RU2608912C2 - Композиции, содержащие бупренорфин - Google Patents
Композиции, содержащие бупренорфин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2608912C2 RU2608912C2 RU2012157247A RU2012157247A RU2608912C2 RU 2608912 C2 RU2608912 C2 RU 2608912C2 RU 2012157247 A RU2012157247 A RU 2012157247A RU 2012157247 A RU2012157247 A RU 2012157247A RU 2608912 C2 RU2608912 C2 RU 2608912C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- buprenorphine
- composition
- days
- treating
- tween
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B3/00—Packaging plastic material, semiliquids, liquids or mixed solids and liquids, in individual containers or receptacles, e.g. bags, sacks, boxes, cartons, cans, or jars
- B65B3/003—Filling medical containers such as ampoules, vials, syringes or the like
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
- B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
- B65B55/04—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging
- B65B55/08—Sterilising wrappers or receptacles prior to, or during, packaging by irradiation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65B—MACHINES, APPARATUS OR DEVICES FOR, OR METHODS OF, PACKAGING ARTICLES OR MATERIALS; UNPACKING
- B65B55/00—Preserving, protecting or purifying packages or package contents in association with packaging
- B65B55/02—Sterilising, e.g. of complete packages
- B65B55/12—Sterilising contents prior to, or during, packaging
- B65B55/16—Sterilising contents prior to, or during, packaging by irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана водная композиция для инъекций, содержащая суспензию 10-20% масс. частиц бупренорфина в водном растворе; полиэтиленгликолевый полимер с молекулярной массой 3350, неионное поверхностно-активное вещество. Указанная композиция включает частицы бупренорфина со средним размером частиц менее 20 мкм и не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси. Описан также способ лечения указанной композицией от опиоидной зависимости или ослабления боли. Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение бупренорфина в течение от 7 до 30 дней. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 5 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системе доставки бупренорфина с замедленным высвобождением для лечения состояний, которые улучшают соединения бупренорфина. Указанная система доставки с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию, содержащую суспензию бупренорфина, его метаболита или пролекарства.
Предпосылки создания изобретения
Бупренорфин также известен как (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9a-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этано-3-гидрокси-6-метоксиморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ол, поставляемый на рынок под торговыми наименованиями SUBUTEX™ и SUBOXONE™ для ослабления опиоидной наркомании.
Химическая структура бупренорфина показана в формуле (1).
Бупренорфин наиболее часто применяют для лечения симптомов опиоидной наркомании и для длительного ослабления боли. В настоящее время коммерческими продуктами, предназначенными для применения при опиоидной наркомании, являются SUBUTEX™ и SUBOXONE™, выпускаемые на рынок корпорацией RB Pharma Inc. Эти продукты имеют форму таблеток, они предназначены для создания терапевтических уровней бупренорфина в течение коротких периодов времени (до нескольких часов), их обычно принимают буккально или сублингвально. Однако пациенту требуется вводить эту дозу через регулярные интервалы, но у пациентов с опиоидной зависимостью часто имеют место отклонения от такого режима. Поэтому необходим долгосрочный, ненарушимый способ введения бупренорфина, доставляющий пациенту постоянную и эффективную дозу активного вещества в течение периода до 30 дней, в результате которого не будет нежелательного накопления остаточного активного вещества в метаболической системе пациента.
В фармацевтической промышленности применяют разнообразные способы замедленного высвобождения – например, такие системы, как твердые биодеградируемые стержни или неразрушаемые резервуары. Однако для них требуется хирургическая имплантация, а для неразрушаемых систем доставки необходима еще и вторая хирургическая процедура для удаления пустого резервуара.
Имеется постоянная потребность в создании продуктов, обеспечивающих повышенную биодоступность бупренорфина. В частности, имеется потребность в создании лекарственных форм с замедленным высвобождением бупренорфина, лишенного таких недостатков, как низкая биодоступность, неудовлетворительная кинетика высвобождения, токсичность в области инъецирования, относительно большие объемы инъекций и слишком короткая длительность высвобождения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на систему доставки бупренорфина с замедленным высвобождением, способную доставлять бупренорфин, его метаболит или пролекарство в течение периода длительностью от примерно 7 дней до примерно 1 месяца. Указанная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию для замедленного высвобождения бупренорфина, его метаболита и пролекарства. Данная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением обеспечивает создание профилей высвобождения длительностью от не менее 7 дней до 30 дней, характеризующихся исключительно высокой биодоступностью и минимальным риском постоянного повреждения ткани и, как правило, без риска мышечного некроза.
Неожиданно было обнаружено, что такая система доставки с замедленным высвобождением осуществима в виде композиции, содержащей суспензию бупренорфина в воде, в которой бупренорфин находится в форме частиц.
В соответствии с этим в первом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, содержащая:
- 5-20% масс. суспензию бупренорфина в воде; и
- полиэтиленгликолевый полимер (PEG),
где:
- указанный бупренорфин имеет форму частиц со средним размером не более 200 мкм; и
- указанная композиция не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси.
Предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 150 мкм, предпочтительно менее 120 мкм, предпочтительно менее 100 мкм, предпочтительно менее 80 мкм, предпочтительно менее 60 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм.
Особо предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 20 мкм, более особо предпочтительно менее 10 мкм.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в форме свободного основания (непротонированного).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в протонированной солевой форме.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликолей (PEG), карбоксиметилцеллюлоз (CMC), поливинилпирролидонов (PVP), поливиниловых спиртов (PVA) и дестранов.
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, описанная выше в настоящем документе, где указанный водорастворимый полимер представляет собой PEG (предпочтительно, где указанный PEG имеет молекулярную массу от 1000 до 10000).
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80, полоксамеров и фосфолипидов (предпочтительно, где указанное поверхностно-активное вещество представляет собой либо Tween 20, либо Tween 80, либо их оба).
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые соли или сахара для регулирования изотоничности композиции и/или консерванты (предпочтительно, выбранные из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта).
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ лечения пациента от опиоидной зависимости или ослабления боли, включающий в себя парентеральное и внесосудистое введение композиции, существенно такой, как описано выше в настоящем документе, согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения.
Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней.
Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не более 30 дней.
Особо предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней и не более 28 дней.
Также предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 10 дней и не более 17 дней.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения пациента, включающий в себя режим дозирования, состоящий из начальной дозы с последующим дозированием с регулярным временным интервалом от 7 до 30 дней.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, который доставляет терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства, составляющие от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграмм (мг) или от примерно 1 до примерно 8 миллиграмм (мг) в день.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, при котором дозированием достигают терапевтически эффективного уровня бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение примерно одного дня после введения композиции и при котором терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства доставляются в течение не менее примерно 7 дней после введения композиции или в течение не менее примерно 30 дней после введения композиции.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения композиции согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, включающий в себя стадии:
(a) смешивания воды с любым дополнительным необязательным компонентом;
(b) добавление опиоидного агониста вместе с абразивным материалом;
(c) размалывание суспензии до достижения требуемого размера частиц.
В предпочтительном способе согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает в себя процесс конечной стерилизации композиции, который включает в себя стадии:
(a) заполнение композицией фармацевтически приемлемых флаконов или ампул и соответствующая герметизация этих флаконов или ампул;
(b) конечная стерилизация флаконов или ампул посредством автоклавирования или облучения (гамма- или электронными лучами).
Примеры
Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, некоторые свойства (такие как молекулярная масса), условия реакций и т.д., используемые в настоящей спецификации и формуле изобретения, во всех случаях следует понимать как определяемые модификатором «примерно». Соответственно, если не указано иначе, численные параметры, приведенные в нижеследующей спецификации и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближенные значения, которые могут варьировать в зависимости от того, какие свойства желательно получать. В любом случае (и без попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему настоящего изобретения) каждый численный параметр следует понимать, по меньшей мере, соответственно числу приведенных значащих цифр и с применением обычных приемов округления.
Несмотря на то что численные диапазоны и параметры, представляющие широкий объем настоящего изобретения, являются приблизительными, численные значения, приведенные в конкретных примерах, даны с максимально возможной точностью. Однако любое численное значение содержит определенную присущую ему погрешность, являющуюся неизбежным результатом стандартного отклонения, свойственного соответствующим измерительным инструментам.
Исследования на крысах
Экспериментальные процедуры
Все доклинические исследования на крысах проводили с крысами Sprague-Dawley. Для одного испытуемого изделия и для одной временной точки пяти крысам при полной анестезии инъецировали приблизительно 200 мг испытуемого изделия, описанного выше, внутримышечно или подкожно в дорсоторакальной области.
По ходу исследования животных обследовали для обнаружения явной токсичности и любых аномалий, появляющихся в испытуемой области, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции; все наблюдения записывали. Кроме того, записывали массу инъекции при введении и массу тела при введении и после окончания. В определенные временные точки у пяти крыс, используемых с определенным испытуемым изделием, после анестезии отбирали кровь посредством пункции сердца (примерно 5 мл). Кровь собирали в помеченные пробирки с этилендиаминтетраацетатом калия. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Фракцию плазмы переносили в помеченные пластмассовые культуральные пробирки и хранили при -86°С. В образцах плазмы крыс анализировали концентрацию бупренорфина, применяя процедуру, описанную ниже. После сбора крови крыс умерщвляли в камере с диоксидом углерода. Место инъекции вскрывали и осторожно удаляли остатки лекарственного средства и окружающие ткани, помещая их в сцинтилляционный флакон. Флаконы хранили при -20°С до проведения анализа. Извлеченный остаток лекарственного средства и ткани анализировали на содержание бупренорфина, применяя способ анализа импланта, описанный ниже.
Анализ бупренорфина в образцах плазмы крыс
Эта процедура основана на процедуре, описанной в публикации Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746 (2000), 241-247.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза – смесь (80/20) ацетонитрила с 5 мМ натрий-ацетатным буфером (рН 3,75); скорость потока - 1,2 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 25°С; детектирование – по флуоресценции (возбуждение при 215 нм, испускание при 355 нм); общая продолжительность хроматографирования – 14 мин; инъецируемый объем – 50 мкл; колонка - Phenomenex Luna Silica (2) 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в 100%-ном ацетонитриле; приблизительное время удерживания бупренорфина и внутреннего стандарта – 7,9 мин и 8,7 мин.
Процедура экстракции и анализа импланта
Во флаконы, содержащие извлеченные остатки лекарственного средства и ткани, добавляли точно 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила, ледяной уксусной кислоты и воды (90/5/5)). Флаконы встряхивали примерно при 200 об/мин при комнатной температуре на круговом шейкере в течение не менее 2 часов. Затем флаконы центрифугировали при 2500 об/мин в течение 10 минут. После центрифугирования флаконы осторожно извлекали из центрифуги. Часть супернатанта переносили из этих флаконов во флаконы для ВЭЖХ и, если необходимо, раствор, перенесенный во флакон, дополнительно разбавляли указанным растворяющим раствором до концентрации, подходящей для ВЭЖХ-анализа.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза А - 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В - смесь (90/10) ацетонитрила с раствором 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; скорость потока – 1,0 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 30°С; детектирование – при 285 нм (УФ); общая продолжительность хроматографирования – 21 мин; инъецируемый объем – 20 мкл; колонка - Phenomenex Luna C18 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в смеси ацетонитрила с водой (70/30); каждый образец хроматографировали по следующей программе градиента:
Время | Подвижная фаза A | Подвижная фаза B |
0 | 100% | 0% |
2 | 100% | 0% |
16 | 20% | 80% |
18 | 0% | 100% |
20 | 100% | 0% |
21 | 100% | 0% |
приблизительное время удерживания бупренорфина - 15,4 мин.
Стандартный раствор готовили следующим образом: основной раствор готовили, растворяя приблизительно 10 мг бупренорфина в 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила с ледяной уксусной кислотой и водой (90/5/5)), разбавленного водой в соотношении 1/1. Серию стандартов в диапазоне от 40 м.д. до 500 м.д. получали разбавлением стандартного основного раствора.
Исследования на собаках
Экспериментальные процедуры
Все доклинические исследования на собаках проводили с самцами породы бигль с массой тела 8-12 кг. В группе из шести собак каждому животному подкожно в дорсоторакальную область или внутримышечно в заднюю конечность инъецировали дозу, эквивалентную 60 мг бупренорфина, приходящегося на одну собаку. Точные инъецируемые дозы определяли, взвешивая инъекционный шприц перед инъекцией и после нее. После инъекции у собак периодически отбирали кровь из яремной вены в пробирки с EDTA. Затем получали образцы плазмы, которые до анализа хранили в холодильнике при -80°С. Собак взвешивали один раз в день взятия крови по соответствующему временному графику. В дни сбора крови испытуемые области обследовали для выявления любых аномалий, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции. Кроме того, в течение всего периода исследования собак обследовали после введения на наличие признаков явной токсичности.
Анализ бупренорфина в образцах плазмы собак
Образцы плазмы, полученные при исследованиях на собаках, анализировали, определяя уровни бупренорфина и норбупренорфина, используя методику LC-MS-MS, в лаборатории, оказывающей аналитические услуги по контракту. Методика была разработана и сертифицирована той же контрактной сервисной лабораторией. Это патентованная методика, в которой применяют стадию жидко-жидкостной экстракции с последующим анализом посредством LC-MS-MS.
1. Приготовление водной суспензии свободного основания бупренорфина
В 100-мл мерную колбу отвешивали точно 3,0 г PEG3350, 0,2 г Tween 80 и 0,9 г хлорида натрия. Добавляли воду для растворения и затем доводили до 100 мл. Аликвоту 17,6 г этого водного раствора переносили в 60-мл стеклянную банку, в которую отвешивали свободное основание бупренорфина (2,4 г). Кроме того, в ту же банку помещали примерно 20 шаров от мельницы Burundum (размером в полдюйма, 12,7 мм). Банку закрывали крышкой и затем помещали в вибромельницу вращаться на скорости 60 об/мин при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем суспензией бупренорфина наполняли 1-мл стеклянные ампулы. Наполненные ампулы запаивали и автоклавировали при 121°С в течение 15 минут. Средний размер частиц свободного основания бупренорфина [d(0,5)] определяли анализатором размеров частиц Malvern Mastersizer 2000, он составлял 8,3 мкм.
2. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350 и 0,2% Tween 80; подкожная инъекция крысе 0,2 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 3,7 мкм).
Результаты:
Таблица 1 Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта |
||
Время (дни) | Высвобождение бупренорфина, % | Стандартное отклонение |
0,083333 | 6,0 | 4,7 |
1 | 3,2 | 3,7 |
3 | 9,6 | 4,7 |
7 | 15,4 | 3,1 |
14 | 57,6 | 15,2 |
21 | 79,0 | 20,2 |
28 | 86,8 | 10,6 |
42 | 96,4 | 5,8 |
56 | 99,4 | 1,3 |
Таблица 2 Уровни бупренорфина в плазме |
||
Время (дни) | Уровень бупренорфина (нг/мл) | Стандартное отклонение |
0,083333 | 23,7 | 6,2 |
1 | 22,1 | 1,1 |
3 | 18,2 | 5,7 |
7 | 32,3 | 8,5 |
14 | 61,2 | 15,0 |
21 | 40,9 | 11,7 |
28 | 20,1 | 6,9 |
42 | 3,7 | 4,7 |
56 | 0,4 | 0,8 |
Фигура 1. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина
3. Внутримышечные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 13,3%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия; внутримышечная инъекция крысе 0,15 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 10,5 мкм).
Результаты:
Таблица 3 Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта |
||
Время (дни) | Высвобождение бупренорфина, % | Стандартное отклонение |
0,083333 | 12,3 | 9,9 |
1 | 5,9 | 3,1 |
4 | 8,0 | 1,3 |
7 | 22,7 | 3,4 |
14 | 41,9 | 18,0 |
21 | 61,0 | 16,7 |
28 | 72,8 | 12,2 |
42 | 92,0 | 13,0 |
56 | 94,8 | 10,5 |
69 | 98,0 | 4,0 |
Таблица 4 Уровни бупренорфина в плазме |
||
Время (дни) | Уровень бупренорфина (нг/мл) | Стандартное отклонение |
0,083333 | 26,3 | 17,2 |
1 | 25,6 | 6,3 |
4 | 39,7 | 15,1 |
7 | 45,5 | 13,2 |
14 | 22,6 | 10,0 |
21 | 19,5 | 8,5 |
28 | 27,4 | 8,2 |
42 | 15,3 | 8,3 |
56 | 1,8 | 1,7 |
69 | 1,3 | 1,2 |
Фигура 2. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина
4. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина с более крупным размером частиц, а также суспензии гидрохлорида бупренорфина (размеры частиц: Группа I - 4,7 мкм, Группа II - 40,3 мкм)
Препарат:
Группа I: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Группа II: 10%-ая суспензия свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Группа III: 10%-ая суспензия микронизированного гидрохлорида бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Результаты:
Таблица 5 Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта |
||||||
Время (дни) | Группа I | Стандартное отклонение | Группа II | Стандартное отклонение | Группа III | Стандартное отклонение |
0,083333 | 0,1 | 4,5 | 19,6 | 7,8 | 13,9 | 8,5 |
1 | 3,9 | 2,1 | 1,4 | 18,6 | 41,4 | 3,7 |
3 | 5,1 | 1,2 | 15,4 | 31,4 | 20,1 | 10,3 |
7 | 20,5 | 4,4 | 2,6 | 10,4 | 26,3 | 5,4 |
14 | 49,5 | 18,0 | 37,7 | 33,5 | 36,7 | 8,7 |
21 | 75,0 | 17,1 | 55,9 | 31,2 | 49,6 | 15,5 |
28 | 93,8 | 6,6 | 78,5 | 22,3 | 70,7 | 16,6 |
42 | 99,9 | 0,1 | 96,6 | 2,1 | 77,0 | 21,8 |
Таблица 6 Уровни бупренорфина в плазме |
||||||
Время (дни) | Группа I | Стандартное отклонение | Группа II | Стандартное отклонение | Группа III | Стандартное отклонение |
0,083333 | 22,7 | 5,1 | 28,2 | 9,2 | 55,9 | 6,6 |
1 | 27,9 | 6,1 | 18,9 | 8,3 | 15,4 | 4,3 |
3 | 26,1 | 3,9 | 17,5 | 3,7 | 8,9 | 1,4 |
7 | 48,3 | 11,9 | 25,6 | 7,5 | 9,9 | 2,3 |
14 | 31,1 | 23,9 | 26,1 | 4,4 | 23,0 | 14,4 |
21 | 23,7 | 4,2 | 17,9 | 5,7 | 20,3 | 8,7 |
28 | 7,6 | 4,3 | 14,3 | 10,4 | 16,4 | 3,4 |
42 | 1,2 | 2,7 | 1,0 | 1,3 | 4,3 | 1,4 |
Фигура 3. Уровни в плазме после подкожной инъекции крысам водной суспензии бупренорфина
5. Подкожные и внутримышечные инъекции собакам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 12%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная и внутримышечная инъекция 0,5 мл препарата на собаку (60 мг бупренорфина на собаку) (размер частиц 8,3 мкм).
Результаты:
Таблица 7 Уровни бупренорфина в плазме после подкожной инъекции суспензии бупренорфина (Группа III) |
||||||||
День | BDT8 | TWL5 | SPT8 | TAT8 | WHV8 | XPT8 | Среднее | Стандартное отклонение |
-4 | * | 0,156 | * | * | * | * | ||
1 час | 3,44 | 5,58 | 13,3 | 7,66 | 10,9 | 5,99 | 7,81 | 3,66 |
2 часа | 5,45 | 8,06 | 19,6 | 16,1 | 16,1 | 8,4 | 12,29 | 5,70 |
4 часа | 6,04 | 10,1 | 18,5 | 19,5 | 21 | 9,28 | 14,07 | 6,33 |
8 часов | 3,51 | 11,9 | 10,6 | 12,6 | 16,5 | 4,25 | 9,89 | 5,06 |
1 | 6,64 | 9,2 | 8,3 | 11,5 | 21,9 | 13,1 | 11,77 | 5,47 |
3 | 2,84 | 5,8 | 10,9 | 16,1 | 13,4 | 9,4 | 9,74 | 4,87 |
7 | 2,79 | 4,1 | 8,62 | 11 | 8,93 | 10,5 | 7,66 | 3,41 |
10 | 7,07 | 2,45 | 6,68 | 11,5 | 15,7 | 12,3 | 9,28 | 4,77 |
14 | 5,08 | 1,43 | 1,82 | 0,723 | 0 | 1,78 | 1,81 | 1,75 |
17 | 5,2 | 1,41 | 1,44 | 0,362 | 0,104 | 0,754 | 1,55 | 1,87 |
20 | 5,64 | 1,37 | 1,16 | 0,295 | * | 0,456 | 1,49 | 2,10 |
24 | 4,4 | 1,33 | 0,75 | 0,272 | * | * | 1,13 | 1,68 |
27 | 1,63 | 1,14 | 0,651 | 0,176 | * | * | 0,60 | 0,67 |
31 | 0,13 | 1,06 | 0,489 | * | * | * | 0,28 | 0,43 |
38 | * | 0,968 | 0,322 | * | * | * | 0,22 | 0,39 |
45 | 0,389 | 0,894 | 0,354 | 0,27 | 0,35 | |||
52 | * | 0,767 | 0,232 | 0,17 | 0,31 | |||
66 | * | 0,618 | * | 0,10 | 0,25 |
Таблица 8 Уровни бупренорфина в плазме после внутримышечной инъекции суспензии бупренорфина (Группа IV) |
||||||||
День | FLV8 | ITV8 | TEV8 | TQT8 | WOT8 | YHT8 | Среднее | Стандартное отклонение |
-4 | 0,267 | * | * | * | 2,42 | * | ||
1 час | 2,72 | 4,1 | 1,99 | 4,37 | 2,84 | 3,17 | 3,20 | 0,89 |
2 часа | 3,73 | 5,38 | 3,18 | 4,15 | 2,99 | 3,87 | 3,88 | 0,85 |
4 часа | 4,23 | 6,36 | 2,91 | 5,62 | 3,7 | 5,57 | 4,73 | 1,32 |
8 часов | 4,54 | 4,41 | 3,96 | 6,13 | 3,91 | 4,9 | 4,64 | 0,82 |
1 | 7,14 | 8,7 | 5,61 | 8,22 | 5,71 | 7,18 | 7,09 | 1,26 |
3 | 8,07 | 8,63 | 4,31 | 7,3 | 4,85 | 6,4 | 6,59 | 1,74 |
7 | 7,54 | 7,63 | 3,53 | 6,81 | 4,98 | 6,8 | 6,22 | 1,62 |
10 | 5,93 | 4,75 | 4,67 | 12,7 | 8,42 | 5,58 | 7,01 | 3,10 |
14 | 10,2 | 4,37 | 4,7 | 13,2 | 9,17 | 6,56 | 8,03 | 3,45 |
17 | 4,11 | 3,74 | 4,14 | 1,34 | 4,81 | 5,26 | 3,90 | 1,37 |
20 | 1,53 | 2,81 | 3,51 | 0,227 | 2,4 | 0,506 | 1,83 | 1,31 |
24 | * | 1,92 | 2,32 | * | * | * | 0,71 | 1,10 |
27 | * | 1,26 | 1,52 | * | * | * | 0,46 | 0,72 |
31 | * | 1,2 | 0,882 | * | * | * | 0,35 | 0,55 |
38 | * | 0,797 | 0,511 | * | * | * | 0,22 | 0,35 |
45 | * | 1,03 | 0,159 | * | * | * | 0,20 | 0,41 |
52 | 0,598 | * | 0,10 | 0,24 | ||||
66 | 0,355 | * | 0,06 | 0,14 | ||||
{*=BLQ<0,01} |
Фигура 4. Уровни бупренорфина в плазме собак (RBRS-C060)
Claims (23)
1. Водная композиция для инъекций, содержащая:
- суспензию 10-20% масс. частиц бупренорфина в водном растворе; и
- полиэтиленгликолевый (PEG) полимер, имеющий молекулярную массу 3350, и
- неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80 или их комбинации,
где:
частицы бупренорфина имеют средний размер частиц менее 20 мкм; и
композиция не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси.
2. Композиция по п. 1, где средний размер частиц бупренорфина составляет менее 10 мкм.
3. Композиция по любому предшествующему пункту, где бупренорфин присутствует в форме свободного основания (непротонированного).
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где бупренорфин присутствует в протонированной солевой форме.
5. Композиция по п. 1, где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой Tween 20.
6. Композиция по п. 1, где поверхностно-активное вещество представляет Tween 80.
7. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые соли.
8. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая консерванты, выбранные из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта.
9. Композиция по п. 7, где фармацевтически приемлемой солью является хлорид натрия.
10. Способ лечения пациента от опиоидной зависимости или ослабления боли, включающий в себя парентеральное и внесосудистое введение композиции по любому из пп. 1-9.
11. Способ по п. 10, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней.
12. Способ лечения пациента по п. 11, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не более 30 дней.
13. Способ лечения пациента по п. 12, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней и не более 28 дней.
14. Способ лечения по п. 13, который предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 10 дней и не более 17 дней.
15. Способ лечения пациента по п. 10, который доставляет терапевтически эффективную дозу бупренорфина, составляющую от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграмм (мг) в день.
16. Способ лечения пациента по п. 10, который доставляет терапевтически эффективную дозу бупренорфина, составляющую от примерно 1 до примерно 8 миллиграмм (мг) в день.
17. Способ по п. 10, где дозированием достигают терапевтически эффективного уровня бупренорфина в течение примерно одного дня после введения композиции и где терапевтически эффективную дозу бупренорфина доставляют в течение, по меньшей мере, 7 дней после введения композиции или в течение, по меньшей мере, 30 дней после введения композиции.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1009546.1A GB2481017B (en) | 2010-06-08 | 2010-06-08 | Microparticle buprenorphine suspension |
GB1009546.1 | 2010-06-08 | ||
PCT/GB2011/051058 WO2011154725A2 (en) | 2010-06-08 | 2011-06-06 | Compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012157247A RU2012157247A (ru) | 2014-07-20 |
RU2608912C2 true RU2608912C2 (ru) | 2017-01-26 |
Family
ID=42471304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012157247A RU2608912C2 (ru) | 2010-06-08 | 2011-06-06 | Композиции, содержащие бупренорфин |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9295645B2 (ru) |
EP (2) | EP2579875B1 (ru) |
CN (1) | CN103068387B (ru) |
AU (2) | AU2011263479B2 (ru) |
BR (1) | BR112012031288A2 (ru) |
CA (1) | CA2802005A1 (ru) |
CY (1) | CY1118307T1 (ru) |
DK (2) | DK2579875T3 (ru) |
ES (1) | ES2604703T3 (ru) |
GB (2) | GB2513060B (ru) |
HR (1) | HRP20161533T1 (ru) |
HU (1) | HUE032481T2 (ru) |
LT (1) | LT2579875T (ru) |
PL (1) | PL2579875T3 (ru) |
PT (1) | PT2579875T (ru) |
RS (1) | RS55517B1 (ru) |
RU (1) | RU2608912C2 (ru) |
SI (1) | SI2579875T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600458B (ru) |
WO (1) | WO2011154725A2 (ru) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
CN105853348B (zh) | 2011-03-10 | 2019-08-30 | Xeris药物公司 | 肠胃外注射用稳定溶液 |
WO2013067022A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
US9125805B2 (en) | 2012-06-27 | 2015-09-08 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs |
US9018162B2 (en) | 2013-02-06 | 2015-04-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for rapidly treating severe hypoglycemia |
GB201404139D0 (en) * | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
KR102428675B1 (ko) | 2014-08-06 | 2022-08-02 | 엑스에리스 파머수티클스, 인크. | 페이스트의 피내 및/또는 피하 주사를 위한 주사기, 키트, 및 방법 |
WO2016071767A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Indivior Uk Limited | Buprenorphine dosing regimens |
US9649364B2 (en) | 2015-09-25 | 2017-05-16 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents |
US11590205B2 (en) | 2015-09-25 | 2023-02-28 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents |
HRP20230062T8 (hr) | 2016-09-13 | 2023-04-14 | Alar Pharmaceuticals Inc. | Formulacije buprenorfina sa produženim oslobađanjem |
EP4378463A2 (en) | 2017-06-02 | 2024-06-05 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
JP2021511326A (ja) | 2018-01-22 | 2021-05-06 | フォアシー ファーマシューティカルズ シーオー.,リミテッド | ブプレノルフィンの徐放送達のための薬学的組成物 |
NZ766474A (en) * | 2018-05-11 | 2023-03-31 | Alar Pharmaceuticals Inc | Long-acting injectable formulations and crystalline forms of buprenorphine derivatives |
WO2022040141A1 (en) * | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Humanwell Pharmaceutical US | Long acting in-situ forming/gelling compositions |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991014455A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-10-03 | Stichting Catharina Ziekenhuis | Aqueous suspension preparation for injection, method for producing the same and use thereof for producing pain relief |
RU2254130C2 (ru) * | 1999-05-21 | 2005-06-20 | Лтс Ломан Терапи-Системе Аг | Фармацевтический препарат с биологически активным веществом диаморфином и его применение в способе лечения опиатомании |
WO2007103185A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Sustained release dosage forms of analagesic medications |
WO2009032246A2 (en) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Nanotherapeutics, Inc. | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
Family Cites Families (147)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB784659A (en) * | 1954-11-26 | 1957-10-16 | Upjohn Co | Therapeutic compositions and aqueous suspensions thereof |
GB806876A (en) | 1956-02-16 | 1959-01-07 | Wellcome Found | Improvements in and relating to disposable hypodermic injection devices |
GB873526A (en) | 1957-08-14 | 1961-07-26 | Upjohn Co | Fluid compositions comprising (acetyl-salicylic acid)-anhydride |
GB887872A (en) | 1958-06-25 | 1962-01-24 | Upjohn Co | Improvements in or relating to pharmaceutical preparations |
DE1467938C3 (de) | 1964-05-22 | 1973-12-20 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Wasserdispergierbares Arzneipräparat für Tiere |
US4534974A (en) | 1984-07-31 | 1985-08-13 | Carter-Wallace, Inc. | Pharmaceutical compositions with codeine |
US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
US4599354A (en) * | 1985-03-11 | 1986-07-08 | Morton Shulman | Composition and method for producing prolonged pain relief |
US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
GB8522453D0 (en) | 1985-09-11 | 1985-10-16 | Lilly Industries Ltd | Chewable capsules |
JPS62298530A (ja) | 1986-06-16 | 1987-12-25 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 坐薬用医薬組成物 |
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
CA2002299A1 (en) | 1988-11-10 | 1990-05-10 | Eugene G. Drust | Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts |
US5026556A (en) | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
US5008110A (en) | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
DE3927113C2 (de) | 1989-08-17 | 1993-11-25 | Dolorgiet Gmbh & Co Kg | Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5558880A (en) | 1989-12-22 | 1996-09-24 | Janssen Pharmaceutica Inc. | Pharmaceutical and other dosage forms |
US5660851A (en) | 1989-12-26 | 1997-08-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem | Ocular inserts |
JP3219096B2 (ja) | 1990-05-10 | 2001-10-15 | ニコメド ファーマ エイエス | n―グリコフロール類及びn―エチレングリコール類を含有する医薬製剤 |
US5069909A (en) | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
EP0572494B1 (en) | 1991-02-18 | 1999-08-25 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Composition for use in transdermal administration |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
WO1993023019A1 (en) | 1992-05-11 | 1993-11-25 | Sri International | Transdermal drug delivery systems and related compositions and methods of use |
US5346803A (en) * | 1993-09-15 | 1994-09-13 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Photoresist composition comprising a copolymer having a di-t-butyl fumarate |
KR100354270B1 (ko) | 1993-11-19 | 2003-02-11 | 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii | 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸 |
ATE209907T1 (de) | 1994-04-08 | 2001-12-15 | Atrix Lab Inc | Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe |
US5453425A (en) | 1994-07-11 | 1995-09-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Risperidone oral formulation |
AU4652596A (en) | 1995-01-09 | 1996-07-31 | Atrix Laboratories, Inc. | Liquid polymer delivery system |
WO1996039995A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5968542A (en) | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US7833543B2 (en) | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6004969A (en) | 1996-04-15 | 1999-12-21 | National Science Council | Transdermal delivery of buprenorphine preparations |
US20030211157A1 (en) * | 1996-05-06 | 2003-11-13 | Simon David Lew | Semi-sol delivery blend for water soluble molecules |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
US6224905B1 (en) | 1996-06-17 | 2001-05-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biconvex rapidly disintegrating dosage forms |
DE19701912C1 (de) | 1997-01-10 | 1998-05-14 | Jenapharm Gmbh | Injizierbares Implantat |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
IT1292396B1 (it) | 1997-06-23 | 1999-02-08 | Lisapharma Spa | Cerotto dermico avente elevata resistenza meccanica,flessibilita' trasparenza e conducibilita' elettrica nel trattamento di affezioni |
US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6703047B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-03-09 | Incept Llc | Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use |
US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6143314A (en) | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6355657B1 (en) | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
US6194006B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-02-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of microparticles having a selected release profile |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6383471B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
ATE280579T1 (de) * | 1999-08-27 | 2004-11-15 | Southern Res Inst | Injizierbare buprenorphinhaltige mikrosphärenzusammensetzungen und ihre verwendung zur reduktion von heroin- und alkoholkonsum |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
KR100393478B1 (ko) | 2000-03-29 | 2003-08-06 | 주식회사종근당 | 자가유화 매트릭스형 경점막·경피흡수제제 |
US6264987B1 (en) | 2000-05-19 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight |
WO2002038185A2 (en) | 2000-11-13 | 2002-05-16 | Atrix Laboratories, Inc. | Injectable sustained release delivery system with loperamide |
US20040018238A1 (en) | 2001-02-26 | 2004-01-29 | Shukla Atul J | Biodegradable vehicles and delivery systems of biolgically active substances |
US6558702B2 (en) | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030170289A1 (en) | 2001-11-14 | 2003-09-11 | Guohua Chen | Injectable depot compositions and uses thereof |
US7691408B2 (en) | 2002-03-12 | 2010-04-06 | Ethypharm | Composition having gelling properties for the prolonged delivery of bioactive substances |
US7041320B1 (en) * | 2002-05-31 | 2006-05-09 | Biotek, Inc. | High drug loaded injectable microparticle compositions and methods of treating opioid drug dependence |
ES2665999T3 (es) | 2002-05-31 | 2018-04-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Dispositivo polimérico implantable para la liberación sostenida de buprenorfina |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
BR0315568A (pt) | 2002-10-25 | 2005-08-23 | Pfizer Prod Inc | Formulações de depósito injetáveis |
RU2355385C2 (ru) | 2002-11-06 | 2009-05-20 | Алза Корпорейшн | Композиции пролонгированного действия с контролируемым высвобождением |
AU2003299659A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
JP2006516963A (ja) * | 2003-02-04 | 2006-07-13 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | エアロゾル製剤及びブスピロン、ブプレノルフィン、トリアゾラム、シクロベンザプリン及びゾルピデムのエアロゾル送出 |
US8877241B2 (en) | 2003-03-26 | 2014-11-04 | Egalet Ltd. | Morphine controlled release system |
CN1863557B (zh) | 2003-06-26 | 2010-06-16 | 普西维达公司 | 原位胶凝的药物递送系统 |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
FI20045223A (fi) | 2004-06-15 | 2005-12-16 | Bioretec Oy | Monitoiminen biohajoava komposiitti ja kirurginen implantti, joka käsittää mainitun komposiitin |
US20050032781A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Elliot Ehrich | Methods for administering active agents to CYP 2D6 sensitive patients |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20050048115A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Murty Mangena | Buprenorphine microspheres |
WO2005037949A2 (en) | 2003-10-07 | 2005-04-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol formulations of butalbital, lorazepam, ipratropium, baclofen, morphine and scopolamine |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
WO2005067889A1 (en) | 2003-12-30 | 2005-07-28 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of active agents, preferably a gnrh |
US8221778B2 (en) | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
US8329203B2 (en) | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
DE602005008247D1 (de) | 2004-06-04 | 2008-08-28 | Camurus Ab | Flüssige depotformulierungen |
EP1604693A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Scil Technology GmbH | In situ forming scaffold, its manufacturing and use |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US7780981B2 (en) | 2004-09-13 | 2010-08-24 | Chrono Therapeutics, Inc. | Biosynchronous transdermal drug delivery |
US8313763B2 (en) | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
CA2582374A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
RS53890B1 (en) | 2004-11-10 | 2015-08-31 | Tolmar Therapeutics, Inc. | STABILIZED POLYMER DELIVERY SYSTEM |
GB2420976B (en) | 2004-11-19 | 2006-12-20 | Zvi Finkelstein | Therapeutic implant |
WO2006065951A2 (en) | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Qlt Usa, Inc. | Sustained delivery formulations of octreotide compounds |
WO2006063430A1 (en) | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Miv Therapeutics Inc. | Multi-layer drug delivery device and method of manufacturing same |
US9415034B2 (en) | 2005-01-05 | 2016-08-16 | National Defense Medical Center | Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B) |
EP1893159B1 (en) | 2005-06-17 | 2015-09-30 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | A carrier comprising one or more di- and/or monophosphate derivatives of electron transfer agents |
US20070020186A1 (en) | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
US9017709B2 (en) | 2005-08-11 | 2015-04-28 | Promedon S.A. | Composition comprising polymeric, water-insoluble, anionic particles, processes and uses |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
CA2627292C (en) | 2005-10-26 | 2012-04-17 | Banner Pharmacaps, Inc. | Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system |
BRPI0618891A2 (pt) | 2005-11-21 | 2011-09-13 | Schering Plough Ltd | composições farmacêuticas |
US20090022798A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US8765178B2 (en) | 2006-07-19 | 2014-07-01 | Watson Laboratories, Inc. | Controlled release formulations and associated methods |
BRPI0719840A2 (pt) | 2006-10-02 | 2014-11-25 | Labtec Gmbh | Formas de dosagem de películas não-mucoadesiva |
KR20090094811A (ko) | 2006-10-05 | 2009-09-08 | 파나세아 바이오테크 리미티드 | 새로운 형태의 주입형 데포조성물 및 이를 조제하기 위한 방법 |
SI2079767T1 (sl) | 2006-10-11 | 2015-01-30 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Priprava biorazgradljivih poliestrov, ki imajo lastnost majhnega izbruha, s superkritično tekočinsko ekstrakcijo |
US8076448B2 (en) | 2006-10-11 | 2011-12-13 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction |
GB0620661D0 (en) | 2006-10-18 | 2006-11-29 | Pharmasol Ltd | Novel compounds |
PT2115029E (pt) | 2007-02-15 | 2015-10-26 | Tolmar Therapeutics Inc | Poli-(lactido/glicolido) de efeito de libertação imediata reduzido e métodos de produção de polímeros |
CN101621999B (zh) | 2007-03-02 | 2012-09-26 | 帝化制药株式会社 | 经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元以及利用了该储存单元的经皮吸收制剂 |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
HUE043897T2 (hu) | 2007-09-25 | 2019-09-30 | Solubest Ltd | Lipofil hatóanyagot tartalmazó készítmények és eljárás elõállításukra |
JP2011506318A (ja) | 2007-12-06 | 2011-03-03 | デュレクト コーポレーション | 経口医薬製剤 |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
FR2926996B1 (fr) | 2008-01-31 | 2013-06-21 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique a proprietes gelifiantes contenant un derive de tyrosine |
CN102231981A (zh) | 2008-02-08 | 2011-11-02 | 昌达生物科技公司 | 蛋白质或肽的缓释给药组合物 |
CN102131483A (zh) | 2008-02-08 | 2011-07-20 | 昌达生物科技公司 | 可控给药非聚合组合物 |
JP2011515495A (ja) | 2008-03-26 | 2011-05-19 | オールトランツ インコーポレイティド | オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑制経皮製剤 |
SI2291174T1 (sl) | 2008-06-03 | 2015-05-29 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Tekoči sestavek, ki vsebuje biokompatibilne sestavke oligomer-polimer |
US8128951B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-03-06 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8114429B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-02-14 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
US8257722B2 (en) | 2008-09-15 | 2012-09-04 | Cv Ingenuity Corp. | Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens |
WO2010122355A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Londonpharma Ltd. | Sublingual pharmaceutical composition comprising a neutral oil |
JP5845173B2 (ja) | 2009-05-01 | 2016-01-20 | アデア ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 非オピオイドおよびオピオイド鎮痛薬の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物 |
AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
BR112012011943A2 (pt) | 2009-11-18 | 2018-09-11 | Nektar Therapeutics | formas de sais de ácidos de conjugados de polímero-fármaco e métodos de alcoxilação |
WO2011088140A1 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Nektar Therapeutics | Pegylated opioids with low potential for abuse and side effects |
EP2547351B1 (en) | 2010-03-15 | 2016-04-27 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of growth hormone secretagogue receptor ligands |
US20110230816A1 (en) | 2010-03-18 | 2011-09-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Gels for Transdermal Delivery |
PT2394663T (pt) | 2010-05-31 | 2021-11-26 | Farm Rovi Lab Sa | Composições para implantes biodegradáveis injectáveis |
US8975270B2 (en) | 2010-06-08 | 2015-03-10 | Rb Pharmaceuticals Limited | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2513267B (en) | 2010-06-08 | 2015-03-18 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Injectable flowable composition comprising buprenorphine |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9364518B2 (en) | 2010-06-24 | 2016-06-14 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
JP5977240B2 (ja) | 2010-09-21 | 2016-08-24 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | ブプレノルフィン類似体 |
EP2640389B1 (en) | 2010-11-17 | 2014-12-31 | Hexal AG | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
AP2013006939A0 (en) | 2010-11-26 | 2013-06-30 | Univ Witwatersrand Jhb | A drug delivery device |
TW201338813A (zh) | 2011-12-12 | 2013-10-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | 經皮遞送系統 |
US9468599B2 (en) | 2011-12-27 | 2016-10-18 | Cmpd Licensing, Llc | Composition and method for compounded therapy |
WO2014016428A1 (en) | 2012-07-26 | 2014-01-30 | Camurus Ab | Opioid formulations |
US20140134261A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-05-15 | Trinity Laboratories, Inc. | Pharmaceutical Compositions Comprising Capsaicin Esters for Treating Pain and Cold Sores |
RU2513514C1 (ru) | 2012-11-23 | 2014-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "НПК "Трифарма" | Фармацевтическая композиция, содержащая налбуфина гидрохлорид, ее применение для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности и способ получения фармацевтической композиции |
CN103142458B (zh) | 2013-01-22 | 2015-09-09 | 莱普德制药有限公司 | 无成瘾性镇痛缓释递药系统的组方与制备方法 |
US9393211B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-19 | Oakwood Laboratories LLC | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing same |
US20160303038A1 (en) | 2013-11-21 | 2016-10-20 | Pawar Harshal Ashok | Oral films |
US10525171B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-01-07 | The Spectranetics Corporation | Coatings for medical devices |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
-
2010
- 2010-06-08 GB GB1413135.3A patent/GB2513060B/en active Active
- 2010-06-08 GB GB1009546.1A patent/GB2481017B/en active Active
-
2011
- 2011-06-06 DK DK11728038.8T patent/DK2579875T3/en active
- 2011-06-06 WO PCT/GB2011/051058 patent/WO2011154725A2/en active Application Filing
- 2011-06-06 DK DK16196367.3T patent/DK3146960T3/en active
- 2011-06-06 ES ES11728038.8T patent/ES2604703T3/es active Active
- 2011-06-06 LT LTEP11728038.8T patent/LT2579875T/lt unknown
- 2011-06-06 EP EP11728038.8A patent/EP2579875B1/en active Active
- 2011-06-06 US US13/703,015 patent/US9295645B2/en active Active
- 2011-06-06 HU HUE11728038A patent/HUE032481T2/en unknown
- 2011-06-06 RS RS20161028A patent/RS55517B1/sr unknown
- 2011-06-06 CN CN201180038768.2A patent/CN103068387B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-06 AU AU2011263479A patent/AU2011263479B2/en not_active Ceased
- 2011-06-06 BR BR112012031288A patent/BR112012031288A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-06-06 RU RU2012157247A patent/RU2608912C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-06-06 SI SI201131027A patent/SI2579875T1/sl unknown
- 2011-06-06 PT PT117280388T patent/PT2579875T/pt unknown
- 2011-06-06 EP EP16196367.3A patent/EP3146960B1/en not_active Not-in-force
- 2011-06-06 CA CA2802005A patent/CA2802005A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-06 PL PL11728038T patent/PL2579875T3/pl unknown
-
2016
- 2016-01-28 AU AU2016200509A patent/AU2016200509B2/en not_active Ceased
- 2016-03-03 US US15/060,184 patent/US10172849B2/en active Active
- 2016-11-21 HR HRP20161533TT patent/HRP20161533T1/hr unknown
- 2016-11-23 CY CY20161101203T patent/CY1118307T1/el unknown
- 2016-12-19 SM SM201600458T patent/SMT201600458B/it unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1991014455A1 (en) * | 1990-03-20 | 1991-10-03 | Stichting Catharina Ziekenhuis | Aqueous suspension preparation for injection, method for producing the same and use thereof for producing pain relief |
RU2254130C2 (ru) * | 1999-05-21 | 2005-06-20 | Лтс Ломан Терапи-Системе Аг | Фармацевтический препарат с биологически активным веществом диаморфином и его применение в способе лечения опиатомании |
WO2007103185A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | University Of Tennessee Research Foundation | Sustained release dosage forms of analagesic medications |
WO2009032246A2 (en) * | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Nanotherapeutics, Inc. | Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ЧУЕШОВ В.И. Промышленная технология лекарств. Х.-МТК-Книга, Издательство НФАУ, 2002. Т2 - стр.416-427, Т1 ; * |
ЧУЕШОВ В.И. Промышленная технология лекарств. Х.-МТК-Книга, Издательство НФАУ, 2002. Т2 - стр.416-427, Т1 ;RU 2254130 C2, 20.06.2005. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2608912C2 (ru) | Композиции, содержащие бупренорфин | |
US10517864B2 (en) | Sustained-release buprenorphine solutions | |
KR101113084B1 (ko) | 파론노세트론의 액체 약제학적 제제 | |
US10568890B2 (en) | Lactate-based fulvestrant or fulvestrant derivative oily preparation and preparation method thereof | |
CN103347532A (zh) | 口服可生物利用肽药物组合物及其方法 | |
UA113317C2 (xx) | Композиція для ін'єкцій | |
JP2020536089A (ja) | アセトアミノフェン−プレガバリン組み合わせ及び疼痛を処置する方法 | |
US20080318919A1 (en) | Cefquinome Compositions and Methods of Their Use | |
AU2013290826B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
CA3231839A1 (en) | Stable formulations of buprenorphine | |
CN114917221A (zh) | 一种兽用阿苯哒唑亚砜组合物及其制备方法与应用 | |
AU2022386352A1 (en) | Preserved formulations | |
NZ613138B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190607 |