BR112013008398B1

BR112013008398B1 - adsorvente médico e método para produção do mesmo

Info

Publication number: BR112013008398B1
Application number: BR112013008398-0A
Authority: BR
Inventors: Hiroyuki Kurokawa; Keita Hibi; Tsutomu Kousaka; Keisuke Suzuki
Original assignee: Futamura Kagaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2018-12-18
Also published as: CN103260630B; MY177923A; EP2628483A4; TWI507200B; IL225283A0; US20130202664A1; RU2013119939A; BR112013008398A2; CA2811279C; TW201228668A; ES2615233T3; EP2628483A1; EP2628483B1; WO2012050025A1; RU2627464C2; BR112013008398A8; JP5984352B2; KR101856048B1; CA2811279A1; KR20130136463A

Abstract

adsorvente médico e método para produção do mesmo adsorvente médico para administração oral que tem baixa dosagem e excelente capacidade de adsorção seletiva para remoção de toxinas, e é também econômica e ambientalmente amigável. o adsovente médico compreende carvão ativado granular que é carvão obtido por carbonização e ativação de celulose refinada ou celulose regenerada, e tendo um diâmetro médio dos poros de 1,5 a 2,2 nm, uma área de superfície específica bet de 700 a 3000 m2/g, um tamanho médio de partículas de 100 para 1100 <109>m, um teor de óxido na superfície igual ou superior a 0,05 meq/g e uma densidade de tamponamento de 0,4 a 0,8 g/ml, e pode ser usado como um agente terapêutico ou profilático para doença renal ou hepática, por administração oral.

Description

“ADSORVENTE MÉDICO E MÉTODO PARA PRODUÇÃO DO MESMO”

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a um adsorvente médico para administração oral, compreendendo carvão ativado obtido usando celulose refinada ou celulose regenerada como matéria-prima, bem como um método para produzi-lo, e particularmente refere-se a um adsorvente médico para administração oral, compreendendo carvão ativado derivado de celulose com excelente desempenho para adsorção seletiva de substâncias tóxicas e excelente desempenho em adsorção, bem como um método para produzi-lo.

Estado da Técnica

Pacientes com doença renal ou hepática acumulam substâncias tóxicas no sangue, que podem causar encefalopatias tais como uremia e consciência prejudicada. O número de tais pacientes tem aumentado ano a ano. Rins artificiais para hemodiálise e similares são usados para o tratamento dos referidos pacientes, para remover as substâncias tóxicas para fora do corpo. Entretanto, tais rins artificiais são problemáticos pelo fato de que eles devem ser manuseados por um profissional para gestão de segurança e criam um fardo físico, psicológico e econômico aos pacientes durante a remoção do sangue do corpo, e são, portanto, menos satisfatórios.

Métodos alternativos para órgãos artificiais foram desenvolvidos, tais como adsorventes de administração oral que são ingeridos por via oral e adsorvem substâncias tóxicas no corpo e são excretados para fora do corpo (ver 1 do PTL e PTL 2). Tais adsorventes, no entanto, que utilizam o desempenho de adsorção do carvão ativado e sua capacidade para adsorver toxinas a serem removidas, e a sua adsorção seletiva para toxinas sobre substâncias essenciais, não tem sido suficiente. Carvão ativado geralmente tem alta hidrofobicidade e, portanto, apresenta um problema pelo fato de que não é apropriado para adsorção de substâncias causadoras de uremia e seus precursores, que são compostos tipicamente orgânicos iônicos tais como arginina e creatinina.

A fim de contornar os problemas de adsorventes de carvão ativado, o uso de xylogen (xilema), derivado de petróleo ou piches derivados de carvão como matéria-prima para formar compostos de resina esféricos e a preparação de agentes para síndrome antinefrótica compreendendo carvão ativado, os usando como matérias-primas, tem sido relatado (ver PTL 3, por exemplo). O carvão ativado acima mencionado é preparado usando hidrocarbonetos derivados de petróleo (piches) ou similares como matéria-prima, para um tamanho de partícula relativamente uniforme, e é carbonizado e ativado. Além disso, foi também relatado um adsorvente para administração oral que tem o tamanho de partícula do carvão ativado em si, relativamente uniforme e que tem a distribuição de volume dos poros do carvão ativado modificado (ver PTL 4). Assim, tem sido uma meta atingir um tamanho de partícula relativamente uniforme para carvões ativados para uso medicinal e melhora das

2/15 propriedades de fluxo intestinal de baixa eficiência, enquanto simultaneamente melhora o desempenho de adsorção do carvão ativado pelo ajuste dos poros. Portanto, ele é ingerido por muitos pacientes de insuficiência renal crônica leve.

Carvão ativado para uso medicinal deve ser capaz de adsorver rapidamente e eficientemente substâncias causadoras de uremia e seus precursores. Com a existência de carvão ativado para uso medicinal, entretanto, tem sido difícil reduzir o tamanho de partícula, mantendo formas esféricas. Além disso, o ajuste dos poros nos carvões ativados convencionais para uso medicinal não tem sido satisfatório e o desempenho de adsorção não é sempre suficiente e, portanto, a dose diária deve ser aumentada. Especialmente tendo em conta o fato de que os pacientes de insuficiência renal crônica são restringidos quanto ao consumo de água, sendo os níveis reduzidos de água uma fonte importante de sofrimento para os pacientes.

Além disso, o trato gastrointestinal, incluindo o estômago e o intestino delgado, é um ambiente que contém inúmeras substâncias que incluem compostos que são indispensáveis às funções fisiológicas, tais como sacarídeos e proteínas, e enzimas secretadas pela parede intestinal. Conseqüentemente, há uma demanda por carvão ativado para uso medicinal, tendo desempenho de adsorção seletiva que impede que a adsorção de compostos tais como tripsinas, que são enzimas essenciais à função fisiológica, enquanto permite a adsorção de arginina, creatinina e similares, que são considerados substâncias causadoras de uremia.

Os adsorventes acima mencionados para administração oral empregam piches de petróleo e resinas termofixas tais como resinas de fenol como matérias-primas. Como eles dependem de matérias-primas derivadas de petróleo, eles não são de modo algum preferíveis do ponto de vista de carbonos neutros. O custo de energia de produção de matérias-primas também é muito alto, e, portanto, existe uma demanda para produtos de carvão ativado para uso medicinal que são adsorventes para administração oral derivado de biomassa.

Lista de Patentes Citadas na Literatura

PTL 1: Publicação japonesa de patente n ⁰ 3835698 (JP 3835698 B)

PTL 2: Publicação japonesa de patente não examinada n° 2008-303193 (JP 2008303193 A)

PTL 3: Publicação japonesa de patente não examinada HEI n ⁰ 6-135841 (JP 6135841 A)

PTL 4: Publicação japonesa de patente não examinada n° 2002-308785 (JP 2002308785 A)

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO

3/15

A presente invenção foi realizada perante esta situação, e fornece um adsorvente médico para administração oral que tem dosagem baixa e excelente capacidade de adsorção e adsorção seletiva para remoção de toxinas e é também econômica e ambientalmente amigável.

SOLUÇÃO PARA PROBLEMA

Especificamente, a invenção de acordo com a reivindicação 1 está relacionada a um adsorvente médico que compreende carvão ativado granular que é carvão ativado obtido por carbonização e ativação de celulose refinada ou celulose regenerada, e que tem um diâmetro médio de poro de 1,5 a 2,2 nm, uma área de superfície específica BET de 700 a 3000 m2/g, um tamanho média de partícula de 100 para 1100 pm, um teor de óxido na superfície de 0,05 meq/g ou maior e uma densidade de tamponamento de 0,4 a 0,8 g/mL.

A invenção de acordo com a reivindicação 2 refere-se a um adsorvente médico como definido na reivindicação 1, em que o carvão ativado granular é um agente terapêutico ou profilático para doença renal ou hepática, por administração oral.

A invenção de acordo com a reivindicação 3 refere-se a um método para produzir um adsorvente médico na qual na produção de carvão ativado granular como definido na reivindicação 1, a celulose refinada ou celulose regenerada é carbonizada entre 300°C e 700°C, sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetida a ativação por vapor entre 750°C e 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500 ° C e 800 ° C.

A invenção de acordo com a reivindicação 4 refere-se a um método para produzir um adsorvente médico na qual na produção de carvão ativado granular como definido na reivindicação 1, a celulose refinada ou a celulose regenerada é impregnada em fosfato de amônio ou fosfato metálico, carbonizado entre 300°C e 700°C, sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetido a ativação por vapor entre 750°C e 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500°C e 800°C.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

Como o adsorvente médico de acordo com a reivindicação 1 compreende carvão ativado granular que é carvão ativado obtido por carbonização e ativação de celulose refinada ou celulose regenerada, e que tem um diâmetro médio de poros de 1,5 a 2,2 nm, uma área superficial específica BET de 700 a 3000 m2/g, um tamanho médio de partículas de 100 para 1100 pm, um teor de óxido na superfície de 0,05 meq/g ou superior e uma densidade de tamponamento de 0,4 a 0,8 g/mL, isto pode servir como um adsorvente médico para administração oral que tem dosagem baixa e excelente capacidade de adsorção e adsorção seletiva para remoção de toxinas, e é também econômica e ambientalmente amigável.

Como o adsorvente médico de acordo com a reivindicação 2 emprega o carvão ativado granular como definido na reivindicação 1 como um agente terapêutico ou profilático

4/15 para doença renal ou hepática, por administração oral, isto tem um efeito elevado para adsorção seletiva de substâncias causadoras de doenças renais ou hepáticas e é promissora como agente terapêutico ou profilático.

O método para produção de um adsorvente médico de acordo com a reivindicação 3 é um método pelo qual na produção de carvão ativado granular de acordo com a reivindicação 1, a celulose refinada ou celulose regenerada é carbonizada entre 300°C e 700°C, sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetida a ativação por entre 750°C a 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500°C e 800°C, e consequentemente estabelece com sucesso um método para produzir um adsorvente médico que usa matérias-primas derivadas de biomassa.

O método para produção de um adsorvente médico de acordo com a reivindicação 4 é um método pelo qual na produção de carvão ativado granular de acordo com a reivindicação 1, celulose refinada ou celulose regenerada é impregnada em fosfato de amônio ou fosfato metálico, carbonizada entre 300°C e 700°C, sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetida a ativação por vapor entre 750°C e 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500°C a 800°C e, consequentemente, com sucesso, estabelece um método para produção de um adsorvente médico que usa matéria-prima derivada de biomassa enquanto também facilita o controle das propriedades físicas do produto de carvão ativado granular.

DESCRIÇÃO DAS REALIZAÇÕES DA INVENÇÃO

O adsorvente médico da invenção é carvão ativado granular obtido usando celulose refinada ou celulose regenerada como matéria-prima, a matéria-prima de celulose sendo carbonizada e ativada para desenvolver os poros. Uma matéria-prima de celulose refinada é uma celulose obtida com maior pureza pela dissolução natural da polpa com um ácido ou alcali e lavagem. A celulose regenerada é uma celulose de alta pureza, preparada a partir da polpa por um método convencionalmente conhecido como o método de viscose ou método cobre-amônia.

Alternativamente, esta é celulose preparada após a dissolução da polpa usando um líquido iônico tal como NMMO (óxido de N-metillmorfolina) ou BMIMCL (cloreto de 1 -butil-3metilimidazolium). Para ajustar a viscosidade da solução de celulose e a distribuição dos poros dos agregados de celulose, amido que é solúvel na matéria prima de celulose ou insolúvel em água pode ser adicionado em até 20% em massa (% em peso). Para aumentar ainda mais a força do carvão ativado, fibra de celulose ou fibra inorgânica tal como a sílica pode ser adicionada como um enchimento, em até 20% em massa (% em peso).

A forma da celulose refinada e celulose regenerada é de preferência granular, considerando que é para ser ingerida como um adsorvente médico. Especialmente tendo em consideração a propriedade de fluxo no trato intestinal, a forma preferencial de carvão

5/15 ativado para uso médico é esférica. A celulose refinada ou celulose regenerada pode ser obtida por solidificação em água ou ácido forte. Partículas de celulose esféricas simples são formadas por pingar uma concentração prescrita de solução viscosa em uma solução em solidificação de água ou um ácido forte, ou por agitação e dispersão em uma solução em solidificação por um método conhecido. O tamanho médio das partículas de celulose esféricas é ajustado conforme desejado pela concentração e viscosidade da solução viscosa, pelo diâmetro do orifício do líquido descarregado no bocal durante a solidificação e pela velocidade de rotação da solução em solificação. O aparelho de descarga de solução de celulose é ajustado para que o carvão ativado com um tamanho de partícula média final de 100 a 1100 pm seja obtido. O tamanho de partícula é de 150 a 2000 pm na fase de celulose granular seca, antes da carbonização.

Um uso de partículas de celulose geralmente considerado é em pós cosméticos ou excipientes farmacêuticos. Como as partículas de celulose devem ter propriedades de maciez e auto desintegração, não espera-se que elas exibam qualquer determinado grau de dureza. Também, partículas finas de celulose microcristalina são utilizadas como aceleradores de modelagem para esfericalização de produtos farmacêuticos e são formuladas juntamente com medicamentos para servir como núcleo nos medicamentos. Com celulose microcristalina, no entanto, mesmo que seja possível preparar partículas de celulose esféricas rígidas com um tamanho de partículas constante, a dureza não é mantida no corpo.

Por outro lado, a celulose é um componente naturalmente derivado e tem a vantagem de ser uma matéria-prima mais facilmente adquirível e uma matéria-prima mais fácil de ser preparada. Além disso, um tempo mais curto é necessário para ativação em relação ao carvão ativado de resinas derivadas de fenol. Os presentes inventores têm mostrado que, controlando-se a concentração quando a celulose é dissolvida, ajustando-se o grau de polimerização molecular de viscose, ou misturando e impregnando um componente não combustível, a fim de aumentar a dureza, é possível modificar o tamanho das partículas e a dureza dentro de amplas faixas. Adicionalmente, submetendo-se os grânulos de celulose obtidos à carbonização e ativação, um adsorvente médico do carvão ativado granular com a dureza desejada foi obtido com êxito mesmo usando como matériaprima a celulose que apresentaram dificuldades no estado da técnica.

O carvão ativado granular como o componente principal do adsorvente médico será agora descrito, a partir do método de produção. Primeiro, como especificado na reivindicação 3, a celulose granular, compreendendo a celulose refinada ou a celulose regenerada acima mencionada é colocada em um forno de queima como uma fornalha elétrica retorta cilíndrica e carbonizada no forno a uma temperatura entre 300 e 700 ° C, sob uma atmosfera de nitrogênio, para formar celulose carbonizada granular.

6/15

Alternativamente, como especificado na reivindicação 4, a celulose granular compreendendo celulose refinada ou celulose regenerada é impregnada em uma solução de fosfato de amônio ou de fosfato metálico tais como fosfato de sódio ou fosfato de potássio. A celulose granular contendo o fosfato é colocada em um forno de queima tal como uma fornalha elétrica retorta cilíndrica e carbonizada no forno a uma temperatura entre 300 e 700 C, sob uma atmosfera de nitrogênio, para formar celulose carbonizada granular. A impregnação na solução fosfato é realizada para retardar a chama da celulose granular.

A celulose carbonizada granular obtida por qualquer processo descrito acima é submetida a ativação por vapor entre 750 e 1000 ° C, preferencialmente entre 800 e 1000 ° C e até mesmo mais preferencialmente entre 850 e 950 ° C. O tempo de ativação dependerá da escala de produção e equipamentos, mas pode ser entre 0,5 e 50 horas. Após resfriamento sob uma atmosfera de nitrogênio, a celulose carbonizada ativada granular é submetida a limpeza ácida com ácido clorídrico diluído ou similares. Após a limpeza ácida, é lavado com água para remover impurezas tais como cinzas. Após a limpeza ácida, a celulose carbonizada ativada granular é submetida a tratamento térmico entre 15 minutos e 2 horas em uma mistura gasosa contendo oxigênio e nitrogênio, para remover o teor’ de ácido clorídrico residual. O teor de óxido na superfície do carvão ativado é ajustado através de cada um dos tratamentos. Durante o tratamento térmico, a concentração de oxigênio é controlada para não ser superior do que 0,1 a 5% vol. Após a limpeza ácida, a celulose carbonizada ativada granular é aquecida entre 500 e 800 ° C.

Em qualquer método de produção, o carvão ativado granular que completou o aquecimento final é peneirado com uma peneira ou similares a fim de ajuste do tamanho das partículas e separação do carvão ativado granular. Carvão ativado granular como adsorvente médico de acordo com a invenção é então obtido. A peneiração remove o carvão ativado com tamanhos de partículas grandes, que tem uma taxa de absorção lenta e não pode exibir suficientemente poder de adsorção.

O carvão ativado granular, obtido pelo método de produção descrito acima deve adsorver substâncias causadoras de insuficiência hepática ou insuficiência renal, mencionadas nos exemplos abaixo descritos, tendo absolutamente mínima adsorção de enzimas necessárias para o corpo, ou seja, enquanto exibem desempenho melhorado de adsorção seletiva, também devem exibir desempenho suficiente de adsorção em doses relativamente baixas. Para que as propriedades estejam dentro de um intervalo equilibrado, o adsorvente médico da invenção é definido pelos parâmetros de diâmetro médio dos poros [1], área de superfície específica BET [2], tamanho médio das partículas [3], teor de óxido na superfície [4], e densidade de tamponamento [5] de acordo com a invenção da reivindicação 1. Faixas preferenciais para os valores de cada parâmetro também se tornarão aparentes

7/15 nos exemplos descritos abaixo. Os métodos e condições para medir as propriedades físicas do carvão ativado são descritas detalhadamente nos exemplos.

Em primeiro lugar, o diâmetro médio dos poros [1] é especificado para ser entre 1,5 e 2,2 nm. O diâmetro médio dos poros é de preferência não inferior a 1,5 nm porque diminuirá o desempenho de adsorção de substâncias tóxicas. Por outro lado, o diâmetro médio dos poros é preferencialmente não superior a 2,2 nm porque mais poros estarão presentes que adsorverão compostos de alto peso molecular tais como enzimas e polissacarídeos que são necessários para o corpo. Portanto, o diâmetro médio dos poros é de preferência dentro do intervalo acima mencionado e mais preferencialmente entre 1,6 e 2,0 nm.

A área superficial específica BET [2] é especificada para ser entre 700 e 3000 m2/g. A área superficial específica BET é de preferência não inferior a 700 m2/g porque diminuirá o desempenho de adsorção de substâncias tóxicas. A área superficial específica BET também é preferencialmente não superior a 3000 m2/g porque a densidade de tamponamento estará diminuída e o volume dos poros aumentado, o que tende a comprometer a força do carvão ativado granular propriamente dito. A área superficial específica BET está, portanto, de preferência dentro do intervalo acima mencionado, mais preferencialmente entre 900 e 2400 m2/g e ainda mais preferencialmente entre 1000 e 2000 m2/g.

O tamanho médio das partículas [3] é especificado para estar entre 100 e 1100 pm. O tamanho médio das partículas é, de preferência, não inferior a 100 pm porque substâncias úteis como enzimas digestivas tenderão a ser adsorvidas, o que é indesejável do ponto de vista de adsorção seletiva. Adicionalmente, um tamanho médio de partículas inferior a 100 pm, tal como 20 pm, é teoricamente possível, mas difícil de se produzir na prática. Se o tamanho médio das partículas for superior a 1100 pm, partículas se tornarão muito grandes, reduzindo a área de superfície relativa, e a taxa de adsorção será inferior como resultado. O tamanho médio das partículas está preferencialmente dentro do intervalo acima especificado, mais preferencialmente entre 100 e 1000 pm e mesmo mais preferencialmente entre 300 e 1000 pm. O termo tamanho médio das partículas como aqui usado refere-se ao tamanho da partícula com um valor integral de 50% na distribuição do tamanho das partículas determinado por difração a laser / dispersão, utilizando um analisador de distribuição de tamanhos de partículas por dispersão de luz laser mencionado nos exemplos abaixo.

O teor de óxido na superfície [4] é especificado para ser pelo menos 0,05 meq/g. Um teor de óxido na superfície aumentado na superfície do carvão ativado granular causa um aumento em grupos iônicos funcionais na superfície do carvão ativado. Para melhorar o desempenho de adsorção do composto orgânico iônico, portanto, o teor de óxido na superfície deve ser pelo menos 0,05 meq/g e ainda mais preferencialmente pelo menos 0,10

8/15 meq/g. Um teor de óxido de superfície de menos do que 0,05 meq/g não pode ser considerado adequado, uma vez que a propriedade de adsorção será inferior.

A densidade de tamponamento [5] é especificada para estar entre 0,4 e 0,8 g/mL. Se a densidade de tamponamento é inferior a 0,4 g/mL, a dosagem aumentará e a deglutição durante a administração oral se tornará difícil. Uma densidade de tamponamento superior a 0,8 g/mL é inadequada, porque o resultado será um equilíbrio pobre com a adsorção seletiva desejada. Portanto, a densidade de tamponamento está preferencialmente dentro da faixa acima especificada e de preferência entre 0,5 e 0,7 g/mL.

Carvão ativado granular tendo as propriedades físicas acima descritas é um agente pretendido para administração oral, conforme especificado pela invenção da reivindicação 2 e pode servir como um agente terapêutico ou profilático de doença renal ou hepática. Como mencionado acima, se substâncias causadoras de doenças e sintomas crônicos são adsorvidas e retidas em poros desenvolvidos na superfície do carvão ativado granular e são excretados para fora do corpo, então é possível evitar a piora dos sintomas e melhorar a patologia. Além disso, o uso interno anterior de carvão ativado granular de acordo com a invenção para possíveis ou reais distúrbios metabólicos congênitos ou adquiridos podem reduzir a concentração de substâncias causadoras de doenças e sintomas crônicos no organismo. Ingestão também pode ser considerada para a prevenção a fim de evitar o agravamento dos sintomas.

Exemplos de doenças renais incluem insuficiência renal crônica, insuficiência renal aguda, pielonefrite crônica, pielonefrite aguda, nefrite crônica, síndrome de nefrite aguda, síndrome de nefrite avançada aguda, síndrome de nefrite crônica, síndrome nefrótica, esclerose renal, nefrite intersticial, síndrome tubular néfrica, nefrose lipóide, nefropatia diabética, hipertensão renovascular, síndrome de hipertensão e complicações de doença renal secundária das condições acima mencionadas, bem como insuficiência renal leve antes da diálise. Exemplos de doenças hepáticas incluem hepatite fulminante, hepatite crônica, hepatite viral, hepatite alcoólica, fibrose hepática, cirrose hepática, câncer de fígado, hepatite autoimune, hepatopatia por drogas alergênicas, cirrose hepática biliar primária, tremores, encefalopatia, disfunções e distúrbios metabólicos.

A dosagem para o uso de carvão ativado granular de acordo com a invenção como um adsorvente médico oral não pode ser especificado para todos os casos, já que esta será afetada pela idade, sexo, constituição física e sintomas. Para a maioria dos pacientes humanos, entretanto, pode-se assumir a administração de carvão ativado granular 2 a 4 vezes usando 1 a 20 g por dia, com base no peso corporal. O adsorvente médico oral de carvão ativado granular é administrado quanto ao tipo e dosagem como pó, grânulos, comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas, ou um agente em suspensão, agente em bastão, pacote de pó dividido ou emulsão.

9/15

Métodos para medição de parâmetros

Os presentes inventores mediram as propriedades físicas de tamanho médio de partículas (pm), área superficial específica BET (m2/g), volume dos poros (mL/g), diâmetro médio dos poros (nm), densidade de tamponamento (g/mL) e teor de óxido na superfície (meq/g), para os carbonos ativados granulares dos exemplos e exemplos comparativos descritos abaixo. Também avaliaram simultaneamente o desempenho de adsorção para as substâncias tóxicas creatinina e arginina (substâncias causadoras de toxicidade) e o desempenho de adsorção para a substância essencial tripsina. Em adição, o poder de adsorção de iodo (mg/g) foi medido para avaliar o desempenho geral de adsorção do carvão ativado.

O tamanho médio das partículas (pm) foi medido usando-se um analisador de distribuição de tamanho de partículas por dispersão de luz laser (SALD3000S) da Shimadzu Corp.e o tamanho da partícula foi registrado como 50% do valor integrado na distribuição do tamanho das partículas determinada por difração / dispersão de laser.

A área superficial específica BET (m2/g) foi determinada pelo método BET, medindo a adsorção de nitrogênio pela curva isotérmica a 77 K, usando um mini BELSORP da Bel Japan, Inc.

Os dois métodos seguintes foram utilizados para o volume dos poros (mL/g).

O volume dos poros Vmi de N2 foi determinado aplicando a lei de Gurvitsch, usandose um BELSORPmini da Bel Japan, Inc., com base na adsorção de nitrogênio em termos de nitrogênio líquido a uma pressão relativa de 0.990. O mesmo método foi usado para faixas de diâmetros de poros de 0,6 a 100 nm.

O volume Vme dos poros de mercúrio foi determinado utilizando-se uma AUTOPORE 9500 da Shimadzu Corp., com o ângulo de contato definido como 130° e a tensão superficial definida como 484 Dina/cm (484 mN/m), medindo-se o volume dos poros por porosimetria de mercúrio para diâmetros de poros de 7.5 a 15.000 nm.

O diâmetro médio dos poros Dp (nm) foi determinado pela seguinte fórmula (i), assumindo-se formas dos poros circulares cilíndricas. Na fórmula, Vmi é o volume dos poros de N2 e Sa é a área superficial específica BET.

Fórmula 1

D P (nm) ( 4 X V mi)

S a

x 1 O O O

-( i )

A densidade de tamponamento (g/mL) foi medida de acordo com JIS K 1474(2007).

10/15

O teor de óxido na superfície (meq/g) foi a quantidade de hidróxido de sódio determinada pela aplicação do método de Boehm, agitando o carvão ativado granular em uma solução solúvel aquosa de hidróxido de sódio 0.05N e filtrando-o, e realizando a titulação de neutralização do filtrado usando 0.05N de ácido clorídrico.

O poder de adsorção de iodo (mg/g) foi medido de acordo com JIS K 1474(2007).

Para exemplos de substâncias a serem adsorvidas, creatinina e arginina foram utilizadas como substâncias tóxicas e tripsina foi usada como uma substância essencial, e foi avaliado o desempenho de adsorção por carvão ativado granular de cada exemplo testado. Em primeiro lugar, cada substância a ser adsorvida foi dissolvida em tampão fosfato pH 7,4, para preparar uma solução padrão com concentração de 0,1 g/L para cada substância a ser adsorvida.

O carvão ativado granular dos exemplos e exemplos comparativos foram cada um adicionado em 2,5 g para 50 mL de solução padrão de creatinina e agitados em contato por 3 horas à temperatura de 37°C.

O carvão ativado granular dos exemplos e exemplos comparativos foram cada um adicionado em 0.5 g para 50 mL de solução padrão de arginina e agitados em contato por 3 horas à temperatura de 37°C.

O carvão ativado granular dos exemplos e exemplos comparativos foram cada um adicionado em 0.125 g para 50 mL de solução padrão de tripsina e agitados em contato por 3 horas à temperatura de 2ΓΟ.

O filtrado obtido por filtração subseqüente foi usado para medir a concentração de TOC (mg/L) de cada filtrado usando um medidor de carbono orgânico total (TOC5000A da Shimadzu Corp.),e calculou-se a massa da substância a ser adsorvida em cada filtrado. A taxa de adsorção (%) para cada substância a ser adsorvida foi determinada pela seguinte fórmula (ii).

Fórmula 2

Taxa de adsorção (%) =

Concentração de solução __Concentração filtrada padrão

X 100 ... (ii)

Concentração de solução padrão

Produção de carvão ativado granular para exemplos e exemplos comparativos

Exemplo 1

Uma porção de 2 kg de polpa dissolvida LNDP (produto da Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.) compreendendo 90% em massa (% em peso) de α-celulose por unidade de peso foi mergulhada em uma solução de hidróxido de sódio (18,5% de concentração), a 55 ° C

11/15 por 15 minutos, e foi pressionada para remover o excesso de teor de hidróxido de sódio para preparar celulose alcali (AC) com uma concentração de celulose de 33,5% em massa (% em peso). A celulose alcali foi maturada a 40 ° C por 7 horas e 5 kg de celulose alcali reagiu com 436 mL de dissulfeto de carbono de >97% de pureza por 70 minutos, para obter o xantato de celulose com uma viscosidade de 0,055 Pa s (55 cP) a 40 ° C.

Após a conclusão da reação, cerca de 13 L da solução de hidróxido de sódio diluída foi adicionada ao xantato de celulose, e a mistura foi agitada por 100 minutos para obter a viscose. O mesmo foi também sujeito a etapas de espumação, maturação e filtração para preparar viscose com uma concentração de celulose de 9,0%. A viscose preparada foi diluída a uma concentração de viscose de 80% com água destilada e foi colocada em leve agitação em um banho com grande excesso de ácido sulfúrico diluído (banho coagulante) a 40°C, a partir de um bocal com um diâmetro interno de cerca de 0.9 mm (calibre 18), regenerando a celulose para obter celulose esférica (celulose regenerada). A imersão da celulose esférica no banho de ácido sulfúrico diluído foi de 30 minutos. Após enxaguar a celulose esférica com um excesso de água para remover o ácido sulfúrico diluído, ele foi mergulhado durante 1 hora em uma solução solúvel aquosa de hidróxido de sódio diluída a 40 ° C. Após enxaguar novamente em um excesso de água para remover o teor de hidróxido de sódio nos grânulos esféricos, foi realizada a secagem a 105°C para obter a celulose esférica.

Para 250 g da celulose esférica obtida por essa preparação foi adicionado 500 mL de uma solução hidrossolúvel de fosfato de amônio (5% de concentração), e a mistura ficou em descanso por 12 horas. A água foi então drenada e a mistura foi seca a 120 ° C por 3 horas com um secador. A quantidade total de celulose esférica tratada com fosfato de amônia foi colocada em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica, carregada com nitrogênio e, em seguida, a temperatura foi aumentada para 600 ° C a 100 ° C/h e mantida a essa temperatura por 1 hora para carbonização. O produto carbonizado foi então aquecido a 900 ° C, o vapor de água foi adicionado e a mistura foi mantida a esta temperatura por 1 hora para ativação (temperatura de ativação: 900 ° C, tempo de ativação: 1 hora). O carvão ativado foi lavado com ácido clorídrico diluído, carregado com nitrogênio e tratamento térmico foi realizado em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica a 600 ° C por 1 hora para obter carvão ativado granular pelo exemplo 1 (rendimento: 19,6%).

Exemplo 2

Carvão ativado granular pelo exemplo 2 foi obtido da mesma maneira que no exemplo 1, exceto que a temperatura de ativação pelo exemplo 1 foi alterada para 750 ° C e o tempo de ativação foi de 2 horas (rendimento: 30,1%).

Exemplo 3

12/15

Carvão ativado granular pelo exemplo 3 foi obtido da mesma maneira que no exemplo 1. exceto que a temperatura de ativação pelo exemplo 1 foi alterada para 750 °C e o tempo de ativação foi de 8 horas (rendimento: 22.6%).

Exemplo 4

Durante a preparação da celulose esférica pelo exemplo 4, viscose com uma concentração de celulose de 9,0% foi diluída a uma concentração de viscose de 50% com água destilada e foi colocada em leve agitação em um banho com grande excesso de ácido sulfúrico diluído (banho coagulante) a 40 °C, a partir de um bocal com um diâmetro interno de cerca de 0.9mm (calibre 18), regenrando a celulose para obter celulose esférica (celulose regenerada).

Para 250 g da celulose esférica obtida por essa preparação foi adicionado 500 mL de uma solução hidrossolúvel de fosfato de amônio (5% de concentração), e a mistura ficou em descanso por 12 horas. A água foi então drenada e a mistura foi seca a 120 °C por 3 horas com um secador. A quantidade total de celulose esférica tratada com fosfato de amônio foi colocada em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica, carregada com nitrogênio e, em seguida, a temperatura foi aumentada para 600 °C a 100 °C/h e mantida a essa temperatura por 1 hora para carbonização. O produto carbonizado foi então aquecido a 900 °C, o vapor de água foi adicionado e a mistura foi mantida nesta temperatura por 45 minutos para ativação (temperatura de ativação: 900 ° C, tempo de ativação: 0,75 hora). O carvão ativado foi lavado com ácido clorídrico diluído, carregado com nitrogênio e tratamento térmico foi realizado em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica a 600 °C por 1 hora para obter carvão ativado granular como no exemplo 4 (rendimento: 14.4%).

Exemplo 5

Durante a preparação da celulose esférica pelo exemplo 5, viscose com uma concentração de celulose de 9,0% foi diluída a uma concentração de viscose de 50% com água destilada e foi colocada em leve agitação em um banho com grande excesso de ácido sulfúrico diluído (banho coagulante) a 40 °C, a partir de um bocal com um diâmetro interno de cerca de 0.7 mm (calibre 19), regenerando a celulose para obter celulose esférica (celulose regenerada).

O tratamento com fosfato de amônio, aquecimento, ativação por vapor, lavagem com ácido clorídrico diluído e tratamentos térmicos foram todos realizados de acordo com o exemplo 4, para obter carvão ativado granular pelo exemplo 5 (rendimento: 15,1%).

Exemplo 6

O exemplo 6 empregou grânulos de celulose D-200 (produto da Daito Kasei Kogyo Co., Ltd.) como a celulose esférica. Para 250 g da celulose esférica foi adicionado 500 mL de uma solução hidrossolúvel de fosfato de amônio (5% de concentração), e a mistura ficou em descanso por 12 horas. A água foi então drenada e a mistura foi seca a 120 ° C por 3

13/15 horas com um secador. A quantidade total de celulose esférica tratada com fosfato de amônio foi colocada em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica, carregada com nitrogênio e, em seguida, a temperatura foi aumentada para 600 °C a 100 °C/h e mantida a essa temperatura por 1 hora para carbonização. O produto carbonizado foi então aquecido a 900 °C, o vapor de água foi adicionado e a mistura foi mantida nesta temperatura por 30 minutos para ativação (temperatura de ativação: 900 °C, tempo de ativação: 0,5 hora). O carvão ativado foi lavado com ácido clorídrico diluído, carregado com nitrogênio e tratamento térmico foi realizado em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica a 750 °C por 15 minutos para obter carvão ativado granular pelo exemplo 6 (rendimento: 27,1%).

Exemplo comparativo 1

Uma porção de 250g da celulose esférica preparada no exemplo 1 foi colocada em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica, carregada com nitrogênio e, em seguida, a temperatura foi elevada a 600 °C, a uma taxa de 100 °C/h e mantida a 600 °C por 1 hora para carbonização. O produto carbonizado foi então aquecido a 900 °C, o vapor de água foi adicionado e a mistura foi mantida a 900 °C por 1 hora para ativação (temperatura de ativação: 900 °C, tempo de ativação: 1 hora). O carvão ativado foi lavado com ácido clorídrico diluído, carregado com nitrogênio e tratamento térmico foi realizado em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica a 600 °C por 1 hora para obter carvão ativado granular pelo exemplo comparativo 1 (rendimento: 11,6%).

Exemplo Comparativo 2

Depois de carregar 250 g de uma resina fenólica esférico (AH-1131, produto da Lignyte, Inc.) em uma reação na fornalha elétrica retorta cilíndrica, foi carregada com nitrogênio para ajustar a concentração de oxigênio a não mais do que 3%, e, em seguida, a temperatura foi elevada a 600 °C a 100 ⁰ C/h e esta temperatura foi mantida por 1 hora para carbonização. O produto carbonizado foi então aquecido a 900 °C, o vapor de água foi adicionado e a mistura foi mantida a esta temperatura por 1 hora para ativação. O carvão ativado foi lavado com ácido clorídrico diluído, carregado com nitrogênio e tratamento térmico foi realizado em uma fornalha elétrica retorta cilíndrica a 600 °C por 1 hora para obter carvão ativado granular pelo exemplo comparativo 2 (rendimento: 45,6%).

Exemplo Comparativo 3

Carvão ativado granular pelo exemplo comparativo 3 foi obtido pelo mesmo método que no exemplo comparativo 2, exceto que o tempo de ativação do exemplo comparativo 2 foi alterado para 3 horas (rendimento: 29,3%).

Os carvões ativados granulares de cada um dos exemplos e exemplos comparativos estão listados nas tabelas 1 a 3, juntamente com as condições de reação para o carvão ativado granular. Em ordem, a partir da parte superior das tabelas, estão as condições de carbonização (°C χ h), condições de ativação (°C χ h), condições de elevação de

14/15 temperatura (°C/h), rendimento (%), diâmetro médio dos poros (nm), área superficial específica BET (m2/g), tamanho médio das partículas (pm), densidade de tamponamento (g/mL), volume dos poros de mercúrio e volume dos poros de N2 (ambos mL/g), teor de óxido na superfície (meq/g), poder de adsorção de iodo (mg/g) e taxas de adsorção de 5 creatinina, arginina e tripsina (%). A indicação < 0.1 nas tabelas denota um valor abaixo da medição do valor limiar.

Tabela 1

	Exemplo 1	Exemplo 2	Exemplo 3
Condições de carbonização (°C x h )	600oC x1h	600oC x1h	600oC x 1h
Condições de ativação (°C x h)	900oC x1h	750oC x 2h	750oC x 8h
Condições de aumento de temperatura (°C/h)	100oC/h	100oC/h	100oC/h
Rendimento (%)	19,6	30,1	22,6
Diâmetro médio dos poros Dp (nm)	1,94	1,83	1,92
Área superficial específica BET Sa (m2/g)	1411	845	1139
Tamanho médio das partículas (mm)	969	1002	920
Densidade de tamponamento (g/mL)	0,57	0,75	0,64
Volume dos poros de mercúrio Vme (mL/g)	0,11	0,07	0,09
Volume dos poros de N2 Vni (mL/g)	0,684	0,386	0,546
Teor de óxido na superfície (meq/g)	0,38	0,45	0,35
Poder de adsorção de iodo (mg/g)	1210	810	1040
Adsorção de creatinina (%)	93,8	91,4	92,6
Adsorção de arginina (%)	74,0	33,5	77,1
Adsorção de tripsina (%)	<0.1	<0.1	<0.1

Tabela 2

	Exemplo 4	Exemplo 5	Exemplo 6
Condições de carbonização (°C x h )	600oC x1h	600oC x1h	600oC x1h
Condições de ativação (°C x h)	900oC x 0,75h	900oC x 0,75h	900oC x 0,5h
Condições de aumento de temperatura (°C/h)	100oC/h	100oC/h	100oC/h
Rendimento (%)	14,4	15,1	27,1
Diâmetro médio dos poros Dp (nm)	2,11	2,04	1,82
Área superficial específica BET Sa (m2/g)	1471	1386	895
Tamanho médio das partículas (mm)	580	388	115
Densidade de tamponamento (g/mL)	0,45	0,50	0,77
Volume dos poros de mercúrio Vme (mL/g)	0,28	0,16	0,03
Volume dos poros de N2 Vni (mL/g)	0,776	0,706	0,408
Teor de óxido na superfície (meq/g)	0,19	0,48	0,14
Poder de adsorção de iodo (mg/g)	1190	1070	1050
Adsorção de creatinina (%)	91,3	90,7	92,9
Adsorção de arginina (%)	91,5	87,7	48,4
Adsorção de tripsina (%)	5,1	3,1	1,7

Tabela 3

	Exemplo Comparativo 1	Exemplo Comparativo 2	Exemplo Comparativo 3
Condições de carbonização (°C x h )	600oC x1h	600oC x1h	600oC x1h

15/15

Condições de ativação (°C x h)	900oC x1h	900°C x1h	900°C x3h
Condições de aumento de temperatura (°C/h)	100oC/h	100oC/h	100oC/h
Rendimento (%)	11,6	45,6	29,3
Diâmetro médio dos poros Dp (nm)	3,64	1,76	1,83
Área superficial específica BET Sa (m2/g)	1132	862	1210
Tamanho médio das partículas (mm)	770	360	300
Densidade de tamponamento (g/mL)	0,42	0,72	0,62
Volume dos poros de mercúrio Vme (mL/g)	0,38	0,03	0,10
Volume dos poros de N2 Vni (mL/g)	1030	0,380	0,554
Teor de óxido na superfície (meq/g)	0,61	0,03	0,10
Poder de adsorção de iodo (mg/g)	1010	910	1250
Adsorção de creatinina (%)	93,8	90,4	93,4
Adsorção de arginina (%)	83,5	42,2	78,5
Adsorção de tripsina (%)	47,8	<0.1	5,4

Resultados e discussão

O carvão ativado granular de cada um dos exemplos exibiu propriedades físicas geralmente equivalentes àquelas do carvão ativado granular derivado de resinas fenólicas esféricas existentes (exemplo comparativo 2). Portanto, demonstrou-se que celulose granular é útil como uma matéria-prima substituta à resina fenólica esférica. Adicionalmente, o carvão ativado granular de cada um dos exemplos exibiu adsorção seletiva, tendo taxas aumentadas de adsorção para substâncias tóxicas tais como a creatinina e arginina, minimizando a adsorção de substâncias essenciais, como a tripsina. Em particular, nos exemplos 1 a 3 não houve essencialmente adsorção de nenhuma tripsina, enquanto nos exemplos 4 a 6 houve adsorção extremamente baixa de tripsina. Os resultados de medição de adsorção indicaram que o carvão ativado granular de cada um dos exemplos têm desempenho de adsorção seletiva altamente superior.

As densidades de tamponamento dos carbonos ativados granulares dos exemplos também sugeriram a possibilidade de um adsorvente médico em uma forma de dosagem altamente compacta, independentemente do tipo. Portanto, pode ser considerado apropriado como um adsorvente médico para uma adsorção eficaz de substâncias tóxicas.

Aplicabilidade industrial

Carvão ativado granular exibindo propriedades físicas de acordo com a invenção atinge os órgãos digestivos via administração oral e é altamente promissor como um adsorvente médico que adsorve e elimina substâncias tóxicas eficientemente ao mesmo tempo em que limita a adsorção de substâncias que são essenciais ao corpo humano.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Adsorvente médico, caracterizado pelo fato de que compreende carvão ativado granular que é carvão ativado obtido por carbonização e ativação de celulose refinada ou celulose regenerada, e que tem um diâmetro médio de poro de 1,5 a 2,2 nm, uma área superficial específica BET de 700 a 3000 m2/g, um tamanho médio de partícula de 100 para 1100 pm, um teor de óxido de zinco de 0,05 meq/g ou superior, e uma densidade de tamponamento de 0,4 a 0,8 g/mL.
2. Adsorvente médico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o carvão ativado granular é um agente terapêutico ou profilático para doença renal ou hepática, por administração oral.
3. Método para produção de um adsorvente médico, caracterizado pelo fato de que na produção de carvão ativado granular como definido na reivindicação 1, a celulose refinada ou celulose regenerada é carbonizada entre 300 °C e 700 °C, sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetida à ativação por vapor entre 750°C a 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500°C e 800°C.
4. Método para produção de um adsorvente médico, caracterizado pelo fato de que na produção de carvão ativado granular como definido na reivindicação 1, a celulose refinada ou celulose regenerada é impregnada em fosfato de amônio ou fosfato metálico, carbonizada entre 300°C e 700°C sob uma atmosfera de nitrogênio e, em seguida, submetida a ativação por vapor entre 750°C e 1000°C, limpeza ácida e tratamento térmico entre 500 ° C e 800 °C