자가 지나치게 커져 상대적으로 표면적이 감소하기 때문에 흡착속도가 저하된다. 그래서, 평균 입경은 상기의 범위가 적합하게 되고, 바람직하게는 100 내지 1000㎛, 보다 바람직하게는 300 내지 1000㎛이다. 본 명세서에서의 「평균 입경」은 후술하는 실시예의 레이저 광산란식 입도분포 측정 장치를 사용하여 레이저 회절·산란법에 의해 구한 입도 분포에 있어서의 적산값 50%에서의 입경을 의미한다.
[4] 표면 산화물량은 0.05meq/g 이상으로 규정된다. 입상 활성탄 표면의 표면 산화물량의 증가는 활성탄 표면에 이온성의 작용기를 증가시키는 것이다. 이 때문에, 이온성 유기 화합물의 흡착 성능을 향상시키는 점에서, 표면 산화물량이 0.05meq/g 이상, 더욱이 0.10meq/g 이상이 바람직하다고 생각된다. 또한, 표면 산화물량이 0.05meq/g보다도 적어지는 경우, 흡착 특성이 뒤떨어지므로 바람직하다고는 할 수 없다.
[5] 충전밀도는 0.4 내지 0.8g/mL로 규정된다. 충전밀도가 0.4g/mL 미만인 경우, 복용량이 증가하여 경구 투여시에 삼키기 어려워진다. 충전밀도가 0.8g/mL를 초과하는 경우, 원하는 선택 흡착성의 밸런스가 부족하게 되기 때문에, 부적절하다. 이러한 점에서, 충전밀도는 상기의 범위가 적합하게 되고, 바람직하게는 0.5 내지 0.7g/mL이다.
상기의 물성을 구비하는 입상 활성탄은, 청구항 2의 발명에 규정하는 바와 같이, 경구투여를 목적으로 한 약제이며, 신질환 또는 간질환의 치료제 또는 예방제가 된다. 전술한 바와 같이, 입상 활성탄의 표면에 발달한 세공 내에 질환, 만성 증상의 원인 물질이 흡착, 유지되고, 체외로 배출됨으로써, 증상의 악화를 막아, 병의 용태 개선으로 인도할 수 있다. 또한, 선천적 혹은 후천적으로 대사 이상 또는 그 우려가 있는 경우, 미리 본 발명의 입상 활성탄을 내복함으로써, 질환, 만성 증상의 원인 물질의 체내 농도를 내릴 수 있다. 그래서, 증상 악화를 막는 예방으로서의 복용도 생각할 수 있다.
신질환으로서, 예를 들면, 만성 신부전, 급성 신부전, 만성 신우신염, 급성 신우신염, 만성 신장염, 급성 신장염 증후군, 급성 진행형 신장염 증후군, 만성 신장염 증후군, 네프로제 증후군, 신장경화증, 사이질성 신장염, 세뇨관증, 리포이드네프로제, 당뇨병성 신부전, 신혈관성 고혈압, 고혈압 증후군, 또는 상기의 원질환에 수반되는 속발성 신질환, 또한, 투석 전의 경도 신부전을 들 수 있다. 간질환으로서, 예를 들면, 극증 간염, 만성 간염, 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 간섬유증, 간경변, 간암, 자기면역성 간염, 약제 알레르기성 간 장해, 원발성 담즙성 간경변, 진전(振戰), 뇌증, 대사이상, 기능이상을 들 수 있다.
본 발명의 입상 활성탄을 경구 의약용 흡착제로서 사용할 때의 투여량은 연령, 성별, 체격 또는 병상 등에 영향을 받으므로 일률적으로 규정할 수 없다. 그러나, 일반적으로 인간을 대상으로 하는 경우에는, 입상 활성탄의 중량 환산으로 1일당 1∼20g, 2∼4회의 복용이 상정된다. 입상 활성탄의 경구의약용 흡착제는 산제, 과립제, 정제, 당의정, 캡슐제, 현탁제, 스틱제, 분포포장체, 또는 유제 등에 의한 형태, 제형으로 투여된다.
(실시예)
[측정 항목과 측정 방법]
발명자들은 후기하는 각 실시예 및 비교예의 입상 활성탄에 관하여, 평균 입경(㎛), BET 비표면적(m2/g), 세공 용적(mL/g), 평균 세공 직경(nm), 충전밀도(g/mL), 및 표면 산화물량(meq/g)의 물성을 측정했다. 동시에, 독성 물질(독성 원인 물질)로서 크레아티닌, 아르기닌의 흡착 성능을 평가하고, 유용 물질로서 트립신의 흡착 성능을 평가했다. 아울러, 활성탄의 일반적인 흡착성능을 평가하기 위하여 요오드 흡착력(mg/g)도 측정했다.
평균 입경(㎛)은 가부시키가이샤 시마즈 세사쿠쇼제의 레이저 광산란식 입도분포 측정 장치(SALD 3000S)를 사용하여 측정하고, 레이저 회절·산란법에 의해 구한 입도 분포에 있어서의 적산값 50%에서의 입경으로 했다.
BET 비표면적(m2/g)은 77K에서의 질소 흡착 등온선을 닛폰벨 가부시키가이샤제, BELSORP mini에 의해 측정하고, BET법에 의해 구했다.
세공 용적(mL/g)은 다음 2가지 방법으로 했다.
N2 세공 용적 Vmi는 Gurvitsch의 법칙을 적용하고, 닛폰벨 가부시키가이샤제 BELSORPmini를 사용하여, 상대압 0.990에서의 액체질소 환산한 질소 흡착량으로부터 구했다. 동 방법은 세공 직경 0.6∼100nm의 범위를 대상으로 했다.
수은 세공 용적 Vme은 가부시키가이샤 시마즈 세사쿠쇼제의 오토 포어 9500을 사용하여, 접촉각 130°, 표면장력 484dyne/cm(484mN/m)로 설정하고, 세공 직경 7.5∼15000nm의 수은 압입법에 의한 세공 용적을 구했다.
평균 세공 직경 Dp(nm)는 세공의 형상을 원통형으로 가정하고, 하기의 (i)식에 의해 구했다. 식 중, Vmi는 상기의 N2 세공 용적이며, Sa는 BET 비표면적이다.
Figure pct00001
충전밀도(g/mL)는 JIS K 1474(2007)에 준거하여 측정했다.
표면 산화물량(meq/g)은 Boehm의 방법을 적용하여, 0.05N 수산화나트륨 수용액 중에서 입상 활성탄을 진탕한 후에 여과하고, 그 여과액을 0.05N 염산으로 중화 적정했을 때의 수산화 나트륨량으로 했다.
요오드 흡착력(mg/g)은 JIS K 1474(2007)에 준거하여 측정했다.
독성 물질로서 크레아티닌, 아르기닌, 유용물질로서 트립신을 피흡착물질의 예로서 사용하고, 각 시작 예의 입상 활성탄에 의한 흡착 성능을 평가했다. 처음에, 각 피흡착 물질을 pH 7.4의 인산 완충액에 용해하고, 피흡착 물질의 농도를 0.1g/L로 하는 표준용액을 작성했다.
크레아티닌의 표준용액 50mL에 실시예, 비교예의 입상 활성탄을 각각 2.5g 첨가하고, 37℃의 온도에서 3시간 접촉 진탕했다.
아르기닌의 표준용액 50mL에 실시예, 비교예의 입상 활성탄을 각각 0.5g 첨가하고, 37℃의 온도에서 3시간 접촉 진탕했다.
트립신의 표준용액 50mL에 실시예, 비교예의 입상 활성탄을 각각 0.125g 첨가하고, 21℃의 온도에서 3시간 접촉 진탕했다.
그 후 여과하여 얻은 여과액에 대하여, 전체 유기체 탄소계(가부시키가이샤 시마즈세사쿠쇼제, TOC5000A)를 사용하여, 각 여과액 중의 TOC 농도(mg/L)를 측정하고, 각 여과액 중의 피흡착물질의 질량을 산출했다. 각 피흡착물질의 흡착률(%)은 (ii)식으로부터 구했다.
Figure pct00002
[실시예 및 비교예의 입상 활성탄의 제조]
<실시예 1>
단위 중량당 α-셀룰로오스가 90중량%의 용해 펄프 LNDP(니혼세이지케미칼 가부시키가이샤제) 2kg과 수산화나트륨 용액(농도 18.5%)을 55℃에서 15분 침지하고, 그 후에 압착을 행하여 잉여의 수산화나트륨 성분을 제거하고 셀룰로오스 농도 33.5중량%의 알칼리셀룰로오스(AC)를 제작했다. 알칼리셀룰로오스를 40℃에서 7시간 에이징하고, 동 알칼리셀룰로오스 5kg과 순도 97% 이상의 이황화탄소 436mL를 70분간 반응시켜, 40℃에서 점도 0.055Pa·s(55cP)의 셀룰로오스크산테이트를 얻었다.
반응 종료 후, 셀룰로오스크산테이트에 희박한 수산화나트륨 용액을 약 13L 첨가하고, 100분간 교반하여 비스코스를 얻었다. 또한 탈포, 숙성, 여과의 공정을 거쳐 셀룰로오스 농도 9.0%의 비스코스를 조제했다. 상기 조제된 비스코스를 증류수에 의해 비스코스 농도 80%까지 희석하고, 내경 약 0.9mm(18게이지)의 노즐로부터, 천천히 교반된 40℃의 대과잉의 묽은 황산욕(응고욕)에 적하하여 셀룰로오스를 재생하고, 셀룰로오스(소위 재생 셀룰로오스)의 구상물을 얻었다. 이 때, 셀룰로오스의 구상물을 30분간, 묽은 황산욕에 침지했다. 셀룰로오스의 구상물을 대과잉의 물로 수세하여 묽은 황산을 제거 후, 40℃의 묽은 수산화나트륨 수용액에 1시간 이상 침지했다. 다시 대과잉의 물로 수세하여 구상물 중의 수산화나트륨 분을 제거한 후, 105℃에서 건조하여 구상 셀룰로오스를 얻었다.
상기 조제에 의해 얻은 구상 셀룰로오스 250g에 대하여, 인산암모늄 수용액(농도 5%)을 500mL 가하고, 12시간 정치했다. 그 후, 수분을 빼내고, 건조기에 의해 120℃, 3시간 건조했다. 인산암모늄 처리를 거친 구상 셀룰로오스의 전체량을 원통 형상 레토르트 전기로에 넣고 질소를 봉입한 후, 600℃까지 100℃/시간으로 승온하고, 그 온도에서 1시간 유지하여 탄화했다. 그 후, 탄화물을 900℃로 가열하고, 수증기를 첨가하여 1시간 그 온도로 유지하여 활성화했다(활성화 온도 900℃, 활성화 시간 1시간). 활성화한 활성탄을 묽은 염산으로 세정한 후, 질소를 봉입하고, 원통 형상 레토르트 전기로에서 600℃에서 1시간 가열처리하여, 실시예 1의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 19.6%이었다).
<실시예 2>
실시예 1에서의 활성화 온도를 750℃로 하고, 활성화 시간을 2시간으로 한 이외에는 실시예 1에 준하여, 실시예 2의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 30.1%이었다).
<실시예 3>
실시예 1에 있어서의 활성화 온도를 750℃로 하고 활성화 시간을 8시간으로 한 이외에는 실시예 1에 준하여, 실시예 3의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 22.6%이었다).
<실시예 4>
실시예 4에서의 구상 셀룰로오스의 조제 시에, 셀룰로오스 농도 9.0%의 비스코스를 증류수에 의해 비스코스 농도 50%까지 희석하고, 내경 약 0.9mm(18게이지)의 노즐로부터, 천천히 교반된 40℃의 대과잉의 묽은 황산욕(응고욕)에 적하하여 셀룰로오스를 재생하고, 셀룰로오스(재생 셀룰로오스)의 구상물을 얻었다.
상기 조제에 의해 얻은 구상 셀룰로오스 250g에 대하여, 인산암모늄 수용액(농도 5%)을 500mL 가하고, 12시간 정치했다. 그 후, 수분을 빼내고, 건조기에 의해 120℃, 3시간 건조했다. 인산암모늄 처리를 거친 구상 셀룰로오스의 전체량을 원통 형상 레토르트 전기로에 넣고 질소를 봉입한 후, 600℃까지 100℃/시간으로 승온하고, 그 온도에서 1시간 유지하여 탄화했다. 그 후, 탄화물을 900℃로 가열하고, 수증기를 첨가하고 45분간 그 온도로 유지하여 활성화했다(활성화 온도 900℃, 활성화 시간 0.75 시간). 활성화한 활성탄을 묽은 염산으로 세정한 후, 질소를 봉입하고, 원통 형상 레토르트 전기로에서 600℃에서 1시간 가열처리하여, 실시예 4의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 14.4%이었다).
<실시예 5>
실시예 5에서의 구상 셀룰로오스의 조제 시에, 셀룰로오스 농도 9.0%의 비스코스를 증류수에 의해 비스코스 농도 50%까지 희석하고, 내경 약 0.7mm(19게이지)의 노즐로부터, 천천히 교반된 40℃의 대과잉의 묽은 황산욕(응고욕)에 적하하여 셀룰로오스를 재생하여, 셀룰로오스(재생 셀룰로오스)의 구상물을 얻었다.
이후의 인산암모늄 처리, 가열, 수증기 활성화, 묽은 염산 세정, 가열의 처리는, 모두 실시예 4에 준하여, 실시예 5의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 15.1%이었다).
<실시예 6>
실시예 6은 구상 셀룰로오스로서 (다이토카세이고교 가부시키가이샤제, CELLULOSEBEADS D-200)을 사용했다. 이 구상 셀룰로오스 250g에 대하여, 인산암모늄 수용액(농도 5%)을 500mL 가하고, 12시간 정치했다. 그 후, 수분을 빼내고, 건조기에 의해 120℃, 3시간 건조했다. 인산암모늄 처리를 거친 구상 셀룰로오스의 전체량을 원통 형상 레토르트 전기로에 넣어 질소를 봉입한 후, 600℃까지 100℃/시간으로 승온하고, 그 온도에서 1시간 유지하여 탄화했다. 그 후, 탄화물을 900℃로 가열하고, 수증기를 첨가하고 30분간 그 온도에 유지하여 활성화했다(활성화 온도 900℃, 활성화 시간 0.5시간). 활성화한 활성탄을 묽은 염산으로 세정한 후, 질소를 봉입하고, 원통 형상 레토르트 전기로에서 750℃에서 15분간 가열 처리하여, 실시예 6의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 27.1%이었다).
<비교예 1>
실시예 1에서 조제한 구상 셀룰로오스 250g을 원통 형상 레토르트 전기로에 수용하고, 질소를 봉입 후, 600℃까지 100℃/시간의 비율로 승온하고, 600℃에서 1시간 유지하여 탄화했다. 그 후, 탄화물을 900℃로 가열하고, 수증기를 가하여 1시간, 900℃로 유지하여 활성화했다(활성화 온도 900℃, 활성화 시간 1시간). 활성화한 활성탄을 묽은 염산으로 세정한 후, 질소를 봉입하고, 원통 형상 레토르트 전기로에 의해 600℃에서 1시간 가열 처리하여, 비교예 1의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 11.6%이었다).
<비교예 2>
반응부에 구상 페놀 수지(리그나이트 가부시키가이샤제, AH-1131)를 250g 투입하고, 질소를 봉입하여 산소 농도를 3% 이하로 조정한 후, 600℃까지 100℃/시간으로 승온하고, 그 온도에서 1시간 유지하여 탄화했다. 탄화물을 900℃로 가열하고, 수증기를 첨가하여 1시간 그 온도에 유지하여 활성화했다. 활성화한 활성탄을 묽은 염산으로 세정한 후, 질소를 봉입하고, 원통 형상 레토르트 전기로에서 600℃로 1시간 가열 처리하여, 비교예 1의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 45.6%이었다).
<비교예 3>
비교예 2에서의 활성화 시간을 3시간으로 한 이외에는 비교예 2에 준하여, 비교예 3의 입상 활성탄을 얻었다(수율은 29.3%이었다).
각 실시예 및 비교예의 입상 활성탄에 대하여, 입상 활성탄의 반응조건과 함께 각 물성값을 표 1 내지 표 3에 기재했다. 표의 위로부터 차례로, 탄화 조건(℃×hr), 활성화 조건(℃×hr), 승온 조건(℃/hr), 수율(%), 평균 세공 직경(nm), BET 비표면적(m2/g), 평균 입경(㎛), 충전밀도(g/mL), 수은 세공 용적 및 N2 세공 용적(모두 mL/g), 표면 산화물량(meq/g), 요오드 흡착력(mg/g), 크레아티닌, 아르기닌 및 트립신의 흡착률(%)이다. 표 중, 「<0.1」은 측정 한계값 이하를 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
[결과와 고찰]
각 실시예의 입상 활성탄은 기존의 구상 페놀 수지 유래의 입상 활성탄(비교예 2)과 비교하여 대략 동등한 물성값을 보였다. 그래서, 입상의 셀룰로오스는 구상 페놀 수지의 대체가 되는 원료로서 유용한 것을 증명할 수 있었다. 또한 각 실시예의 입상 활성탄은 크레아티닌이나 아르기닌 등의 독성 물질의 흡착률을 향상시키는 한편, 트립신과 같이 유용한 물질의 흡착을 억제한 선택 흡착성을 발휘했다. 특히, 실시예 1 내지 3은 트립신을 거의 흡착하지 않고, 또한 실시예 4 내지 6은 트립신의 흡착을 상당히 억제하고 있다. 흡착 측정의 결과로부터, 각 실시예의 입상 활성탄은 대단히 선택 흡착 성능이 우수하다.
또한, 실시예의 입상 활성탄의 충전밀도로부터, 실시형태 여하에 따라 대단히 콤팩트한 제형의 의약용 흡착제의 가능성을 시사하고 있다. 따라서, 독성 물질을 효율적으로 흡수하는 의약용 흡착제로서 바람직하다고 할 수 있다.
본 발명의 물성을 나타내는 입상 활성탄은 경구투여에 의해 소화기관에 도달하고, 생체에 필요한 물질의 흡수를 억제하면서 독성 물질을 효율적으로 흡수하여 배설하는 의약용 흡착제의 용도가 대단히 유망하다.

Claims (4)

  1. 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 탄화, 활성화함으로써 얻어진 활성탄으로서, 평균 세공 직경을 1.5∼2.2nm, BET 비표면적을 700∼3000m2/g, 평균 입경을 100∼1100㎛, 표면 산화물량을 0.05meq/g 이상, 및 충전밀도를 0.4∼0.8g/mL로 하는 입상 활성탄으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 입상 활성탄이 경구투여용 신질환 또는 경구투여용 간질환을 위한 치료제 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제.
  3. 제 1 항에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 기재된 입상 활성탄의 제조 시에, 정제 셀룰로오스 또는 재생 셀룰로오스를 인산암모늄 또는 인산금속염에 함침한 후, 질소 분위기하에 300∼700℃에서 탄화하고, 750∼1000℃에서 수증기 활성화를 행하고, 산 세정하고 500∼800℃에서 열처리하는 것을 특징으로 하는 의약용 흡착제의 제조방법.
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