RU2510265C2 - Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов - Google Patents

Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов Download PDF

Info

Publication number
RU2510265C2
RU2510265C2 RU2010106856/15A RU2010106856A RU2510265C2 RU 2510265 C2 RU2510265 C2 RU 2510265C2 RU 2010106856/15 A RU2010106856/15 A RU 2010106856/15A RU 2010106856 A RU2010106856 A RU 2010106856A RU 2510265 C2 RU2510265 C2 RU 2510265C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
iii
formula
denotes
compound
mixed metal
Prior art date
Application number
RU2010106856/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010106856A (ru
Inventor
Морис Сидни НЬЮТОН
Джеймс Дейвид МОРРИСОН
Рут Дайан ПЕННЕЛЛ
Найджел Питер РОУДЕС
Алексис Джон ТОФТ
Original Assignee
Сайтокроума Дивелопмент Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сайтокроума Дивелопмент Инк. filed Critical Сайтокроума Дивелопмент Инк.
Publication of RU2010106856A publication Critical patent/RU2010106856A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2510265C2 publication Critical patent/RU2510265C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26Iron; Compounds thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10Carbonates; Bicarbonates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846Poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению смешанных соединений металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации желудочной кислоты или буферного действия на нее, а также для лечения состояния или заболевания, связанного с высокими уровнями кислоты в желудке. Смешанное соединение металлов является соединением формулы (I): M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O ( I )
Figure 00000023
где MII и MIII обозначают двухвалентный и трехвалентный металл соответственно, Аn- обозначает n-валентный анион, 0,2≤а≤0,4, 0,2<b≤1,5, 2+а равно 2b+Σcn, Σcn<0,9а и z равно 2 или менее. Смешанное соединение металлов согласно изобретению может быть выполнено в форме гранулированного материала, где диаметр 50 мас.% гранул составляет от 106 до 1180 мкм, при этом материал включает 50 мас.% смешанного соединения металлов, от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды и не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала. При этом смешанное соединение металла в форме гранулированного материала представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (III): M I I 1 x M I I I x ( O H ) 2 A n y m H 2 O ( I I I )
Figure 00000024
где МII и МIII обозначают двухвалентный и трехвалентный металл соответственно, Аn- обозначает n-валентный анион, х=Σуn, 0<x≤0,4, 0<у≤1 и 0≤m≤10. Изобретение обеспечивает буферное действие на желудочную кислоту, при этом не вызывая эффекта кислотного рикошета. 2 н. и 44 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению соединений в качестве антацидов. Кроме того, оно относится к применению указанных соединений для лечения состояний или заболеваний, связанных с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, таких как пептическая язва, диспепсия, изжога и кислотный рефлюкс.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Два основных продукта, секретируемых желудком, хлористоводородная кислота и пепсин (протеаза), оба принимают участие в расщеплении белков. Хлористоводородная кислота способствует растворению частиц пищи и обеспечивает оптимальную величину рН для активности пепсина. Частое повышение уровней желудочной кислоты и пепсина может привести к повреждению слизистой желудка, что, в свою очередь, может вызвать расщепление клеток слизистой оболочки и развитие пептической язвы. Термин «пептическая язва» обозначает изъязвление мембраны слизистой оболочки, при этом слизистая желудка (при язве желудка) или двенадцатиперстной кишки (при язве двенадцатиперстной кишки) подвергается действию кислотных компонентов желудка. При попадании хлористоводородной кислоты из желудка на обнаженные нервы при язве происходит передача болевого сигнала в центральную нервную систему. Желудочная кислота может также вызвать язву пищевода.
Антациды снижают интенсивность симптомов пептической язвы за счет нейтрализации среды желудка, т.е. они нейтрализуют желудочную кислоту, повышая величину рН и снижая кислотность желудка. Антациды приводят также к ослаблению изжоги (попадание хлористоводородной кислоты из желудка в пищевод). В статье Playle и др. описано, что антациды на основе гидротальцида (MgAl) снижают интенсивность симптомов за счет ингибирования активности пепсина и защищают слизистую оболочку за счет их способности имитировать свойства геля слизистой оболочки желудка.
Примеры антацидов включают Аl(ОН)3, Mg(OH)2, карбонат кальция и гидротальцид MgAl. Несмотря на эффективность, при введении антацидов возникает ряд новых проблем.
Некоторые антациды приостанавливают расщепление белков в желудке за счет повышения величины рН до приблизительно 7, что может привести к необратимой инактивации пепсина. Присутствие нерасщепленного белка в желудочно-кишечном тракте может вызвать множество проблем, включая газообразование, вздутие брюшной полости и запор. Присутствие пищи также может приводить к повышению величины рН желудка и уровней гастрина, следовательно, комбинация пищи и некоторых антацидов может привести к внезапному повышению величины рН в желудке более 7 перед опорожнением желудка и повторному снижению рН. Существует необходимость в том, чтобы соединение, используемое для лечения язвы желудка, не только проявляло эффективность в качестве кислотного буферного агента, но и не приводило бы к внезапным изменениям величин рН желудка. Кроме того, антацид должен ингибировать пепсин, но не настолько, чтобы инактивировать его необратимо.
Другая проблема, возникающая при применении антацидов, заключается в «рикошетном эффекте кислоты» вследствие «биологического переключателя» или механизма обратной связи, существующих в желудке. Например, если величина рН в желудке повышается, то возникает стимуляция гормона гастрина, который, в свою очередь, стимулирует дальнейшую секрецию кислоты, при которой еще в большей степени повышается концентрация желудочной кислоты. Таким образом, указанный эффект может приводить к положительной петле обратной связи, и в связи с этим требуется дополнительное количество антацидов. Данное явление связано с антацидами, которые характеризуются наиболее быстрым действием, в результате рН внезапно повышается до более высокой величины (обычно более 5).
Известно также, что избыточное количество кислоты (обычно при рН менее 3) может вызывать обострение состояния язвы, боль может возникать при раздражении кислотой нервных окончаний при язве. Таким образом, оптимальный интервал, в котором антацид должен оказывать буферное действие на величину рН желудка, составляет от 3 до 4,5, если антациды вводят в отсутствии пищи, и рН не должен превышать 7 в присутствии пищи.
Известно, что применение некоторых антацидов вызывает следующие проблемы:
- Гидроксиды магния характеризуются слабительными свойствами, могут высвобождать значительные количества магния и вызывать внезапное повышение величины рН в желудке (т.е. более 7).
- Периодическое введение высоких уровней карбонатов (образующихся обычно из некоторых антацидов на основе карбонатов, таких как карбонат кальция) может вызвать алкалоз.
- Гидротальциты MgFe или MgAl могут содержать карбонаты, но обычно на более низком уровне (менее 100 г СО3/кг), по сравнению с содержанием в СаСО3 (600 г СО3/кг) или MgCO3 (710 г СО3/кг).
- Известно, что гидротальциты MgAl не вызывают рикошетного эффекта кислоты и защищают слизистую оболочку. Однако, при введении антацидов на основе алюминия, происходит абсорбция Аl3+, что может привести к накоплению алюминия в организме до токсичных уровней.
- Некоторые антациды содержат большое количество натрия и их не следует вводить пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.
Предпочтительными являются материалы на основе гидротальцитов, поскольку они оказывают двойное действие. Предполагается, что желудочная кислота быстро взаимодействует с гидротальцитом по механизму анионообменной нейтрализации с образованием хлорида соединения. Затем минерал взаимодействует с физиологической жидкостью, при этом происходит медленное разрушение минеральной структуры, обеспечивая продолжительное буферное действие. Такое двойное действие соединения обеспечивает быстрое снижение интенсивности симптомов острого расстройства пищеварения и пролонгированное действие, которое требуется при рецидивах расстройств пищеварения.
Повышение площади поверхности кристаллитов или частиц гидротальцита может привести к повышению скорости реакции. Чем выше размер кристаллитов или частиц, тем больше времени требуется для растворения гидротальцита под действием кислоты на ионы гидроксида. Кроме того, предполагается, что частицы небольшого размера быстрее диспергируются в пище. Таким образом, буферное действие зависит от размера частиц и кристаллитов.
Другим важным фактором при получении таблеток, содержащих антациды, является их распадаемость. Антациты не абсорбируются в кровь, а скорее действуют местным способом в желудочно-кишечном тракте, и их вводят в виде твердой неорганической формы. В указанных случаях распадаемость таблеток должна обеспечивать образование частиц антацида с увеличенной площадью поверхности. Увеличенная площадь поверхности обычно образуется при разжевывании таблетки.
При таблетировании гидротальцита MgAl значительно снижается его способность к нейтрализации кислоты и скорость нейтрализации кислоты за счет снижения доступной площади поверхности частиц в результате прессования таблеток.
В связи с этим в настоящее время коммерческие формы гидротальцитов выпускают только в форме жевательных таблеток или жидких суспензий. Коммерческие формы гидротальцитов MgAl включают таблетки или жидкости Talcid Plus и жидкости Ultacit, Talidat и Altacit Plus.
Время пребывания в желудке жевательных таблеток и жидких суспензий значительно меньше по сравнению с другими лекарственными формами, такими как нежевательные таблетки. Продолжительность действия антацида в значительной степени зависит от скорости опорожнения желудка. При введении на пустой желудок антацид нейтрализует кислоту только в течение от 30 до 60 мин, поскольку антацид быстро покидает желудок, в то время как при введении с пищей защитное действие составляет 2 или 3 ч. Однако, эффективность некоторых антацидов может снижаться в присутствии пищи, поскольку взаимодействие лекарственного средства с пищей конкурирует с антацидным эффектом.
Порошкообразные гидротальциты обычно характеризуются низкой текучестью, прежде всего, если они представляют собой тонко измельченные порошки, однако применение более крупнодисперсных материалов приводит к ингибированию антацидного действия (см. табл.1). Порошки с низкой текучестью обычно характеризуются липкостью, высоким соотношением Хауснера, углами трения о стенки от средних до высоких значений, значительным сдвигом при прессовании. Низкая текучесть приводит к проблемам при заполнении капсул или получении таблеток в промышленном масштабе, прежде всего, если требуется высокое содержание материала на основе гидротальцита в лекарственной форме.
Жевательные таблетки, содержащие антациды, могут характеризоваться неприятным вкусом за счет известкования, горького или металлического вкуса, зернистости, сухости и вяжущих свойств указанных материалов. Применение жевательных таблеток может приводить к стоматологическим проблемам и вызывает затруднения при маскировании вкуса активного ингредиента. Кроме того, пациенты обычно не пережевывают таблетки до однородной консистенции, что может изменить эффективность антацида. Недостатки жидких суспензий заключаются в их нестабильности при хранении и применении, а также в неудобстве при транспортировке. Кроме того, указанные лекарственные формы обеспечивают доставку активного ингредиента с большей скоростью, что, в свою очередь, может повысить возможность рикошетного эффекта кислоты.
Предполагалось наносить на антацидные таблетки покрытие, которое не растворяется в ротовой полости, но растворяется в желудке. Однако, большинство покрытий растворяется в кишечнике, а не в желудке, что приводит к доставке антацида в несоответствующий отдел организма. Кроме того, хотя можно использовать покрытие, которое растворяется именно в желудке, скорость растворения является недостаточной, чтобы обеспечивать достаточное время нейтрализации желудочной кислоты перед удалением антацида из желудка. Однако, если скорость растворения является слишком высокой, то рН исходной желудочной кислоты может повыситься слишком быстро, вызывая таким образом так называемый рикошетный эффект кислоты.
Антагонисты рецептора Н2 или ингибиторы протонного насоса блокируют продуцирование кислоты в желудке в течение нескольких часов. Однако риск развития более тяжелых побочных эффектов может являться более высоким при распределении указанных лекарственных средств во всем организме с кровотоком. Таким образом, антагонист ингибиторов рецептора H2 или протонного насоса, в основном не может заменить антациды с меньшим риском развития побочных эффектов.
Краткое описание сущности настоящего изобретения
Таким образом, в первом объекте настоящего изобретения предлагается применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает
по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и
по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000001
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
М обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+a равно 2b+∑cn,
∑cn<0,9а, и
z равно 2 или менее, и/или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
Во втором объекте настоящего изобретения предлагается применение смешанного соединения металлов, предназначенного для получения лекарственного средства для лечения состояния или заболевания, связанного с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, причем смешанное соединение металлов включает
по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и
по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000002
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
А обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+а равно 2b+∑cn,
∑cn<0,9а, и
z равно 2 или менее,
и/или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
В третьем объекте настоящего изобретения предлагается смешанное соединение металлов, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает
по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и
по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000003
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+а равно 2b+∑cn,
∑cn<0,9а, и
z равно 2 или менее,
и/или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается смешанное соединение металлов, предназначенное для лечения состояния или заболевания, связанного с неблагоприятными уровнями кислоты в желудке, причем смешанное соединение металлов включает
по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и
по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000004
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+а равно 2b+∑cn,
∑сn<0,9а, и
z равно 2 или менее,
и/или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
Термины «гранулы» и «гранулированный материал» используются в контексте настоящего изобретения взаимозаменяемо.
Неожиданно было установлено, что смешанные соединения металлов, используемые согласно настоящему изобретению, придают антацидам одно или более следующих свойств:
- нежевательная форма,
- высокое содержание активного ингредиента,
- отсутствие высвобождения или снижение высвобождения алюминия,
- снижение высвобождения ионов магния, кальция, железа, цинка или карбонатов,
- поддержание рН желудка в не слишком кислотном или не слишком щелочном интервале (буферное действие в интервале рН от 3 до 4,5),
- отсутствие или снижение рикошетного эффекта кислоты,
- возможность введения с пищей или в ее отсутствии,
- отсутствие влияния на переваривание пищи,
- обеспечение защиты слизистой оболочки,
- обеспечение низкого уровня натрия (т.е. содержание менее 1 ммоля/в таблетке или /в 10 мл дозы),
- медленное высвобождение из желудка,
- быстрота действия, высокая буферная емкость и высокая продолжительность действия,
- возможность получения таблеток малого размера.
Содержание воды в гранулах, предназначенных для применения согласно настоящему изобретению, определяли в виде содержания нековалентно связанной воды в составе гранул. Следовательно, указанная нековалентно связанная вода не включает ковалентно связанную воду. Ковалентно связанную воду называют также структурированной водой.
Количество нековалентно связанной воды определяют с использованием ИК-весов. Определение влаги проводят на ИК-весах Satorius MA30 при 75ºС с автоматическим модулем для определения конечного значения. Способ определения влажности на весах Satorius соответствуют высушиванию до постоянного веса при 105ºС в печи. Массовый эквивалент нековалентно связанной воды можно рассчитать в массовых процентах в расчете на массу гранул.
В одном объекте настоящего изобретения предлагается гранулированный материал в виде стандартной лекарственной формы для перорального введения, включающей водостойкие капсулы, содержащие гранулированный материал, описанный в данном контексте.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается гранулированный материал в виде стандартной лекарственной формы для перорального введения, включающей прессованные таблетки из гранулированного материала, описанного в данном контексте. В предпочтительном варианте на таблетки наносят водостойкое покрытие.
Предпочтительные способы получения гранулированного материала и другие предпочтительные объекты стандартных лекарственных форм описаны в заявке WO 2007088343.
Водостойкая капсула, предназначенная для применения по настоящему изобретению, является твердой желатиновой капсулой. В случае водостойких капсул термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 4 недель при 40ºС и относительной влажности 75% поглощение воды стандартной лекарственной формой (т.е. капсулой, содержащей гранулы по первому объекту настоящего изобретения) за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу стандартной лекарственной формы. Преимущество указанных капсул заключается в обеспечении стабилизации уровня влажности гранул при хранении.
На таблетки, предназначенные для применения по настоящему изобретению, в предпочтительном варианте наносят водостойкое покрытие с целью исключить проникновение влаги внутрь таблетки или потерю влаги из таблетки при хранении. Однако, водостойкое покрытие должно обеспечивать распадение таблетки через пригодный период времени после введения, чтобы смешанное соединение металлов проявляло эффективность в кишечнике пациента. Термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 4 недель при 40ºС и относительной влажности 75% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В предпочтительном варианте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 30ºС и относительной влажности 65% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В еще более предпочтительном аспекте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 30ºС и относительной влажности 65% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием. В наиболее предпочтительном варианте термин «водостойкий» обозначает, что при хранении в течение 12 месяцев при 40ºС и относительной влажности 75% поглощение воды таблеткой с покрытием за счет изменения уровня влажности в предпочтительном варианте составляет менее 10 мас.%, в более предпочтительном варианте менее 5 мас.% в расчете на массу таблетки с покрытием.
Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения
Как описано выше, в настоящем изобретении предлагается применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации или буферного действия на желудочную кислоту, причем смешанное соединение металлов включает
по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия и
по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(A) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000005
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+а равно 2b+∑cn,
∑cn<0,9а, и
z равно 2 или менее,
и/или
(B) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+а=2b+∑cn.
Следует понимать, что в одном предпочтительном объекте смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000006
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+а равно 2b+∑cn,
∑cn<0,9а, и
z равно 2 или менее.
Соединение формулы (I) обычно получают при нагревании исходного материала, включающего слоистые двойные гидроксиды, гидротальцит или пирораурит при температуре от 200ºС до 600ºС, предпочтительно при температуре от 250ºС до 500ºС.
Исходный материал предпочтительно включает соединение формулы (II):
M II 1 x M III x (OH) 2 A n y mH 2 O (II)
Figure 00000007
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
А обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
х=∑yn
0<х≤0,4,
0<у≤1 и
0<m≤10.
В формуле (I) величина z обычно равна 2 или менее, более предпочтительно 1,8 или менее, еще более предпочтительно 1,5 или менее. Величина z равна 1 или менее.
В формуле (I) величина а равна от 0,2 до 0,4. В формуле (I) a<0,3. Величина а равна от 0,1 до 0,4, предпочтительно от 0,2 до 0,45.
Предпочтительно величина а равна от 0,1 до 0,34, более предпочтительно от 0,2 до 0,34.
В формуле (I) величина b обычно равна 1,5 или менее, предпочтительно 1,2 или менее. Величина b предпочтительно равна более 0,2, более предпочтительно более 0,4, еще более предпочтительно более 0,6, наиболее предпочтительно более 0,9.
Если а≤0,3, то предпочтительно, чтобы ∑cn составляла менее 0,7a. Таким образом, в формуле (I) в одном объекте 0,03a<∑cn<0,7a. В другом объекте в формуле (I) 0,03a<∑cn<0,5a.
Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+a=2b+∑cn.
Следует понимать, что в одном предпочтительном объекте смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала. Величину с для каждого аниона определяют по необходимости нейтрализации заряда по формуле 2+a=2b+∑cn.
Смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала предпочтительно формулы (III):
M II 1 x M III x (OH) 2 A n y mH 2 O (III)
Figure 00000008
где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
х=∑yn
0<x≤0,4,
0<y≤1 и
0<m≤10.
В одном предпочтительном объекте 0<x≤0,4. В одном предпочтительном объекте 0,1<x≤0,4, при этом 0,2<x≤0,4, или 0,3<x≤0,4. Следует понимать, что x=[МIII]/([МII]+[МIII]), где [МII] обозначает число молей МII на моль соединения формулы I, а [МIII] обозначает число молей М на моль соединения формулы I.
В одном предпочтительном объекте 0<y≤1. Предпочтительно 0<y≤0,8. Предпочтительно 0<y≤0,6. Предпочтительно 0<y≤0,4. Предпочтительно 0,05<у≤0,3. Предпочтительно 0,05<y≤0,2. Предпочтительно 0,1<y≤0,2. Предпочтительно 0,15<y≤0,2.
В одном предпочтительном объекте 0≤m≤10. Предпочтительно 0≤m≤8. Предпочтительно 0≤m≤6. Предпочтительно 0≤m≤4. Предпочтительно 0≤m≤2. Предпочтительно 0,1≤m≤2. Предпочтительно 0,5≤m≤2. Предпочтительно 1≤m≤2. Предпочтительно 1≤m≤1,5. Предпочтительно 1≤m≤1,4. Предпочтительно 1,2≤m≤1,4. Предпочтительно m приблизительно равно 1,4.
Предпочтительно 0<x≤0,4, 0<y≤1 и 0≤m≤10.
Следует понимать, что каждую предпочтительную величину x, у и m можно использовать в комбинации. Таким образом, любая комбинация каждой величины, описанная в таблице ниже, включена в объем настоящего изобретения и предлагается в настоящем изобретении.
Х У m
0,1<x≤0,4 0<y≤0,8 0≤m≤10
0,2<x≤0,4 0<y≤0,6 0≤m≤8
0,3<x≤0,4 0<y≤0,4 0≤m≤6
0,3≤x≤0,4 0,05<y≤0,3 0≤m≤4
0<x≤0,4 0,05<y≤0,2 0≤m≤2
0,1<y≤0,2 0,1≤m≤2
0,15<y≤0,2 0,5≤m≤2
1≤m≤2
1≤m≤1,5
1≤m≤1,4
1,1≤m≤1,4
В приведенной выше формуле (III), если А обозначает более одного аниона, то валентность (n) каждого из них может изменяться. "∑ny" обозначает сумму числа молей каждого аниона, умноженную на их соответствующую валентность.
Размер кристаллитов
Размер порошкообразных кристаллитов соединений формулы (II) или (III) определяли по уширению линий на порошковых рентгенограммах и рассчитывали с использованием так называемого уравнения Шерера (приборные факторы уширения не учитывали). Уширение линий зависит от среднего размера кристаллитов.
В большинстве случаев размер кристаллитов соединений формулы (II) или (III) предпочтительно составляет менее 200 Å, более предпочтительно менее 175 Å, еще более предпочтительно менее 150 Å, наиболее предпочтительно менее 100 Å.
В большинстве случаев кристаллиты меньшего размера получают из нерастущих кристаллов. Нерастущие кристаллы получают при исключении гидротермического процесса созревания кристаллов (т.е. процесса, при котором реакционную суспензию нагревают или выдерживают в течение длительного периода времени).
Предпочтительно соединение формулы (I) получают из свежеприготовленного соединения формулы (II).
Гранулы
Гранулы для применения по настоящему изобретению составляют по крайней мере 50 мас.%, предпочтительно по крайней мере 60 мас.%, более предпочтительно по крайней мере 70 мас.% и наиболее предпочтительно по крайней мере 75 мас.% смешанного соединения металлов.
Гранулы по настоящему изобретению включают от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды, предпочтительно от 5 до 10 мас.%.
Остальная часть гранул может включать фармацевтически приемлемый носитель для смешанного соединения металлов, предпочтительно эксципиент или смесь эксципиентов, обеспечивающих образование стабильных гранул. Гранулы могут содержать не более 47 мас.% эксципиента. Предпочтительно гранулы включают от 5 до 47 мас.% эксципиента, более предпочтительно от 10 до 47 мас.% эксципиента, наиболее предпочтительно от 15 до 47 мас.% эксципиента.
Смешанное соединение металлов в форме гранулированного материала в идеальном случае содержит менее 15 мас.% кристаллогидратной воды. Предпочтительное количество кристаллогидратной воды составляет менее 10 мас.%.
Размер гранул
Обычно диаметр по крайней мере 90 мас.% гранул составляет менее 1180 мкм по данным просеивания.
Обычно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет менее 710 мкм по данным просеивания.
Более предпочтительно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.
Еще более предпочтительно диаметр по крайней мере 70 мас.% гранул составляет от 106 до 1180 мкм, предпочтительно от 106 до 500 мкм.
Предпочтительно среднемассовый диаметр частиц гранул составляет от 200 до 400 мкм.
Более крупные гранулы могут обеспечивать замедление буферного действия на рН (табл.1). Присутствие слишком большой доли гранул с диаметром менее 106 мкм может вызвать проблемы в связи с низкой текучестью гранул. Предпочтительно диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул составляет менее 106 мкм по данным просеивания, более предпочтительно по крайней мере 80 мас.%.
Состав гранул
Пригодные эксципиенты, которые можно добавлять в состав гранул, включают стандартные твердые разбавители, такие как, например, лактоза, крахмал или тальк, а также материалы, полученные из животных или растительных белков, такие как желатина, декстрины и соя, белки из пшеницы и семян подорожника, камеди, такие как аравийская, гуаровая, агаровая и ксантановая камеди, полисахариды, альгинаты, карбоксиметилцеллюлозы, каррагинаны, декстраны, пектины, синтетические полимеры, такие как поливнилпирролидон, полипептид/белок или комплексы полисахаридов, такие как комплекс желатин/аравийская камедь, сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза, циклические сахара, такие как циклодекстрин, неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия, и аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин.
Термин «эксципиент», использованный в данном контексте, включает также вспомогательные компоненты, такие как агенты для структурирования таблетки или адгезивы, дезинтегрирующие агенты или агенты, способствующие набуханию.
Пригодные агенты для структурирования таблеток включают аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, кальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, альгинат натрия и гидрированые растительные масла.
Пригодные дезинтегрирующие агенты включают сшитые дезинтегрирующие агенты. Например, пригодные дезинтегирующие агенты включают сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметиламид, калиевую соль сополимера метакрилата и дивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон (ПВП) и высокомолекулярные поливиниловые спирты.
Сшитый поливинилпирролидон (другое название кросповидон, например, продукт Kollidon CL-M™ фирмы BASF) является наиболее предпочтительным эксципиентом, предназначенным для применения в таблетках по настоящему изобретению. Обычно гранулы таблеток по настоящему изобретению включают от 1 до 15 мас.% сшитого поливинилпирролидона, предпочтительно от 1 до 10%, более предпочтительно от 2 до 8%. В предпочтительном варианте среднемассовый размер частиц сшитого поливинилпирролидона d50 до грануляции составляет менее 50 мкм (так называемый сшитый ПВП типа В). Указанный материал также известен под названием микронизированный кросповидон. Установлено, что применение сшитого поливнилпирролидона в таких количествах позволяет получать таблетки с высокой распадаемостью, но с меньшей буферной способностью по сравнению с некоторыми другими эксципиентами. Применение сшитого поливинилпирролидона с предпочтительным размером частиц позволяет снизить зернистость и твердость частиц, образующихся при распадении таблеток.
Другим предпочтительным эксципиентом, пригодным для применения в гранулах таблеток, является предварительно желатинизированный крахмал. В предпочтительном варианте гранулы включают от 5 до 20 мас.% предварительно желатинизированного крахмала, более предпочтительно от 10 до 20% и еще более предпочтительно от 12 до 18 мас.%. Применение предварительно желатинизированного крахмала в указанных количествах приводит к увеличению продолжительности действия и когезии таблеток, без ухудшения распадаемости таблеток при применении. Обычно предварительно желатинизированный крахмал является полностью желатинизированным, содержание влаги в нем составляет от 1 до 15 мас.%, а среднемассовый диаметр частиц составляет от 100 до 250 мкм. Пригодным материалом является продукт Lycotab™ фирмы Roquette, который является полностью желатинизированным рисовым крахмалом.
Наиболее предпочтительным является комбинированный эксципиент, включающий предварительно желатинизированный крахмал и кросповидон, поскольку применение указанной комбинации эксципиентов позволяет получать надежным способом прессованные таблетки различной формы с высокой гомогенностью гранул и высокой распадаемостью гранул по настоящему изобретению.
Гранулы могут также включать консерванты, смачивающие агенты, антиоксиданты, ПАВ, шипучие агенты, красители, ароматизаторы, модификаторы рН, подсластители или агенты, маскирующие неприятный вкус.Пригодные красители включают красный, черный и желтый оксиды железа и красители FD & С, такие как FD & С blue №2 и FD & С red №40 фирмы Ellis & Everard. Пригодные ароматизаторы включают мятный, малиновый, лакричный, апельсиновый, лимонный, грейпфрутовый, карамельный, ванильный, вишневый и виноградный ароматизаторы и их комбинации. Пригодные модификаторы рН включают гидрокарбонат натрия (т.е. бикарбонат), лимонную ксилоту, винную ксилоту, хлористоводородную кислоту и малеиновую кислоту. Пригодные подсластители включают аспартам, ацесульфам К и тауматин. Пригодные агенты для маскирования неприятного вкуса включают гидрокарбонат натрия, ионообменные смолы, циклодекстрин содержащие соединения и адсорбенты. Пригодные смачивающие агенты включают лаурилсульфат натрия и докузат натрия. Пригодные шипучие агенты включают смесь бикарбоната натрия и лимонной кислоты.
Грануляция
Грануляцию проводят способом, включающим следующие стадии:
1) смешивание смешанного соединения металла с одним или более эксципиентов, при этом получают гомогенную смесь,
2) контактирование пригодной жидкости с гомогенной смесью и смешивание в грануляторе, при этом получают влажные гранулы,
3) необязательно пропускание влажных гранул через сито для удаления гранул, размер которых превышает размер пор сита,
4) высушивание влажных гранул, при этом получают сухие гранулы,
5) измельчение и/или просеивание сухих гранул. Грануляцию проводят способом влажной грануляции, включающим следующие стадии:
1) смешивание смешанного соединения металла с одним или более эксципиентов, при этом получают гомогенную смесь,
2) добавление пригодной жидкости в гомогенную смесь и смешивание в грануляторе, при этом получают гранулы,
3) необязательно пропускание влажных гранул через сито для удаления гранул, размер которых превышает размер пор сита,
4) высушивание гранул
5) измельчение и просеивание гранул.
Пригодные жидкости для грануляции включают воду, этанол и их смеси. Предпочтительной жидкостью для грануляции является вода.
Гранулы сушат до требуемого содержания влаги, как описано выше, а затем используют для получения таблеток или заполнения капсул, которые применяют в качестве лекарственной формы.
Смазывающий материал
Перед таблетированием гранул в композицию предпочтительно их смешивают со смазывающим материалом или регулятором сыпучести, при этом смазывающий материал или регулятор сыпучести распределяется на поверхности гранул и между ними в процессе прессования гранул в таблетки.
Обычно оптимальное количество смазывающего материала зависит от размера его частиц и доступной площади поверхности гранул. Пригодные смазывающие материалы включают диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат кальция или магния, стеарилфумарат натрия и их смеси. Смазывающие материалы добавляют в гранулы в тонко измельченном виде, обычно размер 100% частиц составляет менее 150 мкм, предпочтительно 98% частиц менее 38 мкм и наиболее предпочтительно отсутствуют частицы с диаметром более 40 мкм (обычно по данным просеивания). Площадь поверхности частиц смазывающего материала обычно составляет от 1 до 10 м2/г, предпочтительно от 6 до 10 м2/г. Смазывающие материалы обычно добавляют в гранулы в количестве от 0,1 до 1,0%, предпочтительно от 0,1 до 0,4%, более предпочтительно от 0,2 до 0,3% в расчете на массу гранул. Снижение количества может привести к прилипанию и заклиниванию пуансона для таблеток, а увеличение количества может привести к снижению распадаемости таблетки. В качестве смазывающего материала можно использовать соли жирных кислот, такие как стеарат кальция и/или магния. Предпочтительный смазывающий материал выбирают из группы, включающей стеарат магния, стеарилфумарат натрия и их смеси. Установлено, что некоторые смазывающие материалы, такие как жирные кислоты, приводят к точечному изъязвлению и повреждению непрерывности слоя покрытия таблетки. Полагают, что такое явление может происходить за счет частичного плавления смазывающего материала при высушивании слоя покрытия. Таким образом, температура плавления смазывающего материала предпочтительно должна составлять более 55ºС.
Таблетки
Таблетки по настоящему изобретению получают прессованием гранул при высоком давлении и получают таблетки, характеризующейся пределом прочности, требуемым для обработки при упаковке и распределении. Применение гранул, полученных из гранулированной порошкообразной смеси, улучшает текучесть из бункеров-накопителей в пресс для таблетирования, что, в свою очередь, повышает эффективность таблетирования. Смешанные соединения металлов, используемые в таблетках по настоящему изобретению, обычно характеризуются низкой текучестью при требуемом размере частиц, как описано выше. Поскольку предпочтительно высокое содержание смешанного соединения металлов по настоящему изобретению, т.е. приблизительно 50% или более в расчете на массу таблетки, то смешанное соединение металлов следует перерабатывать в гранулы до получения таблетки. Тонкоизмельченные порошки обычно уплотняются и застревают в бункере, питающей плите и пуансоне, что затрудняет процесс получения таблеток с одинаковой массой или одинаковой плотностью. Даже если существует возможность прессования тонкоизмельченных порошков до требуемого степени плотности, в смесь может попасть воздух, который впрессовывается в таблетку, что может привести к раскалыванию таблетки при выходе из пресса. Применение гранул позволяет исключить указанные проблемы. Другое преимущество грануляции заключается в повышении объемной плотности конечной таблетки, полученной из гранул, по сравнению с таблетками из тонкоизмельченного порошка, снижению размера конечной таблетки и повышению согласия пациента с курсом лечения.
Форма таблеток по настоящему изобретению предпочтительно является круглой, но предпочтительно получают таблетки в форме шара или торпеды (так называемые двояковыпуклые продолговатые таблетки), т.е. таблетки характеризуются продолговатой формой для облегчения проглатывания больших доз. Форма таблеток, содержащих меньшие дозы (250 мг) активного компонента, является круглой, а таблетки, содержащие большие дозы (500 мг) активного компонента, обычно получают в форме торпеды. Например, получают таблетки в форме цилиндра с закругленными концами или эллипса в одном направлении и шара в другом направлении, или эллипса в обоих направлениях. На таблетку можно также наносить один или более плоских участков.
Если получают таблетку с «хомутком», то его ширина предпочтительно составляет 2 мм или более. Установлено, что если таблетку получать с хомутком меньшей ширины, то при этом может нарушиться непрерывность покрытия или отслоение водостойкого покрытия таблетки.
Твердость таблеток по второму объекту настоящего изобретения составляет от 5 до 30 кгс по данным испытаний на приборе для измерения прочности таблеток Holland C50.
Водостойкие покрытия
На таблетки, полученные из гранул, предпочтительно наносят водостойкое покрытие.
Водостойкое покрытие можно наносить на таблетки с использованием любого стандартного способа нанесения покрытий и оборудования, известного в фармацевтике. Например, покрытия можно наносить на таблетки с использованием оборудования с псевдоожижженным слоем (например, осушитель с псевдоожижженным слоем типа "Wurster"), поддонов для нанесения покрытий (вращающихся, с боковыми прорезями, конвекционных и т.п.), распылительного сопла или пульверизатора или других типов распылителей, или погружением или с использованием более современных технологий, включая установку для нанесения покрытий на таблетки Supercell фирмы Niro PharmaSystems. Модификации доступного оборудования включают размер, форму, размещение сопла и входных и выходных отверстий для потока воздуха, режимы подачи воздуха и контрольно-измерительную аппаратуру. Для высушивания таблеток с нанесенным покрытием можно использовать нагретый воздух для обеспечения непрерывного распыления при одновременном высушивании таблеток. Можно использовать также прерывистое или периодическое распыление, но в таком случае обычно требуется большая продолжительность циклов нанесения. Можно варьировать число и расположение сопел, при необходимости в зависимости от стадии нанесения покрытия и сопло(сопла) предпочтительно устанавливают перпендикулярно или практически перпендикулярно слою, хотя их можно устанавливать и в другом направлении. Поддон можно вращать со скоростью, которую выбирают из множества рабочих скоростей. Можно использовать любую пригодную систему, обеспечивающую нанесение композиции покрытия на таблетку. В принципе любые таблетки, описанные в данном контексте, являются пригодными для нанесения покрытия. Термин «таблетка» включает таблетку, пеллет или пилюлю. Обычно предпочтительно использовать таблетки любой формы, характеризующейся высокой физической и химической стабильностью для эффективного нанесения покрытия в системе, включающей некоторые передвижения таблетки, например, в псевдоожиженном слое, такой как осушитель с псевдоожижженным слоем или поддон для нанесения покрытий с боковыми прорезями, их комбинации и т.п. Покрытие можно наносить на таблетки напрямую, например, с исключением стадии нанесения нижнего слоя покрытия для подготовки поверхности. Можно использовать нижние и верхние слои покрытия. При необходимости для нанесения обоих первого или второго или большего числа покрытий можно использовать одно и то же или аналогичное оборудование для нанесения покрытий. Композицию покрытия получают с учетом физических свойств его компонентов, т.е. растворимые материалы растворяют, а нерастворимые материалы диспергируют. Способ смешивания также зависит от свойств ингредиентов. Для растворимых материалов используют смесители для жидкости при низком сдвиге, а для нерастворимых материалов используют смесители для жидкости с высоким сдвигом. Обычно состав покрытия включает две части: коллоидную полимерную суспензию и суспензию или раствор пигмента (например, красителя на основе красного оксида или желтого хинолина). Указанные части готовят в отдельности и смешивают перед применением.
Можно использовать широкий спектр материалов для получения покрытия, например, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленгликоли, сополимеры стирола и акрилата, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метилметакрилата и метакрилата, сополимеры метакрилата и трет-аминоалкилметакрилата, сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и четвертичных аминоалкилметакрилатов, и комбинации двух или более указанных материалов. В предпочтительном варианте используют соли сополимеров метакрилатов, например, сополимер бутилированного метакрилата (коммерческий продукт Eudragit EPO).
Количество покрытия обычно составляет от 0,05 до 10% в расчете на массу таблетки с покрытием, предпочтительно от 0,5 до 7%. В предпочтительном варианте материал покрытия используют в комбинации с красителем - красным оксидом железа (Fе2О3, 1% или более, предпочтительно 2% или более в расчете на массу высушенного слоя покрытия), который диспергируют в материале покрытия и обеспечивают равномерное окрашивание слоя покрытия таблетки, что придает ей приятный равномерный внешний вид.
Кроме обеспечения защиты ядра таблетки от потери или проникновения влаги при хранении, водостойкий слой покрытия позволяет также предотвратить быстрое распадение таблетки во рту, т.е. обеспечить распадение только после попадания таблетки в желудок. Учитывая данный факт, предпочтительной является низкая растворимость материала покрытия в щелочной среде, такой как ротовая полость, и более высокая растворимость в нейтральной или кислой среде. Предпочтительными материалами покрытия являются соли сополимеров метакрилатов, прежде всего сополимер бутилметакрилата (коммерческие продукты серии Eudragit EPO). Предпочтительно слой покрытия включает по крайней мере 30 мас.% полимера, более предпочтительно по крайней мере 40 мас.%.
Потерю или захват воды таблетками с покрытием обычно измеряют, как описано выше для измерения количества нековалентно связанной воды гранулами. Для некоторых таблеток из серии свежеприготовленных таблеток с покрытием определяют количество нековалентно связанной воды сразу после их получения, а для некоторых указанную величину определяют после хранения, как описано выше.
Капсулы
Пригодными капсулами для применения по второму объекту настоящего изобретения являются твердые желатиновые капсулы, хотя также можно использовать другие пригодные капсулы с пленочным покрытием.
Применение стандартных лекарственных форм
Для обеспечения требуемых результатов смешанное соединение металлов предпочтительно вводить один раз в сутки в дозе от 0,1 до 500, предпочтительно от 1 до 200 мг/кг массы тела пациента. Тем не менее, иногда необходимо изменять дозу, в зависимости от массы тела пациента, вида животного и его индивидуальной реакции на лекарственное средство или типа состава или времени или интервала введения лекарственного средства. В особых случаях достаточно вводить дозу меньше указанного выше нижнего предела, в других случаях можно превышать указанную выше максимальную дозу. В случае больших доз рекомендуется разделить дозу на несколько меньших однократных доз. В конечном итоге доза зависит от назначения лечащего врача, но также является пригодной для самостоятельного лечения. Рекомендуется вводить дозу перед приемом пищи, например, за 1 ч перед едой. В другом варианте дозу можно вводить одновременно с приемом пищи или после приема пищи.
Стандартная таблетка по настоящему изобретению для введения взрослому человеку может включать от 1 мг до 5 г, предпочтительно от 10 мг до 2 г, более предпочтительно от 100 мг до 1 г, например, от 150 мг до 750 мг, от 200 мг до 750 мг или от 250 мг до 750 мг смешанного соединения металлов.
Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 100 мг смешанного соединения металлов. Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 120 мг смешанного соединения металлов. Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 150 мг смешанного соединения металлов. Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 200 мг смешанного соединения металлов. Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 250 мг смешанного соединения металлов. Предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают по крайней мере 300 мг смешанного соединения металлов. Наиболее предпочтительно стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению включают 500 мг смешанного соединения металлов. Для повышения согласия пациента с курсом лечения при пероральном приеме масса предпочтительной лекарственной формы составляет менее 750 мг, более предпочтительно менее 700 мг. Прежде всего пригодная лекарственная форма содержит 200 мг (±20 мг) смешанного соединения металлов. Прежде всего пригодная лекарственная форма содержит 250 мг (±20 мг) смешанного соединения металлов. Прежде всего пригодная лекарственная форма содержит 300 мг (±20 мг) смешанного соединения металлов. Если лекарственная форма представляет собой таблетку, то предпочтительная лекарственная форма содержит любое пригодное покрытие.
Для удобства пациента таблетки можно упаковывать в контейнере, в фольге, блистерных упаковках или т.п., например, с указанием дней недели, в которые рекомендуется вводить соответствующие дозы.
Металлы и анионы
Как описано выше, по крайней мере один трехвалентный металл выбирают из железа (III) и алюминия, и по крайней один двухвалентный металл выбирают из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия.
В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния, железа, цинка и кальция.
В еще одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион железа, цинка и кальция.
В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния, железа и кальция.
В еще одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния, цинка и кальция.
В одном предпочтительном объекте двухвалентный металл является по крайней мере один ион магния, железа и цинка.
В другом предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния и кальция.
В еще одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния и железа.
В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион магния и цинка.
В другом предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион железа и цинка.
В еще одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион железа и кальция.
В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере один ион цинка и кальция.
В одном предпочтительном объекте трехвалентным металлом является по крайней мере железо (III). В одном предпочтительном объекте трехвалентным металлом является только железо (III).
В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является по крайней мере магний. В одном предпочтительном объекте двухвалентным металлом является только магний.
В формуле (I) величина а предпочтительно составляет от 0,2 до 0,4. Если величина а составляет более 0,4, то антацидная активность уменьшается вследствие снижения количества слоев MgOH2. Если величина а составляет более 0,4 или менее 0,2, то соединение смешанного металла может разрушиться с образованием смеси отдельных соединений металлов. Если величина а составляет менее 0,2, то количество MgOH2 является слишком высоким и увеличивается вероятность проявления слабительного эффекта. Если величина а составляет более 0,4 или менее 0,2, то соединение может не обеспечивать оптимальный интервал рН от 3 до 4,5.
Коммерческие таблетки магнезии содержат приблизительно 280 г магния/кг массы таблетки, в то время как смешанное соединение металлов 2 содержит приблизительно 136 г магния/кг массы таблетки.
В формуле (III) величина x предпочтительно составляет от 0,2 до 0,4 по тем же причинам, указанным для индекса а в формуле (I).
В одном предпочтительном объекте смешанное соединение металлов содержит по крайней мере один анион гидроксила и карбоната.
Двухвалентный металл и/или М в формулах (I), (II) и (III) предпочтительно выбирают из Mg (II), Zn (II), Fe (II), Сu (II), Сa (II), La (II) и Ni(II). Среди них наиболее предпочтительным является Mg.
Трехвалентный металл и/или М в формулах (I), (II) и (III) предпочтительно выбирают из Mn(III), Fe(III), La(III), Al(III), Ni (III) и Ce(III). Среди них наиболее предпочтительными являются Fe(III) и Al(III) и прежде всего предпочтительным является Fe(III). В данном контексте обозначение (II) обозначает металл в двухвалентном состоянии, а (III) обозначает металл в трехвалентном состоянии.
Аn- предпочтительно выбирают из одного или более карбоната, гидроксикарбоната, оксоанионов (например, нитраты, сульфат), аниона комплекса с металлом (например, ферроцианид), полиоксометалатов, органических анионов, галогенидов, гидроксидов и их смесей. Среди них наиболее предпочтительным является карбонат.
Предпочтительно соединение включает менее 200 г/кг металлического алюминия, более предпочтительно менее 100 г/кг, еще более предпочтительно менее 50 г/кг в расчете на массу соединения.
Более предпочтительно соединение содержит только низкие уровни алюминия, например, менее 10 г/кг, предпочтительно менее 5 г/кг.
Еще более предпочтительно соединение не содержит алюминия (Аl). Термин «не содержащий алюминия» обозначает, что содержание элементного алюминия в материале составляет менее 1 г/кг, более предпочтительно менее 500 мг/кг, еще более предпочтительно менее 200 мг/кг, наиболее предпочтительно менее 120 мг/кг в расчете на массу соединения.
Обычно соединение содержит железо(III) и по крайней мере один из металлов, включающих магний, железо, цинк, кальций, лантан или церий, по крайней мере один из металлов, включающих магний, лантан или церий, наиболее предпочтительно магний.
Предпочтительно содержание элементного кальция в соединении составляет менее 100 г/кг кальция, более предпочтительно менее 50 г/кг, еще более предпочтительно менее 25 г/кг в расчете на массу соединения.
Более предпочтительно соединение содержит только низкие уровни кальция, например, менее 10 г/кг, предпочтительно менее 5 г/кг.
Еще более предпочтительно соединение не содержит кальция. Термин «не содержащий кальция» обозначает, что содержание элементного кальция в материале составляет менее 1 г/кг, более предпочтительно менее 500 мг/кг, еще более предпочтительно менее 200 мг/кг, наиболее предпочтительно менее 120 мг/кг в расчете на массу материала.
Обычно, повторное введение антацидов, содержащих высокие уровни карбоната, такого как СаСО3 или MgCO3 обеспечивает высокие уровни карбоната (соответственно 600 г/кг и 710 г/кг), что может вызвать алкалоз. В то же время введение смешанных соединений металлов обеспечивает уровень карбоната менее 100 г/кг. В соединении по настоящему изобретению карбонат предпочтительно присутствует в количестве менее 600 г/кг, более предпочтительно менее 200 г/кг, еще более предпочтительно менее 100 г/кг.
Материал соединения (II), полученного при термической обработке соединения (I), обычно содержит меньшие количества карбоната.
Предпочтительно соединение не содержит кальция и не содержит алюминия.
Конечная стандартная лекарственная форма, включающая гранулы и любой другой материал, входящий в состав конечной лекарственной формы, в предпочтительном варианте в целом не содержит алюминия и/или предпочтительно не содержит кальция (указанные термины определены выше).
Предпочтительно смешанное соединение металлов включает по крайней мере некоторый материал, который представляет собой слоистый двойной гидроксид (СДГ). Более предпочтительно смешанное соединение металлов формулы (I) является слоистым двойным гидроксидом. Термин «слоистый двойной гидроксид», использованный в данном контексте, обозначает синтетические или природные слоистые гидроксиды, содержащие катионы металла двух разных типов в основных слоях, и содержащие анионы в межслоевых участках. Такое многочисленное семейство соединений называют также анионными глинами, по сравнению с обычными катионными глинами, содержащими катионы в межслоевых участках. СДГ называют также соединениями гидротальцитового типа по названию политипа соответствующего минерала на основе [Mg-Al].
Прежде всего пригодное смешанное соединение металлов включает по крайней мере один ион карбоната и один ион гидроксила.
Наиболее предпочтительное соединение содержит в качестве МII и МIII магний и железо (III) соответственно.
Смешанное соединение или соединения металлов получают соосаждением из раствора, например, как описано в заявке WO 99/15189, с последующим центрифугированием или фильтрованием, высушиванием, измельчением и/или просеиванием. Затем смешанное соединение металлов снова увлажняют в ходе процесса влажной грануляции и полученные гранулы сушат в псевдоожижженном слое. Высушивание в псевдоожижженном слое используют для обеспечения требуемого содержания воды в конечной таблетке.
Можно использовать 2 способа соосаждения, а именно первый способ заключается в соосаждении из раствора с низкой степенью перенасыщения, рН раствора поддерживают при постоянной величине при добавлении второго раствора щелочи, а второй способ заключается в соосаждении из раствора с высокой степенью перенасыщения, рН раствора непрерывно изменяют при добавлении раствора смешанного металла в раствор щелочи, уже присутствующей в реакционном сосуде. Предпочтительным является осаждение при постоянной величине рН, что позволяет исключить образование отдельных соединений металлов, таких как М(ОН)г и/или М(ОН)3 вместо смешанного соединения металлов.
Можно использовать также другие способы получения смешанного соединения металлов: например, способ, включающий стадию формирования кристаллов и стадии созревания кристаллов, как описано в статье Zhao и др. (Zhao Y. и др., Chem Mater, т.14, с.4286 (2002)), или гидролиз в присутствии мочевины, индуцированный гидролиз, метод с использованием соли-оксида, золя-геля, окисления MII in situ, способ "Chimie Douce" или в другом варианте смешанное соединение металлов получают при нагревании гомогенной смеси тонкоизмельченных солей отдельных металлов при температуре реакции твердое вещество-твердое вещество, при этом получают смешанное соединение металлов.
Кроме того, можно использовать различные стадии термической обработки, например, гидротермическую обработку, обработку в микроволновом реакторе, ультразвуковую обработку, после осаждения смешанного соединения металлов для ускорения процессов созревания кристаллов с целью получения высококристаллической фазы, однако предпочтительно исключить стадию созревания кристаллов для обеспечения формирования кристаллитов малого размера. Кроме того, можно использовать варианты способов выделения смешанного соединения металлов из реакционной среды или стадию промывки. Для обработки конечного продукта можно также использовать различные способы высушивания или измельчения.
Смешанное соединение металлов формулы (II) прокаливать при более 200ºС с целью снижения индекса z в формуле и для снижения количества карбоната. В данном случае может оказаться необходимым добавление воды после прокаливания и перед включением смешанного соединения металлов в состав гранул с целью обеспечения требуемого уровня нековалентно связанной воды в гранулах.
Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что количество воды (zН2О в формуле (I)) составляет от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды (в расчете на массу гранулированного материала). Следует также понимать, что индекс z можно определить стандартными химическими способами. После выделения материала количество нековалентно связанной воды можно определить способами, как описано в данном контексте.
Термин «смешанное соединение металлов» обозначает, что атомная структура соединения включает катионы по крайней мере двух различных металлов, равномерно распределенных в структуре соединения. Термин «смешанное соединение металлов» не включает смеси кристаллов двух солей, в которых каждый тип кристалла включает только один катион металла. Смешанные соединения металлов обычно образуются в результате соосаждения из раствора различных соединений отдельных металлов в отличие от простой твердой физической смеси солей двух различных отдельных металлов. Термин «смешанные соединения металлов», использованный в данном контексте, включает соединения одного типа металлов, но с различной валентностью, например, Fe(II) и Fe(III), а также соединения, включающие в одном соединении более 2 различных типов металлов.
Смешанное соединение металлов может также включать аморфный (некристаллический) материал. Термин «аморфный» обозначает, что материал содержит или кристаллические фазы, размер кристаллитов которых находится ниже предела детектирования методом рентгеновской дифракции, или кристаллические фазы, которые характеризуются некоторой степенью упорядоченности, но не характеризуется дифрактограммой для кристаллических структур, и/или настоящий аморфный материал, характеризующийся структурой ближнего порядка, а не структурой дальнего порядка.
Соединение формулы (II) обычно получают следующим способом: (1) эмульсию не подвергают стадии созревания кристаллов (например, без нагревания или осаждения эмульсии перед промывкой и выделением) или (2) эмульсию не подвергают стадии гидротермической обработки, чтобы исключить увеличение размера кристаллов соединения и обеспечить высокую площадь поверхности, что способствует высвобождению гидроксид-ионов (ОН-). Для соединения формулы (II), полученного с исключением стадии созревания, предпочтительно также получать частицы малого размера после синтеза для обеспечения высокой активности (но размер частиц не должен быть слишком малым, чтобы исключить проблемы с текучестью).
Для повышения текучести соединений формулы (I) или (II) обычно предпочтительно получать частицы большего размера, хотя при этом, в свою очередь, снижается площадь доступной поверхности и снижается буферная способность. Однако авторами было установлено, что исключение стадии созревания кристаллов в реакционной эмульсии соединения формулы II (таким образом, обеспечивая образование кристаллитов меньшего размера) и вместо этого увеличение размеров частиц соединения формулы (I) или (II) только на стадии влажной грануляции (при смешивании соединения формулы (I) или (II) с предпочтительными эксципиентами и при грануляции с образованием частиц в требуемом интервале размера частиц) позволяют получить материал с антацидными свойствами и одновременно исключить проблемы текучести, которые обычно возникают при таблетировании указанных порошков.
Другие объекты настоящего изобретения
В одном предпочтительном объекте настоящего изобретения смешанное соединение металлов содержит железо (III) и магний в форме гранулированного материала, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
В еще одном предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается смешанное соединение металлов формулы (I)
M II 1 a M III a O b A n c zH 2 O (I)
Figure 00000009
где МII обозначает магний,
МIII обозначает железо(III),
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
2+a равно 2b+ ∑cn,
∑cn<0,9a, и
z равно 2 или менее.
Заболевания
Как описано в данном контексте, смешанное соединение металлов можно применять для нейтрализации или оказания буферного действия на кислотность в желудке. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что указанное действие можно использовать для профилактики или лечения пептической язвы, изжоги, расстройства пищеварения, синдрома Золлингера-Эллисона или их комбинаций. Настоящее изобретение прежде всего можно использовать для профилактики или лечения пептической язвы.
Настоящее изобретение более подробно описано ниже только в качестве примера со ссылкой на соответствующие фигуры.
На фиг.1 представлен рН профиль желудочного сока в присутствии пищи и антацидов.
Примеры
Соединение 1
Указанное соединение получали при взаимодействии сульфата магния и сульфата железа III в присутствии гидроксида натрия и карбоната натрия. Реакцию синтеза можно представить следующим уравнением:
4MgSO4+Fе2(SO4)3+12NaOH+XSNa2CO3→Mg4Fe2(OH)12×CO3×nH2O+7Na2SO4+(XS-1)Na2CO3.
Использовали избыток (XS) карбоната натрия. Соосаждение проводили при рН приблизительно 10 и температуре окружающей среды (15-25ºС), как описано в заявке WO 99/15189, пример 3, способ 1, стадию созревания исключали (термин «исключение стадии созревания», использованный в данном контексте, обозначает исключение дополнительной стадии термической обработки реакционной суспензии для предотвращения дополнительного роста размера кристаллов, и таким образом достигается высокая площадь поверхности кристаллов). Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали, сушили, измельчали и просеивали, при этом получали материал, размер всех частиц которого составлял менее 106 мкм. В указанных условиях соосаждения получали требуемое соотношение Mg/Fe 2:1 и соединение брутто-формулы Mg4Fe2(OH)12×CO3×4,6H2O. Указанное соединение можно также представить в форме оксида 4MgO×Fe2O3×CO2×10,6H2O, для которого следует ожидать следующие параметры по данным РФС (рентгенофлуоресцентной спектроскопии): 28,3 мас.% MgO,=28,7 мас.%, Fе2О3, т.е. молярное соотношение Mg/Fe=1,9:1. По данным анализа получена следующая формула: [Mg3,8Fe2(OH)11,8][0,72(CO3)0,16(SO4)×4,3H2O] за счет присутствия небольшого количества сульфата в материале. Содержание углерода в соединении определяли стандартным методом LECO (анализатор углерода) и выражали в виде СO2 или СО3. Содержание сульфата определяли методом РФС. Содержание воды в формуле оксида определяли следующим образом: Н2О=100% - (MgO+Fе2О3+SO3+СО2). По данным метода рентгеновской дифракции установлено, что смешанное соединение металлов характеризуется наличием низкокристаллической структуры гидротальцитового типа, и характеризуются дифракционными линиями (50% ширины при 20=0,67º), что соответствует размеру кристаллитов 150 А. Количество нековалетно связанной воды, определенное при высушивании до постоянной массы при 105ºС в сушильном шкафу, составляло 7,3% (мас./мас.). Содержание натрия (выраженное в виде Na2O) составило менее 0,05 мас.%.
Соединение 2
Получали сухую смесь, содержащую 79,75% просеянного порошка соединения 1, 15% предварительно желатинизированного крахмала, 5% микронизированного кросповидона и 0,25% стеарата магния (стеарат магния хранят отдельно для добавления в сухие гранулы). Сухие смеси смешивали в смесителе гранулятора. Затем порошкообразную смесь гранулировали с достаточным количеством воды, при этом получали гранулят, который затем переносили в сушилку с псевдоожижженным слоем для высушивания до содержания влаги 5-7 мас.%. Затем гранулы измельчали в высокоскоростной лопастной мельнице до образования частиц, которые проходили через сито с размером ячеек 425 мкм. Просеянные гранулы затем смешивали с предварительно просеянным стеаратом магния (также просеянным через сито с размером ячеек 425 мкм), при этом получали смесь для получения таблетки (стеарат магния смешивали с гранулами сразу после его просеивания). Указанную смесь для получения таблетки прессовали на стационарном прессе Manesty F3 (с использованием выпуклого продолговатого пуансона и набора матриц) в таблетки со стандартной твердостью от 10 до 20 кгс (определенной на приборе для оценки твердости таблеток Holland C50). Указанная таблетка содержит 500 мг активного ингредиента брутто-формулы Mg42(ОН)12×СО3×4,6Н2О (по данным определения содержания MgO методом РФС. По данным рентгеноструктурного анализа было установлено, что гранулы, содержащие смешанное соединение металлов, характеризуются низкокристаллической структурой гидротальцитового типа. Количество нековалентно связанной воды в таблетке, определенное с использованием ИК-весов Satorius МА30 при 75ºС с автоматическим определением конечных величин, составляло 5 мас.%.
Соединение 3
Порошок (соединение 1, просеянное через сито с размером ячеек менее 106 мкм) нагревали при 500ºС в течение 30 мин, как описано в заявке WO-A-2006/085079. Количество нековалентно связанной воды, определенное при высушивании до постоянной массы при 105ºС в сушильном шкафу, составляло 1,1 мас.%. По данным РФС получали материал, содержащий 45 мас.% MgO, 47 мас.%, Fе2О3 при молярном соотношении Mg/Fe 1,9:1.
Соединение 4
Соединение 4 получали по методике, описанной для соединения 1, но при молярном соотношении Mg/Fe 3:1.
Соединение 5
Порошок соединения 4 (просеянный через сито с размером ячеек менее 106 мкм) нагревали при 500ºС в течение 30 мин, как описано в заявке PCT/GB 2006/000452.
Соединение 6
Указанное соединение получали при взаимодействии сульфата магния и сульфата алюминия в присутствии гидроксида натрия и карбоната натрия. Реакцию синтеза можно представить следующим уравнением:
6MgSO4+Аl2(SO4)3×14Н2O+16NaOH+XSNа2СО3→[Mg6Al2(OH)16CO3×4H2O]+9Na2SO4+(ХS-1)Nа2СО3+10H2O.
Использовали избыток карбоната натрия (XS). Соосаждение проводили в интервале рН 9,5-10 при температуре окружающей среды (15-25ºС). Раствор А содержал соли металлов, а раствор В содержал гидроксид и карбонат натрия.
Молярное соотношение NаОН/Nа2СО3 в растворе В составляло 4,3:1. Оба раствора добавляли одновременно в течение 45 мин с использованием перистатического насоса (скорость вращения 6,9 об/мин для раствора А и 5,6 об/мин для раствора В). Скорость добавления раствора В изменяли для поддержания рН в интервале 9,5-10. Полученную суспензию не подвергали стадии созревания (т.е. суспензию немедленно фильтровали, и дополнительные стадии, такие как нагревание, не использовали, чтобы предотвратить дополнительный рост размера кристаллов). Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали, сушили, измельчали и просеивали, при этом получали материал, размер всех частиц которого составлял менее 106 мкм, брутто-формулы [Mg6Al2(OH)16CO3×4H2O]. Продукт по данным РФС содержал 15 мас.% MgO и 26 мас.% Аl2O3 при молярном соотношении Mg/Al 2,9:1. По данным РСА соединение характеризовалось структурой гидротальцитового типа.
Соединение 7
Порошок соединения 6 гранулировали и прессовали в таблетки по методике, описанной для соединения 2. В таблетке по данным определения содержания MgO (методом РФС) содержалось 500 мг активного ингредиента [Mg6Al2(OH)16CO3×4H2O].
Соединение 8
Соединение 8 получали аналогично тому, как описано для соединения 2, но покрытие наносили следующим образом. Нанесение покрытия проводили с использованием ручного распылителя, 300-400 ядер таблеток помещали во вращающийся поддон, продуваемый потоком горячего воздуха из термопистолета (для высушивания таблеток). Суспензию покрытия наносили со скоростью, достаточной для обеспечения адгезии покрытия к ядру таблетки, но достаточно низкой, чтобы исключить разрушение таблетки в ходе нанесения покрытия.
Суспензия покрытия включала: 84% очищенной воды, 0,8% додецилсульфата натрия, 8,08% бутилированного сополимера метакрилата (продукт Eudragit EPO), 1,21% стеариновой кислоты, 2,09% талька, 2,83% стерарата магния, 0,64% диоксида титана, 0,32% красного оксида железа. После нанесения покрытие сушили в потоке горячего воздуха при 40ºС. Пленочное покрытие Eudragit EPO наносили в количестве приблизительно 4,5 мас.% для обеспечения равномерности покрытия. Время распадаемости таблеток с покрытием, измеренное на приборе для определения распадаемости Copley DTG 2000 IS, составило менее 30 мин в горячей воде и в кислотной среде. Указанная таблетка содержала 500 мг активного ингредиента брутто-формулы Mg42(OН)12×СО3×4,6Н2О, рассчитанной по содержанию MgO (методом РФС). Количество нековалентно связанной воды в таблетке, определенное с использованием ИК-весов Satorius MA30 при 75ºС с автоматическим определением конечных величин, составляло 6 мас.%.
Соединение 9
Соединение 7, но с покрытием, получали следующим образом. Нанесение покрытия проводили с использованием ручного распылителя, 300-400 ядер таблеток помещали во вращающийся поддон, продуваемый потоком горячего воздуха из термо-пистолета (для высушивания таблеток). Суспензию покрытия наносили со скоростью, достаточной для обеспечения адгезии покрытия к ядру таблетки, но достаточно низкой для исключения разрушения таблетки в ходе нанесения покрытия.
Суспензия покрытия включала: 84% очищенной воды, 0,8% додецилсульфата натрия, 8,08% бутилированного сополимера метакрилата (продукт Eudragit EPO), 1,21% стеариновой кислоты, 2,09% талька, 2,83% стерарата магния, 0,64% диоксида титана, 0,32% желтого оксида железа. После нанесения покрытие сушили в потоке горячего воздуха при 40ºС. Пленочное покрытие Eudragit EPO наносили в количестве приблизительно 4,5 мас.% для обеспечения равномерности покрытия. Время распадаемости таблеток с покрытием, определенное на приборе для определения распадаемости Copley DTG 2000 IS, составило менее 30 мин в горячей воде и в кислотной среде. Указанная таблетка содержала 500 мг активного ингредиента брутто-формулы Мg6Аl2(ОH)12×СО3×4,6Н2О, рассчитанной по содержанию MgO (методом РФС).
Соединение 10
Ядро таблетки получали, как описано для соединения 2, но измельчение гранул проводили в устройстве с высокой скоростью вращения, при этом получали гранулы, проходящие через сито с размером ячеек 1000 мкм. Затем на ядро таблетки наносили покрытие, как описано для соединения 8. Указанная таблетка содержала 500 мг активного ингредиента брутто- формулы Mg42(ОH)12×СО3×4,6Н2О, рассчитанной по содержанию MgO (методом РФС).
Соединение 11
Соединение 6 просеивали для получения частиц размером менее 106 мкм и нагревали при 500ºС в течение 30 мин.
Соединение 12
Соединение 6 просеивали для получения частиц размером менее 106 мкм и нагревали при 750ºС в течение 30 мин.
Продукт Macrosorb™
Гидротальцит формулы Al2Mg6(OH)16CO3×4H2O фирмы Ineos Silicas.
Продукт Altacite plus
Альтацит формулы, аналогичной гидротальциту Macrosorb, выпускаемый в форме водной суспензии.
Rennie™, Alucap™, Talcid™, Ultacit™, Talidat™ и Cream of Magnesia (Boots)
Все указанные материалы являются коммерческими продуктами.
Способ 1
Эффективность нейтрализации кислоты (ЭНК) оценивали следующим образом.
Исследуемое соединение добавляли в стакан, содержащий 70 мл (чистой для анализа) воды, при 37ºС с использованием орбитальной качалки Grant OLS200. В ходе эксперимента температуру поддерживали при 37±3ºС. В исследуемый состав при перемешивании на магнитной мешалке добавляли 30 мл 1,0 н. хлористоводородной кислоты. Полученный раствор перемешивали точно в течение 15 мин. Затем сразу (через не более 5 мин), раствор титровали 0,5н. гидроксидом натрия до устойчивой величины рН 3,5 (в течение от 10 до 15 с). Для титрования использовали прибор А 718 Stat Titrino. Каждое соединение анализировали в тройном повторе. Таблетки, предназначенные для разжевывания, перед анализом измельчали в ступке с пестиком для стимуляции процесса разжевывания. Данный способ соответствует стандарту USP (фармакопея США), глава 301. Величину в мэкв./г определяли по следующему уравнению = (30×H·HCl) - (объем NаОН×H·NaOH)/г исследуемого соединения.
Способ 2
Для определения максимальной величины рН, которая достигается при добавлении кислоты, 100 мл воды добавляли в стакан и нагревали при 37ºС на орбитальной качалке Grant OLS200 при скорости 170 об/мин. Воду предварительно титровали до рН 4 при добавлении 0,1н. НСl. Исследуемое соединение добавляли в раствор, в который с использованием прибора Metrom Stat Titrino 718 добавляли 0,1н НСl со скоростью 3 мл/с. Затем каждые 30 с в течение 1800 с измеряли рН и температуру. Регистрировали все максимальные величины рН в течение указанного времени. Величины рН измеряли на стандартном рН-метре, модель Jenway 3520, снабженном электродом VWR 6621759. Перед каждым измерением рН-метр калибровали с использованием буферных растворов при комнатной температуре (25ºС).
Данный способ позволяет оценить возможность рикошетного эффекта кислоты. Данный эффект наблюдается при использовании антацидов со слишком быстрым действием, в результате которого рН мгновенно увеличивается до величины более 5, т.е. рН ниже 5 является более предпочтительным (однако величина рН не должна уменьшаться до слишком низкой величины, т.е. рН менее 2, т.к. в этом случае антацид неактивен).
Способ 3
Буферное действие в присутствии пищи определяли на модели желудочно-кишечного тракта in vitro.
Контроль (в отсутствие антацида), одну капсулу Alucap (содержащую 475 мг активного ингредиента), 1 таблетку соединения 8, 500 мг соединения 1 (в виде 2 желатиновых капсул), 500 мг порошкообразного соединения 3 (в виде 2 желатиновых капсул) каждый в отдельном эксперименте (по три или четыре повтора, n=3 или 4) смешивали со стандартной пищей (пища, разработанная в соответствии со стандартами комитета США по контролю пищевых и лекарственных продуктов (FDA), обычно используемая для исследования биодоступности и обеспечения максимальных эффектов на физиологической состояние желудочно-кишечного тракта). Соединения 1 и 3 добавляли в форме желатиновых капсул, каждая из которых содержала по 250 мг порошкообразного антацида. Эксперименты проводили с использованием устройства Tiny-TIM (Nederlandse Organisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO, Zeist, Нидерланды). Подробное описание указанной модели опубликовано в литературе, например, в патенте US 5525305. Эксперименты проводили в средних физиологических условиях желудочно-кишечного тракта человека. Указанные условия включают динамику опорожнения желудка и времена прохождения через кишечник, величины рН в желудке и кишечнике, а также состав и активность продуктов секреции. Величину рН в отделе желудка измеряли в течение 300 мин (фиг.1).
С учетом данных, представленных на фигуре, можно сделать следующие выводы:
- Предпочтительные соединения оказывают буферное действие на величину рН в течение приблизительно 2 ч (по сравнению с контролем, содержащим только пищу). В данной модели опорожнение из желудка происходит на приблизительно 80% в течение 2 ч, на приблизительно 95% в течение 3 ч и на 100% через 6 ч. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что предпочтительный антацид характеризуется продолжительностью действия, т.е. антацидная активность сохраняется до тех пор, пока желудок не опорожнится на приблизительно 80%.
- Предпочтительные соединения оказывают буферное действие в присутствии пищи. В отличие от коммерческого антацида на основе AlOH3, который не оказывает буферного действия в присутствии пищи.
- Мгновенное изменение рН в желудке не происходит (или не превышает рН 7) в присутствии пищи и, таким образом, исключается рикошетный эффект кислоты или необратимая инактивация пепсина.
Способ 4
Объем таблетки определяли при добавлении 5 таблеток в цилиндр, содержащий 50 мл воды. Вытесненный объем определяли по изменению объема воды после добавления 5 таблеток в цилиндр. Затем рассчитывали объем каждой таблетки по формуле: вытесненный объем/5. Изменение объема измеряли сразу после добавления таблеток в цилиндр, т.е. перед распадением таблеток в воде.
Литература
1. Hirahara Hidetoshi, Sawai Yoshiyuki, Aisawa Sumio, Takahashi Satoshi, Umetsu Yoshio, Narita Eiichi, «Synthesis and antacid property of Mg-Fe layered double hydroxide», Department of Chemical Engineering, Faculty of Engineering, Iwate University, Morioka, Japan, Nendo Kagaku, т.42, №2, cc.70-76 (2002).
2. Заявка IN-A1-192168.
3. Miederer S.-E., Wirtz M., Fladung B. «Acid neutralization and bile acid binding capacity of hydrotalcite compared with other antacids: an in vitro study», Department of Internal Medicine, Gastroenterology and Metabolism, University of Bonn, University of Bielefeld, Leverkusen, Germany, Chinese Journal of Digestive Diseases, т.4, №3, cc.140-146 (2003).
4. Lin Mei-Shu, Sun Pin, Yu Hsiu-Ying, «Evaluation of buffering capacity and acid neutralizing-pH time profile of antacids». School of Pharmacy, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan, Journal of the Formosan Medical Association, т.97, №10, cc.704-710 (1998).
5. Патент JP-A-10236960.
6. Grubel P., Bhaskar К.R., Cave D.R., Garik P., Stanley H.E., Lamont J.Т., «Interaction of an aluminum-magnesium-containing antacid and gastric mucus: possible contribution to the cytoprotective function of antacids», Division of Gastroenterology, St. Elizabeth's Medical Center of Boston, Harvard Medical School, Boston University, Boston, MA, USA. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, т.11, №1, сс.139-145(1997).
7. Патент ЕР-А-0638313.
8. Vatier J., Ramdani A., Vitre M.Т., Mignon M., «Antacid activity of calcium carbonate and hydrotalcite tablets: Comparison between in vitro evaluation using the "artificial stomach-duodenum" model and in vivo pH-metry in healthy volunteers», Cent. Hospitaller Univ. X. Bichat, Paris, Fr. Arzneimittel-Forschung, т.44, №4, cc.514-18(1994).
9. Патент ES-A-2018952.
10. Патент СА-А-1198674.
11. Патент DE-A-3346943.
12. Playle A.C., Gunning S.R., Llewellyn, «The in vitro antacid and anti-pepsin activity of hydrotalcite», Pharm. Acta Helv., т.49, №.9/10 (1974).
13. «Acid neutralization capacity of Canadian antacid formulations». Can Med. Assoc J., т.132, 1 марта, cc.523-527 (1985).
14. Патент US 3650704.
Все публикации, патенты и заявки на выдачу патентов, упомянутые в данном контексте, включены в настоящее изобретение в качестве ссылок. Специалистам в данной области техники представляется очевидным, что возможны различные модификации и варианты осуществления настоящего изобретения, которые не выходят за пределы объема и сущности изобретения. Несмотря на то, что настоящее изобретение описано на примере определенных предпочтительных вариантов его осуществления, следует понимать, что, как определено в прилагаемой формуле изобретения, изобретение не ограничивается такими вариантами его осуществления. Действительно, различные модификации описанных способов осуществления настоящего изобретения, которые представляются очевидными для специалистов в области химии, биологии или родственных областей, не выходят за пределы объема прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013

Claims (46)

1. Применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для нейтрализации желудочной кислоты или буферного действия на нее, причем смешанное соединение металлов включает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия, и по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O , ( I )
Figure 00000014

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
0,2≤а≤0,4,
0,2<b≤1,5,
2+a равно 2b+Σcn,
Σcn<0,9a, и
z равно 2 или менее, или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, где диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул в составе гранулированного материала составляет от 106 до 1180 мкм, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала;
и где смешанное соединение металлов является соединением формулы (I) или формулы (III):
M I I 1 x M I I I x ( O H ) 2 A n y m H 2 O , ( I I I )
Figure 00000015

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
x=Σyn,
0<x≤0,4,
0<y≤1, и
0≤m≤10.
2. Применение по п.1, где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O , ( I )
Figure 00000016

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
0,2≤a≤0,4,
0,2<b≤1,5,
2+a равно 2b+Σcn,
Σcn<0,9a, и
z равно 2 или менее.
3. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) z равен 1,8 или менее.
4. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) z равен 1,5 или менее.
5. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) индекс а составляет от 0,2 до 0,4.
6. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) индекс а составляет от 0,2 до 0,34.
7. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) индекс а<0,3.
8. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) индекс b равен 1,5 или менее.
9. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) индекс b равен 1,2 или менее.
10. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) 0,03a<Σcn<0,7a.
11. Применение по п.1 или 2, где в формуле (I) 0,03a<Σcn<0,5a.
12. Применение по п.1 или 2, где соединение формулы (I) получают при нагревании исходного материала, содержащего двойной гидроксид слоистой структуры, при температуре от 200°С до 600°С.
13. Применение по п.12, где соединение формулы (I) получают при нагревании исходного материала, содержащего двойной гидроксид слоистой структуры, при температуре от 250°С до 500°С.
14. Применение по п.12, где исходный материал включает соединение формулы (III):
M I I 1 x M I I I x ( O H ) 2 A n y m H 2 O , ( I I I )
Figure 00000017

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
x=[МIII]/([МII]+[МIII]), где [МII] обозначает число молей МII, а [МIII] обозначает число молей МIII,
и x=Σyn,
0<x≤0,4,
0<y≤1, и
0<m≤10.
15. Применение по п.1, где (Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, включающего
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов соответствующего формуле (I) или формуле (III) в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
16. Применение по п.15, где смешанное соединение металлов имеет формулу (III):
M I I 1 x M I I I x ( O H ) 2 A n y m H 2 O , ( I I I )
Figure 00000018

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и серия,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
x=[MIII]/([МII]+[МIII]), где [МII] обозначает число молей МII, а [МIII] обозначает число молей МIII,
и x=Σny,
0<x≤0,4,
0<y≤1, и
0≤m≤10.
17. Применение по п.16, где в формуле (III) 0<x≤0,4.
18. Применение по п.16, где в формуле (III) 0,2<x≤0,4.
19. Применение по п.16, где в формуле (III) x<0,3.
20. Применение по п.16, где в формуле (III) 0<y≤1.
21. Применение по п.16, где в формуле (III) 0≤m≤10.
22. Применение по п.16, где смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, содержащего менее 15 мас.% воды, абсорбированной на поверхности кристаллитов.
23. Применение по п.22, где смешанное соединение металлов содержит менее 10 мас.% воды, абсорбированной на поверхности кристаллитов.
24. Применение по п.22, где смешанное соединение металлов содержит менее 1 мас.% воды, абсорбированной на поверхности кристаллитов.
25. Применение по п.1, где гранулированный материал включает в качестве эксципиента от 5 до 20 мас.% предварительно желатинизированного крахмала в расчете на массу гранулированного материала.
26. Применение по п.1, где гранулированный материал включает в качестве эксципиента от 1 до 15 мас.% сшитого поливинилпирролидона в расчете на массу гранулированного материала.
27. Применение по п.26, где эксципиент включает по крайней мере предварительно желатинизированный крахмал и кросповидон.
28. Применение по п.1, где гранулированный материал находится внутри водостойкой капсулы.
29. Применение по п.1, где между гранул находится смазывающий материал.
30. Применение по п.29, где смазывающий материал представляет или включает стеарат магния.
31. Применение по п.1, где на гранулированный материал нанесено водостойкое покрытие.
32. Применение по п.31, где водостойкое покрытие включает по крайней мере 30 мас.% сополимера бутилированного метакрилата.
33. Применение по п.1 или 2, где смешанное соединение металлов представлено в виде стандартной лекарственной формы, содержащей смешанное соединение металлов в количестве по крайней мере 200 мг.
34. Применение по п.1 или 2, где трехвалентным металлом является по крайней мере железо (III).
35. Применение по п.1 или 2, где трехвалентным металлом является железо (III).
36. Применение по п.1 или 2, где двухвалентным металлом является по крайней мере магний.
37. Применение по п.1 или 2, где двухвалентным металлом является магний.
38. Применение по п.1 или 2, где
смешанное соединение металлов включает железо (III) и магний, и предлагается в форме гранулированного материала, где диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул в составе гранулированного материала составляет от 106 до 1180 мкм, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала,
и где смешанное соединение металлов является соединением формулы (I) или формулы (III).
39. Применение по п.1 или 2, где смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O , ( I )
Figure 00000019

где МII обозначает магний,
МIII обозначает железо (III),
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
0,2≤а≤0,4,
0,2<b≤1,5,
2+a равно 2b+Σcn,
Σcn<0,9a, и
z равно 2 или менее.
40. Применение по п.1 или 2, где смешанное соединение металлов содержит по крайней мере один гидроксил-анион и карбонат-анион.
41. Применение по п.1, где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O , ( I )
Figure 00000020

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
0,2≤a≤0,4,
0,2<b≤1,5,
2+a равно 2b+Σcn,
Σcn<0,9a, и
z равно 2 или менее,
и
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, где диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул в составе гранулированного материала составляет от 106 до 1180 мкм, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала.
42. Применение смешанного соединения металлов для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния или заболевания, связанного с высокими уровнями кислоты в желудке, причем смешанное соединение металлов включает по крайней мере один трехвалентный металл, выбранный из железа (III) и алюминия, и по крайней мере один двухвалентный металл, выбранный из магния, железа, цинка, кальция, лантана и церия, где
(А) смешанное соединение металлов является соединением формулы (I):
M I I 1 a M I I I a O b A n c z H 2 O , ( I )
Figure 00000021

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл, Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
0,2≤а≤0,4,
0,2<b≤1,5,
2+a равно 2b+Σcn,
Σcn<0,9a, и
z равно 2 или менее,
или
(Б) смешанное соединение металлов предлагается в форме гранулированного материала, где диаметр по крайней мере 50 мас.% гранул в составе гранулированного материала составляет от 106 до 1180 мкм, включающего:
(1) по крайней мере 50 мас.% смешанного соединения металлов в расчете на массу гранулированного материала,
(2) от 3 до 12 мас.% нековалентно связанной воды в расчете на массу гранулированного материала, и
(3) не более 47 мас.% эксципиента в расчете на массу гранулированного материала,
и где смешанное соединение металлов является соединением формулы (I) или формулы (III):
M I I 1 x M I I I x ( O H ) 2 A n y m H 2 O , ( I I I )
Figure 00000022

где МII обозначает по крайней мере один двухвалентный металл,
МIII обозначает по крайней мере один трехвалентный металл,
Аn- обозначает по крайней мере один n-валентный анион,
n обозначает валентность аниона А,
x=Σyn,
0<x≤0,4,
0<y≤1, и
0≤m≤10.
43. Применение по п.42, где состояние или заболевание представляет собой пептическую язву, изжогу и кислотный рефлюкс.
44. Применение по п.42, где состояние или заболевание представляет собой пептическую язву.
45. Применение по п.1, где гранулы имеют диаметр 1000 мкм или менее.
46. Применение по п.43, где гранулы имеют диаметр 1000 мкм или менее.
RU2010106856/15A 2007-07-27 2008-07-24 Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов RU2510265C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0714670.7 2007-07-27
GBGB0714670.7A GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-07-27 Use
PCT/GB2008/002533 WO2009016349A1 (en) 2007-07-27 2008-07-24 Mixed metal compounds used as antacids

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013151299/15A Division RU2596489C2 (ru) 2007-07-27 2008-07-24 Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010106856A RU2010106856A (ru) 2011-09-10
RU2510265C2 true RU2510265C2 (ru) 2014-03-27

Family

ID=38512977

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010106856/15A RU2510265C2 (ru) 2007-07-27 2008-07-24 Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов
RU2013151299/15A RU2596489C2 (ru) 2007-07-27 2008-07-24 Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013151299/15A RU2596489C2 (ru) 2007-07-27 2008-07-24 Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10201501B2 (ru)
EP (2) EP2194972B1 (ru)
JP (3) JP5762742B2 (ru)
KR (2) KR101653690B1 (ru)
CN (1) CN101754751B (ru)
BR (1) BRPI0814304A8 (ru)
ES (1) ES2627729T3 (ru)
GB (1) GB0714670D0 (ru)
HK (1) HK1243321A1 (ru)
RU (2) RU2510265C2 (ru)
WO (1) WO2009016349A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) * 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
JP5910907B2 (ja) * 2010-02-19 2016-04-27 株式会社海水化学研究所 胃潰瘍治療剤
EP2594277A4 (en) * 2010-07-07 2014-01-01 Japan Tobacco Inc TABLET CONTAINING FERRIQUE CITRATE
WO2013128474A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Council Of Scientific & Industrial Research Double fortified salt composition containing iron and iodine and process for the preparation thereof
US11851350B1 (en) * 2017-10-25 2023-12-26 National Technology & Engineering Solutions Of Sandia, Llc Double charge composite materials for contaminant removal and methods of making the same
RU2678007C1 (ru) * 2017-12-05 2019-01-22 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Кольский научный центр Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ РАН) Способ получения слоистого гидроксида магния и алюминия
MX2020011742A (es) 2018-10-25 2021-02-15 Eirgen Pharma Ltd Métodos de tratamiento con compuestos metálicos mixtos.
CN109459543A (zh) * 2018-12-21 2019-03-12 马德君 一种测试含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法
RU2758671C1 (ru) * 2020-12-08 2021-11-01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики прочности и материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (ИФПМ СО РАН) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОСТРУКТУРНЫХ ДВОЙНЫХ ГИДРОКСИДОВ НА ОСНОВЕ АЛЮМИНИЯ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ, ТАКИХ КАК МАГНИЙ ИЛИ КАЛЬЦИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СВОЙСТВОМ ПОВЫШАТЬ pH КЛЕТОЧНОЙ СРЕДЫ, И НАНОСТРУКТУРЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ ДАННЫМ СПОСОБОМ

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10101569A (ja) * 1996-10-01 1998-04-21 Eisai Co Ltd 制酸剤
WO2005012194A1 (en) * 2003-01-28 2005-02-10 The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A Western Research Institute Charge-based water filtration systems
WO2006085079A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ineos Healthcare Limited Pharmaceutically active phosphate binders, their manufacture, compositions containing them and their use
US20070107637A1 (en) * 2003-12-24 2007-05-17 Amandine Gambin Powdery composition based on a calco-magnesian compound

Family Cites Families (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2222924A (en) * 1936-12-10 1940-11-26 Degussa Preparation of cerium sulphate
US2812344A (en) * 1956-02-13 1957-11-05 Ortho Pharma Corp Ferrous calcium citrate complex
FR1214473A (fr) 1959-01-07 1960-04-08 Procédé de préparation d'un catalyseur à base d'hydroxyde de cérium
BE590192A (ru) * 1959-04-27
US3395211A (en) * 1965-12-10 1968-07-30 Carter Wallace Tableting process
US3539306A (en) * 1966-07-25 1970-11-10 Kyowa Chem Ind Co Ltd Process for the preparation of hydrotalcite
US3879523A (en) * 1969-12-12 1975-04-22 Kyowa Chem Ind Co Ltd Composite metal hydroxides
SU414849A1 (ru) 1971-05-21 1977-09-05 Харьковский домостроительный комбинат Бетонна смесь
BE792032A (fr) 1971-12-23 1973-03-16 Baxter Laboratories Inc Dispositif de transfert de masse ayant une membrame semi-permeable disposee en spirale et presentant un faible volume de fluide
NL174720C (nl) 1973-12-13 1984-08-01 Philips Nv Beeldweergeefcel en methode voor de vervaardiging van een vloeibaar kristallijn p-n.butyl-p'-alkoxyazobenzeen.
FR2435442A1 (fr) 1978-09-07 1980-04-04 Om Lab Sa Silicate de magnesium et d'aluminium synthetique, procede de fabrication de celui-ci et compositions pharmaceutiques comprenant celui-ci
US4192900A (en) * 1978-10-12 1980-03-11 Merck & Co., Inc. Texturized starch products
DE2845326C2 (de) * 1978-10-18 1985-05-23 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung
DE3039997A1 (de) 1980-10-23 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Phosphonohydroxyacetonitril, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als zwischenprodukt fuer die herstellung von arzneimitteln
US4351814A (en) * 1980-12-18 1982-09-28 Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. Hydrotalcites having a hexagonal needle-like crystal structure and process for production thereof
JPS57156419A (en) * 1981-03-24 1982-09-27 Kyowa Chem Ind Co Ltd Remedy for sideropenia
US4514389A (en) * 1981-05-06 1985-04-30 Kyowa Chemical Industry Co. Ltd. Gastric antacid and method for controlling pH of gastric juice
CA1198674A (en) 1981-11-23 1985-12-31 Rorer International (Holdings) Inc. Antacid compositions
US4458026A (en) * 1982-06-02 1984-07-03 Union Carbide Corporation Catalysts for aldol condensations
US4582705A (en) * 1982-07-12 1986-04-15 Leonard Primes Composition for detoxification
JPS606619A (ja) * 1983-06-27 1985-01-14 Kyowa Chem Ind Co Ltd 鉄分欠乏症処置剤及びその製法
GB8317595D0 (en) * 1983-06-29 1983-08-03 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
US4609543A (en) * 1983-11-14 1986-09-02 Nabisco Brands, Inc. Soft homogeneous antacid tablet
JPS60131604A (ja) 1983-12-20 1985-07-13 Victor Co Of Japan Ltd 磁気記録再生素子
DE3346943A1 (de) 1983-12-24 1985-07-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Herstellung von hydrotalcit mit verbesserten eigenschaften
DE3402878A1 (de) 1984-01-27 1985-08-01 Algina AG, Zug Arzneimittel und die verwendung schwerloeslicher calcium- und/oder magnesiumverbindungen als arzneimittel
FR2559755A1 (fr) * 1984-02-20 1985-08-23 Rhone Poulenc Spec Chim Oxyde cerique a nouvelles caracteristiques morphologiques et son procede d'obtention
JPS6136222A (ja) 1984-07-26 1986-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd 高リン酸血症治療剤
US4566986A (en) * 1984-08-31 1986-01-28 Waldmann John J Flocculating agents and processes for making them
DE3520108A1 (de) * 1985-06-05 1986-12-11 Varta Batterie Ag, 3000 Hannover Positive sammlerelektrode fuer akkumulatoren mit alkalischem elektrolyten
JPH06705B2 (ja) 1985-12-19 1994-01-05 旭化成工業株式会社 リン酸イオンの固定化剤
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US4871392A (en) 1986-05-23 1989-10-03 American Cyanamid Company Aqueous suspension concentrate compositions of pendimethalin
US4801454A (en) * 1986-07-17 1989-01-31 The Proctor & Gamble Company Processes for making colored pharmaceutical compositions
ATE67469T1 (de) * 1987-06-29 1991-10-15 Rhone Poulenc Chimie Verfahren zur gewinnung eines ceriumoxids.
US4994283A (en) * 1987-07-02 1991-02-19 The Procter & Gamble Company Iron-calcium mineral supplements with enhanced bioavailability
US4786510A (en) * 1987-07-02 1988-11-22 The Procter & Gamble Company Calcium-iron mineral supplements
DE3801382A1 (de) 1988-01-19 1989-08-03 Ebner Anlagen & Apparate Verfahren und anlage zur umwandlung von natriumsulfat in natriumhydroxid
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
HU201880B (en) 1988-06-21 1991-01-28 Semmelweis Orvostudomanyi Egye Process for producing pharmaceutical compositions for profilacting and treating renal diseases and for diminishing frequency of extracorporalis dialysis
GB8826333D0 (en) 1988-11-10 1988-12-14 Unilever Plc Oral compositions
US5153156A (en) * 1989-04-18 1992-10-06 Aristech Chemical Corporation Process for making efficient anionic clay catalyst, catalysts made thereby, and method of making isophorone
FR2647433B1 (fr) * 1989-05-23 1991-10-31 Lafarge Coppee Da Procede de preparation par voie aqueuse de sulfate de calcium purifie
US4970079A (en) * 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
US5112604A (en) * 1989-09-01 1992-05-12 Riker Laboratories, Inc. Oral suspension formulation
ES2018952A6 (es) 1989-10-17 1991-05-16 Walton Sa Procedimiento de preparacion de composiciones antiacidas con tiempo prolongado de permanencia gastrica.
JP2918619B2 (ja) * 1990-04-06 1999-07-12 花王株式会社 金属磁性粉末の製造方法及び磁気記録媒体用塗膜
ATE136869T1 (de) 1990-06-08 1996-05-15 Commw Scient Ind Res Org Sorptionsmittel für ethylen
US5300302A (en) * 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
DE4036757A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Bayer Ag Antazida-zubereitung mit verlaengerter magenverweilzeit
GB2253164B (en) * 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
GB2254556B (en) 1991-04-11 1995-04-12 Fisons Plc Formulations containing linolenic acid
US5246899A (en) * 1991-08-16 1993-09-21 Amoco Corporation Simplified preparation of hydrotalcite-type clays
JPH05105636A (ja) * 1991-10-14 1993-04-27 Lion Corp 制酸剤組成物
JPH05155776A (ja) 1991-12-02 1993-06-22 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 高リン血症治療剤
JPH05208816A (ja) 1992-01-28 1993-08-20 Sumitomo Metal Mining Co Ltd 水酸化セリウム及び酸化セリウムの製造方法
AU5155893A (en) 1992-04-30 1993-11-29 J.M. Huber Corporation Method for production of synthetic hydrotalcite
US5380542A (en) 1992-06-19 1995-01-10 Rhone-Poulenc Specialties Chemical Co. Dietary fiber compositions for use in foods
JP3454845B2 (ja) 1992-07-15 2003-10-06 株式会社東芝 閉鎖配電盤
US5273767A (en) * 1992-09-09 1993-12-28 Merck & Co., Inc. Rapidly hydrating gums
CA2148256A1 (en) 1992-10-29 1994-05-11 Ralph M. Hart Compositions and methods suitable for therapeutic and pharmaceutical uses
NL9201907A (nl) 1992-11-02 1994-06-01 Tno Peristaltisch mengende reactor en peristaltische kleppenpomp.
DE4239442C2 (de) * 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
CA2110313C (en) * 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
TW397686B (en) 1993-08-11 2000-07-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antacid compositions and pharmaceutical compositions
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
TW390813B (en) 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
PL180991B1 (pl) 1994-09-21 2001-05-31 Unilever Nv Doustna kompozycja czyszcząca
GB9506126D0 (en) 1995-03-25 1995-05-10 Johnson Matthey Plc Pharmaceutical composition and method
ATE408007T1 (de) 1995-09-20 2008-09-15 Univ Queensland Nukleotidsequenzen welche für acc synthase enzyme aus papaya kodieren
US5571336A (en) * 1995-09-29 1996-11-05 Wurzburger; Stephen R. Base solution for cleaning aluminum
DE19547356A1 (de) 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
JP2000503322A (ja) 1996-01-25 2000-03-21 コリン レスリー ヤング 胃作用軟体動物駆除剤
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
EP1380308B1 (en) * 1996-07-12 2008-07-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Quickly disintegrable compression-molded materials and process for producing the same
US5654011A (en) * 1996-07-30 1997-08-05 Energetics, Inc. Dietary supplements
JPH1059842A (ja) 1996-08-13 1998-03-03 Lion Corp 錠剤用組成物及び打錠方法
JPH10236960A (ja) 1997-02-24 1998-09-08 Lion Corp 制酸剤含有組成物
TW592727B (en) 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
US6028023A (en) * 1997-10-20 2000-02-22 Bulldog Technologies U.S.A., Inc. Process for making, and use of, anionic clay materials
JP2002505269A (ja) 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
JPH11335269A (ja) * 1998-05-19 1999-12-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 遺伝子関連医薬の経口投与固形製剤
JP2000086537A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Fuji Chem Ind Co Ltd 無機化合物糖類組成物、賦形剤、速崩壊性圧縮成型物及びその製造方法
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6448323B1 (en) * 1999-07-09 2002-09-10 Bpsi Holdings, Inc. Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol
US6177581B1 (en) 1999-10-12 2001-01-23 The Dow Chemical Company Mixed-metal chelates and process for the preparation thereof
US6733780B1 (en) * 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
DE19958007A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
WO2001049301A1 (en) 2000-01-06 2001-07-12 Marantech Holding, Llc Methods of using electron active compounds for managing cancer
AUPQ533700A0 (en) * 2000-01-28 2000-02-17 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Soil treatment method
FR2809407B1 (fr) * 2000-05-26 2002-08-30 Rhodia Chimie Sa Utilisation d'hydrotalcite comme charge dans des compositions de polymeres
US20030185886A1 (en) * 2000-05-26 2003-10-02 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of rapidly disintegrating tablet
US6720005B1 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
IN192168B (ru) 2000-11-24 2004-03-06 Council Scient Ind Res
US6576665B2 (en) * 2001-04-03 2003-06-10 Braintree Laboratories, Inc. Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption
WO2003003809A2 (en) * 2001-07-05 2003-01-16 Marantech Holding, Llc Methods of using electron active compounds for managing conditions afflicting mammals
UA80682C2 (en) 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
ATE380546T1 (de) * 2001-08-27 2007-12-15 Kyowa Chem Ind Co Ltd Antazide und laxative magnesiumoxid-tablette
AR036354A1 (es) 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
CA2460894A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Press-coated fast-dissolving/disintegrating molded product
GB0204771D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Fast disintegrating tablets
US7300670B2 (en) * 2002-04-03 2007-11-27 Unilab Pharmatech, Ltd. Oral suspension formulation
PT1501484E (pt) 2002-04-29 2006-10-31 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Processo para a preparacao de comprimidos de substancias farmaceuticamente activas possuindo propriedades de compressao desfavoraveis com um liquido de granulacao compreendendo celulose microcristalina.
US20040161474A1 (en) 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7259192B2 (en) * 2002-06-25 2007-08-21 Rhodia, Inc. Molecular weight reduction of polysaccharides by electron beams
DE60310950T2 (de) 2002-08-09 2007-11-15 Albemarle Netherlands B.V. Fischer-tropsch-verfahren unter verwendung eines eisenhaltigen schichtförmigen materiales
JP4348426B2 (ja) 2002-08-29 2009-10-21 独立行政法人産業技術総合研究所 高選択性脱リン剤及びその製造方法
US20040226620A1 (en) * 2002-09-26 2004-11-18 Daniel Therriault Microcapillary networks
AR045068A1 (es) 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
SI2172205T1 (sl) 2003-08-26 2014-10-30 Shire Biopharmaceuticals Holdings Ireland Limited Farmacevtska formulacija obsegajoča lantanove spojine
US7381428B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-03 Shire International Licensing B.V. Stabilized lanthanum carbonate compositions
EP1696889A1 (en) 2003-08-28 2006-09-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
US20050260271A1 (en) * 2004-05-20 2005-11-24 Eastman Kodak Company Composition comprising layered host material with intercalated functional-active organic compound
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060177415A1 (en) * 2004-11-01 2006-08-10 Burke Steven K Once a day formulation for phosphate binders
JP4823547B2 (ja) 2005-03-28 2011-11-24 株式会社ジーシー ペースト状歯科用アルギン酸塩印象材組成物
CN101389316A (zh) * 2005-12-28 2009-03-18 武田药品工业株式会社 控制释放固体制剂
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
WO2007135362A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Norbrook Laboratories Limited Stable aqueous suspension having palatable taste
PT2319804E (pt) 2006-12-14 2014-11-24 Novartis Ag Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato
DK2319804T3 (en) 2006-12-14 2015-01-19 Novartis Ag Iron (III) -carbohydrat-based phosphatadsorbens
EP1946750A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Co-precipitate, method for preparing the same and uses thereof
WO2008129034A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Euro Support Catalyst Group Bv Hydrotalcite-like layered double hydroxide (ldh) composition and process of making same
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
GB0913525D0 (en) * 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
GB201001779D0 (en) * 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10101569A (ja) * 1996-10-01 1998-04-21 Eisai Co Ltd 制酸剤
WO2005012194A1 (en) * 2003-01-28 2005-02-10 The University Of Wyoming Research Corporation D/B/A Western Research Institute Charge-based water filtration systems
US20070107637A1 (en) * 2003-12-24 2007-05-17 Amandine Gambin Powdery composition based on a calco-magnesian compound
WO2006085079A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Ineos Healthcare Limited Pharmaceutically active phosphate binders, their manufacture, compositions containing them and their use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(56) KOHOPEB M.P. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике. - Consilium Medicum, 2003, т.05, No.10, Приложение [онлайн]. [Найдено в Интернет 07.12.2011] URL:http://www.consilium-medicum.com/article/14285. ЗЕФИРОВ H.C. Химическая энциклопедия. - М., 1995, т.4. *
(56)JP 10101569 A, 21.04.1998. *
KOHOPEB M.P. Выбор оптимального антацидного препарата в клинической практике. - Consilium Medicum, 2003, т.05, №10, Приложение [онлайн]. [Найдено в Интернет 07.12.2011] URL:http://www.consilium-medicum.com/article/14285. *
ЗЕФИРОВ H.C. Химическая энциклопедия. - М., 1995, т.4. *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1243321A1 (zh) 2018-07-13
GB0714670D0 (en) 2007-09-05
KR101653690B1 (ko) 2016-09-02
BRPI0814304A8 (pt) 2016-01-19
EP2194972B1 (en) 2017-03-08
WO2009016349A1 (en) 2009-02-05
CN101754751B (zh) 2013-03-06
RU2010106856A (ru) 2011-09-10
KR20100035167A (ko) 2010-04-02
EP2194972A1 (en) 2010-06-16
RU2596489C2 (ru) 2016-09-10
US20100203152A1 (en) 2010-08-12
KR101653691B1 (ko) 2016-09-02
JP6466980B2 (ja) 2019-02-06
RU2013151299A (ru) 2015-05-27
KR20150034245A (ko) 2015-04-02
EP3210600B1 (en) 2019-03-27
JP5762742B2 (ja) 2015-08-12
CN101754751A (zh) 2010-06-23
US10201501B2 (en) 2019-02-12
JP2015096538A (ja) 2015-05-21
JP2017132778A (ja) 2017-08-03
EP3210600A1 (en) 2017-08-30
ES2627729T3 (es) 2017-07-31
JP2010534643A (ja) 2010-11-11
BRPI0814304A2 (pt) 2015-02-03
JP6148223B2 (ja) 2017-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2510265C2 (ru) Смешанные соединения металлов для применения в качестве антацидов
US9907816B2 (en) Water-insoluble, iron-containing mixed metal, granular material
AU2016213745B2 (en) Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders
AU2013263790A1 (en) Granular Material Comprising Water-Insoluble Inorganic Phosphate Binders
MX2008009415A (es) Material granular que comprende aglutinantes de fosfato inorganicos insolubles en agua

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200725